JPH0445514B2 - - Google Patents
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- JPH0445514B2 JPH0445514B2 JP58111795A JP11179583A JPH0445514B2 JP H0445514 B2 JPH0445514 B2 JP H0445514B2 JP 58111795 A JP58111795 A JP 58111795A JP 11179583 A JP11179583 A JP 11179583A JP H0445514 B2 JPH0445514 B2 JP H0445514B2
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- JP
- Japan
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- formula
- compound
- acid
- compounds
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はペニシラン酸6′−アミノプニシラノイ
ルオキシメチル１，１−ジオキシドの方法に関す
る。
ルオキシメチル１，１−ジオキシドの方法に関す
る。
米国特許第4244951号には式：
（式中R1は特定のアシル基を表わす。）
の一連のペニシラン酸6′−アシルアミノペニシラ
ノイルオキシメチル１，１−ジオキシドが開示し
てあるが、式の上記化合物は抗菌剤として価値
がある。
ノイルオキシメチル１，１−ジオキシドが開示し
てあるが、式の上記化合物は抗菌剤として価値
がある。
式の抗菌剤の製造方法の１つとして米国特許
第4244951号に開示してある方法は、式の相当
する化合物（式中R1が水素）、すなわちペニシラ
ン酸6′−アミノペニシラノイルオキシメチル１，
１−ジオキシドのシアル化からなる。一方、ペニ
シラン酸6′−アミノペニシラノイルオキシメチル
１，１−ジオキシドは式 （式中Ｚはアミノ保護基であり、Ｍはカルボン酸
塩形成カチオンである。）の６−（保護アミノ）ペ
ニシラン酸化合物の塩を式 （式中Ｘは適当な遊離基である）の化合物と結合
させ、保護基を脱離させることによつて製造でき
ることが示されている。Ｚ基として有用な基はペ
ンジルオキシカルボニル基、4′−ニトロベンジル
オキシカルボニル基および２，２，２−トリクロ
ルエトキシカルボニル基である。
第4244951号に開示してある方法は、式の相当
する化合物（式中R1が水素）、すなわちペニシラ
ン酸6′−アミノペニシラノイルオキシメチル１，
１−ジオキシドのシアル化からなる。一方、ペニ
シラン酸6′−アミノペニシラノイルオキシメチル
１，１−ジオキシドは式 （式中Ｚはアミノ保護基であり、Ｍはカルボン酸
塩形成カチオンである。）の６−（保護アミノ）ペ
ニシラン酸化合物の塩を式 （式中Ｘは適当な遊離基である）の化合物と結合
させ、保護基を脱離させることによつて製造でき
ることが示されている。Ｚ基として有用な基はペ
ンジルオキシカルボニル基、4′−ニトロベンジル
オキシカルボニル基および２，２，２−トリクロ
ルエトキシカルボニル基である。
しかしながら、式（式中R1が水素）の化合
物の上記製造方法は６−アミノプニシラン酸中の
６−アミノ基保護のための特定の他の基、すなわ
ちＺ基を使用することによつて改善できる。特
に、式（式中R1は水素）の化合物の上記製造
方法は、６−アミノペニシラン酸を特定のβ−ジ
カルボニル化合物と反応させることによつて得ら
れた特定の基をＺとして使用することによつて改
善できる。
物の上記製造方法は６−アミノプニシラン酸中の
６−アミノ基保護のための特定の他の基、すなわ
ちＺ基を使用することによつて改善できる。特
に、式（式中R1は水素）の化合物の上記製造
方法は、６−アミノペニシラン酸を特定のβ−ジ
カルボニル化合物と反応させることによつて得ら
れた特定の基をＺとして使用することによつて改
善できる。
したがつて、本発明の目的は、R1が水素であ
る式の化合物の製造方法であつて、特定の他の
保護基を使用する改良方法を提供することであ
る。
る式の化合物の製造方法であつて、特定の他の
保護基を使用する改良方法を提供することであ
る。
本発明は、式
の化合物またはその酸付加塩の製造方法であつ
て、 ()式 の化合物を0.5ないし1.5モル当量の式 の化合物と反応不活性有機溶媒中で０−60℃
の温度範囲で接触させて式 の化合物を得、 () 段階（）の生成物を0.5〜3.0のPHの範囲
かつ０〜30℃の温度範囲で水性または部分的に
水性の反応条件下にさらすことからなる新しい
方法を提供するものである。
て、 ()式 の化合物を0.5ないし1.5モル当量の式 の化合物と反応不活性有機溶媒中で０−60℃
の温度範囲で接触させて式 の化合物を得、 () 段階（）の生成物を0.5〜3.0のPHの範囲
かつ０〜30℃の温度範囲で水性または部分的に
水性の反応条件下にさらすことからなる新しい
方法を提供するものである。
ここでR2は炭素数１〜３のアルキル、炭素数
１〜３のアルコキシおよびフエニルからなる群よ
り選択され、Ｍはカルボン酸塩形成カチオンであ
り、Ｘは適当な遊離基である。
１〜３のアルコキシおよびフエニルからなる群よ
り選択され、Ｍはカルボン酸塩形成カチオンであ
り、Ｘは適当な遊離基である。
R2として好適な基は上記アルコキシ基、特に
メトキシであり；Ｍとして好適な基はテトラアル
キルアンモニウム基、特にテトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム基であり、Ｘとして好適な基はクロ
ル、ブロム、ヨード、特にヨードである。
メトキシであり；Ｍとして好適な基はテトラアル
キルアンモニウム基、特にテトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム基であり、Ｘとして好適な基はクロ
ル、ブロム、ヨード、特にヨードである。
本発明は下記構造式によつて表わされるペニシ
ラン酸の誘導体に関する： 式において、二環式核の置換基の破線で表わ
した結合は該置換基が二環式該の面より下である
ことを示している。そのような置換基はα−配置
と称される。反対に、上記二環式核に体する置換
基の実線で表わした結合は該核の面より上である
ことを示している。後者の配置はβ−配置と称さ
れる。
ラン酸の誘導体に関する： 式において、二環式核の置換基の破線で表わ
した結合は該置換基が二環式該の面より下である
ことを示している。そのような置換基はα−配置
と称される。反対に、上記二環式核に体する置換
基の実線で表わした結合は該核の面より上である
ことを示している。後者の配置はβ−配置と称さ
れる。
この系を使用して、式、およびの化合物
はプニシラン酸ペニシラノイルオキシメチル
（）の誘導体と命名され、これらの誘導体にお
いてダツシユをつけたかつけないかで２つの環系
を区別した： 本発明の段階（）は式の化合物を式の化
合物と結合させて式の化合物を得ることからな
る。
はプニシラン酸ペニシラノイルオキシメチル
（）の誘導体と命名され、これらの誘導体にお
いてダツシユをつけたかつけないかで２つの環系
を区別した： 本発明の段階（）は式の化合物を式の化
合物と結合させて式の化合物を得ることからな
る。
式の化合物においては、R2は炭素数１〜３
のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシおよびフ
エニルからなる群から選択され、Ｍはカルボン酸
塩形成カチオンである。広範囲のカチオンがＭと
して使用できるが、使用される典型的塩はアルカ
リ金属塩、たとえばナトリウムおよびカリウム
塩；アルカリ土金属塩、たとえばバリウムおよび
カルシウム塩；第三級アミン塩、たとえば各アル
キル基の炭素数が１〜６であるトリアルキルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノ
リン、イソキノリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジンおよ
びＮ，Ｎ−ジメチルピペラジン；および各アルキ
ル基の炭素数が１〜６であるテトラアルキルアン
モニウム、たとえばテトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウム塩である。
のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシおよびフ
エニルからなる群から選択され、Ｍはカルボン酸
塩形成カチオンである。広範囲のカチオンがＭと
して使用できるが、使用される典型的塩はアルカ
リ金属塩、たとえばナトリウムおよびカリウム
塩；アルカリ土金属塩、たとえばバリウムおよび
カルシウム塩；第三級アミン塩、たとえば各アル
キル基の炭素数が１〜６であるトリアルキルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノ
リン、イソキノリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジンおよ
びＮ，Ｎ−ジメチルピペラジン；および各アルキ
ル基の炭素数が１〜６であるテトラアルキルアン
モニウム、たとえばテトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウム塩である。
式の化合物において、広範囲の遊離基がＸに
ついて使用できる。しかし、特に有用な基はクロ
ル、ブロム、ヨード、炭素数１〜４のアルキルス
ルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよ
びトルエンスルホニルオキシである。
ついて使用できる。しかし、特に有用な基はクロ
ル、ブロム、ヨード、炭素数１〜４のアルキルス
ルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよ
びトルエンスルホニルオキシである。
式Ｖおよびの化合物は通常どおり反応不活性
有機溶媒中で０〜60℃、好ましくは20〜30℃で接
触させる。種々の溶媒が使用できるが主たる条件
は溶媒が出発化合物とも生成物とも相互作用して
反応を妨げることなく、出発化合物少なくとも１
つを溶解することである。したがつて、使用でき
る典型的溶媒はアセトン、メチルエチルケトンの
ような底分子量ケトン；酢酸エチルおよび酢酸ブ
チルのような底分子量エステル；ジクロルメタン
およびクロロホルムのような底分子量炭水化物塩
化物；アセトニトリル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ
−メチルピロリドンのような三級アミン；ヘキサ
メチルホスホラミド；およびこれらの溶媒の混合
物である。しかし、Ｘがクロルのような反応性の
小さな遊離基の１つである式の化合物および／
またはＭが金属イオンである式の化合物を使用
する場合、相対的に極性の溶媒、すなわち上記三
級アミドまたはヘキサメチルスルホラミドの１つ
を使用することが好ましい。
有機溶媒中で０〜60℃、好ましくは20〜30℃で接
触させる。種々の溶媒が使用できるが主たる条件
は溶媒が出発化合物とも生成物とも相互作用して
反応を妨げることなく、出発化合物少なくとも１
つを溶解することである。したがつて、使用でき
る典型的溶媒はアセトン、メチルエチルケトンの
ような底分子量ケトン；酢酸エチルおよび酢酸ブ
チルのような底分子量エステル；ジクロルメタン
およびクロロホルムのような底分子量炭水化物塩
化物；アセトニトリル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ
−メチルピロリドンのような三級アミン；ヘキサ
メチルホスホラミド；およびこれらの溶媒の混合
物である。しかし、Ｘがクロルのような反応性の
小さな遊離基の１つである式の化合物および／
またはＭが金属イオンである式の化合物を使用
する場合、相対的に極性の溶媒、すなわち上記三
級アミドまたはヘキサメチルスルホラミドの１つ
を使用することが好ましい。
上記方法の段階（）における反応体の比に関
して、式の化合物は通常0.5〜1.5モル当量、好
ましくは約１モル当量の式の化合物と反応させ
る。
して、式の化合物は通常0.5〜1.5モル当量、好
ましくは約１モル当量の式の化合物と反応させ
る。
この発明の方法の段階（）は通常数分ないし
数時間、たとえば24時間の反応時間で実質的に完
了する。
数時間、たとえば24時間の反応時間で実質的に完
了する。
式の化合物は従来方法で単離できる。水混和
性溶媒が使用される場合、通常反応媒体を過剰の
水で希釈するだけで充分である。次いで生成物は
溶媒の蒸発によつて回収される。式の混合物は
周知の方法、たとえばクロマトグラフイーによつ
て精製できるが、β−ラクタム環系および −Ｃ（CH3）＝CH−CO−R2基の不安定性に充
分注意を払う必要がある。別法として、式の化
合物は段階（）において直接使用できる。さら
に他の方法として、化合物を単離することなく
段階（）に使用することができる。
性溶媒が使用される場合、通常反応媒体を過剰の
水で希釈するだけで充分である。次いで生成物は
溶媒の蒸発によつて回収される。式の混合物は
周知の方法、たとえばクロマトグラフイーによつ
て精製できるが、β−ラクタム環系および −Ｃ（CH3）＝CH−CO−R2基の不安定性に充
分注意を払う必要がある。別法として、式の化
合物は段階（）において直接使用できる。さら
に他の方法として、化合物を単離することなく
段階（）に使用することができる。
本発明の段階（）は式の化合物からの
−Ｃ（CH3）＝CH−CO−R2基の脱離を含む。
これは式の化合物を、式の化合物の酸付加塩
への転化が実質的に完了するまで0.5〜３のPHか
つ０〜30℃の温度で水性または部分的に水性溶媒
系にさらすことによつて達成される。PHを0.5〜
３にするのは単に酸を添加することによつて達成
され、これには広範囲の酸が使用できる。例えば
塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、酢酸、硝酸、トリ
フルオル酢酸、トリクロル酢酸およびスルホン
酸、たとえば炭素数１〜６のアルカンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸ま
たはナフタレンスルホン酸である。
これは式の化合物を、式の化合物の酸付加塩
への転化が実質的に完了するまで0.5〜３のPHか
つ０〜30℃の温度で水性または部分的に水性溶媒
系にさらすことによつて達成される。PHを0.5〜
３にするのは単に酸を添加することによつて達成
され、これには広範囲の酸が使用できる。例えば
塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、酢酸、硝酸、トリ
フルオル酢酸、トリクロル酢酸およびスルホン
酸、たとえば炭素数１〜６のアルカンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸ま
たはナフタレンスルホン酸である。
所望ならば、本発明の段階（）の間に共溶媒
を添加できる。上記共溶媒の主たる条件は式ま
たはの化合物のいずれにも悪影響を及ぼさず
に、少くとも水と部分的に混和性であることであ
る。典型的共溶媒はアセトンのような底分子量ケ
トン；テトラヒドロフランおよび１，２−ジメト
キシエタンのような底分子量エーテル：Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミドおよびＮ−メチルピロリドンのような三級
アミド；およびアセトニトリルである。
を添加できる。上記共溶媒の主たる条件は式ま
たはの化合物のいずれにも悪影響を及ぼさず
に、少くとも水と部分的に混和性であることであ
る。典型的共溶媒はアセトンのような底分子量ケ
トン；テトラヒドロフランおよび１，２−ジメト
キシエタンのような底分子量エーテル：Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミドおよびＮ−メチルピロリドンのような三級
アミド；およびアセトニトリルである。
段階（）は通常１時間以内で完了し、式の
化合物は従来方法により単離される。揮発性共溶
媒が使用されたときは、通常真空蒸発し、続いて
副成物として形成したCH3−CO−CH2−CO−R2
化合物をジエチルエーテルのような揮発性水非混
和性有機溶媒によつて抽出することによつて除去
することによつて共溶媒を除去するだけて充分で
ある。残留する水溶液を凍結乾燥すると、式の
化合物をもとの反応媒体を酸性にするのに使用し
た酸に対応する塩として得る。別法として、最後
の水溶液のPHを７〜10に上昇せしめ、揮発性水非
混和性有機溶媒によつて抽出し、抽出物を蒸発す
ることによつて式の混合物を遊離塩基の形で得
る。
化合物は従来方法により単離される。揮発性共溶
媒が使用されたときは、通常真空蒸発し、続いて
副成物として形成したCH3−CO−CH2−CO−R2
化合物をジエチルエーテルのような揮発性水非混
和性有機溶媒によつて抽出することによつて除去
することによつて共溶媒を除去するだけて充分で
ある。残留する水溶液を凍結乾燥すると、式の
化合物をもとの反応媒体を酸性にするのに使用し
た酸に対応する塩として得る。別法として、最後
の水溶液のPHを７〜10に上昇せしめ、揮発性水非
混和性有機溶媒によつて抽出し、抽出物を蒸発す
ることによつて式の混合物を遊離塩基の形で得
る。
本発明の方法によつて製造される式の化合物
はクロマトグラフイーのようなペニシリン化合物
についての標準的方法によつて精製できる。
はクロマトグラフイーのようなペニシリン化合物
についての標準的方法によつて精製できる。
式の化合物は６−アミノペニシラン酸を式
CH3−CO−CH2CO−R2の適当なβ−ジカルボニ
ル化合物と常法により反応させることによつて製
造される。Dane adn Dockner，Angewandte
Chemie（International Edition in English）
3439（1964）；Chemische Berichte der
Deutschen Chemischen Gesellschaft，98789
（1965）参照。
CH3−CO−CH2CO−R2の適当なβ−ジカルボニ
ル化合物と常法により反応させることによつて製
造される。Dane adn Dockner，Angewandte
Chemie（International Edition in English）
3439（1964）；Chemische Berichte der
Deutschen Chemischen Gesellschaft，98789
（1965）参照。
式の化合物は米国特許第4244951号から公知
である 上述の如く、式の化合物をアシル化して有用
な抗菌剤を提供できる。このアシル化を行う方法
は米国特許第4244951号に開示されている。
である 上述の如く、式の化合物をアシル化して有用
な抗菌剤を提供できる。このアシル化を行う方法
は米国特許第4244951号に開示されている。
下記例および製造例はさらに説明するためにの
み提示するプロトン核磁気共鳴（NMR）スペク
トルはデユーテロクロロホルム（CDCl3）中で溶
液状態で測定され、13CNMRスペクトルはペルデ
ユーテロジメチルスルホキシド（DMSO-d6）中
溶液として測定され、ピークの位置はテトラメチ
ルシランからのずれ（ppm）として記録した。ピ
ークの形については次の記号を使用した：ｓ、単
線；ｄ、二重線；dd、二重線の二重線；ｔ、三
重線；ｍ、多重線0赤外線（IR）スヘクトルは臭
化カリウム錠として測定し、有意の吸収帯はcm-1
で報告してある。
み提示するプロトン核磁気共鳴（NMR）スペク
トルはデユーテロクロロホルム（CDCl3）中で溶
液状態で測定され、13CNMRスペクトルはペルデ
ユーテロジメチルスルホキシド（DMSO-d6）中
溶液として測定され、ピークの位置はテトラメチ
ルシランからのずれ（ppm）として記録した。ピ
ークの形については次の記号を使用した：ｓ、単
線；ｄ、二重線；dd、二重線の二重線；ｔ、三
重線；ｍ、多重線0赤外線（IR）スヘクトルは臭
化カリウム錠として測定し、有意の吸収帯はcm-1
で報告してある。
例 １
ペニシラン酸6′−アミノペニシラノイルオキシ
メチル１，１−ジオキシド 数mlのアセトン中256mgのペニシラン酸6′−
（〔１−メチル−２−メトキシカルボニルヒニル〕
アミノ）ペニシラノイルオキシメチル１，１−ジ
オキシドの撹拌溶液に91mgの４−トルエンスルホ
ン酸−水和物を添加した。撹拌を20分間続け、ア
セトンを真空蒸発により除去した。残渣をPH2.0
でジエチルエーテルと水との間で分配し、各層を
分離した。ジエチルエーテル層をとり出し、水性
層を再びジエチルエーテルで抽出し、クロロホル
ムを添加し、PHを8.5に調節した。クロロホルム
層を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発
せしめた。これにより96mgの表題化合物を得た。
メチル１，１−ジオキシド 数mlのアセトン中256mgのペニシラン酸6′−
（〔１−メチル−２−メトキシカルボニルヒニル〕
アミノ）ペニシラノイルオキシメチル１，１−ジ
オキシドの撹拌溶液に91mgの４−トルエンスルホ
ン酸−水和物を添加した。撹拌を20分間続け、ア
セトンを真空蒸発により除去した。残渣をPH2.0
でジエチルエーテルと水との間で分配し、各層を
分離した。ジエチルエーテル層をとり出し、水性
層を再びジエチルエーテルで抽出し、クロロホル
ムを添加し、PHを8.5に調節した。クロロホルム
層を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発
せしめた。これにより96mgの表題化合物を得た。
生成物のNMRスペクトル（CDCl3）は次の
ppmでの吸収を示した：1.45（ｓ，3H）、1.53（ｓ，
3H）、1.62（ｓ，3H）、1.67（ｓ，3H）、1.88（ｓ，
2H）、3.47（ｍ，2H）、4.42（ｍ，2H）、4.6（ｍ，
2H）、5.46（ｄ，1H）および5.87（ｍ，2H）ppm。
ppmでの吸収を示した：1.45（ｓ，3H）、1.53（ｓ，
3H）、1.62（ｓ，3H）、1.67（ｓ，3H）、1.88（ｓ，
2H）、3.47（ｍ，2H）、4.42（ｍ，2H）、4.6（ｍ，
2H）、5.46（ｄ，1H）および5.87（ｍ，2H）ppm。
例 ２
ペニシラン酸6′−アミノペニシラノイルオキシ
メチル１，１−ジオキシド 1.0.ｇのペニシラン酸6′−（〔１−メチル−２−
メトキシカルボニルビニル〕アミノ）ペニシラノ
イルオキシメチル１，１−ジオキシド、５mlの水
および10mlのテトラヒドロフランの急激に撹拌し
た混合物にPHが2.0になるまで1N塩酸を滴加し
た。PHを2.0に保持するのにもはや酸を添加する
必要がなくなるまで撹拌しながら1N塩酸の添加
を続行した。撹拌さらに15分間続け、テトラヒド
ロフランのほとんどを真空蒸発により除去した。
水（30ml）およびジエチルエーテル（30ml）を添
加し、各層を分離した。水性層にクロロホルム
（30ml）を添加し、PHを8.5に上昇せしめた。各層
を分離し、水性層をさらにクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層をいつしよにしてNa2SO4で
乾燥し、真空蒸発して表題化合物を得た。
メチル１，１−ジオキシド 1.0.ｇのペニシラン酸6′−（〔１−メチル−２−
メトキシカルボニルビニル〕アミノ）ペニシラノ
イルオキシメチル１，１−ジオキシド、５mlの水
および10mlのテトラヒドロフランの急激に撹拌し
た混合物にPHが2.0になるまで1N塩酸を滴加し
た。PHを2.0に保持するのにもはや酸を添加する
必要がなくなるまで撹拌しながら1N塩酸の添加
を続行した。撹拌さらに15分間続け、テトラヒド
ロフランのほとんどを真空蒸発により除去した。
水（30ml）およびジエチルエーテル（30ml）を添
加し、各層を分離した。水性層にクロロホルム
（30ml）を添加し、PHを8.5に上昇せしめた。各層
を分離し、水性層をさらにクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層をいつしよにしてNa2SO4で
乾燥し、真空蒸発して表題化合物を得た。
参考例 １
ペニシラン酸6′−（〔１−メチル−２−メトキシ
カルボニルビニル〕アミノ）ペニシラノイルオキ
シメチル１，１−ジオキシド 30mlアセトン中5.57ｇの６−（〔１−メチル−２
−メトキシコルボニルビニル〕アミノ）ペニシラ
ン酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを一晩貯蔵
した。真空蒸発によりアセトンを除去して5.5ｇ
の表題化合物を得た。この材料をシリカゲル上ク
ロマトグラフイーにかけ、酢酸エチルとジクロル
メタン１：４の混合物で溶出した。これにより製
造された生成物1.0ｇを得た。
カルボニルビニル〕アミノ）ペニシラノイルオキ
シメチル１，１−ジオキシド 30mlアセトン中5.57ｇの６−（〔１−メチル−２
−メトキシコルボニルビニル〕アミノ）ペニシラ
ン酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを一晩貯蔵
した。真空蒸発によりアセトンを除去して5.5ｇ
の表題化合物を得た。この材料をシリカゲル上ク
ロマトグラフイーにかけ、酢酸エチルとジクロル
メタン１：４の混合物で溶出した。これにより製
造された生成物1.0ｇを得た。
精製された生成物のNMRスペクトル（CDCl3）
は次のppmにおいて吸収を示した：1.45（ｓ，
3H）、1.55（ｓ，3H）、1.62（ｓ，3H）、1.7（ｓ，
3H）2.03（ｓ，3H）、3.47（ｍ，2H）、3.65（ｓ，
3H）、4.4（ｓ，1H）、4.5（ｓ，1H）、4.62（ｍ，
2H）、5.15（dd，1H）、5.57（ｄ，1H）および5.9
（ｍ，2H）ppm。
は次のppmにおいて吸収を示した：1.45（ｓ，
3H）、1.55（ｓ，3H）、1.62（ｓ，3H）、1.7（ｓ，
3H）2.03（ｓ，3H）、3.47（ｍ，2H）、3.65（ｓ，
3H）、4.4（ｓ，1H）、4.5（ｓ，1H）、4.62（ｍ，
2H）、5.15（dd，1H）、5.57（ｄ，1H）および5.9
（ｍ，2H）ppm。
製造例 １
６−（〔１−メチル−２−メトキシカルボニルビ
ニル〕アミノ）ペニシラン酸テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウム 50mlのクロロホルム中の2.16ｇの６−アミヲペ
ニシラン酸の懸濁液を急激に撹拌したものに6.55
mlの40％水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
水溶液を添加した。撹拌を５分間続け、次いで各
層を分離した。クロロホルム層を乾燥し真空蒸発
して、残渣を3.2mlのアセト酢酸メチルに溶解し
た。この溶解を60℃で15分間加熱し次いで冷却し
た。残渣をジエチルエーテルとヘキサン２：１の
混合物で研和した。次いでこれをクロロホルムに
溶解し、数回真空蒸発せしめた。最終的に5.57ｇ
の表題化合物を得た。
ニル〕アミノ）ペニシラン酸テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウム 50mlのクロロホルム中の2.16ｇの６−アミヲペ
ニシラン酸の懸濁液を急激に撹拌したものに6.55
mlの40％水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
水溶液を添加した。撹拌を５分間続け、次いで各
層を分離した。クロロホルム層を乾燥し真空蒸発
して、残渣を3.2mlのアセト酢酸メチルに溶解し
た。この溶解を60℃で15分間加熱し次いで冷却し
た。残渣をジエチルエーテルとヘキサン２：１の
混合物で研和した。次いでこれをクロロホルムに
溶解し、数回真空蒸発せしめた。最終的に5.57ｇ
の表題化合物を得た。
表題化合物のNMRスペクトル（CDCl3）は
1.03（ｍ）、1.57（ｍ）、1.97（ｓ，3H）、3.3（ｍ）
、
3.62（ｓ，3H）、4.2（ｓ，1H）4.72（ｓ，1H）、
4.93（dd，1H）および5.28（ｄ，1H）ppm。
1.03（ｍ）、1.57（ｍ）、1.97（ｓ，3H）、3.3（ｍ）
、
3.62（ｓ，3H）、4.2（ｓ，1H）4.72（ｓ，1H）、
4.93（dd，1H）および5.28（ｄ，1H）ppm。
製造例 ２
６−（〔１−メチル−２−メトキシカルボニルビ
ニル〕アミノ）ペニシラン酸ナトリウム 20mlのメタノール中2.16ｇの６−アミノペニシ
ラン酸の懸濁液を撹拌したものに0.54ｇのナトリ
ウムメトキシドを加えた。撹拌を15分間続け、ほ
とんど溶媒を真空蒸発した。撹拌した残留物に５
mlのアセト酢酸メチルを加え、撹拌を１時間室温
でそして50℃で５時間続行した。冷却した反応混
合物にジエチルエーテルとヘキサン１：１の混合
物を加え、固体を取して表題化合物を得た。
ニル〕アミノ）ペニシラン酸ナトリウム 20mlのメタノール中2.16ｇの６−アミノペニシ
ラン酸の懸濁液を撹拌したものに0.54ｇのナトリ
ウムメトキシドを加えた。撹拌を15分間続け、ほ
とんど溶媒を真空蒸発した。撹拌した残留物に５
mlのアセト酢酸メチルを加え、撹拌を１時間室温
でそして50℃で５時間続行した。冷却した反応混
合物にジエチルエーテルとヘキサン１：１の混合
物を加え、固体を取して表題化合物を得た。
製造例 ３
ペニシラン酸クロルメチル１，１−ジオキシド
4.66ｇのペニシラン酸1.1−ジオキシド、50ml
のジクロルメタンおよび35mlの水の混合物を充分
な40％水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水
溶液で処理してPH6.0とした。このジクロルメタ
ン層を分離し、水性層を新しいジクロルメタン50
mlずつで２回抽出した。有機層をいつしよにし、
硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮してペニシラン酸
１，１−ジオキシドのテトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウム塩10.1ｇを得た。
のジクロルメタンおよび35mlの水の混合物を充分
な40％水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水
溶液で処理してPH6.0とした。このジクロルメタ
ン層を分離し、水性層を新しいジクロルメタン50
mlずつで２回抽出した。有機層をいつしよにし、
硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮してペニシラン酸
１，１−ジオキシドのテトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウム塩10.1ｇを得た。
上記テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムペニシラ
ネート１，１−ジオキシドを50mlのクロルヨード
メタンに添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し
た。反応混合物を真空で半量に濃縮し、クロマト
グラフイーにかけ（200ｇのシリカゲル上、酢酸
エチルとヘキサンの混合物を溶出剤として使用）、
30秒毎に12mlずつのフラクシヨンを取つた。フラ
クシヨン41−73をいつしよにし、濃縮乾固して
3.2ｇの表題化合物を得た。
ネート１，１−ジオキシドを50mlのクロルヨード
メタンに添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し
た。反応混合物を真空で半量に濃縮し、クロマト
グラフイーにかけ（200ｇのシリカゲル上、酢酸
エチルとヘキサンの混合物を溶出剤として使用）、
30秒毎に12mlずつのフラクシヨンを取つた。フラ
クシヨン41−73をいつしよにし、濃縮乾固して
3.2ｇの表題化合物を得た。
NMRスペクトル（CDCl3）は次のような取扱
を示した：1.5（ｓ，3H）、1.66（ｓ，3H）、3.42
（ｄ，2H）、4.38（ｓ，1H）、4.6（ｔ，1H）および
5.7（dd，2H）ppm。
を示した：1.5（ｓ，3H）、1.66（ｓ，3H）、3.42
（ｄ，2H）、4.38（ｓ，1H）、4.6（ｔ，1H）および
5.7（dd，2H）ppm。
製造例 ４
ペニシラン酸ヨードメチル１，１−ジオキシド
窒素雰囲気下に維持された100mlの乾燥アセト
ン中7.9ｇのペニシラン酸クロルメチル１，１−
ジオキシドの溶液に21.0ｇのヨウ化ナトリウムを
加え、反応混合物を一晩室温で撹拌した。この反
応混合物を真空濃縮して、残渣を150mlの酢酸エ
チルと150mlの水に溶解した。有機層を分利し、
水性層を新しい酢酸エチルで抽出した。有機抽出
物をいつしよにし、水500mlで洗い、50mlのブラ
インで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
除去して融点100〜102℃の表題化合物10.5ｇを得
た。
ン中7.9ｇのペニシラン酸クロルメチル１，１−
ジオキシドの溶液に21.0ｇのヨウ化ナトリウムを
加え、反応混合物を一晩室温で撹拌した。この反
応混合物を真空濃縮して、残渣を150mlの酢酸エ
チルと150mlの水に溶解した。有機層を分利し、
水性層を新しい酢酸エチルで抽出した。有機抽出
物をいつしよにし、水500mlで洗い、50mlのブラ
インで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
除去して融点100〜102℃の表題化合物10.5ｇを得
た。
NMRスペクトル（CDCl3）は次のような吸収
を示した：1.55（ｓ，3H）、1.68（ｓ，3H）、3.5
（ｄ，2H）、4.4（ｓ，1H）、4.65（ｔ，1H）および
6.0（dd，2H）ppm。
を示した：1.55（ｓ，3H）、1.68（ｓ，3H）、3.5
（ｄ，2H）、4.4（ｓ，1H）、4.65（ｔ，1H）および
6.0（dd，2H）ppm。
製造例 ５
ペニシラン酸6′−（２−アミノ−２−フエニル
アセトアミド）ペニシラノオイルキシメチル１，
１−ジオキシド塩酸塩 ジクロルメタン（−35℃に冷却）中約1.36ｇの
ペニシラン酸6′−アミノペニシラノイルオキシメ
チル１，１−ジオキシドの溶液に撹拌しながら
1.83mlのＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、続いて0.75
ｇの２−アミノ−２−フエニルアセチルクロリド
塩酸塩を加えた。撹拌を−20℃で30分間続け、次
いで反応混合物を撹拌しながら0.24ｇの重炭酸ナ
トリウムおよび10mlの水から調製した溶液に注加
した。撹拌を10分間続行し、次いでジクロルメタ
ン層をとり取した。水性層をジクロルメタンで抽
出し、ジクロルメタン溶液をいつしよにして飽和
塩化ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウムを使用し
て乾燥し、真空蒸発した。残渣を約50mlのジクロ
ルメタンに溶解し、この溶液をゆつくりと約100
mlのヘキサンに加えた。沈澱した固体を取して
1.37ｇの粗製表題生成物を得た。
アセトアミド）ペニシラノオイルキシメチル１，
１−ジオキシド塩酸塩 ジクロルメタン（−35℃に冷却）中約1.36ｇの
ペニシラン酸6′−アミノペニシラノイルオキシメ
チル１，１−ジオキシドの溶液に撹拌しながら
1.83mlのＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、続いて0.75
ｇの２−アミノ−２−フエニルアセチルクロリド
塩酸塩を加えた。撹拌を−20℃で30分間続け、次
いで反応混合物を撹拌しながら0.24ｇの重炭酸ナ
トリウムおよび10mlの水から調製した溶液に注加
した。撹拌を10分間続行し、次いでジクロルメタ
ン層をとり取した。水性層をジクロルメタンで抽
出し、ジクロルメタン溶液をいつしよにして飽和
塩化ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウムを使用し
て乾燥し、真空蒸発した。残渣を約50mlのジクロ
ルメタンに溶解し、この溶液をゆつくりと約100
mlのヘキサンに加えた。沈澱した固体を取して
1.37ｇの粗製表題生成物を得た。
この生成物をエーテル下に研和し、次いで約25
mlのジクロルメタンに溶解した。このジクロルメ
タン溶液を約−70℃に冷却し、約30mlのヘキサン
をゆつくり撹拌しながら加えた。撹拌を10分間続
けた。次いで固体を取して融点164〜170℃（分
解）の表題化合物1.19ｇを得た。
mlのジクロルメタンに溶解した。このジクロルメ
タン溶液を約−70℃に冷却し、約30mlのヘキサン
をゆつくり撹拌しながら加えた。撹拌を10分間続
けた。次いで固体を取して融点164〜170℃（分
解）の表題化合物1.19ｇを得た。
生成物のNMRスペクトル（DMSO−d6中）は
次のような吸収を示した：9.4（ｄ，1H）、9.0（巾
広ｓ，2H）、7.4（ｍ，5H）5.8（ｓ，2H）、5.4（ｍ，
2H）、5.1（巾広ｓ，2H）、4.5（ｓ，1H）、4.4（ｓ，
1H）、3.6（ｍ，1H）、3.3（ｍ，1H）、1.4（ｓ，3H）
および1.3（ｓ，6H）、ppm（数値はテトラメチル
シランからの低磁場へのずれ）IRスペクトル
（KBr錠）3400、2950、1790、1690、1320および
990cm-1で吸収を示した。13Cプロトン脱離NMRス
ペクトル（DMSO−d6中）は、172.406、
171.931、167.563、166.131、165.749、133.622、
129.649、129.015、128.546、127.3873、81.0634、
69.7087、67.1798、63.9624、62.2723、60.6689、
58.6824、54.8879、37.6945、30.1372、26.4151、
19.6717、17.7702において、吸収を示した（数値
はテトラメチルシランからの低磁場へのずれを示
す。）。
次のような吸収を示した：9.4（ｄ，1H）、9.0（巾
広ｓ，2H）、7.4（ｍ，5H）5.8（ｓ，2H）、5.4（ｍ，
2H）、5.1（巾広ｓ，2H）、4.5（ｓ，1H）、4.4（ｓ，
1H）、3.6（ｍ，1H）、3.3（ｍ，1H）、1.4（ｓ，3H）
および1.3（ｓ，6H）、ppm（数値はテトラメチル
シランからの低磁場へのずれ）IRスペクトル
（KBr錠）3400、2950、1790、1690、1320および
990cm-1で吸収を示した。13Cプロトン脱離NMRス
ペクトル（DMSO−d6中）は、172.406、
171.931、167.563、166.131、165.749、133.622、
129.649、129.015、128.546、127.3873、81.0634、
69.7087、67.1798、63.9624、62.2723、60.6689、
58.6824、54.8879、37.6945、30.1372、26.4151、
19.6717、17.7702において、吸収を示した（数値
はテトラメチルシランからの低磁場へのずれを示
す。）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ () 式 の化合物を0.5ないし1.5モル当量の式 の化合物と反応不活性有機溶媒中で０−60℃
の温度範囲で接触させて式 の化合物を得、 () 段階（）の生成物を、0.5〜3.0のPH範囲、
０〜30℃の温度範囲で、水性または部分的に水
性の反応条件下にさらすことからなる式 の化合物またはその酸付加塩の製造方法。 （ただし各式中R2は炭素数１〜３のアルキル、
炭素数１〜３のアルコキシおよびフエニルから
なる群から選択され、Ｍはカルボン酸塩形成カ
チオンであり、Ｘはクロル、ブロム、ヨード、
炭素数１〜４のアルキルスルホニルオキシ、ベ
ンゼンスルホニルオキシおよびトルエンスルホ
ニルオキシからなる群より選択される。） ２ R2が上記アルコキシである特許請求の範囲
第１項記載の方法。 ３ R2がメトキシである特許請求の範囲第２項
記載の方法。 ４ Ｘがクロル、ブロムまたはヨードである特許
請求の範囲第２項又は第３項記載の方法。 ５ Ｘがヨードである特許請求の範囲第４項記載
の方法。 ６ Ｍがテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム陽イオ
ンである特許請求の範囲第５項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/390,465 US4375434A (en) | 1982-06-21 | 1982-06-21 | Process for 6'-amino-penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide |
| US390465 | 1995-02-17 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62285154A Division JPH01117889A (ja) | 1982-06-21 | 1987-11-11 | ペニシラン酸６´−アミノペニシラノイルオキシメチル１，１−ジオキシド製造のための中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS597194A JPS597194A (ja) | 1984-01-14 |
| JPH0445514B2 true JPH0445514B2 (ja) | 1992-07-27 |
Family
ID=23542564
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58111795A Granted JPS597194A (ja) | 1982-06-21 | 1983-06-21 | ペニシラン酸６′−アミノペニシラノイルオキシメチル１，１−ジオキシド |
| JP62285154A Pending JPH01117889A (ja) | 1982-06-21 | 1987-11-11 | ペニシラン酸６´−アミノペニシラノイルオキシメチル１，１−ジオキシド製造のための中間体 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62285154A Pending JPH01117889A (ja) | 1982-06-21 | 1987-11-11 | ペニシラン酸６´−アミノペニシラノイルオキシメチル１，１−ジオキシド製造のための中間体 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4375434A (ja) |
| EP (1) | EP0097489A1 (ja) |
| JP (2) | JPS597194A (ja) |
| CA (1) | CA1197504A (ja) |
| DK (1) | DK283383A (ja) |
| ES (1) | ES8501406A1 (ja) |
| GR (1) | GR77548B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4478748A (en) * | 1981-02-20 | 1984-10-23 | Pfizer Inc. | Bis-esters of alkanediols |
| US4375434A (en) * | 1982-06-21 | 1983-03-01 | Pfizer Inc. | Process for 6'-amino-penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide |
| US4530792A (en) * | 1982-11-01 | 1985-07-23 | Pfizer Inc. | Process and intermediates for preparation of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-beta-aminopenicillanate |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2613172A1 (de) * | 1976-03-27 | 1977-10-06 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von penicillinen und cephalosporinen |
| IE49881B1 (en) | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam intermediates |
| EP0019999B1 (en) * | 1979-05-02 | 1983-09-07 | Imperial Chemical Industries Plc | Acetals and their preparation |
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| GB2086880A (en) * | 1980-11-12 | 1982-05-19 | Pfizer Ltd | Process for Preparing beta -Lactam Antibiotics and Intermediates Therefor |
| US4375434A (en) * | 1982-06-21 | 1983-03-01 | Pfizer Inc. | Process for 6'-amino-penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide |
-
1982
- 1982-06-21 US US06/390,465 patent/US4375434A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-06-16 EP EP83303479A patent/EP0097489A1/en not_active Withdrawn
- 1983-06-17 GR GR71715A patent/GR77548B/el unknown
- 1983-06-17 CA CA000430615A patent/CA1197504A/en not_active Expired
- 1983-06-20 DK DK283383A patent/DK283383A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-06-20 ES ES523438A patent/ES8501406A1/es not_active Expired
- 1983-06-21 JP JP58111795A patent/JPS597194A/ja active Granted
-
1987
- 1987-11-11 JP JP62285154A patent/JPH01117889A/ja active Pending
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|---|---|
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| JPS597194A (ja) | 1984-01-14 |
| ES523438A0 (es) | 1984-11-16 |
| JPH01117889A (ja) | 1989-05-10 |
| DK283383D0 (da) | 1983-06-20 |
| US4375434A (en) | 1983-03-01 |
| ES8501406A1 (es) | 1984-11-16 |
| GR77548B (ja) | 1984-09-24 |
| EP0097489A1 (en) | 1984-01-04 |
| DK283383A (da) | 1983-12-22 |
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