JPH08253497A - ペプチド型化合物 - Google Patents
ペプチド型化合物Info
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- JPH08253497A JPH08253497A JP5733896A JP5733896A JPH08253497A JP H08253497 A JPH08253497 A JP H08253497A JP 5733896 A JP5733896 A JP 5733896A JP 5733896 A JP5733896 A JP 5733896A JP H08253497 A JPH08253497 A JP H08253497A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 式(II)
【化１】
で示される新規化合物およびその塩ならびにその製造方
法を提供する。 【解決手段】 式(IV) 【化２】 で示される化合物またはその塩を、式(III) 【化３】 で示される化合物と反応させ、所望により、得られた生
成物をそれ自体公知の方法で塩に変換することを特徴と
する方法。
法を提供する。 【解決手段】 式(IV) 【化２】 で示される化合物またはその塩を、式(III) 【化３】 で示される化合物と反応させ、所望により、得られた生
成物をそれ自体公知の方法で塩に変換することを特徴と
する方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、式（ＩＩ）
【化７】 で示される新規化合物およびその塩ならびにその製造方
法に関する。
法に関する。
【０００２】本発明の別の目的は、上記新規化合物また
はその塩の、所望により、分離されることのある式(Ｉ
ａ）
はその塩の、所望により、分離されることのある式(Ｉ
ａ）
【化８】 で示される中間体を経由する式（Ｉ)
【化９】 で示されるリシノプリルの製造における使用である。
【０００３】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】アン
ジオテンシン変換酵素を阻害するリシノプリルおよび他
の関連化合物は、最初にＥＰ特許第１２,４０１号に記
載されている。その中に記載の全ての方法では、最終生
成物がジアステレオ異性体の混合物として生成し、それ
から所望のＳ,Ｓ,Ｓ−ジアステレオマーをクロマトグラ
フィーにより単離している。
ジオテンシン変換酵素を阻害するリシノプリルおよび他
の関連化合物は、最初にＥＰ特許第１２,４０１号に記
載されている。その中に記載の全ての方法では、最終生
成物がジアステレオ異性体の混合物として生成し、それ
から所望のＳ,Ｓ,Ｓ−ジアステレオマーをクロマトグラ
フィーにより単離している。
【０００４】更なる研究の一つの方向は、高ジアステレ
オマー選択性を達成することである。この種の例は、Ｅ
Ｐ特許第１６８,７６９号に記載されている。ここで、
４−フェニル−２−オキソ酪酸エチルをＮ6−トリフル
オロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンと反応させ、
主生成物の式(Ｉａ)で示されるＮ2−(１Ｓ)−ジアステ
レオマーと共に、多少のＮ2−(１Ｒ)−ジアステレオマ
ーが生成する。しかしながら、個々のジアステレオマー
の分離は、５１％の低収率である。
オマー選択性を達成することである。この種の例は、Ｅ
Ｐ特許第１６８,７６９号に記載されている。ここで、
４−フェニル−２−オキソ酪酸エチルをＮ6−トリフル
オロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンと反応させ、
主生成物の式(Ｉａ)で示されるＮ2−(１Ｓ)−ジアステ
レオマーと共に、多少のＮ2−(１Ｒ)−ジアステレオマ
ーが生成する。しかしながら、個々のジアステレオマー
の分離は、５１％の低収率である。
【０００５】研究の別の方向は、高ジアステレオマー選
択性と合成初期のジアステレオマーの分離の組み合わせ
である。すなわち、ＨＵ特許第２０７,８３７号に記載
の方法によると、式(III)
択性と合成初期のジアステレオマーの分離の組み合わせ
である。すなわち、ＨＵ特許第２０７,８３７号に記載
の方法によると、式(III)
【化１０】 で示される化合物が良好な収率でＳ,Ｓ−立体配置で得
られる。この化合物を、更にＨＵ特許第２０７,７３６
号にしたがって、プロリンエチルエステルと反応させ
る。しかしながら、この工程は、実験室では容易に行え
るが、プロリンエチルエステルの不安定性のため、工場
規模では欠点を有する。
られる。この化合物を、更にＨＵ特許第２０７,７３６
号にしたがって、プロリンエチルエステルと反応させ
る。しかしながら、この工程は、実験室では容易に行え
るが、プロリンエチルエステルの不安定性のため、工場
規模では欠点を有する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに、式(II
I)で示される化合物を、式(IV)
I)で示される化合物を、式(IV)
【化１１】 で示される化合物のプロリンベンジルエステルまたはそ
の酸付加塩と反応させた場合、式(II)で示される、Ｓ,
Ｓ,Ｓ−立体配置を有する新規化合物が、工場規模でさ
え、安定性の問題がなく得られることが判明した。所望
により、新規化合物の塩が、例えば塩酸、マレイン酸、
コハク酸、シュウ酸、ジベンゾイル酒石酸等で形成され
得る。
の酸付加塩と反応させた場合、式(II)で示される、Ｓ,
Ｓ,Ｓ−立体配置を有する新規化合物が、工場規模でさ
え、安定性の問題がなく得られることが判明した。所望
により、新規化合物の塩が、例えば塩酸、マレイン酸、
コハク酸、シュウ酸、ジベンゾイル酒石酸等で形成され
得る。
【０００７】式(III)で示される化合物と式(IV)で示さ
れる化合物の反応は、ペプチド化学で既知の方法(例え
ば、Ｍ.ボダンスキー：Principles of the Peptide Syn
thesis, Springer Verlag, Berlin, 1984)で行うことが
できる。
れる化合物の反応は、ペプチド化学で既知の方法(例え
ば、Ｍ.ボダンスキー：Principles of the Peptide Syn
thesis, Springer Verlag, Berlin, 1984)で行うことが
できる。
【０００８】反応の好ましい態様によると、式(IV)で示
されるプロリンベンジルエステルの酸付加塩を出発物質
として使用し、そこから塩基を遊離し、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドおよび不活性溶媒の存在下、式(III)
で示される化合物と反応させる。反応は、室温または０
℃〜２５℃の範囲で行う。
されるプロリンベンジルエステルの酸付加塩を出発物質
として使用し、そこから塩基を遊離し、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドおよび不活性溶媒の存在下、式(III)
で示される化合物と反応させる。反応は、室温または０
℃〜２５℃の範囲で行う。
【０００９】別法として、式(III)で示される化合物を
ホスゲンと反応させ、適当なＮ−カルボン酸無水物を生
成させ、それを好ましくはそのまま式(IV)で示される化
合物と反応させる。本反応は、不活性有機溶媒、例えば
塩素化炭化水素、エーテルまたはエステル型溶媒等の中
で行う。
ホスゲンと反応させ、適当なＮ−カルボン酸無水物を生
成させ、それを好ましくはそのまま式(IV)で示される化
合物と反応させる。本反応は、不活性有機溶媒、例えば
塩素化炭化水素、エーテルまたはエステル型溶媒等の中
で行う。
【００１０】８０−８５％の収率で得られた式(II)で示
される新規化合物を、次いで接触水素化に付し、実質上
定量的収率で、式(Ｉａ)で示される化合物を得る。続い
て式(Ｉａ)で示される化合物を、既知の方法で加水分解
すると、例えば放棄されたＥＰ特許第１６８,７６９号
に記載の方法に従って、式(Ｉ)が得られる。本発明を、
更に、以下の実施例により説明するが、これに限定され
るものではない。
される新規化合物を、次いで接触水素化に付し、実質上
定量的収率で、式(Ｉａ)で示される化合物を得る。続い
て式(Ｉａ)で示される化合物を、既知の方法で加水分解
すると、例えば放棄されたＥＰ特許第１６８,７６９号
に記載の方法に従って、式(Ｉ)が得られる。本発明を、
更に、以下の実施例により説明するが、これに限定され
るものではない。
【００１１】
実施例１ Ｎ2−(１Ｓ)−(１−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル)−Ｎ6−トリフルオロアセチル−(Ｌ)−リジル
−(Ｌ)−プロリンベンジルエステルマレイン酸塩[式(I
I)で示される化合物] Ｎ2−(１Ｓ)−(１−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル)−Ｎ6−トリフルオロアセチル−(Ｌ)−リジン
[式(III)で示される化合物]３４.５６ｇ(８０mmol)およ
び(Ｌ)−プロリンベンジル・塩酸塩[式(IV)で示される
化合物]１９.３４ｇ(８０mmol)を乾燥ジクロロメタン２
００mlに懸濁する。懸濁液を０℃〜５℃に冷却し、Ｎ−
メチルモルホリン８.８ml(８.８mmol)、次いで乾燥ジク
ロロメタン５０ml中ジシクロヘキシルカルボジイミド１
８ｇ(８８mmol)を添加する。反応混合物を撹拌しながら
０℃に６時間維持する。沈殿物を濾取し、乾燥ジクロロ
メタンで洗浄する。母液を、連続して、水、５％炭酸ナ
トリウム水溶液、１％酢酸水溶液および水で抽出する。
次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去す
る。油状残渣をメチル−ｔ−ブチルエーテル２００mlに
溶解し、マレイン酸９.２８ｇ(８０mmol)を溶液に加え
る。３時間０℃にて撹拌後、結晶性生成物を濾取し、メ
チル−ｔ−ブチルエーテルで０℃にて洗浄し、標題化合
物４.８２ｇ(８２％)を得る；m.p.１０６−１０７℃、
[α]D 25＝−３６°(ｃ＝１、メタノール)。
プロピル)−Ｎ6−トリフルオロアセチル−(Ｌ)−リジル
−(Ｌ)−プロリンベンジルエステルマレイン酸塩[式(I
I)で示される化合物] Ｎ2−(１Ｓ)−(１−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル)−Ｎ6−トリフルオロアセチル−(Ｌ)−リジン
[式(III)で示される化合物]３４.５６ｇ(８０mmol)およ
び(Ｌ)−プロリンベンジル・塩酸塩[式(IV)で示される
化合物]１９.３４ｇ(８０mmol)を乾燥ジクロロメタン２
００mlに懸濁する。懸濁液を０℃〜５℃に冷却し、Ｎ−
メチルモルホリン８.８ml(８.８mmol)、次いで乾燥ジク
ロロメタン５０ml中ジシクロヘキシルカルボジイミド１
８ｇ(８８mmol)を添加する。反応混合物を撹拌しながら
０℃に６時間維持する。沈殿物を濾取し、乾燥ジクロロ
メタンで洗浄する。母液を、連続して、水、５％炭酸ナ
トリウム水溶液、１％酢酸水溶液および水で抽出する。
次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去す
る。油状残渣をメチル−ｔ−ブチルエーテル２００mlに
溶解し、マレイン酸９.２８ｇ(８０mmol)を溶液に加え
る。３時間０℃にて撹拌後、結晶性生成物を濾取し、メ
チル−ｔ−ブチルエーテルで０℃にて洗浄し、標題化合
物４.８２ｇ(８２％)を得る；m.p.１０６−１０７℃、
[α]D 25＝−３６°(ｃ＝１、メタノール)。
【００１２】実施例２ [Ｎ2−(１Ｓ)−(１−エトキシカルボニル−３−フェニ
ルプロピル)−Ｎ6−トリフルオロアセチル−(Ｌ)−リジ
ル−(Ｌ)−プロリン]ベンジル塩酸塩[式(II)で示される
化合物] 乾燥ジクロロメタン２５０ml中式(III)で示される化合
物２１.６ｇ(５０mmol)の懸濁液に、ホスゲン２０ｇ
(０.２mol)を−１０℃〜−２０℃の範囲の温度で添加す
る。反応混合物を４時間還流し、次いで溶媒および過剰
のホスゲンを蒸発により除去し、残渣(該等するＮ−カ
ルボン酸無水物)を乾燥ジクロロメタン１００mlに溶解
する。溶液を０℃に冷却し、(Ｌ)−プロリンベンジルエ
ステル塩酸塩１２.２ｇ(５０mmol)、Ｎ−メチルモルホ
リン１１ml(５０mmol)および乾燥ジクロロメタン１００
mlからなる懸濁液に加える。添加中は、温度を０℃に維
持し、次いで反応混合物を撹拌下８時間２０℃に保つ。
反応混合物を、連続して、水、５％炭酸カリウム水溶
液、２％酢酸水溶液および水で抽出する。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をジ
エチルエーテル１５０mlに溶解し、エーテル中３Ｎ塩酸
１６.６mlを溶液に加え、標題化合物の沈殿物を得る。
収率：２３.５ｇ(７６％)；m.p.５５−５８℃；[α]D 25
＝−３５.３°(ｃ＝１、メタノール)。
ルプロピル)−Ｎ6−トリフルオロアセチル−(Ｌ)−リジ
ル−(Ｌ)−プロリン]ベンジル塩酸塩[式(II)で示される
化合物] 乾燥ジクロロメタン２５０ml中式(III)で示される化合
物２１.６ｇ(５０mmol)の懸濁液に、ホスゲン２０ｇ
(０.２mol)を−１０℃〜−２０℃の範囲の温度で添加す
る。反応混合物を４時間還流し、次いで溶媒および過剰
のホスゲンを蒸発により除去し、残渣(該等するＮ−カ
ルボン酸無水物)を乾燥ジクロロメタン１００mlに溶解
する。溶液を０℃に冷却し、(Ｌ)−プロリンベンジルエ
ステル塩酸塩１２.２ｇ(５０mmol)、Ｎ−メチルモルホ
リン１１ml(５０mmol)および乾燥ジクロロメタン１００
mlからなる懸濁液に加える。添加中は、温度を０℃に維
持し、次いで反応混合物を撹拌下８時間２０℃に保つ。
反応混合物を、連続して、水、５％炭酸カリウム水溶
液、２％酢酸水溶液および水で抽出する。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をジ
エチルエーテル１５０mlに溶解し、エーテル中３Ｎ塩酸
１６.６mlを溶液に加え、標題化合物の沈殿物を得る。
収率：２３.５ｇ(７６％)；m.p.５５−５８℃；[α]D 25
＝−３５.３°(ｃ＝１、メタノール)。
【００１３】上記方法において、実施例１で得られるも
のと同じ物理的特性を有する式(II)で示される化合物の
マレイン酸塩もまた製造できる。また、式(II)で示され
る化合物のジベンゾイル酒石酸塩も上記方法で製造でき
る；m.p.５９−６４℃、[α]D 25＝−７６°(ｃ＝１、メ
タノール)。
のと同じ物理的特性を有する式(II)で示される化合物の
マレイン酸塩もまた製造できる。また、式(II)で示され
る化合物のジベンゾイル酒石酸塩も上記方法で製造でき
る；m.p.５９−６４℃、[α]D 25＝−７６°(ｃ＝１、メ
タノール)。
【００１４】実施例３ Ｎ2−(１Ｓ)−(１−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル)−Ｎ6−トリフルオロアセチル−(Ｌ)−リジル
−(Ｌ)−プロリンジベンゾイル酒石酸塩[式(Ｉａ)で示
される化合物] ジクロロメタン１００ml中式(II)で示される化合物１
４.７１ｇ(２０mmol)の溶液を５％炭酸カリウム水溶液
８０mlで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去する。残渣をエタノール１００mlに溶解し、１０
％パラジウム炭素１ｇの存在下、水素添加する。１当量
の水素が取り込まれたら(約１５分)、触媒を濾去し、濾
液を留去すると、生成物１０.５ｇ(約１００％)が無色
油状物として塩基の形で生成する。これは、更に精製す
ることなく、リシノプリル二水和物(実施例４参照)また
は、そのジベンゾイル酒石酸に下記のようにして変換で
きる：生成物２.１ｇ(４mmol)をジエチルエーテル１０m
lに溶解する。この溶液にジベンゾイル−(Ｌ)−酒石酸
１.５ｇ(４mmol)を加え、塩をｎ−ヘキサンの添加によ
り沈殿させる。結晶塩を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄
し、標題化合物３.４５ｇ(９６％)を得る：m.p.９５−
９７℃、[α]D 25＝−６４.５°(ｃ＝１、メタノール)。
プロピル)−Ｎ6−トリフルオロアセチル−(Ｌ)−リジル
−(Ｌ)−プロリンジベンゾイル酒石酸塩[式(Ｉａ)で示
される化合物] ジクロロメタン１００ml中式(II)で示される化合物１
４.７１ｇ(２０mmol)の溶液を５％炭酸カリウム水溶液
８０mlで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去する。残渣をエタノール１００mlに溶解し、１０
％パラジウム炭素１ｇの存在下、水素添加する。１当量
の水素が取り込まれたら(約１５分)、触媒を濾去し、濾
液を留去すると、生成物１０.５ｇ(約１００％)が無色
油状物として塩基の形で生成する。これは、更に精製す
ることなく、リシノプリル二水和物(実施例４参照)また
は、そのジベンゾイル酒石酸に下記のようにして変換で
きる：生成物２.１ｇ(４mmol)をジエチルエーテル１０m
lに溶解する。この溶液にジベンゾイル−(Ｌ)−酒石酸
１.５ｇ(４mmol)を加え、塩をｎ−ヘキサンの添加によ
り沈殿させる。結晶塩を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄
し、標題化合物３.４５ｇ(９６％)を得る：m.p.９５−
９７℃、[α]D 25＝−６４.５°(ｃ＝１、メタノール)。
【００１５】実施例４ リシノプリル二水和物[式(Ｉ)で示される化合物] ジクロロメタン１００ml中式(II)で示される化合物１
４.７１ｇ(２０mmol)の溶液を、５％炭酸カリウム水溶
液８０mlで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去する。残渣をエタノール１００mlに溶解し、１
０％パラジウム炭素１ｇの存在下、水素添加する。１モ
ル当量の水素が取り込まれたら、触媒を濾去する。濾液
を半分の量まで濃縮し、０℃に冷却し、２５％水酸化テ
トラメチルアンモニウム水溶液２３.４ml(６６mmol)を
濃縮物に加える。混合物を撹拌下２０〜２５℃に８時間
維持し、次いでエタノール５０mlを添加し、５０％トリ
フルオロ酢酸を添加することによりｐＨを６.５に調整
する。結晶生成物を０℃に冷却し、濾取し、８５％エタ
ノールと水の混合物で洗浄し、リシノプリル二水和物
７.８５ｇを得る(８９％)。m.p.１６９−１７２℃、
[α]D 25＝−４１.２°(０.２５Ｍ酢酸亜鉛)。
４.７１ｇ(２０mmol)の溶液を、５％炭酸カリウム水溶
液８０mlで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去する。残渣をエタノール１００mlに溶解し、１
０％パラジウム炭素１ｇの存在下、水素添加する。１モ
ル当量の水素が取り込まれたら、触媒を濾去する。濾液
を半分の量まで濃縮し、０℃に冷却し、２５％水酸化テ
トラメチルアンモニウム水溶液２３.４ml(６６mmol)を
濃縮物に加える。混合物を撹拌下２０〜２５℃に８時間
維持し、次いでエタノール５０mlを添加し、５０％トリ
フルオロ酢酸を添加することによりｐＨを６.５に調整
する。結晶生成物を０℃に冷却し、濾取し、８５％エタ
ノールと水の混合物で洗浄し、リシノプリル二水和物
７.８５ｇを得る(８９％)。m.p.１６９−１７２℃、
[α]D 25＝−４１.２°(０.２５Ｍ酢酸亜鉛)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラースロー・ドバイ ハンガリー、ハー−1073ブダペスト、ケル テース・ウ42−44番 (72)発明者 ベーラ・シュテフコー ハンガリー、ハー−1117ブダペスト、オル ライ・ウ２／ベー番 (72)発明者 ラヨシュ・コヴァーチュ ハンガリー、ハー−1196ブダペスト、ガー ボル・アンドル・ウ72番 (72)発明者 ゲーザ・イヴァーニュ ハンガリー、ハー−2335タクショニュ、ア ルコトマーニュ・ウ７番 (72)発明者 タマーシュ・イュベルハルト ハンガリー、ハー−1101ブダペスト、プラ ターン・ショル13番
Claims (7)
- 【請求項１】 式(II) 【化１】 で示される化合物およびその塩。
- 【請求項２】 式(II)で示される化合物およびその塩の
製造方法であって、式(IV) 【化２】 で示される化合物またはその塩を、式(III) 【化３】 で示される化合物と反応させ、所望により、得られた生
成物をそれ自体公知の方法で塩に変換することを特徴と
する方法。 - 【請求項３】 反応がカルボジイミドの存在下で行われ
る、請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 式(III)で示される化合物がそのＮ−カ
ルボン酸無水物の形で使用されるものである、請求項２
記載の方法。 - 【請求項５】 反応が不活性有機溶媒中で行われる、請
求項２〜４のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項６】 式(Ｉ) 【化４】 で示されるリシノプリルの製造方法であって、式(II) 【化５】 で示される化合物またはその塩を接触水素化し、式(Ｉ
ａ） 【化６】 で示される化合物を得、上記化合物を加水分解に付すこ
とを特徴とする方法。 - 【請求項７】 加水分解生成物がその等電点で分離され
るものである、請求項６記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500770A HU214581B (hu) | 1995-03-14 | 1995-03-14 | N2-(1S)-(1-/Etoxi-karbonil/-3-fenil-propil)-N6-(trifluor-acetil)-(L)-lizil-(L)-prolin-benzil-észter és eljárás előállítására |
| HU9500770 | 1995-03-14 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08253497A true JPH08253497A (ja) | 1996-10-01 |
| JP3699769B2 JP3699769B2 (ja) | 2005-09-28 |
Family
ID=10986628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP05733896A Expired - Lifetime JP3699769B2 (ja) | 1995-03-14 | 1996-03-14 | ペプチド型化合物 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3699769B2 (ja) |
| AT (1) | AT406372B (ja) |
| DK (1) | DK175858B1 (ja) |
| ES (1) | ES2099684B1 (ja) |
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| PT (1) | PT101847B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000017229A1 (en) * | 1998-09-22 | 2000-03-30 | Kaneka Corporation | Process for the preparation of n2-(1(s)-carboxy-3-phenylpropyl)-l-lysyl-l-proline |
| CN109422797A (zh) * | 2017-08-30 | 2019-03-05 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种赖诺普利中间体的制备方法 |
| CN109422702A (zh) * | 2017-08-30 | 2019-03-05 | 上海科胜药物研发有限公司 | 赖诺普利中间体及其纯化方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2028812T3 (es) * | 1986-03-27 | 1992-07-16 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Un procedimiento para la preparacion de un derivado de n2-(1-carboxi-3-oxo-3-fenilpropil)-l-lisina. |
| JPH01254651A (ja) * | 1988-04-04 | 1989-10-11 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Ｎ↑２−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−ｌ−リジン誘導体及び該化合物を用いるリジノプリルの製造法 |
-
1995
- 1995-03-14 HU HU9702176A patent/HU214579B/hu unknown
- 1995-03-14 HU HU9500770A patent/HU214581B/hu unknown
-
1996
- 1996-03-08 PT PT10184796A patent/PT101847B/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 AT AT45796A patent/AT406372B/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-12 DK DK28696A patent/DK175858B1/da not_active IP Right Cessation
- 1996-03-13 ES ES9600609A patent/ES2099684B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-14 JP JP05733896A patent/JP3699769B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000017229A1 (en) * | 1998-09-22 | 2000-03-30 | Kaneka Corporation | Process for the preparation of n2-(1(s)-carboxy-3-phenylpropyl)-l-lysyl-l-proline |
| US6271393B1 (en) | 1998-09-22 | 2001-08-07 | Kaneka Corporation | Process for producing N2-(1(S)-carboxy-3-phenylpropyl)-L-lysyl-L-proline |
| EP1035131A4 (en) * | 1998-09-22 | 2002-05-02 | Kaneka Corp | PROCESS FOR THE PREPARATION OF N2 - (1 (S) -CARBOXY-3-PHENYLPROPYL) -L-LYSYL-L-PROLINE |
| CN109422797A (zh) * | 2017-08-30 | 2019-03-05 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种赖诺普利中间体的制备方法 |
| CN109422702A (zh) * | 2017-08-30 | 2019-03-05 | 上海科胜药物研发有限公司 | 赖诺普利中间体及其纯化方法 |
| CN109422702B (zh) * | 2017-08-30 | 2023-04-18 | 上海科胜药物研发有限公司 | 赖诺普利中间体及其纯化方法 |
| CN109422797B (zh) * | 2017-08-30 | 2023-12-19 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种赖诺普利中间体的制备方法 |
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|---|---|
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| HU214579B (hu) | 1998-04-28 |
| ES2099684A1 (es) | 1997-05-16 |
| ES2099684B1 (es) | 1998-02-16 |
| HU9500770D0 (en) | 1995-05-29 |
| DK175858B1 (da) | 2005-04-11 |
| ATA45796A (de) | 1999-09-15 |
| PT101847A (pt) | 1996-09-30 |
| JP3699769B2 (ja) | 2005-09-28 |
| PT101847B (pt) | 1998-04-30 |
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| HU9702176D0 (en) | 1998-01-28 |
| DK28696A (da) | 1996-09-15 |
| HUT75716A (en) | 1997-05-28 |
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