JPH0443076B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0443076B2 JPH0443076B2 JP58228219A JP22821983A JPH0443076B2 JP H0443076 B2 JPH0443076 B2 JP H0443076B2 JP 58228219 A JP58228219 A JP 58228219A JP 22821983 A JP22821983 A JP 22821983A JP H0443076 B2 JPH0443076 B2 JP H0443076B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- added
- reaction
- solvent
- methylerythromycin
- Prior art date
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- Expired - Lifetime
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
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- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
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- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ中
間体の製法に関し、更に詳しくは６−Ｏ−メチル
−2′−Ｏ，Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡの製法に
関する。
間体の製法に関し、更に詳しくは６−Ｏ−メチル
−2′−Ｏ，Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡの製法に
関する。
エリスロマイシンＡに比して、６−Ｏ−メチル
エリスロマイシンＡは、グラム陽性菌、ある種の
グラム陰性菌、マイコプラズマに対する試験管内
抗菌活性が強く、更に経口投与時の血中濃度が高
く、また血中持続性がすぐれているので、従つて
その生体内抗菌活性もエリスロマイシンＡの抗菌
活性よりはるかに高い。
エリスロマイシンＡは、グラム陽性菌、ある種の
グラム陰性菌、マイコプラズマに対する試験管内
抗菌活性が強く、更に経口投与時の血中濃度が高
く、また血中持続性がすぐれているので、従つて
その生体内抗菌活性もエリスロマイシンＡの抗菌
活性よりはるかに高い。
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡは、エリス
ロマイシンＡのエリスロノライド部分の６位の水
酸基をメチル化することによつて得ることができ
る。
ロマイシンＡのエリスロノライド部分の６位の水
酸基をメチル化することによつて得ることができ
る。
しかしながら、エリスロマイシンＡはその分子
中に５個の水酸基を有しており、この６位にある
特定の水酸基だけをメチル化すること自体が困難
であり、またこの６位にある水酸基は第３級の水
酸基であるから、そのメチル化が特に困難であつ
た。
中に５個の水酸基を有しており、この６位にある
特定の水酸基だけをメチル化すること自体が困難
であり、またこの６位にある水酸基は第３級の水
酸基であるから、そのメチル化が特に困難であつ
た。
しかも、エリスロマイシンＡは酸性条件下でも
塩基性条件下でも不安定で変化を受けやすく、そ
の水酸基のメチル化はほぼ中性条件下で行なわな
ければならないなど、数多くの制約があるので、
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの製造は困難
であつた。
塩基性条件下でも不安定で変化を受けやすく、そ
の水酸基のメチル化はほぼ中性条件下で行なわな
ければならないなど、数多くの制約があるので、
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの製造は困難
であつた。
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの合成につ
いては、開昭57−82400号公報に記載の方法があ
るが、この方法はアルカリ金属水酸化物（たとえ
ば、水素化リチウム，水素化カリウム，水素化ナ
トリウムなど），アルカリ金属アミド（たとえば、
リチウムアミド，ナトリウムアミドなど）やブチ
ルリチウム，リチウムジイソプロピルアミドなど
を使用するため、反応に無水の条件を必要とし、
添加操作も面倒な上、副反応が進行しやすく、目
的物の収率，純度の再現性に問題があり、大量合
成法としては適当でない。） 本発明者らは、鋭意研究の結果、水酸化カリウ
ムまたは水酸化ナトリウムを用いることによりエ
リスロマイシンＡ誘導体の６位の第３級水酸基を
容易にメチル化することができ、且つ前記従来技
術の欠点を解消させることができることを見い出
して本発明を完成した。
いては、開昭57−82400号公報に記載の方法があ
るが、この方法はアルカリ金属水酸化物（たとえ
ば、水素化リチウム，水素化カリウム，水素化ナ
トリウムなど），アルカリ金属アミド（たとえば、
リチウムアミド，ナトリウムアミドなど）やブチ
ルリチウム，リチウムジイソプロピルアミドなど
を使用するため、反応に無水の条件を必要とし、
添加操作も面倒な上、副反応が進行しやすく、目
的物の収率，純度の再現性に問題があり、大量合
成法としては適当でない。） 本発明者らは、鋭意研究の結果、水酸化カリウ
ムまたは水酸化ナトリウムを用いることによりエ
リスロマイシンＡ誘導体の６位の第３級水酸基を
容易にメチル化することができ、且つ前記従来技
術の欠点を解消させることができることを見い出
して本発明を完成した。
本発明の方法は、非プロトン性極性溶媒中、水
酸カリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下、
2′−Ｏ，Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）
−Ｎ−ジメチルエリスロマイシンＡ〔以下、化合
物と称する。化合物は、イー・エツチ・フリ
ン（E.H.Flynn）ら（ジヤーナル・オブ・ジ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイエテイ（Journal of
the American Chemical Society）第77巻第
3104ページ（1955年））の方法に従つて合成する
ことができる。〕にメチル化剤を作用させてＯ−
メチル化することを特徴とする６−Ｏ−メチル−
2′−Ｏ，Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）
−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ（以下、化合
物と称する。）の製法である。
酸カリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下、
2′−Ｏ，Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）
−Ｎ−ジメチルエリスロマイシンＡ〔以下、化合
物と称する。化合物は、イー・エツチ・フリ
ン（E.H.Flynn）ら（ジヤーナル・オブ・ジ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイエテイ（Journal of
the American Chemical Society）第77巻第
3104ページ（1955年））の方法に従つて合成する
ことができる。〕にメチル化剤を作用させてＯ−
メチル化することを特徴とする６−Ｏ−メチル−
2′−Ｏ，Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）
−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ（以下、化合
物と称する。）の製法である。
ここにおいて、水酸化カリウムまたは水酸化ナ
トリウムは、粉末もしくは市販のペレツト、また
は９〜12規定の水溶液として、化合物に対して
0.9〜1.3モル当量を、一度に、または２〜３回に
分けて添加する。この塩基の添加時には、必要量
のメチル化剤の存在を要する。
トリウムは、粉末もしくは市販のペレツト、また
は９〜12規定の水溶液として、化合物に対して
0.9〜1.3モル当量を、一度に、または２〜３回に
分けて添加する。この塩基の添加時には、必要量
のメチル化剤の存在を要する。
また、非プロトン性極性溶媒とは、ジメチルス
ルホキシド単独またはジメチルスルホキシドと他
の有機溶媒との混合溶媒を指す。
ルホキシド単独またはジメチルスルホキシドと他
の有機溶媒との混合溶媒を指す。
ジメチルスルホキシドと混合可能な有機溶媒
は、反応試薬に対しては不活性な有機溶媒であ
り、たとえば、ジメトキシメタン，１，２−ジメ
トキシエタン，テトラヒドロフラン，ジオキサ
ン，酢酸エチル，酢酸ブチル，アセトン，メチル
エチルケトン，アセトニトリル，ジクロロメタ
ン，１，２−ジクロロエタン，Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド，テトラメチレンスルホキシド，ヘ
キサメチルリン酸トリアミドなどを挙げることが
できる。反応溶媒として最も好ましいのは、ジメ
チルスルホキシド単独、またはジメチルスルホキ
シドと１，２−ジメトキシエタンの１：１〜１：
２の混合溶媒である。
は、反応試薬に対しては不活性な有機溶媒であ
り、たとえば、ジメトキシメタン，１，２−ジメ
トキシエタン，テトラヒドロフラン，ジオキサ
ン，酢酸エチル，酢酸ブチル，アセトン，メチル
エチルケトン，アセトニトリル，ジクロロメタ
ン，１，２−ジクロロエタン，Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド，テトラメチレンスルホキシド，ヘ
キサメチルリン酸トリアミドなどを挙げることが
できる。反応溶媒として最も好ましいのは、ジメ
チルスルホキシド単独、またはジメチルスルホキ
シドと１，２−ジメトキシエタンの１：１〜１：
２の混合溶媒である。
メチル化剤は、ヨウ化メチル，臭化メチル，塩
化メチルなどのハロゲン化メチル；ジメチル硫
酸，ｐ−トルエンスルホン酸メチルエステル，メ
タンスルホン酸メチルエステルなどを指す。メチ
ル化剤として最も好ましいものはヨウ化メチルで
ある。
化メチルなどのハロゲン化メチル；ジメチル硫
酸，ｐ−トルエンスルホン酸メチルエステル，メ
タンスルホン酸メチルエステルなどを指す。メチ
ル化剤として最も好ましいものはヨウ化メチルで
ある。
メチル化剤は化合物に対して１〜８モル当量
を用いることができるが、通常は１〜３モル当量
で十分である。メチル化剤は塩基の添加に先立つ
て反応液に加えておく必要がある。
を用いることができるが、通常は１〜３モル当量
で十分である。メチル化剤は塩基の添加に先立つ
て反応液に加えておく必要がある。
本発明の方法は、以下のようにして実施するこ
とができる。
とができる。
化合物とメチル化剤を前記の非プロトン性極
性溶媒に溶解し、氷冷下に撹拌しながら塩基を加
え、０℃室温で２〜５時間撹拌して反応させる。
反応経過はシリカゲルなどの薄層クロマトグラフ
イー，高速液体クロマトグラフイーなどにより追
跡することができる。
性溶媒に溶解し、氷冷下に撹拌しながら塩基を加
え、０℃室温で２〜５時間撹拌して反応させる。
反応経過はシリカゲルなどの薄層クロマトグラフ
イー，高速液体クロマトグラフイーなどにより追
跡することができる。
非プロトン性極性溶媒としてジメチルスルホキ
シドを用いた場合は、化合物１モルに対してヨ
ウ化メチル１〜1.2モル、水酸化カリウム１〜1.1
モルを用いることが好ましく、またジメチルスル
ホキシドと１，２−ジメトキシエタンの１：１混
合溶媒を用いた場合、化合物１モルに対してヨ
ウ化メチル1.0〜4.0モル，水酸化カリウム0.9〜
1.2モルを用いることが望ましい。
シドを用いた場合は、化合物１モルに対してヨ
ウ化メチル１〜1.2モル、水酸化カリウム１〜1.1
モルを用いることが好ましく、またジメチルスル
ホキシドと１，２−ジメトキシエタンの１：１混
合溶媒を用いた場合、化合物１モルに対してヨ
ウ化メチル1.0〜4.0モル，水酸化カリウム0.9〜
1.2モルを用いることが望ましい。
メチル化反応終了後、
この反応液をその５〜10倍量の水に注いで析
出物を取するか、 この反応液にアミン類（たとえば、トリメチ
ルアミン，トリエチルアミン，ジメチルアミ
ン，モルホリン，アンモニアなど）を加え、過
剰のアルキル化剤を４級塩とした後、酢酸エチ
ルなどで抽出するかして、 化合物の粗製物を得ることができる。
出物を取するか、 この反応液にアミン類（たとえば、トリメチ
ルアミン，トリエチルアミン，ジメチルアミ
ン，モルホリン，アンモニアなど）を加え、過
剰のアルキル化剤を４級塩とした後、酢酸エチ
ルなどで抽出するかして、 化合物の粗製物を得ることができる。
次いでこれをジクロロメタンに溶解し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：ジク
ロロメタン）に付し、化合物を含むフラクシヨ
ンを集め、これからかなり精製された化合物を
得ることができる。この物質は、化合物として
の純度が80〜90％であるが、通常はこれ以上精製
することなく、そのまま６−Ｏ−メチルエリスロ
マイシンＡの製造に中間体として使用することが
できる。
ゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：ジク
ロロメタン）に付し、化合物を含むフラクシヨ
ンを集め、これからかなり精製された化合物を
得ることができる。この物質は、化合物として
の純度が80〜90％であるが、通常はこれ以上精製
することなく、そのまま６−Ｏ−メチルエリスロ
マイシンＡの製造に中間体として使用することが
できる。
必要に応じて、この物質をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（溶出溶媒：クロロホルム−メ
タノール100：１混合溶媒）で精製し、白色泡状
の化合物を得ることができる。これを更に含水
エタノール（エタノール−水２：１）から再結晶
して、針状晶の化合物を得ることができる。
ロマトグラフイー（溶出溶媒：クロロホルム−メ
タノール100：１混合溶媒）で精製し、白色泡状
の化合物を得ることができる。これを更に含水
エタノール（エタノール−水２：１）から再結晶
して、針状晶の化合物を得ることができる。
このようにして得た化合物は６−Ｏ−メチル
エリスロマイシンＡの製造に有利に利用すること
ができる。
エリスロマイシンＡの製造に有利に利用すること
ができる。
すなわち、化合物をエタノールに溶解し、こ
れに酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液（2.5M，PH５）
を加え、パラジウム黒またはパラジウム炭素の存
在下に常温常圧で接触還元して2′−Ｏ位およびＮ
位のベンジルオキシカルボニル基を脱離後、ホル
ムアルデヒド水溶液を添加し、更に接触還元をつ
づけてＮ−メチル化を行なう。
れに酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液（2.5M，PH５）
を加え、パラジウム黒またはパラジウム炭素の存
在下に常温常圧で接触還元して2′−Ｏ位およびＮ
位のベンジルオキシカルボニル基を脱離後、ホル
ムアルデヒド水溶液を添加し、更に接触還元をつ
づけてＮ−メチル化を行なう。
還元反応終了後、触媒を別し、その液を３
〜10倍量の水に注いでPHを10〜10.3に調整し、生
成した析出物を取、水洗後、エタノールから再
結晶することにより６−Ｏ−メチルエリスロマイ
シンＡを得ることができる。
〜10倍量の水に注いでPHを10〜10.3に調整し、生
成した析出物を取、水洗後、エタノールから再
結晶することにより６−Ｏ−メチルエリスロマイ
シンＡを得ることができる。
以上のように、本発明の方法は反応条件が穏和
で反応に無水の条件を必要とせず、反応の進行中
に危険な可燃性ガスを発生することなく安全性が
高い。
で反応に無水の条件を必要とせず、反応の進行中
に危険な可燃性ガスを発生することなく安全性が
高い。
また、その反応操作が容易で副反応が起りにく
くその後の精製もきわめて容易である。
くその後の精製もきわめて容易である。
従つて、本発明の方法６−Ｏ−メチルエリスロ
マイシンＡの中間体の工業的製造方法としてきわ
めて有用である。
マイシンＡの中間体の工業的製造方法としてきわ
めて有用である。
以下、化合物の製造例を示す実施例と、化合
物を利用する６−Ｏ−メチルエリスロマイシン
Ａの製造例を示す参考例を挙げて、本発明を具体
的に説明する。
物を利用する６−Ｏ−メチルエリスロマイシン
Ａの製造例を示す参考例を挙げて、本発明を具体
的に説明する。
実施例 １
化合物98.8ｇ（0.1モル）とヨウ化メチル15
mlをジメチルスルホキシド−１，２−ジメトキシ
エタン１：１混合溶媒1000mlに溶解し、氷冷下に
撹拌しながら85％水酸化カリウム粉末7.26ｇ
（1.1モル当量）を一度に添加し、次いで室温で２
時間撹拌した。
mlをジメチルスルホキシド−１，２−ジメトキシ
エタン１：１混合溶媒1000mlに溶解し、氷冷下に
撹拌しながら85％水酸化カリウム粉末7.26ｇ
（1.1モル当量）を一度に添加し、次いで室温で２
時間撹拌した。
この反応液を水5000mlに撹拌しながら注ぎこ
み、析出物を取し、水洗後乾燥し、粗生成物約
102ｇを得た。
み、析出物を取し、水洗後乾燥し、粗生成物約
102ｇを得た。
これをジクロロメタン100mlに溶解し、シリカ
ゲル・カラムクロマトグラフイー（エー・メル
ク・ダルムシユタツト社製カラムクロマトグラフ
イー用シリカゲル60，70〜230メツシユ，500ｇ；
溶出溶媒：ジクロロメタン）に付した。薄層クロ
マトグラフイー分析（エー・メルク・ダルムシユ
タツト社製薄層クロマトグラフイープレート，シ
リカゲル60F254プレコーテツド，0.25mm厚；展開
溶媒：酢酸エチル−ジクロロメタン１：２混合溶
媒：不飽和Ｎ展開槽）でRf値0.42（出発物質化合
物のRf値＝0.17）を示すフラクシヨンを集め、
減圧下に濃縮乾固し、白色泡状物質として化合物
40.1ｇを得た。
ゲル・カラムクロマトグラフイー（エー・メル
ク・ダルムシユタツト社製カラムクロマトグラフ
イー用シリカゲル60，70〜230メツシユ，500ｇ；
溶出溶媒：ジクロロメタン）に付した。薄層クロ
マトグラフイー分析（エー・メルク・ダルムシユ
タツト社製薄層クロマトグラフイープレート，シ
リカゲル60F254プレコーテツド，0.25mm厚；展開
溶媒：酢酸エチル−ジクロロメタン１：２混合溶
媒：不飽和Ｎ展開槽）でRf値0.42（出発物質化合
物のRf値＝0.17）を示すフラクシヨンを集め、
減圧下に濃縮乾固し、白色泡状物質として化合物
40.1ｇを得た。
この物質１ｇをクロロホルム２mlに溶解し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（エー・メル
ク・ダルムシユタツト社製カラムクロマトグラフ
イー用シリカゲル60，70〜230メツシユ，200ｇ，
カラムサイズ30mmΦ×570mm，溶出溶媒：クロロ
ホルルム−メタノール100：１混合溶媒）に付し、
この溶出液を更に薄層クロマトグラフイー（エ
ー・メルク・ダルムシユタツト社製薄層クロマト
グラフイープレートシリカゲル60F254プレコーテ
ツド，0.25mm厚；展開溶媒：クロロホルム−メタ
ノール30：１混合溶媒；飽和Ｎ展開槽）により分
析し、Rf値0.32を示すフラクシヨンを集め、減圧
下に溶媒を留去して白色泡状物質0.85ｇを得た。
リカゲルカラムクロマトグラフイー（エー・メル
ク・ダルムシユタツト社製カラムクロマトグラフ
イー用シリカゲル60，70〜230メツシユ，200ｇ，
カラムサイズ30mmΦ×570mm，溶出溶媒：クロロ
ホルルム−メタノール100：１混合溶媒）に付し、
この溶出液を更に薄層クロマトグラフイー（エ
ー・メルク・ダルムシユタツト社製薄層クロマト
グラフイープレートシリカゲル60F254プレコーテ
ツド，0.25mm厚；展開溶媒：クロロホルム−メタ
ノール30：１混合溶媒；飽和Ｎ展開槽）により分
析し、Rf値0.32を示すフラクシヨンを集め、減圧
下に溶媒を留去して白色泡状物質0.85ｇを得た。
これをエタノール−水２：１混合溶媒から再結
晶し、針状晶として化合物0.78ｇを得た。
晶し、針状晶として化合物0.78ｇを得た。
m.p. 105〜110℃
元素分析値 C53H79NO17 1002.17として
理論値（％）：Ｃ 63.52，Ｈ 7.95，Ｎ 1.40
実測値（％）：Ｃ 63.24，Ｈ 7.55，Ｎ 1.41
IR νKBr nax，cm-1：3420，1745（sh），1735（sh）
，
1730，1700（sh），1685 1H−NMR（CDCl3） δ＝3.00（3H，ｓ，６−
OCＨ 3） 13C−NMR（CDCl3） δ＝50.43（Ｃ−６−ＯＣ
H3） 実施例 ２ 化合物120ｇ（0.122モル）とヨウ化メチル20
mlをジメチルスルホキシド−１，２−ジメトキシ
エタン１：１混合溶媒800mlに溶解し、氷冷下に
撹拌しながら85％水酸化カリウム粉末3.76ｇ
（0.47モル当量）を加え、30分撹拌後、更に水酸
化カリウム粉末3.76ｇ（0.47モル当量）を加えて
２時間撹拌した。
，
1730，1700（sh），1685 1H−NMR（CDCl3） δ＝3.00（3H，ｓ，６−
OCＨ 3） 13C−NMR（CDCl3） δ＝50.43（Ｃ−６−ＯＣ
H3） 実施例 ２ 化合物120ｇ（0.122モル）とヨウ化メチル20
mlをジメチルスルホキシド−１，２−ジメトキシ
エタン１：１混合溶媒800mlに溶解し、氷冷下に
撹拌しながら85％水酸化カリウム粉末3.76ｇ
（0.47モル当量）を加え、30分撹拌後、更に水酸
化カリウム粉末3.76ｇ（0.47モル当量）を加えて
２時間撹拌した。
この反応液にトリエチルアミン40mlを０〜10℃
で滴下して30分撹拌し、次いでこれを酢酸エチル
3000mlと飽和食塩水1000mlとの混液に注ぎこみ、
撹拌後酢酸エチル層を分離した。
で滴下して30分撹拌し、次いでこれを酢酸エチル
3000mlと飽和食塩水1000mlとの混液に注ぎこみ、
撹拌後酢酸エチル層を分離した。
この酢酸エチル層を飽和食塩水1000mlで２回洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃
縮乾固して泡状物質118ｇを得た。
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃
縮乾固して泡状物質118ｇを得た。
以、実施例１に準じて処理し、化合物47.4ｇ
を得た。
を得た。
実施例 ３
化合物1.98ｇ（0.002モル）とヨウ化メチル
0.15mlをジメチルスルホキシド60mlに容解し、85
％水酸化カリウム粉末146mg（1.1モル当量）を添
加し、室温で５時間撹拌した。
0.15mlをジメチルスルホキシド60mlに容解し、85
％水酸化カリウム粉末146mg（1.1モル当量）を添
加し、室温で５時間撹拌した。
以下、実施例１に準じて処理し、化合物0.88
ｇを得た。
ｇを得た。
実施例 ４
化合物60ｇ（0.06モル）とヨウ化メチル15ml
をジメチルスルホキシド−１，２−ジメトキシメ
タン１：１混合溶媒600mlに溶解し、12規定水酸
化カリウム水溶液6.1ml（1.2モル当量）を加え、
室温で３時間撹拌した。
をジメチルスルホキシド−１，２−ジメトキシメ
タン１：１混合溶媒600mlに溶解し、12規定水酸
化カリウム水溶液6.1ml（1.2モル当量）を加え、
室温で３時間撹拌した。
以下、実施例１に準じて処理し、化合物23ｇ
を得た。
を得た。
実施例 ５
化合物６ｇ（0.006モル）をヨウ化メチル
0.75mlをジメチルスルホキシド−１，２−ジメト
キシエタン１：１混合溶媒60mlに溶解し、95％水
酸化ナトリウム粉末28.1mg（1.1モル当量）を添
加し、室温で２時間撹拌した。
0.75mlをジメチルスルホキシド−１，２−ジメト
キシエタン１：１混合溶媒60mlに溶解し、95％水
酸化ナトリウム粉末28.1mg（1.1モル当量）を添
加し、室温で２時間撹拌した。
以下、実施例１に準じて処理し、化合物2.4
ｇを得た。
ｇを得た。
参考例 １
実施例１で得た化合物の一部20ｇをエタノー
ル300mlに溶解し、この溶液に、氷酢酸1.48ml，
酢酸ナトリウム5.06ｇを含有する水溶液（35ml）
とパラジウム黒１ｇを加え、水素の雰囲気下、常
温常圧で７時間激しく撹拌した。
ル300mlに溶解し、この溶液に、氷酢酸1.48ml，
酢酸ナトリウム5.06ｇを含有する水溶液（35ml）
とパラジウム黒１ｇを加え、水素の雰囲気下、常
温常圧で７時間激しく撹拌した。
薄層クロマトグラフイー分析（エー・メルク・
ダルムシユタツト社製薄層クロマトグラフイープ
レート：シリカゲル60F254プレコーテツド；展開
溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア
水８：２：0.01（ｖ／ｖ／ｖ）混合溶媒）により
反応液から出発物質（化合物）が消失したこと
を確認後、35％ホルムアルデヒド水溶液20mlを添
加し、更に７時間水素雰囲気下に撹拌した。
ダルムシユタツト社製薄層クロマトグラフイープ
レート：シリカゲル60F254プレコーテツド；展開
溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア
水８：２：0.01（ｖ／ｖ／ｖ）混合溶媒）により
反応液から出発物質（化合物）が消失したこと
を確認後、35％ホルムアルデヒド水溶液20mlを添
加し、更に７時間水素雰囲気下に撹拌した。
反応終了後、触媒を別し、液を氷水1500ml
に注ぎ、２規定水酸化ナトリウムでPHを10.3に調
整した。この混合物を一夜放置後、析出物を取
し、水で十分洗浄し、エタノールから２回再結晶
を繰り返し、無色針状晶として６−Ｏ−メチルエ
リスロマイシンA10.3ｇを得た。
に注ぎ、２規定水酸化ナトリウムでPHを10.3に調
整した。この混合物を一夜放置後、析出物を取
し、水で十分洗浄し、エタノールから２回再結晶
を繰り返し、無色針状晶として６−Ｏ−メチルエ
リスロマイシンA10.3ｇを得た。
参考例 ２
化合物98.8ｇ（0.1モル）とヨウ化メチル15
mlを、ジメチルスルホキシド−１，２−ジメトキ
シエタン１：１混合溶媒500mlに溶解し、室温で
撹拌しながら85％水酸化カリウム粉末7.26ｇ
（1.1モル当量）を加え、室温で３時間撹拌した。
mlを、ジメチルスルホキシド−１，２−ジメトキ
シエタン１：１混合溶媒500mlに溶解し、室温で
撹拌しながら85％水酸化カリウム粉末7.26ｇ
（1.1モル当量）を加え、室温で３時間撹拌した。
この反応液を水2500mlに撹拌しながら注ぎこ
み、生成した析出物を取し、水洗し乾燥した。
これを酢酸エチル250mlに溶解し、短かいシリカ
グルカラム（シリカゲル100ｇ）に通し、酢酸エ
チル300mlで溶出した。この溶出液を集めて減圧
濃縮し、白色泡状物質100ｇを得た。
み、生成した析出物を取し、水洗し乾燥した。
これを酢酸エチル250mlに溶解し、短かいシリカ
グルカラム（シリカゲル100ｇ）に通し、酢酸エ
チル300mlで溶出した。この溶出液を集めて減圧
濃縮し、白色泡状物質100ｇを得た。
これをエタノール1500mlに溶解し、これに氷酢
酸7.4ml、酢酸ナトリウム25.3ｇ、水175mlからな
る水溶液と10％パラジウム炭素15ｇを加え、この
混合物を常温常圧で水素雰囲気下、７時間激しく
撹拌し、次いで35％ホルムアルデヒド水溶液100
mlを加え、更に水素雰囲気下に７時間撹拌を続け
た。反応終了後、参考例１に準じて処理し、６−
Ｏ−メチルエリスロマイシンA16.4ｇを得た。
酸7.4ml、酢酸ナトリウム25.3ｇ、水175mlからな
る水溶液と10％パラジウム炭素15ｇを加え、この
混合物を常温常圧で水素雰囲気下、７時間激しく
撹拌し、次いで35％ホルムアルデヒド水溶液100
mlを加え、更に水素雰囲気下に７時間撹拌を続け
た。反応終了後、参考例１に準じて処理し、６−
Ｏ−メチルエリスロマイシンA16.4ｇを得た。
Claims (1)
- １ 非プロトン性極性溶媒中、水酸化ナトリウム
または水酸化カリウムの存在下、2′−Ｏ，Ｎ−ビ
ス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチル
エリスロマイシンＡにハロゲン化メチル、ジメチ
ル硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸メチルエステル
およびメタンスルホン酸メチルエステルから選ば
れるメチル化剤を作用させてＯ−メチル化するこ
とを特徴とする６−Ｏ−メチル−2′−Ｏ，Ｎ−ビ
ス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチル
エリスロマイシンＡの製法。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58228219A JPS60120895A (ja) | 1983-12-02 | 1983-12-02 | ６−０−メチル−２′−０，ν−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−ν−デメチルエリスロマイシンａの製法 |
| DK548384A DK548384A (da) | 1983-12-02 | 1984-11-19 | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-o-methyl-2'-o,n-bis(benzyloxycarbonyl)-n-demethylerythromycin a |
| CA000468292A CA1226279A (en) | 1983-12-02 | 1984-11-21 | Method for preparing 6-0-methyl-2'-0, n-bis (benzyloxycarbonyl)-n-demethylerythromycin a |
| KR1019840007366A KR910005898B1 (ko) | 1983-12-02 | 1984-11-23 | 6-0-메틸-2'-o,n-비스(벤질옥시카르보닐)-n-탈메틸에리트로마이신a의제조방법 |
| EP84308163A EP0147062A3 (en) | 1983-12-02 | 1984-11-26 | Method for preparing 6-0-methyl-2'-0,n-bis (benzyloxycarbonyl)-n-demethylerythromycin a. |
| ZA849223A ZA849223B (en) | 1983-12-02 | 1984-11-26 | Method for preparing 6-o-methyl-2'-o,n-bis(benzyloxycarbonyl)-n-demethylerythromycin a |
| ES538106A ES8507570A1 (es) | 1983-12-02 | 1984-11-29 | Un metodo de preparacion de 6-0-metil-2'-0, n-bis(benciloxicarbonil)-n-desmetileritromicina a |
| FI844699A FI76811C (fi) | 1983-12-02 | 1984-11-29 | Foerfarande foer framstaellning av 6-0-metyl-2'-0,n-bis(bensyloxikarbonyl)-n-demetylerytromycin a. |
| AU36018/84A AU572591B2 (en) | 1983-12-02 | 1984-11-29 | Method of preparing 6-0-methyl-2'-0, n-bis(benzyloxy carbonyl)-n-demethylerythromycin |
| PT79598A PT79598B (en) | 1983-12-02 | 1984-11-30 | Method for preparing 6-o-methyl-2'-o,n-bis(benzyloxycarbonyl)-n-demethylerythromycin a |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58228219A JPS60120895A (ja) | 1983-12-02 | 1983-12-02 | ６−０−メチル−２′−０，ν−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−ν−デメチルエリスロマイシンａの製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60120895A JPS60120895A (ja) | 1985-06-28 |
| JPH0443076B2 true JPH0443076B2 (ja) | 1992-07-15 |
Family
ID=16873040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58228219A Granted JPS60120895A (ja) | 1983-12-02 | 1983-12-02 | ６−０−メチル−２′−０，ν−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−ν−デメチルエリスロマイシンａの製法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0147062A3 (ja) |
| JP (1) | JPS60120895A (ja) |
| KR (1) | KR910005898B1 (ja) |
| AU (1) | AU572591B2 (ja) |
| CA (1) | CA1226279A (ja) |
| DK (1) | DK548384A (ja) |
| ES (1) | ES8507570A1 (ja) |
| FI (1) | FI76811C (ja) |
| PT (1) | PT79598B (ja) |
| ZA (1) | ZA849223B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4670549A (en) * | 1985-03-18 | 1987-06-02 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for selective methylation of erythromycin a derivatives |
| US5872229A (en) * | 1995-11-21 | 1999-02-16 | Abbott Laboratories | Process for 6-O-alkylation of erythromycin derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4166901A (en) * | 1978-01-03 | 1979-09-04 | Pfizer Inc. | 4"-Deoxy-4"-arylglyoxamido- and aroylthioformamido derivatives of oleandomycin and its esters |
| US4331803A (en) * | 1980-06-04 | 1982-05-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel erythromycin compounds |
| JPS5896095A (ja) * | 1981-11-30 | 1983-06-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | １１−ｏ−アルキルエリスロマイシンａ誘導体 |
| JPS5896097A (ja) * | 1981-12-01 | 1983-06-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | エリスロマイシンｂ誘導体 |
| US4382085A (en) * | 1982-03-01 | 1983-05-03 | Pfizer Inc. | 4"-Epi erythromycin A and derivatives thereof as useful antibacterial agents |
-
1983
- 1983-12-02 JP JP58228219A patent/JPS60120895A/ja active Granted
-
1984
- 1984-11-19 DK DK548384A patent/DK548384A/da unknown
- 1984-11-21 CA CA000468292A patent/CA1226279A/en not_active Expired
- 1984-11-23 KR KR1019840007366A patent/KR910005898B1/ko not_active Expired
- 1984-11-26 EP EP84308163A patent/EP0147062A3/en not_active Ceased
- 1984-11-26 ZA ZA849223A patent/ZA849223B/xx unknown
- 1984-11-29 ES ES538106A patent/ES8507570A1/es not_active Expired
- 1984-11-29 AU AU36018/84A patent/AU572591B2/en not_active Ceased
- 1984-11-29 FI FI844699A patent/FI76811C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-30 PT PT79598A patent/PT79598B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA849223B (en) | 1986-02-26 |
| KR910005898B1 (ko) | 1991-08-06 |
| KR850004499A (ko) | 1985-07-15 |
| FI76811B (fi) | 1988-08-31 |
| FI76811C (fi) | 1988-12-12 |
| FI844699A0 (fi) | 1984-11-29 |
| CA1226279A (en) | 1987-09-01 |
| AU3601884A (en) | 1985-06-06 |
| PT79598A (en) | 1984-12-01 |
| AU572591B2 (en) | 1988-05-12 |
| DK548384A (da) | 1985-06-03 |
| PT79598B (en) | 1986-09-11 |
| DK548384D0 (da) | 1984-11-19 |
| ES538106A0 (es) | 1985-09-01 |
| JPS60120895A (ja) | 1985-06-28 |
| EP0147062A2 (en) | 1985-07-03 |
| ES8507570A1 (es) | 1985-09-01 |
| EP0147062A3 (en) | 1986-03-19 |
| FI844699L (fi) | 1985-06-03 |
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