JPH044308B2 - - Google Patents
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- JPH044308B2 JPH044308B2 JP62072589A JP7258987A JPH044308B2 JP H044308 B2 JPH044308 B2 JP H044308B2 JP 62072589 A JP62072589 A JP 62072589A JP 7258987 A JP7258987 A JP 7258987A JP H044308 B2 JPH044308 B2 JP H044308B2
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- Japan
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- lysine
- phenylpropyl
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- carboxy
- general formula
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
（産業上の利用分野）
本発明は、N2−（１−カルボキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体、とりわけ下記
の光学活性なN2−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体（）の
効率的な製造法に関するものであり、 〔式中、R1はアルキル基を表わし、R2はアシ
ル型保護基を表わす。星印（＊）は不斉炭素につ
いて（Ｓ）配置を表わす。〕 優れたアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻
害活性のため、抗高血圧剤としての利用が期待さ
れているN2−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−
３−フエニルプロピル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロ
リン（） 〔式中、星印（＊）は不斉炭素について（Ｓ）
配置を示す〕の製造中間体として極めて有用な
N2−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｌ−リジン誘導体を工業的に有利に製造
することを目的とする。 （従来の技術） N2−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｌ−リジン誘導体の製造法としては、既に
次式に示す如く、β−ベンゾイルアクリル酸エチ
ル（）とＬ−リジンエステル誘導体（N6−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンベンジルエ
ステル（））とを触媒量のトリエチルアミン存
在下、いわゆるマイケル（Michael）付加反応せ
しめ、ジアステレオマー混合物であるN2−（１−
エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フエニル
プロピル）−N6−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−リジンベンジルエステル（）とした後、結晶
化操作によつて目的とする立体配置を有するN2
−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−オキソ
−３−フエニルプロピル）−N6−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−リジンベンジルエステル（−
ａ）を得、更にこれをパラジウム炭素を触媒とし
た接触還元に付してN2−（１−（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リジン
（）とした後、リジン側鎖のアミノ基を保護す
るためにクロロ蟻酸ベンジルエステルと反応せし
め、生成物をシリカゲルクロマトグラフイーによ
り精製してN2−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル
−３−フエニルプロピル）−N6−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−リジン（）を得る方法（特開
昭58−103364）が知られている。 （発明が解決しようとする題題点） しかしながら、このＬ−リジンエステル誘導体
を用いる方法では、Ｌ−リジン誘導体のエステル
化操作に加え、エステル化時に使用した酸と塩を
形成したN6−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
リジンベンジルエステルのα−アミノ基部分を遊
離化させる操作が必要であり、更にこのエステル
部分は最終的にβ−ベンゾイルアクリル酸エチル
に由来するエチルエステル部分を安定に保ちつつ
選択的に除去可能な基でなければならないため、
自ずからベンジルエステルもしくはtert−ブチル
エステルなど比較的調製に手間どるエステルに限
定される。また、リジンは側鎖にアミノ基を有す
る塩基性アミノ酸であるため、α位のアミノ基の
み反応せしめるためには、ε位のアミノ基は通常
ペプチド合成に利用される保護基により保護して
おくことが好ましいが、保護基としてベンジルオ
キシカルボニル基を用いると、（−ａ）から
（）への還元反応の際に水素化分解されて脱離
する。（）を更なる反応に供するためには、リ
ジン残基のεアミノ基部分を保護することが好ま
しいため、再びクロロ蟻酸ベンジルエステルを用
いてベンジルオキシカルボニル基の導入を実施し
ているが、（）はリジン残基のε−アミノ基の
他、α−アミノ基も反応性を有するため副生成物
の生成は避け難い。そのためシリカゲルカラムで
精製して得られる（）の（）に対するモル収
率は42％と低調であり、N6−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−リジンベンジルエステルからの総
合収率も15.8％と、加工度の高い原料を使用する
にもかかわらず低収率であり、N2−（１−カルボ
キシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導
体の工業的製造法としては操作性および経済性に
おいて種々の難点を有している。 （問題を解決するための手段及び作用効果） 本発明者らは先に、多くのアンジオテンシン変
換酵素阻害剤（ACEI）に共通の製造中間体とし
て極めて有用なＮ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボ
ニル−３−オキソ−３−フエニルプロピル）−Ｌ
−アラニン及びＮ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボ
ニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニンを
経済的かつ効率的に製造する方法を（特開昭61−
178954号）、各種ACEIの合成に効率的に利用す
るための反応性誘導体として、Ｎ−（１−（Ｓ）−
エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル）−
Ｌ−アラニルクロリド・無機酸塩と、その効率的
な製造法（特開昭62−48655号）、またＮ−（１−
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ル）−Ｌ−アラニンを利用して、ACEIの１つで
優れた効果が期待されているＮ−（１−（Ｓ）−エ
トキシカルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ
−アラニル−Ｌ−プロリン（エナラプリル）を経
済的かつ効率的に製造する方法（特開昭62−
48696号）を特許出願した。本発明者らは、これ
ら技術を背景にアンジオテンシン変換酵素阻害剤
として極めて優れた薬効が期待されているN2−
（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン（リジノプリル）の
合成中間体として極めて有用なN2−（１−（Ｓ）−
カルボキシ−３−オキソ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｌ−リジン誘導体（）及びこれを還元し
てなるN2−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体（）の簡便か
つ経済性にすぐれ、効率的な工業的製造法を確立
すべく検討を重ねた結果、一般式（） 〔式中、R1はアルキル基を表わす〕で示され
るβ−ベンゾイルアクリル酸誘導体と、一般式
（） 〔式中、R2はアシル型保護基を表わす〕で示
されるＬ−リジン誘導体とを、Ｌ−リジン誘導体
と当量の塩基を加えて反応させることにより、極
めて高収率にN2−（１−カルボキシ−３−オキソ
−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体
（）が得られること、さらに特定の制御された
反応条件下で反応を行なうことにより新たに生成
する不斉炭素の立体配置は、目的とする（Ｓ）配
置を不用の（Ｒ）配置に比較して極めて優先的に
生成させうることを見い出すと共に、生成物であ
るN2−（１−カルボキシ−３−オキソ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体を接触水素化
分解することにより容易にN2−（１−カルボキシ
−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体
（）を製造できることを明らかにし、本発明を
完成するに至つた。本発明を式で示すと下記のよ
うになる。 〔R1およびR2は前記と同じ基を表わす〕 以下に本発明を詳細に説明する。 本発明の出発物質の１つであるβ−ベンゾイル
アクリル酸誘導体にはトランス体とシス体が存在
するが、トランス体はベンゼンと無水マレイン酸
のフリーデルクラフツアシル化反応、或いはグリ
オキシル酸とアセトフエノンの脱水縮合といた公
知の方法により得られるtrans−β−ベンゾイル
アクリル酸をエステル化するなどして容易に得ら
れる。またシス体はトランス体を光照射により異
性化して調製することができる。トランス体及び
シス体いずれの異性体も本発明の付加反応に利用
されるが、工業的利用の面からは加工度の低いト
ランス体が好ましい。 R1は、接触水素化分解に安定なアルキル基が、
３−オキソ基の接触水素化分解の際にも脱離しな
いので化合物（）を更に反応に供する際にはと
くに有利である。これらの基としてはメチル基，
エチル基，ｎ−プロピル基，iso−プロピル基，
ｎ−ブチル基，tert−ブチル基などのC1〜C4程度
のアルキル基が使用できる。ベンジル基，ニトロ
ベンジル基，メトキシベンジル基は接触水素化分
解で脱離するので、この目的にはそぐわない。 もう一つの原料であるＬ−リジン誘導体はＬ−
リジンのα位とε位に２個のアミノ基を有するた
め、アミノ基を保護しないで付加反応に使用する
と反応は進行するが、α位のアミノ基が付加反応
した目的物の他にε位のアミノ基が反応した副生
成物が多量生成し、目的化合物の割合は50％程に
なる。従つてα位のアミノ基のみ反応せしめるに
は、ε位のアミノ基は通常ペプチド合成に利用さ
れる保護基により保護しておくことが好ましい。 Ｎ−保護基としては、トリフルオロアセチル
基、フオルミル基、フタロイル基といつたアシル
型保護基が接触水素化分解に対して安定で、接触
水素化分解の際にも脱離しないので、化合物
（）を更に反応に供する場合、有利である。 εアミノ基を保護したリジンは、他の中性アミ
ノ酸と同様に両性イオンとして存在し、α−アミ
ノ基はプロトン化されているため求核性を有さ
ず、そのままではβ−ベンゾイルアクリル酸に対
して反応性を示さない。一般に両性イオンとして
存在する中性アミノ酸は溶液のPHによつて下記の
ようにイオン化の状態が変化することが知られて
いる。 H3Ｎ＋−CH（Ｒ）−COOH−H+（pK′a1） ―――――――――→ ←――――――――― ＋H+ H3Ｎ＋−CH（Ｒ）−COO- −H+（pK′a2） ―――――――――→ H2N−CH（Ｒ）−COO- 〔Ｒはアミノ酸の側鎖を表わす〕 ε−アミノ基を保護したリジンは、塩基を添加
することによりアニオン化し、アミン成分として
働くようになる。すなわち、この場合実質的に反
応しうるのは、ε−アミノ基を保護したリジンと
塩基との塩であると考えられる。塩基の使用量と
しては、ε−アミノ基を保護したリジンに対し化
学量論的に当量用いることが好ましい。 反応に供する塩基としてはアルカリ金属水酸化
物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭
酸塩、四級アンモニウム水酸化物、アミンまたは
アンモニアが挙げられる。四級アンモニウム水酸
化物としてはテトラメチルアンモニウム、テトラ
エチルアンモニウム、テトラプロピルアンモニウ
ム、テトラブチルアンモニウム、テトラアミルア
ンモニウム、テトラヘキシルアンモニウム、テト
ラオクチルアンモニウム、ベンジルトリメチルア
ンモニウム、ベンジルトリエチルアンモニウム、
セチルトリメチルアンモニウム、デシルトリメチ
ルアンモニウム、エチルトリメチルアンモニウ
ム、オクチルトリメチルアンモニウム、フエニル
トリメチルアンモニウム、トリメチルステアリル
アンモニウム、β−ヒドロキシエチルトリメチル
アンモニウム、トリオクチルメチルアンモニウ
ム、テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム
などが、アミンとしてはメチルアミン、エチルア
ミン、プロピルアミン、ブチルアミン、アミルア
ミン、ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、
ヘプチルアミン、オクチルアミン、アリルアミ
ン、α−フエニルエチルアミン、β−フエニルエ
チルアミンなどの一級アミン；ジメチルアミン、
ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルア
ミン、ジアミルアミン、ジヘキシルアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、ジアリルアミン、モルホリ
ン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミンなどの二
級アミン；トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ト
リアミルアミン、トリヘキシルアミン、トリアリ
ルアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキシルア
ミン、Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラメチルエチレン
ジアミン、４−ジメチルアミノピリジンなどの三
級アミンが挙げられる。 リジンのε−アミノ基の保護基がこれら塩基に
対して安定である場合は、予めこれら塩基とε−
アミノ基を保護したリジンとを、水またはアルコ
ール類を溶媒として室温或いは加温下撹拌すると
いつた簡便な操作で塩とした後、ベンゾイルアク
リル酸誘導体と反応させることが可能である。ま
た、ベンゾイルアクリル酸誘導体とε−アミノ基
を保護したリジンの混合物中に、これら塩基を化
学量論的必要量添加して、反応系において、
insituに塩を形成させながらマイルドに反応させ
ることも可能である。 β−ベンゾイルアクリル酸誘導体とε−アミノ
基を保護したリジンとを、塩基を使用して反応さ
せるマイケル付加反応の反応溶媒としては水ある
いはメタノール，エタノール，プロパノール，ブ
タノールなどのアルコール類、ジオキサン，テト
ラヒドロフランなどのエーテル類の他、ｎ−ヘキ
サン，アセトニトリルなど、またはこれらの混合
溶媒を使用することができるが、通常はアルコー
ル−水系溶媒を用いるのが適当である。反応はア
ルコール−水系溶媒を用いた場合極めてすみやか
に進行し、通常室温下数分ないし１時間内に完結
する。 β−ベンゾイルアクリル酸誘導体とＬ−リジン
誘導体とのマイケル付加反応において、目的とす
る（Ｓ，Ｓ）配置のN2−（１−（Ｓ）−カルボキシ
−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体の
生成率を選択的に高める好ましい条件は、反応試
剤の組み合せにより異なるが、大きく影響を及ぼ
す要因としては、反応温度、PH、Ｌ−リジン誘導
体のε−アミノ基の保護基の種類及び使用する塩
基の種類が挙げられる。反応温度は特に限定され
ず広範囲で行なえるが、生成するN2−（１−カル
ボキシ−３−オキソ−３−フエニルプロピル）−
Ｌ−リジン誘導体を反応系のようなアルカリ条件
下に放置すると、経時的な生成物の減少あるいは
ジアステレオマー間の組成比の変化が認められる
場合がある。ジアステレオマー間の組成比の変化
は反応中にも充分起こり得るため、（Ｓ，Ｓ）配
置の（）の生成率を維持するためには通常反応
温度を25℃以下、とりわけ15℃以下にするのが好
ましい。しかし反応終了後、使用したアルカリ、
四級アンモニウムあるいは弱塩基に対し当量以上
の酸、特に塩酸、硫酸のような鉱酸を加えて系を
酸性化すると生成物の変化は認められなくなり安
定し、その後の操作が容易となる。 N2−（１−カルボキシ−３−オキソ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体の単離は、常
法どおり、アルカリを酸で中和後、溶媒を減圧溜
去することによつて容易になし得るが、必要とあ
らば中和後、溶媒を減圧溜去して溶剤により抽出
して単離することも可能である。また、その塩酸
塩や硫酸塩として単離することも可能である。さ
らに単離しないでそのまま還元作用に移り、N2
−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ
−リジン誘導体として単離することも可能であ
る。 具体的な例として、trans−β−ベンゾイルア
クリル酸エチルとε−トリフルオロアセチル−Ｌ
−リジンをエタノール−水系で反応させる場合、
アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化
物としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムが適しており、とりわけ水酸化リ
チウムを使用すると（Ｓ，Ｓ）体／（Ｒ，Ｓ）体
＝82／18という極めて高い選択性で目的とする
（Ｓ，Ｓ）体のＮ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−３−オキソ−３−フエニルプロピル）−N6−
トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンを得ることが
できる。また反応温度は10℃以下にするとジアス
テレオマー間の組成比の変化はほとんど認められ
ない。 付加反応後は、反応系に速やかに塩酸、硫酸な
どの酸を加え、生成したN2−（１−エトキシカル
ボニル−３−フエニルプロピル）−N6−トリフル
オロアセチル−Ｌ−リジンのアルカリ塩をN2−
（１−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ル）−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンあ
るいはその塩酸塩、硫酸塩に変換し、常法により
安定的に単離できる。また、反応液に使用したア
ルカリに対して当量以上の塩酸または硫酸を加
え、N2−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ
−３−フエニルプロピル）−N6−トリフルオロア
セチル−Ｌ−リジンとして単離することなく、次
の還元操作を連続的に実施することもできる。 N2−（１−カルボキシ−３−オキソ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体のN2−（１−
カルボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リジ
ン誘導体への接触水素化分解は、適当量の酸（硫
酸，塩酸，ギ酸など）の存在下、例えば水，アル
コール類、酢酸のような極性のプロトン性溶媒
中、穏やかに収率よく進行する。適当な触媒とし
てはパラジウム、ラネーニツケル等が挙げられ
る。N2−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ
−３−フエニル）−N6−トリフルオロアセチル−
Ｌ−リジンの場合、エタノール等のアルコールを
溶媒とし、酸の存在下、触媒としてパラジウムカ
ーボンを適当量加え、０℃〜60℃、好ましくは５
℃〜40℃で水素添加し、数時間〜24時間反応させ
ることによりほぼ定量的にN2−（１−カルボキシ
−３−フエニルプロピル）−N6−トリフルオロア
セチル−Ｌ−リジンに変換することができる。還
元反応終了後は、触媒を分離後、アルカリで酸を
中和し、溶媒を除去後、抽出等の操作により容易
に単離することが可能であり、必要であれば再結
晶操作により目的とする（Ｓ，Ｓ）配置の化合物
を得ることも可能である。 以上のようにして得られるN2−（１−カルボキ
シ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体
とりわけN2−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体は、酸クロリ
ド法、NCA法、活性エステル法、混合酸無水物
法など通常ペプチド合成に用いられる公知の方法
により容易にリジノプリル誘導体へと導くことが
可能である。 （発明の効果） 以上の説明で明らかな如く、本発明は抗高血圧
剤としてその将来性が注目されているN2−（１−
（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ
−リジル−Ｌ−プロリン（リジノプリル）の合成
中間体として極めて有用なN2−（１−カルボキシ
−３−オキソ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リ
ジン誘導体、とりわけその光学活性体であるN2
−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−オキソ−３−フ
エニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体及びこれら
を還元してなる化合物を安価にかつ高収率に与え
るものであり、リジノプリルの経済的かつ効率的
な工業的製造に極めて有利な方法を提供するもの
である。 （実施例） 以下に実施例を挙げて本発明を説明する。 定量分析は、高速液体クロマトグラフイー
（HPLC）によつて実施した。前記した如く、N2
−（１−カルボキシ−３−オキソ−３−フエニル
プロピル）−Ｌ−リジン誘導体はアルカリ性で若
干不安定で、（Ｓ，Ｓ）体は（Ｒ，Ｓ）体に熱力
学的に変換しやすいことから、被検液は充分酸性
化して組成変化を停止した後、分析に供した。ま
た分析には原則として下記条件を使用し、（Ｓ，
Ｓ）体、（Ｒ，Ｓ）体を完全に分離定量した。但
しN2−（１−カルボキシ−３−オキソ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体の極性に応じ、
移動相の溶媒比は適宜調整して使用した。 カラム：Finepak SIL C18-5（日本分光(株)製） 4.6mmID×250mm 移動相：60mMリン酸緩衝液（PH2.5）／アセニ
トリル＝75／25（ｖ／ｖ） 両 速：1.2ml／min 検 出：210nm 内部標準：５−ベンジルヒダントイン 実施例 １ trans−β−ベンゾイルアクリル酸エチル（以
下ｔ−EBAとする）40.8mgをエタノール／水＝
３／１の溶液2.0mlに溶解し、これにN6−トリフ
ルオロアセチル−Ｌ−リジン（以下Ｌ−Lys
（Tfa）とする）48.4mgを加えた懸濁液に表１に
示すアルカリ金属水酸化物（0.2mmole）または
アルカリ土類金属水酸化物（0.1mmole）を含む
水溶液あるいは懸濁液0.2ml、氷冷下、迅速に加
えて、そのまま30分間撹拌後、酸を添加して反応
を停止させて、HPLCにて生成物の分析を実施
し、以下に示すようなN2−（１−エトキシカルボ
ニル−３−オキソ−３−フエニルプロピル）−N6
−トリフルオロアセチル）−Ｌ−ジンの生成を認
めた。
ルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体、とりわけ下記
の光学活性なN2−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体（）の
効率的な製造法に関するものであり、 〔式中、R1はアルキル基を表わし、R2はアシ
ル型保護基を表わす。星印（＊）は不斉炭素につ
いて（Ｓ）配置を表わす。〕 優れたアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻
害活性のため、抗高血圧剤としての利用が期待さ
れているN2−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−
３−フエニルプロピル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロ
リン（） 〔式中、星印（＊）は不斉炭素について（Ｓ）
配置を示す〕の製造中間体として極めて有用な
N2−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｌ−リジン誘導体を工業的に有利に製造
することを目的とする。 （従来の技術） N2−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｌ−リジン誘導体の製造法としては、既に
次式に示す如く、β−ベンゾイルアクリル酸エチ
ル（）とＬ−リジンエステル誘導体（N6−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンベンジルエ
ステル（））とを触媒量のトリエチルアミン存
在下、いわゆるマイケル（Michael）付加反応せ
しめ、ジアステレオマー混合物であるN2−（１−
エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フエニル
プロピル）−N6−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−リジンベンジルエステル（）とした後、結晶
化操作によつて目的とする立体配置を有するN2
−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−オキソ
−３−フエニルプロピル）−N6−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−リジンベンジルエステル（−
ａ）を得、更にこれをパラジウム炭素を触媒とし
た接触還元に付してN2−（１−（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リジン
（）とした後、リジン側鎖のアミノ基を保護す
るためにクロロ蟻酸ベンジルエステルと反応せし
め、生成物をシリカゲルクロマトグラフイーによ
り精製してN2−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル
−３−フエニルプロピル）−N6−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−リジン（）を得る方法（特開
昭58−103364）が知られている。 （発明が解決しようとする題題点） しかしながら、このＬ−リジンエステル誘導体
を用いる方法では、Ｌ−リジン誘導体のエステル
化操作に加え、エステル化時に使用した酸と塩を
形成したN6−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
リジンベンジルエステルのα−アミノ基部分を遊
離化させる操作が必要であり、更にこのエステル
部分は最終的にβ−ベンゾイルアクリル酸エチル
に由来するエチルエステル部分を安定に保ちつつ
選択的に除去可能な基でなければならないため、
自ずからベンジルエステルもしくはtert−ブチル
エステルなど比較的調製に手間どるエステルに限
定される。また、リジンは側鎖にアミノ基を有す
る塩基性アミノ酸であるため、α位のアミノ基の
み反応せしめるためには、ε位のアミノ基は通常
ペプチド合成に利用される保護基により保護して
おくことが好ましいが、保護基としてベンジルオ
キシカルボニル基を用いると、（−ａ）から
（）への還元反応の際に水素化分解されて脱離
する。（）を更なる反応に供するためには、リ
ジン残基のεアミノ基部分を保護することが好ま
しいため、再びクロロ蟻酸ベンジルエステルを用
いてベンジルオキシカルボニル基の導入を実施し
ているが、（）はリジン残基のε−アミノ基の
他、α−アミノ基も反応性を有するため副生成物
の生成は避け難い。そのためシリカゲルカラムで
精製して得られる（）の（）に対するモル収
率は42％と低調であり、N6−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−リジンベンジルエステルからの総
合収率も15.8％と、加工度の高い原料を使用する
にもかかわらず低収率であり、N2−（１−カルボ
キシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導
体の工業的製造法としては操作性および経済性に
おいて種々の難点を有している。 （問題を解決するための手段及び作用効果） 本発明者らは先に、多くのアンジオテンシン変
換酵素阻害剤（ACEI）に共通の製造中間体とし
て極めて有用なＮ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボ
ニル−３−オキソ−３−フエニルプロピル）−Ｌ
−アラニン及びＮ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボ
ニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニンを
経済的かつ効率的に製造する方法を（特開昭61−
178954号）、各種ACEIの合成に効率的に利用す
るための反応性誘導体として、Ｎ−（１−（Ｓ）−
エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル）−
Ｌ−アラニルクロリド・無機酸塩と、その効率的
な製造法（特開昭62−48655号）、またＮ−（１−
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ル）−Ｌ−アラニンを利用して、ACEIの１つで
優れた効果が期待されているＮ−（１−（Ｓ）−エ
トキシカルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ
−アラニル−Ｌ−プロリン（エナラプリル）を経
済的かつ効率的に製造する方法（特開昭62−
48696号）を特許出願した。本発明者らは、これ
ら技術を背景にアンジオテンシン変換酵素阻害剤
として極めて優れた薬効が期待されているN2−
（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン（リジノプリル）の
合成中間体として極めて有用なN2−（１−（Ｓ）−
カルボキシ−３−オキソ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｌ−リジン誘導体（）及びこれを還元し
てなるN2−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体（）の簡便か
つ経済性にすぐれ、効率的な工業的製造法を確立
すべく検討を重ねた結果、一般式（） 〔式中、R1はアルキル基を表わす〕で示され
るβ−ベンゾイルアクリル酸誘導体と、一般式
（） 〔式中、R2はアシル型保護基を表わす〕で示
されるＬ−リジン誘導体とを、Ｌ−リジン誘導体
と当量の塩基を加えて反応させることにより、極
めて高収率にN2−（１−カルボキシ−３−オキソ
−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体
（）が得られること、さらに特定の制御された
反応条件下で反応を行なうことにより新たに生成
する不斉炭素の立体配置は、目的とする（Ｓ）配
置を不用の（Ｒ）配置に比較して極めて優先的に
生成させうることを見い出すと共に、生成物であ
るN2−（１−カルボキシ−３−オキソ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体を接触水素化
分解することにより容易にN2−（１−カルボキシ
−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体
（）を製造できることを明らかにし、本発明を
完成するに至つた。本発明を式で示すと下記のよ
うになる。 〔R1およびR2は前記と同じ基を表わす〕 以下に本発明を詳細に説明する。 本発明の出発物質の１つであるβ−ベンゾイル
アクリル酸誘導体にはトランス体とシス体が存在
するが、トランス体はベンゼンと無水マレイン酸
のフリーデルクラフツアシル化反応、或いはグリ
オキシル酸とアセトフエノンの脱水縮合といた公
知の方法により得られるtrans−β−ベンゾイル
アクリル酸をエステル化するなどして容易に得ら
れる。またシス体はトランス体を光照射により異
性化して調製することができる。トランス体及び
シス体いずれの異性体も本発明の付加反応に利用
されるが、工業的利用の面からは加工度の低いト
ランス体が好ましい。 R1は、接触水素化分解に安定なアルキル基が、
３−オキソ基の接触水素化分解の際にも脱離しな
いので化合物（）を更に反応に供する際にはと
くに有利である。これらの基としてはメチル基，
エチル基，ｎ−プロピル基，iso−プロピル基，
ｎ−ブチル基，tert−ブチル基などのC1〜C4程度
のアルキル基が使用できる。ベンジル基，ニトロ
ベンジル基，メトキシベンジル基は接触水素化分
解で脱離するので、この目的にはそぐわない。 もう一つの原料であるＬ−リジン誘導体はＬ−
リジンのα位とε位に２個のアミノ基を有するた
め、アミノ基を保護しないで付加反応に使用する
と反応は進行するが、α位のアミノ基が付加反応
した目的物の他にε位のアミノ基が反応した副生
成物が多量生成し、目的化合物の割合は50％程に
なる。従つてα位のアミノ基のみ反応せしめるに
は、ε位のアミノ基は通常ペプチド合成に利用さ
れる保護基により保護しておくことが好ましい。 Ｎ−保護基としては、トリフルオロアセチル
基、フオルミル基、フタロイル基といつたアシル
型保護基が接触水素化分解に対して安定で、接触
水素化分解の際にも脱離しないので、化合物
（）を更に反応に供する場合、有利である。 εアミノ基を保護したリジンは、他の中性アミ
ノ酸と同様に両性イオンとして存在し、α−アミ
ノ基はプロトン化されているため求核性を有さ
ず、そのままではβ−ベンゾイルアクリル酸に対
して反応性を示さない。一般に両性イオンとして
存在する中性アミノ酸は溶液のPHによつて下記の
ようにイオン化の状態が変化することが知られて
いる。 H3Ｎ＋−CH（Ｒ）−COOH−H+（pK′a1） ―――――――――→ ←――――――――― ＋H+ H3Ｎ＋−CH（Ｒ）−COO- −H+（pK′a2） ―――――――――→ H2N−CH（Ｒ）−COO- 〔Ｒはアミノ酸の側鎖を表わす〕 ε−アミノ基を保護したリジンは、塩基を添加
することによりアニオン化し、アミン成分として
働くようになる。すなわち、この場合実質的に反
応しうるのは、ε−アミノ基を保護したリジンと
塩基との塩であると考えられる。塩基の使用量と
しては、ε−アミノ基を保護したリジンに対し化
学量論的に当量用いることが好ましい。 反応に供する塩基としてはアルカリ金属水酸化
物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭
酸塩、四級アンモニウム水酸化物、アミンまたは
アンモニアが挙げられる。四級アンモニウム水酸
化物としてはテトラメチルアンモニウム、テトラ
エチルアンモニウム、テトラプロピルアンモニウ
ム、テトラブチルアンモニウム、テトラアミルア
ンモニウム、テトラヘキシルアンモニウム、テト
ラオクチルアンモニウム、ベンジルトリメチルア
ンモニウム、ベンジルトリエチルアンモニウム、
セチルトリメチルアンモニウム、デシルトリメチ
ルアンモニウム、エチルトリメチルアンモニウ
ム、オクチルトリメチルアンモニウム、フエニル
トリメチルアンモニウム、トリメチルステアリル
アンモニウム、β−ヒドロキシエチルトリメチル
アンモニウム、トリオクチルメチルアンモニウ
ム、テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム
などが、アミンとしてはメチルアミン、エチルア
ミン、プロピルアミン、ブチルアミン、アミルア
ミン、ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、
ヘプチルアミン、オクチルアミン、アリルアミ
ン、α−フエニルエチルアミン、β−フエニルエ
チルアミンなどの一級アミン；ジメチルアミン、
ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルア
ミン、ジアミルアミン、ジヘキシルアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、ジアリルアミン、モルホリ
ン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミンなどの二
級アミン；トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ト
リアミルアミン、トリヘキシルアミン、トリアリ
ルアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキシルア
ミン、Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラメチルエチレン
ジアミン、４−ジメチルアミノピリジンなどの三
級アミンが挙げられる。 リジンのε−アミノ基の保護基がこれら塩基に
対して安定である場合は、予めこれら塩基とε−
アミノ基を保護したリジンとを、水またはアルコ
ール類を溶媒として室温或いは加温下撹拌すると
いつた簡便な操作で塩とした後、ベンゾイルアク
リル酸誘導体と反応させることが可能である。ま
た、ベンゾイルアクリル酸誘導体とε−アミノ基
を保護したリジンの混合物中に、これら塩基を化
学量論的必要量添加して、反応系において、
insituに塩を形成させながらマイルドに反応させ
ることも可能である。 β−ベンゾイルアクリル酸誘導体とε−アミノ
基を保護したリジンとを、塩基を使用して反応さ
せるマイケル付加反応の反応溶媒としては水ある
いはメタノール，エタノール，プロパノール，ブ
タノールなどのアルコール類、ジオキサン，テト
ラヒドロフランなどのエーテル類の他、ｎ−ヘキ
サン，アセトニトリルなど、またはこれらの混合
溶媒を使用することができるが、通常はアルコー
ル−水系溶媒を用いるのが適当である。反応はア
ルコール−水系溶媒を用いた場合極めてすみやか
に進行し、通常室温下数分ないし１時間内に完結
する。 β−ベンゾイルアクリル酸誘導体とＬ−リジン
誘導体とのマイケル付加反応において、目的とす
る（Ｓ，Ｓ）配置のN2−（１−（Ｓ）−カルボキシ
−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体の
生成率を選択的に高める好ましい条件は、反応試
剤の組み合せにより異なるが、大きく影響を及ぼ
す要因としては、反応温度、PH、Ｌ−リジン誘導
体のε−アミノ基の保護基の種類及び使用する塩
基の種類が挙げられる。反応温度は特に限定され
ず広範囲で行なえるが、生成するN2−（１−カル
ボキシ−３−オキソ−３−フエニルプロピル）−
Ｌ−リジン誘導体を反応系のようなアルカリ条件
下に放置すると、経時的な生成物の減少あるいは
ジアステレオマー間の組成比の変化が認められる
場合がある。ジアステレオマー間の組成比の変化
は反応中にも充分起こり得るため、（Ｓ，Ｓ）配
置の（）の生成率を維持するためには通常反応
温度を25℃以下、とりわけ15℃以下にするのが好
ましい。しかし反応終了後、使用したアルカリ、
四級アンモニウムあるいは弱塩基に対し当量以上
の酸、特に塩酸、硫酸のような鉱酸を加えて系を
酸性化すると生成物の変化は認められなくなり安
定し、その後の操作が容易となる。 N2−（１−カルボキシ−３−オキソ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体の単離は、常
法どおり、アルカリを酸で中和後、溶媒を減圧溜
去することによつて容易になし得るが、必要とあ
らば中和後、溶媒を減圧溜去して溶剤により抽出
して単離することも可能である。また、その塩酸
塩や硫酸塩として単離することも可能である。さ
らに単離しないでそのまま還元作用に移り、N2
−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ
−リジン誘導体として単離することも可能であ
る。 具体的な例として、trans−β−ベンゾイルア
クリル酸エチルとε−トリフルオロアセチル−Ｌ
−リジンをエタノール−水系で反応させる場合、
アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化
物としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムが適しており、とりわけ水酸化リ
チウムを使用すると（Ｓ，Ｓ）体／（Ｒ，Ｓ）体
＝82／18という極めて高い選択性で目的とする
（Ｓ，Ｓ）体のＮ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−３−オキソ−３−フエニルプロピル）−N6−
トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンを得ることが
できる。また反応温度は10℃以下にするとジアス
テレオマー間の組成比の変化はほとんど認められ
ない。 付加反応後は、反応系に速やかに塩酸、硫酸な
どの酸を加え、生成したN2−（１−エトキシカル
ボニル−３−フエニルプロピル）−N6−トリフル
オロアセチル−Ｌ−リジンのアルカリ塩をN2−
（１−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ル）−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンあ
るいはその塩酸塩、硫酸塩に変換し、常法により
安定的に単離できる。また、反応液に使用したア
ルカリに対して当量以上の塩酸または硫酸を加
え、N2−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ
−３−フエニルプロピル）−N6−トリフルオロア
セチル−Ｌ−リジンとして単離することなく、次
の還元操作を連続的に実施することもできる。 N2−（１−カルボキシ−３−オキソ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体のN2−（１−
カルボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リジ
ン誘導体への接触水素化分解は、適当量の酸（硫
酸，塩酸，ギ酸など）の存在下、例えば水，アル
コール類、酢酸のような極性のプロトン性溶媒
中、穏やかに収率よく進行する。適当な触媒とし
てはパラジウム、ラネーニツケル等が挙げられ
る。N2−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ
−３−フエニル）−N6−トリフルオロアセチル−
Ｌ−リジンの場合、エタノール等のアルコールを
溶媒とし、酸の存在下、触媒としてパラジウムカ
ーボンを適当量加え、０℃〜60℃、好ましくは５
℃〜40℃で水素添加し、数時間〜24時間反応させ
ることによりほぼ定量的にN2−（１−カルボキシ
−３−フエニルプロピル）−N6−トリフルオロア
セチル−Ｌ−リジンに変換することができる。還
元反応終了後は、触媒を分離後、アルカリで酸を
中和し、溶媒を除去後、抽出等の操作により容易
に単離することが可能であり、必要であれば再結
晶操作により目的とする（Ｓ，Ｓ）配置の化合物
を得ることも可能である。 以上のようにして得られるN2−（１−カルボキ
シ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体
とりわけN2−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体は、酸クロリ
ド法、NCA法、活性エステル法、混合酸無水物
法など通常ペプチド合成に用いられる公知の方法
により容易にリジノプリル誘導体へと導くことが
可能である。 （発明の効果） 以上の説明で明らかな如く、本発明は抗高血圧
剤としてその将来性が注目されているN2−（１−
（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ
−リジル−Ｌ−プロリン（リジノプリル）の合成
中間体として極めて有用なN2−（１−カルボキシ
−３−オキソ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リ
ジン誘導体、とりわけその光学活性体であるN2
−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−オキソ−３−フ
エニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体及びこれら
を還元してなる化合物を安価にかつ高収率に与え
るものであり、リジノプリルの経済的かつ効率的
な工業的製造に極めて有利な方法を提供するもの
である。 （実施例） 以下に実施例を挙げて本発明を説明する。 定量分析は、高速液体クロマトグラフイー
（HPLC）によつて実施した。前記した如く、N2
−（１−カルボキシ−３−オキソ−３−フエニル
プロピル）−Ｌ−リジン誘導体はアルカリ性で若
干不安定で、（Ｓ，Ｓ）体は（Ｒ，Ｓ）体に熱力
学的に変換しやすいことから、被検液は充分酸性
化して組成変化を停止した後、分析に供した。ま
た分析には原則として下記条件を使用し、（Ｓ，
Ｓ）体、（Ｒ，Ｓ）体を完全に分離定量した。但
しN2−（１−カルボキシ−３−オキソ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体の極性に応じ、
移動相の溶媒比は適宜調整して使用した。 カラム：Finepak SIL C18-5（日本分光(株)製） 4.6mmID×250mm 移動相：60mMリン酸緩衝液（PH2.5）／アセニ
トリル＝75／25（ｖ／ｖ） 両 速：1.2ml／min 検 出：210nm 内部標準：５−ベンジルヒダントイン 実施例 １ trans−β−ベンゾイルアクリル酸エチル（以
下ｔ−EBAとする）40.8mgをエタノール／水＝
３／１の溶液2.0mlに溶解し、これにN6−トリフ
ルオロアセチル−Ｌ−リジン（以下Ｌ−Lys
（Tfa）とする）48.4mgを加えた懸濁液に表１に
示すアルカリ金属水酸化物（0.2mmole）または
アルカリ土類金属水酸化物（0.1mmole）を含む
水溶液あるいは懸濁液0.2ml、氷冷下、迅速に加
えて、そのまま30分間撹拌後、酸を添加して反応
を停止させて、HPLCにて生成物の分析を実施
し、以下に示すようなN2−（１−エトキシカルボ
ニル−３−オキソ−３−フエニルプロピル）−N6
−トリフルオロアセチル）−Ｌ−ジンの生成を認
めた。
【表】
実施例 ２
trans−β−ベンゾイルアクリル酸エチル（以
下、ｔ−EBAとする）204.0mgとN6−トリフルオ
ロアセチル−Ｌ−リジン254.0mgと水−EtOH5.0
mlとからなる懸濁液に、表２に示す各種アミン
1.0mmoleを０℃においてマグネチツクスターラ
ーで撹拌しながら瞬時に添加し、そのまま60分間
撹拌後、酸を添加して反応を停止させて、HPLC
にて生成物の分析を実施し以下に示すようなN2
−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−
フエニルプロピル）−N6−トリフルオロアセチル
−Ｌ−リジンの生成を認めた。
下、ｔ−EBAとする）204.0mgとN6−トリフルオ
ロアセチル−Ｌ−リジン254.0mgと水−EtOH5.0
mlとからなる懸濁液に、表２に示す各種アミン
1.0mmoleを０℃においてマグネチツクスターラ
ーで撹拌しながら瞬時に添加し、そのまま60分間
撹拌後、酸を添加して反応を停止させて、HPLC
にて生成物の分析を実施し以下に示すようなN2
−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−
フエニルプロピル）−N6−トリフルオロアセチル
−Ｌ−リジンの生成を認めた。
【表】
【表】
実施例 ３
ｔ−EBA40.8mgをエタノール／水＝３／１の
溶液2.0mlに溶解し、これにＬ−Lys（Tfa）48.4mg
を加えた懸濁液に表３に示すアルカリ金属水酸化
物（0.2mmole）を含む水溶液0.2mlを氷冷下また
は20℃において迅速に加え、そのまま30分間撹拌
後、実施例１と同様に操作して生成物の分析を実
施し、以下に示すようなN2−（１−エトキシカル
ボニル−３−オキソ−３−フエニルプロピル）−
N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンの生成
を認めた。
溶液2.0mlに溶解し、これにＬ−Lys（Tfa）48.4mg
を加えた懸濁液に表３に示すアルカリ金属水酸化
物（0.2mmole）を含む水溶液0.2mlを氷冷下また
は20℃において迅速に加え、そのまま30分間撹拌
後、実施例１と同様に操作して生成物の分析を実
施し、以下に示すようなN2−（１−エトキシカル
ボニル−３−オキソ−３−フエニルプロピル）−
N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンの生成
を認めた。
【表】
【表】
実施例 ４
ｔ−EBA2.45ｇをエタノール／水＝３／１の
溶液50.0mlに溶解し、これにＬ−Lys（Tfa）2.42
ｇを加えて懸濁し、30℃に加温した。これに炭酸
カリウム2.45ｇを迅速に加え、そのまま撹拌を続
けた。20分後、反応液はほぼ均一となり、60分
後、濃塩酸1.67mlを加えて反応を停止しHPLCに
よる分析を実施してN2−（１−エトキシカルボニ
ル−３−オキソ−３−フエニルプロピル）−N6−
トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン3.48ｇの生成
を認めた。また生成したジアステレオマーの比は
（Ｓ，Ｓ）体／（Ｒ，Ｓ）体＝61.0／39.0であつ
た。次に、この反応液の溶媒を減圧溜去し、得ら
れた残渣にエタノール50mlを加え、氷冷下、撹拌
しながら2.5N−NaOH4.0mlを徐々に加えた後、
室温下、溶媒を減圧溜去した。残渣に酢エチを加
えて抽出し、過後、酢エチ抽出液を水洗し、硫
酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、これにエ
ーテル−ｎ−ヘキサンを加えて結晶化させ、N2
−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−
フエニルプロピル）−N6−トリフルオロアセチル
−Ｌ−リジン3.08ｇを得た。〔（Ｓ，Ｓ）体／
（Ｒ，Ｓ）体＝60.5／39.5〕。 実施例 ５ ｔ−EBA81.6ｇをエタノール／水＝３／１の
溶液1.0に溶解し、これにＬ−Lys（Tfa）48.4ｇ
を加えて懸濁し、氷冷して内温３℃迄冷却した。
これにＮ−LiOH水溶液200.0mlを撹拌下20分間で
滴下し、滴下終了後、さらに40分間撹拌を続け
た。濃塩酸33.3mlを添加して反応を停止し、
HPLCによる分析を実施し、N2−（１−エトキシ
カルボニル−３−オキソ−３−フエニルプロピ
ル）−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン
84.9ｇの生成を認めた。〔（Ｓ，Ｓ）体／（Ｒ，
Ｓ）体＝78.0／22.0〕。この反応液を実施例４と
同様に処理し、N2−（１−エトキシカルボニル−
３−オキソ−３−フエニルプロピル）−N6−トリ
フルオロアセチル−Ｌ−リジン75.8ｇを結晶とし
て得た。〔（Ｓ，Ｓ）体／（Ｒ，Ｓ）体＝79.0／
21.0〕。 1H−NMR（90MHz，CDCl3＋DMSO−d6）：δ
（ppm）； 1.15〜1.4（ｔ，3H）、0.9〜1.9（ｍ，6H）、3.0
〜3.55（ｍ，5H）、3.6〜3.85（ｍ，1H）、3.95
〜4.3（ｑ，2H）、7.3〜8.1（ｍ，5H）、8.13〜
8.53（ｍ，1H） IR（cm-1，KBr disk）：3375，2950，1710， 1630，1600，1550，1210，1185，690 〔α〕25 D＝＋23.7゜（ｃ＝1.0、Ｎ−HC1） 実施例 ６ ｔ−EBA40.8ｇをエタノール500mlに溶解し、
これにＬ−Lys（Tfa）48.4ｇを加えて懸濁し、内
温を−５℃迄冷却した。これにＮ−LiOH水溶液
200.0mlを撹拌下150分間で連続添加し、添加終了
後、さらに30分間撹拌を続けた。内温は反応中−
５℃に保つた。これに濃塩酸33.3mlを添加して反
応を停止し、HPLCによる分析を実施し、N2−
（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フ
エニルプロピル）−N6−トリフルオロアセチル−
Ｌ−リジン81.4ｇの生成認めた。〔（Ｓ，Ｓ）体／
（Ｒ，Ｓ）体＝82.1／17.9〕。この反応液を実施例
４と同様に処理し、N2−（１−エトキシカルボニ
ル−３−オキソ−３−フエニルプロピル）−N6−
トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン65.0ｇを結晶
として得た。〔（Ｓ，Ｓ）体／（Ｒ，Ｓ）体＝
81.9／18.1〕。 実施例 ７ エタノール500mlに濃塩酸13.1mlを加え、これ
に実施例６で得たN2−（１−エトキシカルボニル
−３−オキソ−３−フエニルプロピル）−N6−ト
リフルオロアセチル−Ｌ−リジン35.0ｇを加えて
溶解し、これに10％パラジウムカーボン10.5ｇを
加えて40℃、常圧下で水素添加を実施した。反応
後、触媒を吸引過し、このエタノール溶液を水
酸化ナトリウムでPH4.5に調整した後、水を加え、
減圧濃縮してエタノールを溜去し、水に置換し
た。析出した白色結晶を過してN2−（１−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピル）−N6−
トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン32.0ｇを得
た。〔（Ｓ，Ｓ）体／（Ｒ，Ｓ）体＝81.9／18.1〕。
これを水−エタノールから再結晶してN2−（１−
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ル）−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンを
得た。 1H−NMR（90MHz，CDCl3）：δ（ppm）；1.2〜
1.43 （ｔ，3H）、1.42〜2.25（ｍ，8H）、2.5〜2.85
（ｍ， 2H）、3.0〜3.55（ｍ，4H）、4.05〜4.35（ｑ，
2H）、 6.9〜7.4（ｍ，5H） IR（cm-1，KBr disk）3320，1740，1700， 1615，1205，1170，750，700 mp 135.5〜137.0℃ 〔α〕25 D＝＋7.8゜（ｃ＝2.0、EtOH） 実施例 ８ ｔ−EBA8.16ｇをエタノール100mlに溶解し、
これにＬ−Lys（Tfa）9.69ｇを加えて懸濁し、−
５℃に保ちながらＮ−LiOH水溶液20.0mlを撹拌
下150分間で連続添加した。添加終了後、さらに
30分間撹拌を続けた後、濃塩酸10.0mlを加えて反
応を停止した。これにエタノール130ml、10％パ
ラジウムカーボン5.0ｇを加えて40℃、常圧下で
水素添加を実施した。反応後、触媒を除去し、実
施例７と同様に処理してN2−（１−エトキシカル
ボニル−３−フエニルプロピル）−N6−トリフル
オロアセチル−Ｌ−リジン14.1ｇを得た。〔（Ｓ，
Ｓ）体／（Ｒ，Ｓ）体＝82.0／18.0〕。 参考例 ｔ−EBA4.08ｇをエタノール／水＝10／１の
溶液50mlに溶解し、これにN6−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−リジン（Ｌ−Lys（ｚ））5.0ｇを
加えて懸濁し、室温下、水酸化リチウム・１水塩
0.75ｇを瞬時に添加し、そのまま１時間撹拌を続
けた。反応終了後、濃塩酸5.94mlを加え、10％パ
ラジウムカーボン2.0ｇを加えて40℃、常圧下で
水素添加を実施した。反応後、触媒を除去し、水
酸化ナトリウムでPH8.9に調整後、溶媒を減圧溜
去し、残留物にエタノールを加えて抽出を行な
い、不溶物を過により除去した。液のPHを塩
酸で4.6に調整し、減圧濃縮して得られた残留物
をエーテルで結晶化させ、N2−（１−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リジ
ン・塩酸塩4.0ｇを得た。
溶液50.0mlに溶解し、これにＬ−Lys（Tfa）2.42
ｇを加えて懸濁し、30℃に加温した。これに炭酸
カリウム2.45ｇを迅速に加え、そのまま撹拌を続
けた。20分後、反応液はほぼ均一となり、60分
後、濃塩酸1.67mlを加えて反応を停止しHPLCに
よる分析を実施してN2−（１−エトキシカルボニ
ル−３−オキソ−３−フエニルプロピル）−N6−
トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン3.48ｇの生成
を認めた。また生成したジアステレオマーの比は
（Ｓ，Ｓ）体／（Ｒ，Ｓ）体＝61.0／39.0であつ
た。次に、この反応液の溶媒を減圧溜去し、得ら
れた残渣にエタノール50mlを加え、氷冷下、撹拌
しながら2.5N−NaOH4.0mlを徐々に加えた後、
室温下、溶媒を減圧溜去した。残渣に酢エチを加
えて抽出し、過後、酢エチ抽出液を水洗し、硫
酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、これにエ
ーテル−ｎ−ヘキサンを加えて結晶化させ、N2
−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−
フエニルプロピル）−N6−トリフルオロアセチル
−Ｌ−リジン3.08ｇを得た。〔（Ｓ，Ｓ）体／
（Ｒ，Ｓ）体＝60.5／39.5〕。 実施例 ５ ｔ−EBA81.6ｇをエタノール／水＝３／１の
溶液1.0に溶解し、これにＬ−Lys（Tfa）48.4ｇ
を加えて懸濁し、氷冷して内温３℃迄冷却した。
これにＮ−LiOH水溶液200.0mlを撹拌下20分間で
滴下し、滴下終了後、さらに40分間撹拌を続け
た。濃塩酸33.3mlを添加して反応を停止し、
HPLCによる分析を実施し、N2−（１−エトキシ
カルボニル−３−オキソ−３−フエニルプロピ
ル）−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン
84.9ｇの生成を認めた。〔（Ｓ，Ｓ）体／（Ｒ，
Ｓ）体＝78.0／22.0〕。この反応液を実施例４と
同様に処理し、N2−（１−エトキシカルボニル−
３−オキソ−３−フエニルプロピル）−N6−トリ
フルオロアセチル−Ｌ−リジン75.8ｇを結晶とし
て得た。〔（Ｓ，Ｓ）体／（Ｒ，Ｓ）体＝79.0／
21.0〕。 1H−NMR（90MHz，CDCl3＋DMSO−d6）：δ
（ppm）； 1.15〜1.4（ｔ，3H）、0.9〜1.9（ｍ，6H）、3.0
〜3.55（ｍ，5H）、3.6〜3.85（ｍ，1H）、3.95
〜4.3（ｑ，2H）、7.3〜8.1（ｍ，5H）、8.13〜
8.53（ｍ，1H） IR（cm-1，KBr disk）：3375，2950，1710， 1630，1600，1550，1210，1185，690 〔α〕25 D＝＋23.7゜（ｃ＝1.0、Ｎ−HC1） 実施例 ６ ｔ−EBA40.8ｇをエタノール500mlに溶解し、
これにＬ−Lys（Tfa）48.4ｇを加えて懸濁し、内
温を−５℃迄冷却した。これにＮ−LiOH水溶液
200.0mlを撹拌下150分間で連続添加し、添加終了
後、さらに30分間撹拌を続けた。内温は反応中−
５℃に保つた。これに濃塩酸33.3mlを添加して反
応を停止し、HPLCによる分析を実施し、N2−
（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フ
エニルプロピル）−N6−トリフルオロアセチル−
Ｌ−リジン81.4ｇの生成認めた。〔（Ｓ，Ｓ）体／
（Ｒ，Ｓ）体＝82.1／17.9〕。この反応液を実施例
４と同様に処理し、N2−（１−エトキシカルボニ
ル−３−オキソ−３−フエニルプロピル）−N6−
トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン65.0ｇを結晶
として得た。〔（Ｓ，Ｓ）体／（Ｒ，Ｓ）体＝
81.9／18.1〕。 実施例 ７ エタノール500mlに濃塩酸13.1mlを加え、これ
に実施例６で得たN2−（１−エトキシカルボニル
−３−オキソ−３−フエニルプロピル）−N6−ト
リフルオロアセチル−Ｌ−リジン35.0ｇを加えて
溶解し、これに10％パラジウムカーボン10.5ｇを
加えて40℃、常圧下で水素添加を実施した。反応
後、触媒を吸引過し、このエタノール溶液を水
酸化ナトリウムでPH4.5に調整した後、水を加え、
減圧濃縮してエタノールを溜去し、水に置換し
た。析出した白色結晶を過してN2−（１−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピル）−N6−
トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン32.0ｇを得
た。〔（Ｓ，Ｓ）体／（Ｒ，Ｓ）体＝81.9／18.1〕。
これを水−エタノールから再結晶してN2−（１−
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ル）−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンを
得た。 1H−NMR（90MHz，CDCl3）：δ（ppm）；1.2〜
1.43 （ｔ，3H）、1.42〜2.25（ｍ，8H）、2.5〜2.85
（ｍ， 2H）、3.0〜3.55（ｍ，4H）、4.05〜4.35（ｑ，
2H）、 6.9〜7.4（ｍ，5H） IR（cm-1，KBr disk）3320，1740，1700， 1615，1205，1170，750，700 mp 135.5〜137.0℃ 〔α〕25 D＝＋7.8゜（ｃ＝2.0、EtOH） 実施例 ８ ｔ−EBA8.16ｇをエタノール100mlに溶解し、
これにＬ−Lys（Tfa）9.69ｇを加えて懸濁し、−
５℃に保ちながらＮ−LiOH水溶液20.0mlを撹拌
下150分間で連続添加した。添加終了後、さらに
30分間撹拌を続けた後、濃塩酸10.0mlを加えて反
応を停止した。これにエタノール130ml、10％パ
ラジウムカーボン5.0ｇを加えて40℃、常圧下で
水素添加を実施した。反応後、触媒を除去し、実
施例７と同様に処理してN2−（１−エトキシカル
ボニル−３−フエニルプロピル）−N6−トリフル
オロアセチル−Ｌ−リジン14.1ｇを得た。〔（Ｓ，
Ｓ）体／（Ｒ，Ｓ）体＝82.0／18.0〕。 参考例 ｔ−EBA4.08ｇをエタノール／水＝10／１の
溶液50mlに溶解し、これにN6−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−リジン（Ｌ−Lys（ｚ））5.0ｇを
加えて懸濁し、室温下、水酸化リチウム・１水塩
0.75ｇを瞬時に添加し、そのまま１時間撹拌を続
けた。反応終了後、濃塩酸5.94mlを加え、10％パ
ラジウムカーボン2.0ｇを加えて40℃、常圧下で
水素添加を実施した。反応後、触媒を除去し、水
酸化ナトリウムでPH8.9に調整後、溶媒を減圧溜
去し、残留物にエタノールを加えて抽出を行な
い、不溶物を過により除去した。液のPHを塩
酸で4.6に調整し、減圧濃縮して得られた残留物
をエーテルで結晶化させ、N2−（１−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リジ
ン・塩酸塩4.0ｇを得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、R1はアルキル基を表わす〕 で示されるβ−ベンゾイルアクリル酸誘導体と、
一般式（） 〔式中、R2はアシル型保護基を表わす〕 で示されるＬ−リジンの誘導体とを、（）と当
量の塩基を使用して反応させることを特徴とす
る、一般式（） 〔式中、R1およびR2は前記と同じ〕 で示されるN2−（１−カルボキシ−３−オキソ−
３−フエニル）−Ｌ−リジン誘導体の製造法。 ２ 塩基として、アルカリ金属水酸化物、アルカ
リ金属炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、四級
アンモニウム水酸化物、アミンまたはアンモニア
を用いる特許請求の範囲第１項記載の製造法。 ３ Ｌ−リジン誘導体としてN6−トリフルオロ
アセチル−Ｌ−リジンを、β−ベンゾイルアクリ
ル酸誘導体としてtrans−β−ベンゾイルアクリ
ル酸エチルを用いる特許請求の範囲第１項または
第２項記載の製造法。 ４ 水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水
酸化カリウムを使用してN6−トリフルオロアセ
チル−Ｌ−リジンとtrans−β−ベンゾイルアク
リル酸エチルとを反応せしめ、N2−（１−（Ｓ）−
エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フエニル
プロピル）−Ｌ−リジンを優先的に合成する特許
請求の範囲第１項乃至第３項の何れかの項記載の
製造法。 ５ 付加反応後、当量以上の鉱酸を添加し生成物
を安定化させる特許請求の範囲第１項乃至第４項
の何れかの項記載の製造法。 ６ 一般式（） 〔式中、R1はアルキル基を表わす〕 で示されるβ−ベンゾイルアクリル酸誘導体と、
一般式（） 〔式中、R2はアシル型保護基を表わす〕 で示されるＬ−リジンの誘導体とを、（）と当
量の塩基を使用して反応させ、生じる一般式
（） 〔式中、R1およびR2は前記と同じ〕 で示されるN2−（１−カルボキシ−３−オキソ−
３−フエニル）−Ｌ−リジン誘導体を接触水素化
分解した後、一般式（） 〔式中、R1，R2は前記と同じ〕 で示されるN2−（１−カルボキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｌ−リジン誘導体を製造する方法。 ７ N2−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ
−３−フエニルプロピル）−N6−トリフルオロア
セチル−Ｌ−リジンを接触水素化分解して、N2
−（１−エトキシカルボニル−３−フエニルプロ
ピル）−N6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン
に変換する特許請求の範囲第６項記載の製造法。 ８ 一般式 〔式中、R1はアルキル基、R2はアシル型保護
基、Ｘ，Ｙは各々水素原子か、一緒に酸素原子を
表す〕 で表わされるN2−（１−カルボキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体。 ９ R2がトリフルオロアセチル基である特許請
求の範囲第８項記載のN2−（１−カルボキシ−３
−フエニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62072589A JPH01104034A (ja) | 1986-03-27 | 1987-03-26 | Ｎ↑２−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−ｌ−リジン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6897086 | 1986-03-27 | ||
| JP61-68970 | 1986-03-27 | ||
| JP62072589A JPH01104034A (ja) | 1986-03-27 | 1987-03-26 | Ｎ↑２−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−ｌ−リジン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01104034A JPH01104034A (ja) | 1989-04-21 |
| JPH044308B2 true JPH044308B2 (ja) | 1992-01-27 |
Family
ID=26410157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62072589A Granted JPH01104034A (ja) | 1986-03-27 | 1987-03-26 | Ｎ↑２−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−ｌ−リジン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01104034A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3792777B2 (ja) * | 1996-05-10 | 2006-07-05 | 株式会社カネカ | １−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の製造方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3246503A1 (de) * | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
-
1987
- 1987-03-26 JP JP62072589A patent/JPH01104034A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01104034A (ja) | 1989-04-21 |
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