JPH053476B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は６−Ｏ−メチルエリスロマイシン Ａ
誘導体に関し、更に詳しくは６−Ｏ−メチルエリ
スロマイシン Ａ ９−オキシムに関する。 従来の技術 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシン Ａは抗菌剤
として極めて有用であり、その合成法は特開昭57
−82400号公報に開示されている。 この方法は、エリスロマイシンから導かれる
2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシン Ａの６位
の水酸基をヨウ化メチルと水素化ナトリウムを用
いてメチル化し、ついで2′位と3′位のベンジルオ
キシカルボニル基を脱離し、還元条件下にＮ−メ
チル化を行なつて６−Ｏ−メチルエリスロマイシ
ン Ａを得るものである。 発明が解決しようとする問題点 しかしながら、この方法は、６位の水酸基のメ
チル化に高い選択性がなく、11−Ｏ−メチル体を
主とする副生成物が少なからず生成するため、目
的とする６−Ｏ−メチルエリスロマイシン Ａの
合成収率が低く、その精製操作も煩瑣となるとい
う欠点があつた。 問題点を解決する手段 本発明者らは、副生成物の生成を少なくして６
−Ｏ−メチルエリスロマイシン Ａを効率よく合
成すべく研究した結果、2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリ
スロマイシン Ａの９位のカルボニル基を置換ま
たは非置換のベンジルオキシイミノ基に変換した
化合物をメチル化することにより、６位の水酸基
が選択的にメチル化されて６−Ｏ−メチル体が収
率よく得られること および 還元条件下にこの６−Ｏ−メチル体からベンジ
ルオキシカルボニル基や置換または非置換のベン
ジル基を脱離して、ついでＮ−メチル化すること
により得られる６−Ｏ−メチルエリスロマイシン
Ａ ９−オキシムは、脱オキシムすることによ
つて６−Ｏ−メチルエリスロマイシン Ａに容易
に変換することができるとともにそれ自身強い抗
菌活性を有する新規の抗生物質であること を見出して本発明を完成した。 本発明の目的は、 式 で表わされるオキシム化合物（以下、化合物と
称する）またはその塩である。 本発明において、塩とは薬理上許容できる塩で
あつて、たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、ト
リフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン
酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−ト
ルエンスルホン酸、ラウリン硫酸、リンゴ酸、ア
スパラギン酸、グルタミン酸などの有機酸との
塩；塩酸、硫酸、リル酸、ヨウ化水素酸などの無
機酸との塩を挙げることができる。 化合物は、たとえば次の方法により合成する
ことができる。 すなわち、 一般式 〔式中、R¹はベンジル基または置換ベンジル
基（たとえば、１〜３個の水素原子がハロゲン原
子、メトキシ基、ニトロ基などで置換されたベン
ジル基）を示し、R²はベンジルオキシカルボニ
ル基を示す。〕 で表わされる化合物（以下、化合物と称する。）
の６位の水酸基をメチル化した後、還元条件下に
R¹とR²を除去し、ついでホルムアルデヒドの存
在下に還元的にＮ−メチル化することにより化合
物を得ることができる。 前記６位の水酸基のメチル化は、非プロトン性
極性溶媒中、０℃〜室温で化合物とメチル化剤
および塩基とを反応させることにより行なわれ
る。 ここで非プロトン性極性溶媒とは、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもし
くはヘキサメチルリン酸トリアミド、またはこれ
らの混合物およびこれらと不活性溶媒（たとえ
ば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエ
タン、アセトニトリル、酢酸エチルなど）との混
合物をいう。 メチル化剤としては、ヨウ化メチル、ジメチル
流酸、Ｐ−トルエンスルホン酸メチルエステル、
メタンスルホン酸メチルエステルなどを用いるこ
とができる。メチル化剤は化合物に対して過剰
に用いてもよいが、通常は化合物に対して1.2
〜2.4モル当量で十分である。 塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどを
用いることができる。 この場合、副反応を防ぐには化合物に対して
塩基を１〜1.2モル当量用いるのが好ましい。 生成する６−Ｏ−メチル体は、反応液を水に注
いで析出物を取するか、非親水性溶媒（たとえ
ば、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン
など）で抽出することにより採取する。更に精製
が必要な場合には、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイまたは再結晶化を行なう。 前記６−Ｏ−メチル体のベンジル基または置換
ベンジル基およびベンジルオキシカルボニル基の
除去は、前記６−Ｏ−メチル体をアルコール溶媒
中、パラジウム黒またはパラジウム炭素触媒を存
在さ水素雰囲気下で攪拌することにより効率良く
行なうことができる。この反応は室温で十分に進
行する。ギ酸、酢酸などの存在は反応の進行に都
合がよい。 また、この除去反応は適当な水素源（たとえ
ば、ギ酸アンモニウムもしくはギ酸ナトリウムま
たはこれらとギ酸の混合物）とパラジウム炭素の
存在下に、有機溶媒（たとえば、メタノール、エ
タノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）
中、室温で攪拌することにより容易に行なうこと
ができる。 こうして得られた６−Ｏ−メチル−Ｎ−デメチ
ルエリスロマイシン Ａ ９−オキシムを次に示
す方法によりＮ−メチル化して化合物を得るこ
とができる。 すなわち、６−Ｏ−メチル−Ｎ−デメチルエリ
スロマイシン Ａ ９−オキシムをギ酸およびホ
ルムアルデヒドの存在下、不活性溶媒（たとえ
ば、クロロホルム、メタノール、エタノールな
ど）中、加熱攪拌することによりＮ−メチル化を
収率よく行なうことができる。 また、前記水素添加により６−Ｏ−メチル体の
ベンジル基または置換ベンジル基およびベンジル
オキシカルボニル基を除去した後、過剰のホルム
アルデヒドを添加し、この水素添加反応を続行す
ることによつてもこのＮ−メチル化は効率良く行
なうことができる。 生成した化合物は、反応液を水に注ぎ、PHを
10〜10.3に調整することにより析出させるか、適
当な非親水性溶媒前記と同じで反応液から抽出す
ることによつて採取することができる。 式には、９位のオキシム基に関して二つの異
性体が存在する。本発明でいう化合物とは、二
つの異性体のいずれか一方に限定するものではな
く、また両者の混合物をも含むものである。 必要がある場合には、両者の混合物をエタノー
ルまたはエタノール−石油エーテルから結晶化す
ることにより、主成分である一方の異性体のみを
効率よく分離することができる。 化合物は、たとえば亜硫酸水素ナトリウム；
三塩化チタンと酢酸アンモニウム；亜硝酸と塩酸
などを用いる脱オキシム反応により容易に６−Ｏ
−メチルエリスロマイシン Ａに変換することが
できる。 出発原料の化合物は、たとえば次の方法によ
り合成することができる。 すなわち、適当な塩基の存在下、エリスロマイ
シン Ａにヒドロキシルアミン塩酸塩を反応さ
せ、エリスロマイシン Ａ オキシムを得る。 これに、 一般式 R¹Ｘ （式中、R¹は前記と同義であり、Ｘはハロゲ
ン原子を示す。） で表わされるハロゲン化ベンジル類と適当な塩基
とを反応させてＯ−置換オキシム体に導き、つい
で過剰のベンジルクロロホーメートを反応させる
ことにより化合物を得ることができる。 また、イ−・エツチ・フリン（E.H.Flynn）な
どの方法（J.Am.Chem.Soc.，77，3104，1955
年）に従つてエリスロマイシン Ａから得られる
2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡをヒドロ
キシルアミン塩酸塩と適当な塩基を用いてオキシ
ム化することによつても化合物を得ることがで
きる。 ここにおいて、オキシム化は、メタノール中で
９位ケトン体とヒドロキシルアミン塩酸塩および
適当な塩基（たとえば、イミダゾール、無水酢酸
ナトリウム、無水酢酸カリウムなど）を室温から
メタノールの沸点以下で反応させることによつて
行なう。この反応は室温で十分進行するが、40℃
程度に加温することにより反応の進行を促進する
ことができる。 反応の経過はシリカゲル薄層クロマトグラフイ
ーにより追跡できるので、９位ケント体の消失を
待つて適宜反応を終了すればよい。 生成したオキシム体は、反応後メタノールを留
去し、適当な非親水性溶媒前記と同じで抽出する
ことにより分離することができる。 生成したオキシム体には、９位のオキシム基に
関してアンチ形とシン形の異性体が存在するが、
安定性がより大きい、主生成物である一方の異性
体を結晶化して容易に単離することができる。も
う一方の異性体はシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーなどにより単離することができるが、かな
り不安定であり、主成分の他方の異性体に変化し
やすい性質がある。本発明の目的には、このオキ
シム体はいずれか一方の異性体であつてもよい
し、また両者の混合物であつてもよい。 ついで、オキシム体をエーテル化してＯ−置換
オキシム体である化合物を得る場合、溶媒とし
て広範囲の有機溶媒を使用できるが、就中アセト
ン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドなどの使用が好
ましい。 また、ハロゲン化ベンジル類としては、たとえ
ば、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド、ｐ−
メトキシベンジルクロリド、Ｏ−クロロベンジル
クロリド、ｍ−クロロベンジルクロリド、ｐ−ク
ロロベンジルクロリド、２，４−ジクロロベンジ
ルクロリド、ｐ−ブロムベンジルクロリド、ｍ−
ニトロベンジルクロリド、ｐ−ニトロベンジルク
ロリドなどを１〜1.2モル当量用いることができ
る。また、塩基としては水素化ナトリウム、水素
化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
などを１〜1.2モル当量用いることができる。 エーテル化反応は、−15℃〜室温で進行する。 生成した化合物は、反応終了後の反応液を水
に注いで生ずる析出物を取するか適当な非親水
性溶媒（前記と同じ）で抽出することにより得る
ことができる。必要に応じて、結晶化法あるいは
シリカゲルカラムクロマトグラフイーにより更に
精製することができる。 作 用 化合物が試験管内および生体内においてすぐ
れた抗菌活性を有することを試験例によつて示
す。 試験例 １ （試験管内抗菌活性） 感受性デイスク用培地（栄研製）を用い、化合
物の各種試験菌に対する抗菌力を日本化学療法
学会MIC測定法に準じて測定した。（コントロー
ルとしてエリスロマイシンを用いた。） その結果をMIC値（生育最小阻止濃度mcｇ／
ml）で表わし、第１表に示す。

【表】

【表】 試験例 ２ （生体内抗菌活性） 平均体重23ｇの雄性ICRマウス（チヤルスリバ
ー）10匹を一群とし、スタフイロコツカスアウレ
ウス スミス No.４をハートインフユージヨン寒
天培地で37℃、18時間培養後、BCG（NaCl 8.5
ｇ，KH₂PO₄ 300mg，Na₂HPO₄ 600mg，ゼラ
チン100mg，水1000ml）に菌体を懸濁し、６×10⁷
cfu／ml菌液（含５％ムチン）となるように調製
したものの0.5mlを各群の動物の腹腔内に注射し
て感染させた。エリスロマイシンおよびエリスロ
マイシン Ａ ９−オキシムをコントロールと
し、化合物を検体とし、感染後１時間目に一定
量の各薬物をそれぞれ別個の群の動物に経口投与
し、その治療効果を調べた。 その結果を第２表に示す。 なお、薬物の治療効果の判定は感染後７日目に
おけるマウスの生存数からLitchfield−Wilcoxon
法によりED₅₀値を算出することにより行なつた。

【表】 発明の効果 本発明の目的化合物である化合物は、容易に
効率よく合成することができ、煩瑣な精製操作も
必要とせず、しかも脱オキシム反応により容易に
６−Ｏ−メチルエリスロマイシン Ａに変換でき
るので、抗生物質の合成中間体として有用であ
る。 また、化合物は、それ自身強い抗菌活性を有
し、特に経口投与時のその抗菌活性がエリスロマ
イシンやエリスロマイシン Ａ ９−オキシムに
比較してはかるにすぐれているので、グラム陽性
菌、マイコプラズマおよびその他化合物に感受
性を有する病原菌に起因するヒトおよび動物の感
染症に対する治療例としても有用である。 実施例 以下、参考例および実施例を挙げて本発明を具
体的に説明する。 参考例 １ (1) 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシン Ａ
49.4ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩17.38ｇ、
イミダゾール18.73ｇとメタノール250mlからな
る混合物を室温にて３日間攪拌し、その後、30
分加熱還流した。反応終了後、大部分のメタノ
ールを留去し、酢酸エチル250mlと５％重曹水
250mlを加えた。酢酸エチル層を分離し、飽和
重曹水250ml、飽和食塩水250mlで順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸
エチルを減圧下に留去し、得られた残渣をジク
ロメタンから結晶化して、2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビ
ス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチ
ルエリスロマイシン Ａ ９−オキシム
34.67ｇを得た。 m.p. 152〜154℃ この化合物は薄層クロマトグラフイー
（TLC）分析（メルク社製薄層クロマトグラフ
イー・プレート：シリカゲル60F₂₅₄；展開溶
媒：クロロホルム−メタノール＝20：１）で単
一のスポツトを示すので９位オキシムに関し一
方の異性体である。 (2) 前項(1)で結晶を分離した母液を減圧下に濃縮
乾固し、残渣をシリカゲル・カラムクロマトグ
ラフイー〔溶出液：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（２：１）〕に付し、TLC分析（前記に同じ）
にてRf値0.21を示す溶出区分を集め、濃縮乾固
して前項(1)で得たのと同一の物質3.0ｇを得た。 一方、Rf値0.12を示す区分を合し濃縮乾固し
て、前項(1)で得た物質のもう一方の異性体を白
色泡状物質として0.54ｇ得た。 参考例 ２ 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシン Ａ 250
ｇ、無水酢酸ナトリウム124.6ｇ、ヒドロキシル
アミン塩酸塩87.93ｇをメタノール1000ml中で室
温で６日間攪拌した。 反応液が約1/2容になるまでメタノールを減圧
下に留去し、ついで水3000mlに注ぎこんだ。生成
した析出物を取し、水500ml、飽和重曹水1500
ml、水500mlで順次洗浄した。これを乾燥後、ジ
クロロメタン−ｎ−ヘキサンから結晶化し、2′−
Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）
−Ｎ−デメチルエリスロマイシン Ａ ９−オキ
シム 190ｇを得た。 参考例 ３ エリスロマイシン Ａ 255ｇ、ヒドロキシル
アミン塩酸塩120.7ｇ、イミダゾール130.1ｇをメ
タノール850mlに溶解し、４時間煮沸攪拌した。
メタノールを減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル
2000mlおよび水1500mlを加え、2N−水酸化ナト
リウムでPHを約９にした。ついで酢酸エチル層を
分離し、飽和食塩水2000mlで洗い、無水硫酸マグ
ネシウム上乾燥した。 酢酸エチルを減圧下に留去し、得られた残渣を
ジクロロメタン−ｎ−ヘキサンから結晶化し、エ
リスロマイシン Ａ ９−オキシム 197.7ｇを
得た。 m.p. 153〜155℃ 参考例 ４ ６−Ｏ−メチルエリスロマイシン Ａ ９−オ
キシム ３ｇと亜硫酸水素ナトリウム3.27ｇをエ
タノール30mlと水30mlの混合溶媒に溶解し、６時
間煮沸攪拌した。 室温に冷却後、水60mlを加え、ついで飽和炭酸
ナトリウム水溶液でPHを10以上に調整した。 生成した析出物を取し、十分に水洗後エタノ
ールから再結晶して、結晶状の６−Ｏ−メチルエ
リスロマイシン Ａ 2.01ｇを得た。 m.p. 223〜225℃ 実施例 １ (1) 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシン Ａ
９−オキシム 170ｇとｏ−クロロベンジル
クロリド 30ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド680mlに溶解し、氷水冷却下、攪拌しながら、
85％水酸化カリウム粉末12.3ｇを添加した。更
に３時間攪拌を続行した後、反応液を水3500ml
に攪拌しながら注いだ。 生成した析出物を取し、これを水500ml、
15％エタノール水2000ml、水500mlで順次洗浄
後、乾燥して2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジル
オキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリスロマ
イシン Ａ ９−〔Ｏ−（ｏ−クロロベンジル）
オキシム〕の粗結晶189.7ｇを得た。 m.p.111〜113℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサンか
ら再結晶） (2) 前項(1)で得た化合物140ｇとヨウ化メチル
10.05mlをジメチルスルホキシド−テトラヒド
ロフラン（１：１）混合溶媒560mlに溶解し、
氷水冷却下に攪拌しながら85％水酸化カリウム
粉末9.83ｇを添加した。さらに２時間攪拌を続
けた後、トリエチルアミン28mlを０〜５℃で添
加した。室温で１時間攪拌した後、反応液を酢
酸エチル1800mlと飽和食塩水900mlに注ぎこん
だ。酢酸エチル層を分離し、ついで飽和食塩水
900ml、1N塩酸水（食塩飽和）900ml（２回）、
飽和食塩水900ml、飽和重曹水900ml、飽和食塩
水900mlで順次洗浄した。酢酸エチル層を無水
硫酸マグネシウム上乾燥し、濃縮乾固した。こ
れをイソプロピルアルコールから再結晶して６
−Ｏ−メチル−2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジ
ルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリスロ
マイシン Ａ ９−〔Ｏ−（ｏ−クロロベンジ
ル）オキシム〕122ｇを得た。 m.p.191〜193℃ (3) 前項(2)で得た化合物80ｇをメタノール560ml、
水20ml、酢酸20mlの混合溶液に溶解し、パラジ
ウム黒８ｇを添加した後、水素雰囲気下、室温
で７時間攪拌した。反応終了後触媒を別し、
触媒をメタノール200mlで洗つた。液と洗液
を合し、水1000mlを加え、ついで1N−水酸化
ナトリウム溶液でPHを10〜10.3に調整した。生
成した析出物を取し、水洗乾燥し、ついで、
エタノールから再結晶して６−Ｏ−メチル−Ｎ
−デメチルエリスロマイシン Ａ ９−オキシ
ム47.1ｇを得た。 m.p.247〜249℃ Mass（SIMS）ｍ／ｅ＝749（MH⁺） 1H−NMR（200MHz，CDCl₃） δ＝2.41（3H，ｓ，NCH₃），3.10（3H，ｓ，６
−OCH₃），3.32（3H，ｓ，3″−OCH₃） 13C−NMR（50.3MHz，C₅D₅Ｎ） δ＝169.2（Ｃ−９），79.5（Ｃ−６），51.6（C₆−
OCH₃），49.7（C₃″−OCH₃）33.8（NHCH₃），
25.8（Ｃ−８），20.7（C₆−CH₃） 元素分析値（C₃₇H₆₈N₂O₁₃として） 理論値（％）：C59.34，H9.15，N3.74 実測値（％）：C59.35，H8.87，N3.78 (4) 前項(3)で得た化合物7.49ｇ、ギ酸0.755ml、
35％ホルムアルデヒド溶液5.14ml、メタノール
100mlからなる混合物を５時間煮沸攪拌して反
応させた。 反応終了後、反応液を室温まで冷却し、メタ
ノールを減圧下に留去し、氷水100mlを加え、
1N水酸化ナトリウム溶液でPHを約10に調整し
た。 ついで、これをジクロロメタンで抽出し、水
洗、乾燥後濃縮し、エタノール−石油エーテル
から結晶化して目的の６−Ｏ−メチルエリスロ
マイシン Ａ ９−オキシム7.13ｇを得た。 m.p.248〜251℃ （169〜171℃で融解、180〜184℃で固化、
248〜251℃で再融解） IRν^KBr _nax cm^-1：3400，1730，1625 1H−NMR（200MHz，CDCl₃） δ＝2.29（6H，ｓ，Ｎ（CH₃）₂），3.11（3H，ｓ，
６−OCH₃），3.33（3H，ｓ，3″−OCH₃） 13C−NMR（50.3MHz，CDCl₃） δ＝170.1（Ｃ−９），78.8（Ｃ−６），51.2（C₆−
OCH₃），49.5（C₃″−OCH₃）40.4（Ｎ（CH₃）
_２），25.4（Ｃ−８），20.0（C₆−CH₃） Mass（SIMS）ｍ／ｅ＝763（MH⁺） 元素分析値（C₃₈H₇₀N₂O₁₃として） 理論値（％）：C59.82，H9.25，N3.67 実測値（％）：C59.83，H8.85，N3.58 実施例 ２ (1) 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシン Ａ
９−オキシム 20ｇとｏ−クロロベンジルク
ロリド 3.85ｇをジメチルスルホキシド−１，
２−ジメトキシエタン（１：１）混合溶媒60ml
に溶解し、氷水冷却下に攪拌しながら85％水酸
化カリウム粉末1.55ｇを添加した。 さらに２時間攪拌した後、ヨウ化メチル３ml
を加え、ついで85％水酸化カリウム粉末1.58ｇ
を添加した。さらに３時間攪拌を続けた後、反
応液を酢酸エチル300mlと飽和食塩水150mlの混
合液に注ぎ、酢酸エチル層を分離し、飽和食塩
水150mlで洗つた後、無水硫酸マグネシウム上
乾燥した。 この酢酸エチル層を減圧下に留去した後、残
渣をイソプロピルアルコールから再結晶して６
−Ｏ−メチル−2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジ
ルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリスロ
マイシン Ａ ９−〔Ｏ−（ｏ−クロロベンジ
ル）オキシム〕17.1ｇを得た。 (2) 前項(1)で得た化合物11.4ｇと10％パラジウム
炭素（水分52.9％を含有）6.04ｇをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド46mlに懸濁し、40〜45℃で
攪拌しながらギ酸アンモニウム1.26ｇとギ酸６
mlとの混合液を１時間かけて滴下した。更に室
温で３時間攪拌した後、触媒を別し、液に
水150mlを加え、5N水酸化ナトリウム溶液でPH
を約11に調整した。生成した析出物を取し、
十分水洗した後、乾燥し、ついでエタノールか
ら結晶することにより６−Ｏ−メチル−Ｎ−デ
メチルエリスロマイシン Ａ ９−オキシム
6.1ｇを得た。 (3) 前項(2)で得た化合物を実施例１(4)に準じてＮ
−メチル化を行ない、６−Ｏ−メチルエリスロ
マイシン Ａ ９−オキシム 5.5ｇを得た。 実施例 ３ (1) エリスロマイシン Ａ オキシム60ｇをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド150mlに溶解し、氷
冷下に攪拌しながらｏ−クロロベンジルクロリ
ド 14.19を添加し、ついで85％水酸化カリウ
ム粉末5.82ｇを添加した。さらに３時間攪拌を
続けた後、反応液を酢酸エチル1500mlと飽和食
塩水2000mlの混合物に注ぎこんだ。 この酢酸エチル層を分離し、飽和食塩水500
mlで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上乾燥
した後、濃縮乾固してエリスロマイシン Ａ
９−〔Ｏ−（ｏ−クロロベンジル）オキシム〕の
白色粉末66.98ｇを得た。 m.p.114〜117℃（ｎ−ヘキサンから再結晶） (2) 前項(1)で得た化合物５ｇをジオキサン 8.5
mlに溶解し、これに炭酸水素ナトリウム5.77ｇ
を加えた。ついでベンジルクロロホーメート
8.14mlを55〜65℃で攪拌しながら滴下した。滴
下終了後65℃で１時間攪拌した後室温まで冷却
した。 ついで、これにジクロロメタン10mlを加え、
生成した固形分を別し、液にｎ−ヘキサン
80mlを加えた。析出した結晶を取して2′−
Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシン Ａ ９
−〔Ｏ−（ｏ−クロロベンジル）オキシム〕5.92
ｇを得た。 この化合物は実施例１(2)で得た化合物と同一
であつた。 (3) 以下、実施例１(3)，(4)に準じてＯ−メチル
化、還元、Ｎ−メチル化を行なうことにより６
−Ｏ−メチルエリスロマイシン Ａ ９−オキ
シムを得た。 実施例 ４ (1) 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシン Ａ
９−オキシム 20.06ｇとベンジルクロリド
3.37ｇを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
150mlに溶解し、室温で攪拌しながら50％水素
化ナトリウム油懸濁液1.25ｇを添加した。 さらに１時間攪拌後、反応液を飽和重曹水
600mlに注ぎこみ、ついで酢酸エチル300ml、同
200ml、同100mlで順次抽出した。この酢酸エチ
ル層を合し、飽和食塩水300mlで３回洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上乾燥した。酢酸エチル
を減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（メルク社製シリカ
ゲル60，70〜230メツシユ；溶出溶媒：酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン＝１：２〜１：１）で精製
し、白色泡状の2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジ
ルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリスロ
マイシン Ａ ９−〔Ｏ−ベンジルオキシム〕
17.92ｇを得た。 m.p.105〜107℃（酢酸エチル−石油エーテルか
ら再結晶） (2) 前項(2)で得た化合物5.47ｇとヨウ化メチル
13.7ｇ（６ml）をジメチルスルホキシド−テト
ラヒドロフラン（１：１）混合溶媒120mlに溶
解し、室温で攪拌しながら60％水素化ナトリウ
ム油懸濁液340mgを添加した。これをさらに１
時間攪拌を続けた後、反応液を飽和重曹水200
mlに注ぎこみ、酢酸エチル200mlで２回抽出し
た。この酢酸エチル層を合し、飽和食塩水200
mlで３回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上乾燥
した。酢酸エチルを減圧留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（メル
ク社製シリカゲル60，70〜230メツシユ；溶出
溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン＝１：３）で
精製し、白色泡状の６−Ｏ−メチル−2′−Ｏ，
3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−
Ｎ−デメチルエリスロマイシン Ａ ９−Ｏ−
ベンジルオキシム 3.83ｇを得た。 m.p.154.5〜156℃（エーテル−石油エーテルか
ら再結晶） (3) 前項(2)で得た化合物2.04ｇをエタノール20ml
に溶解し、これに酢酸0.21mlと酢酸ナトリウム
0.723ｇを含む水５mlとパラジウム黒0.408ｇを
加えた。 ついで、水素雰囲気下に60℃で２時間激しく
攪拌した後、35％ホルムアルデヒド水溶液５ml
を添加し、さらに水素雰囲気下60℃で２時間攪
拌を続けた。反応終了後触媒を別し、液に
５％重曹水150mlを加え、ついで酢酸エチル150
ml、同50ml、同50mlで順次抽出した。 この酢酸エチル層を合し、飽和食塩水100ml
で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上乾燥
し、ついで濃縮乾涸し、得られた残渣をエタノ
ール−石油エーテルから結晶化し、６−Ｏ−メ
チルエリスロマイシン Ａ ９−オキシム
0.989ｇを得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされるオキシム化合物またはその塩。