JPH0443070B2

JPH0443070B2 -

Info

Publication number: JPH0443070B2
Application number: JP56154887A
Authority: JP
Inventors: Resurii Kuruukesu Deretsuku
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1980-10-01
Filing date: 1981-10-01
Publication date: 1992-07-15
Also published as: IT8149407A0; ZW24481A1; AU549119B2; IE51604B1; DE3139134A1; DK167794B1; IL63968A; NL8104482A; US4521431A; PH19489A; CH652122A5; PH21761A; MY8500747A; SE453500B; DK167923B1; IE812287L; NZ198522A; FR2491067B1; SE8105812L; US4672133A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は「ラニチジン（ranitidine）」という公
認名称を有するH₂括抗剤，Ｎ−〔２−〔〔〔５−ジ
メチルアミノ）メチル〕−２−フラニル〕メチル〕
チオ〕エチル−N′−メチル−２−ニトロ−１，
１−エタンジアミンの塩酸塩，及びその製造及び
単離方法に関する。英国特許第1565966明細書に記載されかつ特許
請求されたラニチジンは強力なヒスタミンH₂遮
断活性を有しており、かつ外科手法において予防
手段として胃の酸性を低下させる点で、特に胃及
び消化性潰瘍において有利である状態の治療にお
いて、及びヒスタミンが中介剤であることが知ら
れているアレルギー性及び炎症性状態の治療にお
いて使用できる。ラニチジンの塩酸塩（以下、ラニチジン塩酸塩
と称する）は特に重要である。なぜならば、これ
はラニチジンを例えば、経口投与用錠剤に都合良
く処方できるようにするからである。従つて、現
在の製薬上の要件や規格を満足させるために、で
きる限り純粋かつ高度に結晶性の状態でラニチジ
ンを製造する必要があつた。ラニチジン塩酸塩を製造する方法もまたプラン
ト規模で操作するのに好都合であるのでなければ
ならない。特に、塩酸塩が濃塩酸で製造され、か
つ結晶化溶媒が容易に回収可能であることが望ま
しい。更に、生成物は容易に過され、簡単に乾燥さ
れる剤型をしていなければならない。また、もし
必要ならば、生成物が同一の溶媒系から再結晶可
能であることが望ましい。ラニチジン塩酸塩は、上記の英国特許明細書中
に記載されたように、ラニチジンを、塩化水素を
含有する工業用メタノール変性エタノールに溶解
し、そして酢酸エチルを溶液に添加することによ
り、第一結晶形と命名された結晶形で得られてい
た。しかしながら、この手順は上述した製造方法
の望ましい特徴を有しておらず、また塩酸塩の第
一結晶形は望ましくない過及び乾燥特性を有し
ている。本発明において、ラニチジン塩酸塩がより有利
な性質を有する新しい結晶形で製造でき、かつ該
新規結晶形の製造方法は、上述した望ましい特徴
を満たすことが見出された。従つて、本発明は第
二結晶形と命名された新規結晶形をしたラニチジ
ン塩酸塩を提供する。第二結晶形は従来知られた
第一結晶形より大きな結晶を有し、かつより有利
な過及び乾燥特性を示すことが一般に見出され
た。更に、第二結晶形は第一結晶形より吸湿性が
少なく、このことはラニチジン塩酸塩の水に対す
る感受性の点で更に利点がある（いずれも、後記
参考例参照）。第二結晶形ラニチジン塩酸塩は、このものの鉱
油中の赤外線スペクトルにより、かつ／または、
そのＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられ
る。赤外線スペクトル鉱油中の混練物〔マル〔mull）〕とした第二結
晶形ラニチジン塩酸塩の赤外線スペクトルは、下
記の主ピークを示す。なお、第一結晶形ラニチジ
ン塩酸塩の値を併記する。

【表】

【表】この方法で得られた後出の実施例１の生成物の
赤外線スペクトルを添付図面を示したが、図中縦
軸は％で表わした透過率であり、そして横軸はcm
^-1で表わした波数である。Ｘ線回折第二結晶形ラニチジン塩酸塩のＸ線回折パター
ンは、直径0.3mmのガラス毛細管に物質を充填し、
パターンをDebye Scherrer方法により直径114.6
mmのカメラにおいてCoka電磁線に12時間及び
Cuka電磁線（「ｄ」＜３Åの場合）に３時間露光
することによつて、撮影することにより得られ
る。計算のため用いたＸ線波長の測定平均値は
Cukaが1.54171ÅそしてCokaが1.79024Åであつ
た。「ｄ」間隔及び相対強度（）として表わした
第二結晶形ラニチジン塩酸塩のＸ線粉末回折パタ
ーンは下記の通りである。（ｓ＝強，ｍ＝中，ｗ
＝弱，ｖ＝非常に，ｄ＝拡散を示す）。

【表】第二結晶形ラニチジン塩酸塩は任意の都合の良
い方法で投与するため処方でき、本発明はその範
囲内に人間または動物用医薬中に使用するための
第二結晶形ラニチジン塩酸塩を含む医薬組成物を
包含する。このような組成物は医薬として適当な
担体または賦形薬を用いて通常の方法で使用する
ため提供され、やはりもし必要ならば他の活性成
分、例えばH₁括抗剤も含有する。従つて、本発
明による塩酸塩は経口，頬側，局所，非経口また
は直腸投与用に処方できる。経口投与が好まし
く、特に錠剤及びカプセル剤の剤型が好ましい。経口投与の場合、医薬組成物は適当な賦形薬を
用いて通常の手段により製造した錠剤，カプセル
剤，粉末剤，溶液剤，シロツプ剤または懸濁液剤
の剤型をとることができる。頬側投与の場合、組
成物は通常の方法で処方された錠剤またはロゼン
ジ剤の剤型をとることができる。第二結晶形ラニチジン塩酸塩は、巨大塊注射ま
たは連続注入による非経口投与のたに処方でき
る。注射用処方はアンプル中の単位処方剤型で、
または複数処方量容器に入れ、保存剤を添加して
提供される。組成物は油状または水性媒体中へ懸
濁液，溶液またはエマルジヨンのような剤型をと
ることができ、沈殿防止剤，安定剤及び／または
分散剤のような処方剤を含有できる。あるいは、
活性成分は使用前に適当な媒体、例えば滅菌発熱
原不含水で元に戻すための粉末剤型をしていても
よい。第二結晶形ラニチジン塩酸塩はまた、例えばコ
コアバターその他のグリセリドのような通常の
座薬剤を含有する、例えば座薬または保持浣腸の
ような直腸組成物中に処方される。局所適用の場合、第二結晶形ラニチジン塩酸塩
は軟膏剤，クリーム剤，ゲル剤，ローシヨン剤，
粉末剤または噴霧剤として通常の方法で処方でき
る。体内投与の場合は、第二結晶形ラニチジン塩酸
塩の好都合な日宛の投与規定は患者の状態に従つ
て１日当り合計約40mgから1.2ｇとなるよう１〜
４回投与することである。本発明はまたラニチジン塩酸塩を、そのものの
溶媒中溶液から第二結晶形ラニチジン塩酸塩を生
成する条件下で結晶化させることを含む第二結晶
形ラニチジン塩酸塩を製造する方法も提供する。第二結晶形ラニチジン塩酸塩が形成される正確
な条件は実験的に決定でき、実施上好適であると
分つた多数の方法を提供することが可能であるの
みである。かくして、例えば、第二結晶形ラニチジン塩酸
塩は制限された条件下で結晶化することにより製
造できる。特に、これは対応する遊離塩基から、
塩酸との反応または既に単離したラニチジン塩酸
塩の再結晶により製造できる。一般に、ヒドロキ
シル系溶媒、例えば、低級アルカノールが好まし
い。出発物質を溶解するために、溶媒系を加温
し、かつ／またはある程度の水を含有させること
が役に立つであろう。場合によつては、第二結晶
形結晶を溶液から析出させるため、有機溶媒また
は特定の反溶媒、例えばアセトンを添加すること
が必要である。所望の第二結晶形ラニチジン塩酸塩を製造する
ための出発物質が遊離塩基である場合、一つの好
ましい製法はラニチジンのプロパン−２−オール
中溶液を塩酸で処理し、次いで必要な形の塩酸塩
を、好ましくは70℃以下の加熱温度で、例えば40
〜60℃、特に48〜52℃で、更にプロパン−２−オ
ールを追加することにより、結晶化させることを
含む。あるいは、ラニチジンの−２メチルプロパ
ン−２−オール，ブタン−２−オールまたはエタ
ノール中溶液を塩酸で処理し、所望の第二結晶形
ラニチジン塩酸塩を70℃以下の温度で、例えば室
温から60℃で結晶化できる。濃塩酸（例えば35〜
38％Ｗ／Ｗ）を用いるのが好ましく、一般に等モ
ル割合の塩酸及びラニチジンを使用すべきであ
る。これらの条件下では、塩形成及び結晶化は、
好ましくは高温で、例えば上述した温度範囲で行
なわなければならない。出発溶液中に、塩酸に加
え、少量の水、例えば７％以下、好ましくは約３
％Ｖ／V₁を含有させることが有利であろうこと
が本発明にて見出された。例えば、エタノールが
溶媒であるとき、これは約２％Ｖ／Ｖの水を含有
する工業用メタノール変性エタノール剤型で使用
できる。出発物質がラニチジン塩酸塩は、例えば第一結
晶形または第二結晶形であるとき、所望の第二結
晶形塩は上述したような結晶化条件と同様な条件
を用いて結晶化できる。あるいは、塩は、例えば
有機溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中
で加温することにより溶解し、次いで得られた溶
液を例えば10〜40℃に冷却し、必要な形の結晶化
が完結するまで撹拌することができる。溶媒によ
つては、例えばメタノールの場合、結晶化を完結
させるために溶液に混和性反溶媒、例えばアセト
ンまたは酢酸エチル添加するのが有利であろう。結晶化を誘発させるため、結晶化溶液に第二結
晶形ラニチジン塩酸塩の「結晶核」を添加するの
が望ましいことが応々にして見出された。第二結晶形ラニチジン塩酸塩は容易に単離でき
ることが分り、結晶媒体から、もし所望ならば冷
却後、取でき、洗浄し、乾燥できる。所望ならば、上記のように製造した第二結晶形
ラニチジン塩酸塩は更に、上述した結晶化条件と
同様の条件を用いて再結晶できる。本発明がより充分に理解されるよう、実施例を
以下に示すが、これらは例示するためのものにす
ぎない。全ての温度は℃である。濃塩酸は35％
Ｗ／Ｗであり、工業用メタノール変性エタノール
は74°.p.であり、２％Ｖ／Ｖの水を含有している。実施例１第二結晶形ラニチジン塩酸塩の製造１当量（約5.3ml）の濃塩酸を、ラニチジン
（20ｇ）をプロパン−２−オール（130ml）及び水
（４ml）の混合物に溶解した溶液に45℃で添加し
た。混合物を50℃に加熱し、その間更にプロパン
−２−オール（68ml）を添加し、得られた溶液を
50℃で撹拌することにより生成物を結晶化させ
た。スラリーを10〜12℃に冷却し、生成物を取
し、プロパン−２−オールで洗浄し（２×27ml）、
50℃で減圧下で乾燥させることにより、第二結晶
形ラニチジン塩酸塩（21ｇ）を得た。融点139〜
141℃。実施例２ラニチジン塩酸塩の再結晶第二結晶形ラニチジン塩酸塩（25ｇ）をプロパ
ン−２−オール（66ml）及び水（９ml）中で加温
し、得られた溶液を50℃で撹拌した。更にプロパ
ン−２−オール（150ml）を５〜10分間で添加し、
生成物を50℃で結晶化させた。スラリーを10〜12
℃に冷却し、生成物を取し、プロパン−２−オ
ールで洗浄し（２×30ml），50℃で減圧下で乾燥
させることにより、第二結晶形ラニチジン塩酸塩
（23.6ｇ）を得た。融点139〜141℃。実施例３ラニチジン塩酸塩の再結晶第二結晶形ラニチジン塩酸塩（50ｇ）をプロパ
ン−２−オール（132ml）及び水（18ml）の混合
物中で加温し、得られた溶液を55℃で撹拌した。
ロパン−２−オール（300ml）を更に５〜10分間
要して添加し、生成物を55℃で結晶化させた。ス
ラリーを10〜12℃まで冷却し、生成物を取し、
プロパン−２−オールで洗浄し（２×60ml），50
℃で減圧下で乾燥させることにより、第二結晶形
ラニチジン塩酸塩（48ｇ）を得た。融点141〜142
℃。実施例４ラニチジン塩酸塩の再結晶第二結晶形ラニチジン塩酸塩（50ｇ）を工業用
メタノール変性エタノール（200ml）に70℃で溶
解した。溶液を冷却し、生成物を40℃で結晶化さ
せた。得られたスラリーを０℃に冷却し、生成物
を取し、工業用メタノール変性エタノール（20
ml）で洗浄し、50℃で減圧下で乾燥させることに
より第二結晶形ラニチジン塩酸塩（47.4ｇ）を得
た。融点140〜142℃ 実施例５第二結晶形ラニチジン塩酸塩の製造濃塩酸（1.4ml）を、ラニチジン（６ｇ）の２
−メチルプロパン−２−オール中溶液に添加し
た。混合物を40℃で撹拌することにより生成物を
結晶化させ、得られたスラリーを20℃に冷却し
た。更に、濃塩酸（約0.2ml）を混合物に添加し、
20℃で１時間撹拌した後、生成物を取し２−メ
チルプロパン−２−オールで洗浄し、50℃で減圧
下で乾燥させることにより、第二結晶形ラニチジ
ン塩酸塩（5.96ｇ）を得た。融点141〜142℃。実施例６第二結晶形ラニチジン塩酸塩の製造２−メチルプロパン−２−オールの代りにブタ
ン−２−オールを用いて実施例５の方法を繰返
し、混合物を55℃で撹拌することにより、第二結
晶形ラニチジン塩酸塩（6.1ｇ）を得た。融点140
〜141℃。実施例７第二結晶形ラニチジン塩酸塩を得るための第一
結晶形ラニチジン塩酸塩の再結晶第一結晶形ラニチジン塩酸塩（25ｇ）をプロパ
ン−２−オール（66ml）及び水（９ml）の混合物
中で加温し、得られた溶液を50℃で撹拌した。更
に、プロパン−２−オール（150ml）を５〜10分
間要して添加し、生成物を50℃で結晶化させた。
スラリーを10〜12℃まで冷却し、生成物を取
し、プロパン−２−オールで洗浄し（２×30ml），
50℃で減圧下で乾燥させることにより第二結晶形
ラニチジン塩酸塩（22.7ｇ）を得た。融点139〜
140℃。実施例８第二結晶形ラニチジン塩酸塩を得るための第一
結晶形ラニチジン塩酸塩の再結晶第一結晶形ラニチジン塩酸塩（10ｇ）をメタノ
ール（15ml）及びアセトン（15ml）の混合物中で
加温した。溶液は50℃で撹拌し、更にアセトン
（45ml）を添加し、次いで得られた溶液を50℃で
撹拌することにより生成物を結晶化した。スラリ
ーを20℃で冷却し、生成物を取しアセトンで洗
浄し（２×10ml），50℃で減圧下で乾燥させるこ
とにより第二結晶形ラニチジン塩酸塩（9.5ｇ）
を得た。融点141〜142℃。実施例９第二結晶形ラニチジン塩酸塩の製造ラニチジン（６ｇ）を工業用メタノール変性エ
タノール（42ml）に周囲温度（約20℃）で溶解し
た。１当量（約1.6ml）の濃塩酸を溶液に添加し
た。温度は約27℃に上昇し、溶液にこの温度で結
晶核を添加することにより、結晶化を誘発させ
た。生成物を結晶化して25〜27℃で濃厚スラリー
が得られた。0.5時間後、スラリーを10〜12℃に
0.5時間冷却した。次いで、生成物を取し、工
業用メタノール変性エタノール（５ml）で洗浄
し、50℃で減圧下で乾燥させることにより、第二
結晶形ラニチジン塩酸塩（5.4ｇ）を得た。融点
139〜140℃。実施例 10〜12 第二結晶形ラニチジン塩酸塩の製造ラニチジン（50ｇ）をプロパン−２−オール
（225ml）に45〜55℃で溶解した。セライト（0.6
ｇ）を添加し、反応混合物を過した。45〜55℃
に加熱したプロパン−２−オール（100ml）を用
いて過器を洗浄した。水（下記表参照−実施例
12においては省略した）を、合せた液に添加
し、反応溶液を結晶温度に調節した（表参照）。濃塩酸（約14ml）を、終点に達するまで、すな
わち、反応混合物がブロムチモールブルーを緑色
から黄色に変化させるまで添加した。45〜55℃に
加温したプロパン−２−オール（168ml）を添加
し、結晶化温度に調節した溶液の温度を選択し
た。溶液に第二結晶形ラニチジン塩酸塩の結晶核
を添加し、必要ならば３時間撹拌させておいた。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、１晩撹
拌した。過に先立ち、混合物１ 1/2時間８〜12
℃に冷却した。混合物を過し、生成物を冷（８
〜12℃）プロパン−２−オールで洗浄した（２×
62ml）、第二結晶形ラニチジン塩酸塩生成物を真
空炉内で50℃で乾燥させた。

【表】参考例結晶の大きさと形状の相違は、利点の多くを左
右する主要な要因である。相違点として、本発明
による第二結晶形ラニチジン塩酸塩の嵩密度は第
一結晶形ラニチジン塩酸塩よりも大きいというこ
とが挙げられる。嵩密度の差は、常法に従つて容易に測定するこ
とができた。すなわち、ラニチジン塩酸塩の各乾
燥多形相の所定量をメスシリンダーに注入した。
各多形相が占める体積を測定することによつて、
第一結晶形ラニチジン塩酸塩の嵩密度は0.2であ
り、第二結晶形ラニチジン塩酸塩の嵩密度は0.35
であることが判つた。次いで、乾燥粉末の体積が
変化しなくなるまで、各メスシリンダーを同一条
件で軽く叩いた。このような条件で第一結晶形ラ
ニチジン塩酸塩の密充填嵩密度は約0.26であり、
第二結晶形ラニチジン塩酸塩の密充填嵩密度は
0.54であつた。これらの数値から、所与の乾燥重
量に対して、第二結晶形ラニチジン塩酸塩の占め
る体積は第一結晶形ラニチジン塩酸塩に必要な体
積の約半分である、ということが明らかである。
これは、ラニチジン塩酸塩を大規模に生産する必
要があつたときの貯蔵および取扱いに関して第二
結晶形多形相の大変有意義な利点である。生産サイクルの容易さに関しての第二結晶形ラ
ニチジン塩酸塩の利点は、下記の実験から明らか
である。各多形相のイソプロパノール中懸濁液を過
し、各湿潤ケーキの体積および重量を測定した。
各湿潤ケーキを恒量となるまで乾燥させた。各多
形相について、乾燥重量／湿潤ケーキ体積の比を
求めた。第二結晶形ラニチジン塩酸塩について質
量／単位体積比は2.60であり、第一結晶形ラニチ
ジン塩酸塩のそれは1.70であつた。第二結晶形ラ
ニチジン塩酸塩について乾燥時の重量減は25％で
あり、第一結晶形ラニチジン塩酸塩のそれは41％
であつた。第二結晶形ラニチジン塩酸塩の過速
度もまた、第一結晶形ラニチジン塩酸塩の過速
度よりも有意に速かつた。これらの実験から、所与の重量のラニチジン塩
酸塩を生産するのに、それが第一結晶形ラニチジ
ン塩酸塩として製造されたならば、より大きな
過装置容量が必要であるということが判る。ま
た、過および洗浄速度も、第一結晶形ラニチジ
ン塩酸塩では遅く、また乾燥によつて除くべき溶
媒量も多い。工業生産の観点から、二種の多形相の間に認め
られた相違は、所与の量のラニチジン塩酸塩を生
産する場合に、これが第一結晶形多形相である
と、第二結晶形多形相に比べて有意に大きい過
装置および乾燥装置ならびに生産サイクル時間が
必要となる、ということを意味する。第二結晶形ラニチジン塩酸塩は、また、第一結
晶形ラニチジン塩酸塩よりも吸湿性が低い。慣用
の真空ミクロバランスを使用した常法によれば、
第一結晶形ラニチジン塩酸塩は相対湿度67％で吸
湿をはじめたが、第二結晶形ラニチジン塩酸塩は
相対湿度74％で吸湿をはじめた。固体状態でのラニチジン塩酸塩の化学的安定性
は少量の水分の存在下に貯蔵されたときでも悪影
響を受けることがあるから、ラニチジン塩酸塩の
吸湿性が低いということは極めて望ましいことで
ある。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１で得られた生成物の赤外線ス
ペクトルである。

Claims

【特許請求の範囲】１鉱油中の混練物として下記の主ピークを示す
赤外線スペクトルを有することを特徴とする、第
二結晶形ラニチジン塩酸塩。 3260 1075 3190 1045 3100 1021 2560 1006 2510 991 2470 972 1620 958 1590 810 1570 800 1263 760 1230 700 1220 660 1195 640 1163 620cm^-1 1130