JPH01117889A - ペニシラン酸６´−アミノペニシラノイルオキシメチル１，１−ジオキシド製造のための中間体 - Google Patents
ペニシラン酸６´−アミノペニシラノイルオキシメチル１，１−ジオキシド製造のための中間体Info
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- JPH01117889A JPH01117889A JP62285154A JP28515487A JPH01117889A JP H01117889 A JPH01117889 A JP H01117889A JP 62285154 A JP62285154 A JP 62285154A JP 28515487 A JP28515487 A JP 28515487A JP H01117889 A JPH01117889 A JP H01117889A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本−明はペニシラン＃！６′−アミノにニシラノイルオ
キシメチル１，１−ジオキシドの合成のための下記式の
中間体く関する。
キシメチル１，１−ジオキシドの合成のための下記式の
中間体く関する。
（式中Ｒ２は炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３の
アルコキシまたはフェニル基を表わす。）米国特許第４
，２４４，９５１号には式■：（式中Ｒ１は特定のアシ
ル基を表わす。）の一連のペニシラン酸６′−アシルア
ミノにエシラノイルオキシメチル１．１−ジオキシドが
開示しであるが、式Ｉの上記化合物は抗菌剤として価値
がある。
アルコキシまたはフェニル基を表わす。）米国特許第４
，２４４，９５１号には式■：（式中Ｒ１は特定のアシ
ル基を表わす。）の一連のペニシラン酸６′−アシルア
ミノにエシラノイルオキシメチル１．１−ジオキシドが
開示しであるが、式Ｉの上記化合物は抗菌剤として価値
がある。
式■の抗菌剤の製造方法の１つとして米国特許第４，２
４４，９５１号に開示しである°方法は、式！の相当す
る化合物（式中Ｒが水素）、すなわちペニシラン酸６′
−アミノ４ニシラノイルオキシメチル１．１−ジオキシ
ドのアシルアミノからなる。一方、４ニジラン酸６′−
アミノ４二シラノイルオキシメチル１，１−ジオキシＰ
は式 （式中Ｚはアミノ保護基であり、Ｍはカルボン酸塩形成
カチオンである。）の６−（保護アミノ）イニシラン酸
化合物の塩を式 （式中Ｘは適当な遊離基である）の化合物と結合させ、
保護基を脱離させるととくよって製造できることが示さ
れている。Ｚ基として有用な基はベンジルオキシカルボ
ニル基、４′−二トロベンジルオキシカルポニル基およ
び２，２，２．−）リクロルエトキシカルポニル基であ
る。
４４，９５１号に開示しである°方法は、式！の相当す
る化合物（式中Ｒが水素）、すなわちペニシラン酸６′
−アミノ４ニシラノイルオキシメチル１．１−ジオキシ
ドのアシルアミノからなる。一方、４ニジラン酸６′−
アミノ４二シラノイルオキシメチル１，１−ジオキシＰ
は式 （式中Ｚはアミノ保護基であり、Ｍはカルボン酸塩形成
カチオンである。）の６−（保護アミノ）イニシラン酸
化合物の塩を式 （式中Ｘは適当な遊離基である）の化合物と結合させ、
保護基を脱離させるととくよって製造できることが示さ
れている。Ｚ基として有用な基はベンジルオキシカルボ
ニル基、４′−二トロベンジルオキシカルポニル基およ
び２，２，２．−）リクロルエトキシカルポニル基であ
る。
しかしながら、式■（式中Ｒ１が水素）の化合物の上記
製造方法は６−アミツイニシランＩｌ中の６−アミノ基
保護のための特定の他の基、すなわち２基を使用するこ
とによって改善できる。特Ｋ。
製造方法は６−アミツイニシランＩｌ中の６−アミノ基
保護のための特定の他の基、すなわち２基を使用するこ
とによって改善できる。特Ｋ。
式■（式中Ｒ１は水素）の化合物の上記製造方法は、６
−アミノにニジラン酸を特定のβ−ジカルボニル化合物
と反応させることによりて得られた特定の基を２として
使用することによって改善できる。
−アミノにニジラン酸を特定のβ−ジカルボニル化合物
と反応させることによりて得られた特定の基を２として
使用することによって改善できる。
したがって、本発明の目的は Ｒ１が水素である式■の
化合物の製造のための中間体であって、特定の他の保護
基を使用する改良中間体を提供することである。
化合物の製造のための中間体であって、特定の他の保護
基を使用する改良中間体を提供することである。
本発明は、式
の化合物またはその酸付加塩の製造方法であって。
（１）式
の化合物を０．５〜１．５モル当量の式Ｏ
の化合物と反応不活性有機溶媒中０〜６０℃の温度範囲
で接触させて式 の化合物を得、 （１） 段階（１）の生成物を式■の化合物の酸付加
塩への転化が実質的に完了するまで０．５〜３．０の…
範囲かつ０〜３０℃の温度範囲で水性または部分的に水
性の反応条件下にさらすことからなる新しい方法におけ
る中間体（Ｗ）を提供するものである。
で接触させて式 の化合物を得、 （１） 段階（１）の生成物を式■の化合物の酸付加
塩への転化が実質的に完了するまで０．５〜３．０の…
範囲かつ０〜３０℃の温度範囲で水性または部分的に水
性の反応条件下にさらすことからなる新しい方法におけ
る中間体（Ｗ）を提供するものである。
ここで、Ｒ２は炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３
のアルコキシおよびフェニルからなる群より選択され、
Ｍはカルボン酸塩形成カチオンであり、Ｘは適当な遊離
基である。
のアルコキシおよびフェニルからなる群より選択され、
Ｍはカルボン酸塩形成カチオンであり、Ｘは適当な遊離
基である。
Ｒ２として好適な基は上記アルコキシ基、特にメトキシ
であつ；Ｍとして好適な基はテトラアルキルアンモニウ
ム基、特にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム基であり、
又として好適な基はクロル、ブロム、ヨード、特にヨー
ドである。
であつ；Ｍとして好適な基はテトラアルキルアンモニウ
ム基、特にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム基であり、
又として好適な基はクロル、ブロム、ヨード、特にヨー
ドである。
本発明は下記構造式によって表わされるにニジラン酸の
誘導体に関する： 式■において、二環成核の置換基の破線で表わした結合
は該置換基が二環成核の面より下であることを示してい
る。そのような置換基はα−配置と称される。反対に、
上記二環成核に対する置換基の実線で表わした結合は該
核の面より上であることを示している。後者の配置はβ
−配置と称される。
誘導体に関する： 式■において、二環成核の置換基の破線で表わした結合
は該置換基が二環成核の面より下であることを示してい
る。そのような置換基はα−配置と称される。反対に、
上記二環成核に対する置換基の実線で表わした結合は該
核の面より上であることを示している。後者の配置はβ
−配置と称される。
この系を使用して、式Ｉ、ＩＶおよび■の化合物はイニ
シランｙｌ ＜ニシラノイルオキシメチル（■）の誘導
体と命名され、これらの誘導体においてダッシユ？つけ
たかつけないかで２つの環系な区別した： 上記方法の段階（１）は式Ｖの化合物を弐ｍの化合物と
結合させて式■の化合物を得ろことからなる。
シランｙｌ ＜ニシラノイルオキシメチル（■）の誘導
体と命名され、これらの誘導体においてダッシユ？つけ
たかつけないかで２つの環系な区別した： 上記方法の段階（１）は式Ｖの化合物を弐ｍの化合物と
結合させて式■の化合物を得ろことからなる。
式Ｖの化合物においては Ｒ２は炭素数１〜３のアルキ
ル、炭素数１〜３のアルコキシおよびフェニルからなる
群から選択され、Ｍはカルボン酸塩形成カチオンである
。広範囲のカチオンがＭとして使用できるが、使用され
る典型的塩はアルカリ金属塩、たとえばナトリウムおよ
びカリウム塩；アルカリ土金属塩、たとえばバリウムお
よびカルシウム塩；第三級アミン塩、たとえば各アルキ
ル基の炭素数が１〜６であるトリアルキルアミン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン、イソキノ
リン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルビにリジン、
Ｎ−メチルピロリジンおよびＮ、Ｎ−ジメチルピーラジ
ン；および各アルキル基の炭素数が１〜６であるテトラ
アルキルアンモニウム、たとえばテトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム塩である。
ル、炭素数１〜３のアルコキシおよびフェニルからなる
群から選択され、Ｍはカルボン酸塩形成カチオンである
。広範囲のカチオンがＭとして使用できるが、使用され
る典型的塩はアルカリ金属塩、たとえばナトリウムおよ
びカリウム塩；アルカリ土金属塩、たとえばバリウムお
よびカルシウム塩；第三級アミン塩、たとえば各アルキ
ル基の炭素数が１〜６であるトリアルキルアミン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン、イソキノ
リン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルビにリジン、
Ｎ−メチルピロリジンおよびＮ、Ｎ−ジメチルピーラジ
ン；および各アルキル基の炭素数が１〜６であるテトラ
アルキルアンモニウム、たとえばテトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム塩である。
弐■の化合物において、広範囲の遊離基がＸについて使
用できる。しかし、特に有用な基はクロル、ブロム、ヨ
ーｒ、 炭素数１〜４のアルキルスルホニルオキシ、ベ
ンゼンスルホニルオギシおよヒドルエンスルホニルオキ
シである。
用できる。しかし、特に有用な基はクロル、ブロム、ヨ
ーｒ、 炭素数１〜４のアルキルスルホニルオキシ、ベ
ンゼンスルホニルオギシおよヒドルエンスルホニルオキ
シである。
式Ｖおよび■の化合物は通常どおり反応不活性有機溶媒
中で０〜６０℃、好ましくは２０〜３０℃で接触させろ
。攬々の溶媒が使用できるが主たる条件は溶媒が出発化
合物とも生成物とも相互作用して反応を妨げることなく
、出発化合物の少なくとも１つを溶解することである。
中で０〜６０℃、好ましくは２０〜３０℃で接触させろ
。攬々の溶媒が使用できるが主たる条件は溶媒が出発化
合物とも生成物とも相互作用して反応を妨げることなく
、出発化合物の少なくとも１つを溶解することである。
したがって、使用できる典型的溶媒はアセトン、メチル
エチルケトンのような低分子量ケトン；酢酸エチルおよ
び酢酸ブチルのような低分子量エステル；ジクロルメタ
ンおよびクロロホルムのような低分子量炭水化物塩化物
；アセトニトリル； Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド”
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロ
リドンのような三級アミン；ヘキサノ、チルホスホラミ
ｒ；およびこれらの溶媒の混合物である。しかし、Ｘが
クロルのような反応性の小さな遊離基の１つである弐■
の化合物および／またはＭが金属イオンである式Ｖの化
合物を使用する場合、相対的に極性の溶媒、すなわち上
記三級アミドまたはへキサメチルホスホラミｒの１つを
使用することが好ましい。
エチルケトンのような低分子量ケトン；酢酸エチルおよ
び酢酸ブチルのような低分子量エステル；ジクロルメタ
ンおよびクロロホルムのような低分子量炭水化物塩化物
；アセトニトリル； Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド”
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロ
リドンのような三級アミン；ヘキサノ、チルホスホラミ
ｒ；およびこれらの溶媒の混合物である。しかし、Ｘが
クロルのような反応性の小さな遊離基の１つである弐■
の化合物および／またはＭが金属イオンである式Ｖの化
合物を使用する場合、相対的に極性の溶媒、すなわち上
記三級アミドまたはへキサメチルホスホラミｒの１つを
使用することが好ましい。
上記方法の段階（１）における反応体の比に関して、式
Ｖの化合物は通常０．５〜１．５モル当量、好ましくは
約１モル当量の式■の化合物と反応させる。
Ｖの化合物は通常０．５〜１．５モル当量、好ましくは
約１モル当量の式■の化合物と反応させる。
この発明の方法の段階（１）は通常数分ないし数時間、
たとえば２４時間の反応時間で実質的に完了する。
たとえば２４時間の反応時間で実質的に完了する。
式■の化合物は従来方法で単離できる。水混和性溶媒が
使用される場合、通常反応媒体を過剰の水で希釈するだ
けで充分である。次いで生成物は溶媒の蒸発によって回
収される。弐■の化合物は周知の方法、たとえばり四マ
ドグラフィーによりて精製できるが、！−ラクタム環系
および−Ｇ（ＯＨ３）−ＯＨ−Ｇｏ−Ｒ２基の不安定性
に充分注意を払う必要がある。別法として、弐■の化合
物は段階（１）において直−使用できる。さらに他の方
法として、化合物■を単離することなく段階（Ｂ）に使
用することができる。
使用される場合、通常反応媒体を過剰の水で希釈するだ
けで充分である。次いで生成物は溶媒の蒸発によって回
収される。弐■の化合物は周知の方法、たとえばり四マ
ドグラフィーによりて精製できるが、！−ラクタム環系
および−Ｇ（ＯＨ３）−ＯＨ−Ｇｏ−Ｒ２基の不安定性
に充分注意を払う必要がある。別法として、弐■の化合
物は段階（１）において直−使用できる。さらに他の方
法として、化合物■を単離することなく段階（Ｂ）に使
用することができる。
本発明の段階（１）は弐■の化合物からの−Ｃ（ＯＨ３
）−ＯＨ−Ｃｏ−Ｒ２基の脱離を含む。これは式■の化
合物を、式■の化合物の酸付加塩への転化が実質的に完
了するまで０．５〜３０−かつ０〜３０℃の温度で水性
または部分的に水性溶媒系にさらすことによって達成さ
れる。−を０．５〜３にするのは単に酸を添加すること
に、よって達成され、これには広範囲の酸が使用できる
。例えば塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、硫酸、ト
リフルオル酢酸、トリクロル酢酸およびスルホン酸、た
とえば炭素数１〜６のアルカンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸！！？、：ｔｌ−フタレ
ンスルホン酸テアル。
）−ＯＨ−Ｃｏ−Ｒ２基の脱離を含む。これは式■の化
合物を、式■の化合物の酸付加塩への転化が実質的に完
了するまで０．５〜３０−かつ０〜３０℃の温度で水性
または部分的に水性溶媒系にさらすことによって達成さ
れる。−を０．５〜３にするのは単に酸を添加すること
に、よって達成され、これには広範囲の酸が使用できる
。例えば塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、硫酸、ト
リフルオル酢酸、トリクロル酢酸およびスルホン酸、た
とえば炭素数１〜６のアルカンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸！！？、：ｔｌ−フタレ
ンスルホン酸テアル。
所望ならば、本発明の段階（１）の間に共溶媒を添加で
きる。上記共溶媒の主たる条件は弐■または■の化合物
のいずれにも悪影響を及ぼさずに、少くとも水と部分的
に混和性であることである。典型的共溶媒はアセトンの
ような低分子量ケトン；テトラヒト９０フランおよび１
．２−ジメトキシエタンのような低分子量エーテル；Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド”、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミｒおよびＮ−メチルピロリド９ンのような三級ア
ミド；およびアセトニトリルである。
きる。上記共溶媒の主たる条件は弐■または■の化合物
のいずれにも悪影響を及ぼさずに、少くとも水と部分的
に混和性であることである。典型的共溶媒はアセトンの
ような低分子量ケトン；テトラヒト９０フランおよび１
．２−ジメトキシエタンのような低分子量エーテル；Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド”、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミｒおよびＮ−メチルピロリド９ンのような三級ア
ミド；およびアセトニトリルである。
段階（１）は通常１時間以内で完了し、式■の化合物は
従来方法によシ単離される。揮発性共溶媒が使用された
ときは、通常、真空蒸発し、続いて副成物として形成し
たＣＨ３−Ｇｏ−ＯＨ２−Ｇｏ−ＲＥ 化合物をジエ
チルエーテルのような揮発性水非混和性有機溶媒によっ
て抽出することによりて除去することによって共溶媒を
除去するだけで充分である。
従来方法によシ単離される。揮発性共溶媒が使用された
ときは、通常、真空蒸発し、続いて副成物として形成し
たＣＨ３−Ｇｏ−ＯＨ２−Ｇｏ−ＲＥ 化合物をジエ
チルエーテルのような揮発性水非混和性有機溶媒によっ
て抽出することによりて除去することによって共溶媒を
除去するだけで充分である。
残留する水溶液を凍結乾燥すると、弐■の化合物をもと
の反応媒体を酸性にするのに使用した酸に対応する塩と
して得る。別法として、最後の水溶液の…を７〜１０に
上昇せしめ、揮発性水非混和性有機溶媒によりて抽出し
、抽出物を蒸発することによって式■の化合物を遊離塩
基の形で得る。
の反応媒体を酸性にするのに使用した酸に対応する塩と
して得る。別法として、最後の水溶液の…を７〜１０に
上昇せしめ、揮発性水非混和性有機溶媒によりて抽出し
、抽出物を蒸発することによって式■の化合物を遊離塩
基の形で得る。
本発明の方法によって製造される式■の化合物はクロマ
トグラフィーのようなにニジリン化合物についての標単
的方法によって精製できる。
トグラフィーのようなにニジリン化合物についての標単
的方法によって精製できる。
式Ｖの化合物は６−アミノにニジラン酸ヲ弐〇Ｈ３−ｃ
ｏ−ａｔ−ｔ２−ｃｏ−Ｒ” の適当な！−ジカルボ
ニル化合物と常法により反応させることによって製造さ
れる。Ｄａｎｅ ａｎｄ Ｄｏａｋｎｅｒ、 Ａｎｇｅ
ｗａｎｄｔｅＣｈｅｍｉｅ （Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏ
ｎａＩ Ｅａｉｔｌｏｎ ｉｎ Ｂｉ：ｎｇ：Ｌｉ
ａｈ）３，４３９（１９６４）；Ｃｈｅｍｉａｃｈａ
１３ｅｒｉｃｈｔｅｄｅｒ Ｄｅｕｔｓｃｈｅｎ Ｇｈ
ｅｍｉｓｃｈｅｎ Ｇｅ５ｅｌｌｓｃｈａｆｔ。
ｏ−ａｔ−ｔ２−ｃｏ−Ｒ” の適当な！−ジカルボ
ニル化合物と常法により反応させることによって製造さ
れる。Ｄａｎｅ ａｎｄ Ｄｏａｋｎｅｒ、 Ａｎｇｅ
ｗａｎｄｔｅＣｈｅｍｉｅ （Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏ
ｎａＩ Ｅａｉｔｌｏｎ ｉｎ Ｂｉ：ｎｇ：Ｌｉ
ａｈ）３，４３９（１９６４）；Ｃｈｅｍｉａｃｈａ
１３ｅｒｉｃｈｔｅｄｅｒ Ｄｅｕｔｓｃｈｅｎ Ｇｈ
ｅｍｉｓｃｈｅｎ Ｇｅ５ｅｌｌｓｃｈａｆｔ。
９８．７８９（１９６５） 参照。
弐■の化合物は米国特許第４，２４４，９５１号から公
知である。
知である。
上述の如く、式Ｖの化合物をアシル化して有用な抗菌剤
を提供できる。このアシル化を行う方法は米国特許第４
，２４４，９５１号に開示されている。
を提供できる。このアシル化を行う方法は米国特許第４
，２４４，９５１号に開示されている。
下記例および製造例はさらに説明するためにのみ提示す
る。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）ス４クトルはデエー
テロクロロホルム（ＣＤ（Ｊ３）中で溶液状態で測定さ
れ、”３ＯＮＭＲスペクトルはにルデーーテロジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ−ａ６）中溶液として測定され
、ピークの位置はテトラメチルシランからのずれ（ｐｐ
ｍ）として記録した。ピークの形については次の記号を
使用した＝８．単Ｈ； ａ −二重線；ａａ、二重線の
二重線；ｔ、三重線；ｍ。
る。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）ス４クトルはデエー
テロクロロホルム（ＣＤ（Ｊ３）中で溶液状態で測定さ
れ、”３ＯＮＭＲスペクトルはにルデーーテロジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ−ａ６）中溶液として測定され
、ピークの位置はテトラメチルシランからのずれ（ｐｐ
ｍ）として記録した。ピークの形については次の記号を
使用した＝８．単Ｈ； ａ −二重線；ａａ、二重線の
二重線；ｔ、三重線；ｍ。
多重線。赤外線（ＩＲ）スイクトルは臭化カリウム錠と
して測定し、有意の吸収帯の位置はｃＷＬ−１で報告し
である。
して測定し、有意の吸収帯の位置はｃＷＬ−１で報告し
である。
例１
３０ｒＩＬｌのアセトン中５．５７９の６− （（１−
メチル−２−メトキシカルボニルビニルコアミノ）４ニ
ジラン酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを一晩貯蔵し
た。真空蒸発によりアセトンを除去して５．５ｇの表題
化合物を得た。この材料をシリカゲル上クロマトグラフ
ィーＫかけ、酢酸エチルとジクロルメタン１：４の混合
物で溶出した。これにより精製された生成物１．０９を
得た。
メチル−２−メトキシカルボニルビニルコアミノ）４ニ
ジラン酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを一晩貯蔵し
た。真空蒸発によりアセトンを除去して５．５ｇの表題
化合物を得た。この材料をシリカゲル上クロマトグラフ
ィーＫかけ、酢酸エチルとジクロルメタン１：４の混合
物で溶出した。これにより精製された生成物１．０９を
得た。
精製された生成物のＮＭＲスにクトル（ＣＤＣｆｔ３）
は次のＩＩＩｐｌにおいて吸収を示した：１．４５（８
゜３Ｈ）、１’、５５（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、３
Ｈ）、１．７（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、３
．４７ （ｍ。
は次のＩＩＩｐｌにおいて吸収を示した：１．４５（８
゜３Ｈ）、１’、５５（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、３
Ｈ）、１．７（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、３
．４７ （ｍ。
２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、４．４（ｓ、ＩＨ）、
４．５（ｓ、ＩＨ）、４．６２（ｍ、２Ｈ）、５．１５
（ｄａ。
４．５（ｓ、ＩＨ）、４．６２（ｍ、２Ｈ）、５．１５
（ｄａ。
ＩＨ）、５．５７（ａ、ＩＨ）および５−９ （ｍｅ
２ Ｈ） ｐＰ。
２ Ｈ） ｐＰ。
参考例 １
数ｄのアセトン中２５６ダのペニシラン酸６′−（（１
−メチル−２−メトキシカルボニルビニルコアーミノ）
−二シラノイルオキシメチル１．１−ジオキシド９の攪
拌溶液に９１■の４−トルエンスルホン酸−水和物を添
加した。攪拌を２０分間続け、アセトンを真空蒸発によ
り除去した。残渣を…２．０でジエチルエーテルと水と
の間で分配し、各層を分離した。ジエチルエーテル層を
と９出し、水性層を再びジエチルエーテルで抽出し、ク
ロロホルムを添加し、−を８，５に調節した。クロロホ
ルム層を除去し、硫酸す） リウムで乾燥し、真空蒸発
せしめた。これによ、９９６ｒｎ９の表題化合物を得た
。
−メチル−２−メトキシカルボニルビニルコアーミノ）
−二シラノイルオキシメチル１．１−ジオキシド９の攪
拌溶液に９１■の４−トルエンスルホン酸−水和物を添
加した。攪拌を２０分間続け、アセトンを真空蒸発によ
り除去した。残渣を…２．０でジエチルエーテルと水と
の間で分配し、各層を分離した。ジエチルエーテル層を
と９出し、水性層を再びジエチルエーテルで抽出し、ク
ロロホルムを添加し、−を８，５に調節した。クロロホ
ルム層を除去し、硫酸す） リウムで乾燥し、真空蒸発
せしめた。これによ、９９６ｒｎ９の表題化合物を得た
。
生成物のＮＭＲスにクトル（ｃＤｃ１３） は次の四
での吸収を示した： １．４５（ｓ、３Ｈ）、１．５３
（ｓ。
での吸収を示した： １．４５（ｓ、３Ｈ）、１．５３
（ｓ。
３Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．・６７（ｓ、３Ｈ
）、１．８８（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、４
．４２（ｍ。
）、１．８８（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、４
．４２（ｍ。
２Ｈ）、４．６（ｍ、２Ｈ）、５．４６（ｄ、 １）１
）および５．８７ （ｍ、 ２ Ｈ）ｐＧＩＩ。
）および５．８７ （ｍ、 ２ Ｈ）ｐＧＩＩ。
参考例 ２
１．０９の４ニジラン酸６’−（（１−メチル−２−メ
トキシカルボニルビニルコアミノ）−！ニシラノイルオ
キシメチル１．１−ジオキシド、５Ｒ１の水および１０
Ｒ１のテトラヒドロフランの急激に攪拌した混合物に…
が２．ＯＫなるまでＩＮ塩酸を滴加した。−を２．０に
保持するのにもはや酸を添加する必要がなくなるまで攪
拌しながらＩＮ塩酸の添加を続行した。攪拌はさらに１
５分間続け、テトラヒト９０フランのほとんどを真空蒸
発により除去した。水（３０１１１４）およびジエチル
エーテル（３０ｄ）を添加し、各層を分離した。水性層
にクロロホルム（３Ｑｄ）を添加し、−を８．５に上昇
せしめた。
トキシカルボニルビニルコアミノ）−！ニシラノイルオ
キシメチル１．１−ジオキシド、５Ｒ１の水および１０
Ｒ１のテトラヒドロフランの急激に攪拌した混合物に…
が２．ＯＫなるまでＩＮ塩酸を滴加した。−を２．０に
保持するのにもはや酸を添加する必要がなくなるまで攪
拌しながらＩＮ塩酸の添加を続行した。攪拌はさらに１
５分間続け、テトラヒト９０フランのほとんどを真空蒸
発により除去した。水（３０１１１４）およびジエチル
エーテル（３０ｄ）を添加し、各層を分離した。水性層
にクロロホルム（３Ｑｄ）を添加し、−を８．５に上昇
せしめた。
各層を分離し、水性層をさらにり四ロホルムで抽出した
。クロロホルム層をいりしょにしてＮａ ２ ＳＯ４で
乾燥し、真空蒸発して表頓化合物を得た。
。クロロホルム層をいりしょにしてＮａ ２ ＳＯ４で
乾燥し、真空蒸発して表頓化合物を得た。
製造例 １
ンモニウム
５０１１Ｌｔのクロロホルム中の２．１６９の６−アミ
ノペニシラン酸の懸濁液を急激に攪拌したものに６．５
５１７の４０％水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
水溶液を添加した。攪拌を５分間続け、次いで各層を分
離した。クロロホルム層を乾燥し真空蒸発して、残渣を
３．２−のアセト酢酸メチルに溶解した。この溶液を６
０℃で１５分間加熱し次いで冷却した。残渣をジエチル
エーテルとヘキサン２：１の混合物で研和した。次いで
これをクロロホルムに溶解し、数回真空蒸発せしめた。
ノペニシラン酸の懸濁液を急激に攪拌したものに６．５
５１７の４０％水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
水溶液を添加した。攪拌を５分間続け、次いで各層を分
離した。クロロホルム層を乾燥し真空蒸発して、残渣を
３．２−のアセト酢酸メチルに溶解した。この溶液を６
０℃で１５分間加熱し次いで冷却した。残渣をジエチル
エーテルとヘキサン２：１の混合物で研和した。次いで
これをクロロホルムに溶解し、数回真空蒸発せしめた。
最終的に５．５７９の表題化合物を得た。
表題化合物のＮＭＲス〈クトル（ｃＤａ１３）は１．０
３（ｍ）ｉ 、ｉ、ｓ ７（ｍ）、１．９７（ｇ、３Ｈ
）、３．３ （ｍ）、３．６２ （ｓ。
３（ｍ）ｉ 、ｉ、ｓ ７（ｍ）、１．９７（ｇ、３Ｈ
）、３．３ （ｍ）、３．６２ （ｓ。
３Ｈ）、４．２（ｓ、ＩＨ）、４．７２（！Ｉ、ＩＨ）
、４．９３（ａａ、ＩＨ）および５．２８（ｃｌ、ＩＨ
）−０製造例２ ６−（（１−メチル−２−メトキシカルボニルビニ２０
１１Ｌｌのメタノール中２．１６９の６−アミノペニシ
ラン酸の懸濁液を攪拌したものに０．５４９のナトリウ
ムメトキシドを加えた。攪拌を１５分間続け、はとんど
の溶媒を真空蒸発した。攪拌した残留物に５１ｎｌのア
セト酢酸メチルを加え、攪拌を１時間室温でそして５０
℃で５時間続行した。冷却した反応混合物にジエチルエ
ーテルとヘキサン１：１の混合物を加え、固体を戸数し
て表題化合物を得た。
、４．９３（ａａ、ＩＨ）および５．２８（ｃｌ、ＩＨ
）−０製造例２ ６−（（１−メチル−２−メトキシカルボニルビニ２０
１１Ｌｌのメタノール中２．１６９の６−アミノペニシ
ラン酸の懸濁液を攪拌したものに０．５４９のナトリウ
ムメトキシドを加えた。攪拌を１５分間続け、はとんど
の溶媒を真空蒸発した。攪拌した残留物に５１ｎｌのア
セト酢酸メチルを加え、攪拌を１時間室温でそして５０
℃で５時間続行した。冷却した反応混合物にジエチルエ
ーテルとヘキサン１：１の混合物を加え、固体を戸数し
て表題化合物を得た。
製造例 ３
４．６６９のペニシラン酸１．１−ジオキシド、５０１
Ｒ１のジクロルメタンおよび３５ｍの水の混合物を充分
７！４０％水酸化テトラーｎ−ブチルアンモニウム水溶
液で処理して−６，０とした。このジクロルメタン層を
分離し、水性層を新しいジクロルメタン５９ｄずつで２
回抽出した。有機層をいっしょにし、硫酸ナトリウムで
乾燥して濃縮して４ニシラ／酸１．１−ジオキシドのテ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩１０．１ｇを得た。
Ｒ１のジクロルメタンおよび３５ｍの水の混合物を充分
７！４０％水酸化テトラーｎ−ブチルアンモニウム水溶
液で処理して−６，０とした。このジクロルメタン層を
分離し、水性層を新しいジクロルメタン５９ｄずつで２
回抽出した。有機層をいっしょにし、硫酸ナトリウムで
乾燥して濃縮して４ニシラ／酸１．１−ジオキシドのテ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩１０．１ｇを得た。
上記テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム４二シラネート１
．１−ジオキシドを５０ｄのクロルコードメタンに添加
し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真
空で半量に濃縮し、クロマトグラフィーにかけ（２００
９のシリカゲルよ、酢酸エチルとヘキサンの混合物を溶
出剤として使用）、３０秒毎に１２ｍ／ずつのフラクシ
厘ンを取った。
．１−ジオキシドを５０ｄのクロルコードメタンに添加
し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真
空で半量に濃縮し、クロマトグラフィーにかけ（２００
９のシリカゲルよ、酢酸エチルとヘキサンの混合物を溶
出剤として使用）、３０秒毎に１２ｍ／ずつのフラクシ
厘ンを取った。
フラクシ冒ン４１−７３をいっしょにし、濃縮乾固して
３．２ｇの表題化合物を得た。
３．２ｇの表題化合物を得た。
ＮＭＲス〈クトル（ＣＤ（Ｊ３） は次のような吸収
を示した： １．５（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ
）、３．４２（（１，２Ｈ）、４．３８（ｓ、 ＩＨ）
、４．６ （ｔ。
を示した： １．５（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ
）、３．４２（（１，２Ｈ）、４．３８（ｓ、 ＩＨ）
、４．６ （ｔ。
ＩＨ）およびｓ、７（ａａ、２Ｈ）−０製造例 ４
窒素雰囲気下に維持された１００１＋１ｔの乾燥アセト
ン中７．９９の一？ニジラン酸りロルメｆｐｙ ｌ、
ｌ −ジオキシＰの溶液に２１．０９のヨウ化ナトリウ
ムを加え、反応混合物を一晩室温で攪拌した。この反応
混合物を真空濃縮して、残渣を１５０−の酢酸エチルと
１５０ｄの水に溶解した。有機層を分離し、水性層を新
しい６酸エチルで抽出した。有機抽出物をいっしょにし
、水ｓｏｏ＃Ｌ７！で洸い、５０１１ｔｊのプラインで
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して融点
１００〜１０２℃の表題化合物１０．５９を得た。
ン中７．９９の一？ニジラン酸りロルメｆｐｙ ｌ、
ｌ −ジオキシＰの溶液に２１．０９のヨウ化ナトリウ
ムを加え、反応混合物を一晩室温で攪拌した。この反応
混合物を真空濃縮して、残渣を１５０−の酢酸エチルと
１５０ｄの水に溶解した。有機層を分離し、水性層を新
しい６酸エチルで抽出した。有機抽出物をいっしょにし
、水ｓｏｏ＃Ｌ７！で洸い、５０１１ｔｊのプラインで
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して融点
１００〜１０２℃の表題化合物１０．５９を得た。
ＮＭＲス〈クトル（ＣＤ（Ｊ３）は次のような吸収を示
した： １．５５（ｅ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、３）１
）、３．５（ａ、２Ｈ）、４．４（ｓ、ＩＨ）、４．６
５（ｔ、 １ｔ（）および６．０（ｄａ、 ２Ｈ）ｐ
Ｐ。
した： １．５５（ｅ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、３）１
）、３．５（ａ、２Ｈ）、４．４（ｓ、ＩＨ）、４．６
５（ｔ、 １ｔ（）および６．０（ｄａ、 ２Ｈ）ｐ
Ｐ。
製造例 ５
ジクロルメタン（−３５℃に冷却）巾約１．３６９の４
ニジラン酸６′−アミノにニシラノイルオキシメチル１
．１−ジオキシドの溶液に攪拌しながら１、８３ ｔｎ
ｌｆ） Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、続いて０．７５９
の２−アミノ−２−フェニルアセチルクロリド塩酸塩を
加えた。攪拌を一２０℃で３０分間続け、次いで反応混
合物を攪拌しながら０．２４ｇの重炭酸ナトＩＪウムお
よび１０１１７の水から調製した溶液に性別した。攪拌
を１０分間続行し、次いでジクロルメタン層をとり出し
た。水性層をジクロルメタンで抽出し、ジクロルメタン
溶液をいりしょにして飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸
ナトリウムを使用して乾燥し、真空蒸発した。残渣を約
５０ｄのジクロルメタンＫｆ＃解し、この溶液をゆっく
りと約１００−のヘキサンに加えた。沈殿した固体を戸
数して１．３７９の粗製表題生成物を得た。
ニジラン酸６′−アミノにニシラノイルオキシメチル１
．１−ジオキシドの溶液に攪拌しながら１、８３ ｔｎ
ｌｆ） Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、続いて０．７５９
の２−アミノ−２−フェニルアセチルクロリド塩酸塩を
加えた。攪拌を一２０℃で３０分間続け、次いで反応混
合物を攪拌しながら０．２４ｇの重炭酸ナトＩＪウムお
よび１０１１７の水から調製した溶液に性別した。攪拌
を１０分間続行し、次いでジクロルメタン層をとり出し
た。水性層をジクロルメタンで抽出し、ジクロルメタン
溶液をいりしょにして飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸
ナトリウムを使用して乾燥し、真空蒸発した。残渣を約
５０ｄのジクロルメタンＫｆ＃解し、この溶液をゆっく
りと約１００−のヘキサンに加えた。沈殿した固体を戸
数して１．３７９の粗製表題生成物を得た。
この生成物をエーテル下に研和し、次いで約２５１１１
７のジクロルメタンに溶解した。このジクロルメタン溶
液を約−７０℃に冷却し、約３０−のヘキサンをゆっく
り攪拌しながら加えた。攪拌を１０分間続けた。次いで
固体を戸数して融点１６４〜１７０℃（分解）の表題化
合物１．１９９を得た。
７のジクロルメタンに溶解した。このジクロルメタン溶
液を約−７０℃に冷却し、約３０−のヘキサンをゆっく
り攪拌しながら加えた。攪拌を１０分間続けた。次いで
固体を戸数して融点１６４〜１７０℃（分解）の表題化
合物１．１９９を得た。
生成物のＮＭＲスイクトル（ＤＭＳＯ−ａ６中）は次の
ような吸収を示した： ９．４ （Ｌ、 ＩＨ）、９．
０（巾広ａ、２Ｈ）、７．４（ｍ、５Ｈ）、５．８（ｓ
、２Ｈ）、５．４（ｍ、２Ｈ）、５．１（巾広ａ、２Ｆ
（）、４．５（８，’ＩＨ）、４．４（ｓ、ＩＨ）、３
．６（ｍ、ＩＨ）、３．３（ｍ、ＩＨ）、１．４（ａ、
３Ｈ）および１．３（ｓ、６Ｈ）、Ｐ（数値はテトラメ
チルシランからの低磁場へのずれ）ＩＲｘ−２クトル（
ＫＢｒ錠）３４００．２９５０．１７９０．１６９０１
１３２０および９９０ｃｍ で吸収を示した。１３Ｇ
プロトン脱離ＮＭＲス〈クトル（ＤＭＳＯ−ａ ６中）
は、１７２．４０６．１７１．９３１．１６７．５６３
．１６６．１３１，１６５．７４９％ １３３．６２２
．１２９．６４９．１２９．０１５．１２８．５４６．
１２７．８７３．８１．０６３４．６９．７０８７．６
７．１７９８．６３．９６２４．６２．２７２３．６０
．６６８９，５８．６８２４．５４．８８７９．３７．
６９４５，３０．１３７２．２６．４１５１．１９．６
７１７．１７．７７０２において吸収を示した（数値は
テトラメチルシランからの低磁場へのずれを示す。）。
ような吸収を示した： ９．４ （Ｌ、 ＩＨ）、９．
０（巾広ａ、２Ｈ）、７．４（ｍ、５Ｈ）、５．８（ｓ
、２Ｈ）、５．４（ｍ、２Ｈ）、５．１（巾広ａ、２Ｆ
（）、４．５（８，’ＩＨ）、４．４（ｓ、ＩＨ）、３
．６（ｍ、ＩＨ）、３．３（ｍ、ＩＨ）、１．４（ａ、
３Ｈ）および１．３（ｓ、６Ｈ）、Ｐ（数値はテトラメ
チルシランからの低磁場へのずれ）ＩＲｘ−２クトル（
ＫＢｒ錠）３４００．２９５０．１７９０．１６９０１
１３２０および９９０ｃｍ で吸収を示した。１３Ｇ
プロトン脱離ＮＭＲス〈クトル（ＤＭＳＯ−ａ ６中）
は、１７２．４０６．１７１．９３１．１６７．５６３
．１６６．１３１，１６５．７４９％ １３３．６２２
．１２９．６４９．１２９．０１５．１２８．５４６．
１２７．８７３．８１．０６３４．６９．７０８７．６
７．１７９８．６３．９６２４．６２．２７２３．６０
．６６８９，５８．６８２４．５４．８８７９．３７．
６９４５，３０．１３７２．２６．４１５１．１９．６
７１７．１７．７７０２において吸収を示した（数値は
テトラメチルシランからの低磁場へのずれを示す。）。
特許出願人 ファイザー・インコーホレーテッド 。
（外３名）
Claims (3)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾２は炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３
のアルコキシおよびフェニルからなる群から選択される
） の化合物。 - （２）Ｒ＾２はメトキシである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 - （３）Ｒ＾２はエトキシである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US390465 | 1982-06-21 | ||
| US06/390,465 US4375434A (en) | 1982-06-21 | 1982-06-21 | Process for 6'-amino-penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58111795A Division JPS597194A (ja) | 1982-06-21 | 1983-06-21 | ペニシラン酸６′−アミノペニシラノイルオキシメチル１，１−ジオキシド |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01117889A true JPH01117889A (ja) | 1989-05-10 |
Family
ID=23542564
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58111795A Granted JPS597194A (ja) | 1982-06-21 | 1983-06-21 | ペニシラン酸６′−アミノペニシラノイルオキシメチル１，１−ジオキシド |
| JP62285154A Pending JPH01117889A (ja) | 1982-06-21 | 1987-11-11 | ペニシラン酸６´−アミノペニシラノイルオキシメチル１，１−ジオキシド製造のための中間体 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58111795A Granted JPS597194A (ja) | 1982-06-21 | 1983-06-21 | ペニシラン酸６′−アミノペニシラノイルオキシメチル１，１−ジオキシド |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4375434A (ja) |
| EP (1) | EP0097489A1 (ja) |
| JP (2) | JPS597194A (ja) |
| CA (1) | CA1197504A (ja) |
| DK (1) | DK283383A (ja) |
| ES (1) | ES523438A0 (ja) |
| GR (1) | GR77548B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4478748A (en) * | 1981-02-20 | 1984-10-23 | Pfizer Inc. | Bis-esters of alkanediols |
| US4375434A (en) * | 1982-06-21 | 1983-03-01 | Pfizer Inc. | Process for 6'-amino-penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide |
| US4530792A (en) * | 1982-11-01 | 1985-07-23 | Pfizer Inc. | Process and intermediates for preparation of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-beta-aminopenicillanate |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55157581A (en) * | 1979-05-02 | 1980-12-08 | Ici Ltd | Acetal and its manufacture |
| JPS55157589A (en) * | 1979-05-16 | 1980-12-08 | Pfizer | Penicillins of methanediol and bisester of methanediol and penicillanic acid 1*11dioxide |
| GB2086880A (en) * | 1980-11-12 | 1982-05-19 | Pfizer Ltd | Process for Preparing beta -Lactam Antibiotics and Intermediates Therefor |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2613172A1 (de) * | 1976-03-27 | 1977-10-06 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von penicillinen und cephalosporinen |
| IE49880B1 (en) | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillin derivatives |
| US4375434A (en) * | 1982-06-21 | 1983-03-01 | Pfizer Inc. | Process for 6'-amino-penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide |
-
1982
- 1982-06-21 US US06/390,465 patent/US4375434A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-06-16 EP EP83303479A patent/EP0097489A1/en not_active Withdrawn
- 1983-06-17 GR GR71715A patent/GR77548B/el unknown
- 1983-06-17 CA CA000430615A patent/CA1197504A/en not_active Expired
- 1983-06-20 ES ES523438A patent/ES523438A0/es active Granted
- 1983-06-20 DK DK283383A patent/DK283383A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-06-21 JP JP58111795A patent/JPS597194A/ja active Granted
-
1987
- 1987-11-11 JP JP62285154A patent/JPH01117889A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55157581A (en) * | 1979-05-02 | 1980-12-08 | Ici Ltd | Acetal and its manufacture |
| JPS55157589A (en) * | 1979-05-16 | 1980-12-08 | Pfizer | Penicillins of methanediol and bisester of methanediol and penicillanic acid 1*11dioxide |
| GB2086880A (en) * | 1980-11-12 | 1982-05-19 | Pfizer Ltd | Process for Preparing beta -Lactam Antibiotics and Intermediates Therefor |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS597194A (ja) | 1984-01-14 |
| DK283383D0 (da) | 1983-06-20 |
| CA1197504A (en) | 1985-12-03 |
| DK283383A (da) | 1983-12-22 |
| ES8501406A1 (es) | 1984-11-16 |
| US4375434A (en) | 1983-03-01 |
| GR77548B (ja) | 1984-09-24 |
| JPH0445514B2 (ja) | 1992-07-27 |
| ES523438A0 (es) | 1984-11-16 |
| EP0097489A1 (en) | 1984-01-04 |
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