JPH0446124A - 抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明の欄 本発明は、アデノシン乃至その誘導体を含有する抗潰瘍
剤、抗潰瘍性食品に関する。

現在、抗潰瘍剤はヒスタミンＨ２受容体拮抗剤であるシ
メチジンや塩酸セトラキサートなどが広く使われている
。これらは胃酸分泌抑制作用には、優れているが、副作
用や投与方法などの問題については万全とは言えない。

上記に鑑み、本発明者らは鋭意研究の結果、抗う蝕乃至
抗歯側症に対し、強い抗菌活性を用を持ち、又腸内細菌
に対する影響も含めて、経口的に実質的に無毒性である
ことを知見し、本発明に到達したものである。

以下、本発明の抗潰瘍物質、その生理学的性質及び使用
態様等につき詳細告二分脱する。

抗潰瘍物質 本発明剤の有効成分′としてはアデノシン乃至その誘導
体を示し得、特に好適なものとしては下記化学式で示さ
れる化合物を例示し得る。

ＨＯＨ ［式中、Ｒ，ニーＨ，−ＣＨ，，−ＣＨｙ＠、Ｒ。

ニーＨ，−ＯＨ，−ＣＩ、　　−５ＣＨ，、−３ＣＨ２
ＣＨ（ＣＨｓ　）　　２　、Ｒ３：　　　ＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ，Ｈ，Ｒ４：　　　Ｈ。

ＣＩ、］　より具体的には、ビタミンＬ！（メチルチオ
アデノシン（ＭＴＡ）、５’　−デオキシ−５′−クロ
ロアデノシン、Ｎ−６−メチルアデノシン、Ｎ−６−ベ
ンジルアデノシン、２−クロロアデノシン、５°　−デ
オキシイソブチルチオアデノシン、アデノシン、その立
体異性体であるスボンゴアデノシン（アデノシン−９β
−Ｄ−アラビノフラノシド）等を特に有用なものとして
例示し得る。又、ビタミンＬ、に容易に分解し活性を示
す物質としてＳ−アデノシルメチオニンが例示し得る。

生理学的性質 １、抗潰瘍活性 後記実験例に示す通り、本発明抗潰瘍剤は胃酸分泌を抑
制し、抗潰瘍剤として極めて効果的である。

２、毒性 経口でのＬＤ５．は１ｇ／ｋｇ体重以上であり、実質的
に無毒性である。

使用態様 本発明抗潰瘍物質は各種潰瘍予防、抑制用経口組成物と
して或は通常の広汎な飲食物に添加されて潰瘍抑制、予
防性飲食物の形態で好適に使用され得るものであるが、
その使用量は通常０．００１〜４ｈ＋９／体重ｋｇ・日
程度である。

以下、実験例等により本発明をより詳細に説明する。

実験例１ 実験材料ならびに方法 （１）使用動物二体重１５９−３８８９のＷｉｓＬａｒ
系ラット雄をう入（三協ラボ）後、１週間以上の予備飼
育をして使用した。

（２）被検物質の調製、酵母から抽出精製した白色粉末
であるＭＴＡを蒸留水もしくは０．２％ＣＭＣ（カルボ
キシメチルセルロース、Ｎａ塩）に懸濁し、４０ｍ９．
１０ｍｇ、３ｍｇ／　ｋｇ／　５ｍ（ｌの濃度に調製し
た。

胃障害の作製方法ならびに被検物質の投与方法２１３１ （［）ラットのアスピリン潰瘍：　ＭＴＡの４０ｍｌ１
ｌ／ｈｇ、ＬＯｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇのいずれかの
濃度を５日間（１回／日） 経口投与した。そして、ラットを２０ 日間絶食させた後、エーテル麻酔下 に開腹し、胃幽門部を結紮、ただち に十二指腸内にＭＴＡのいずれかの 濃度を投与した。腹部を縫合し覚醒 した時点で、アスピリン１５０ｍｇ／ｋｇ（ｐ　Ｈ２，
０）を経口投与した。

そして、６時間後エーテル麻酔下に 腋下放血により致死させ、１％ホル マリン液を注入した胃を摘出した。

胃の障害は実体顕微鏡下で長径×短 径Ｃｍｍ”）を測定し、その総数で表 しｔこ。

（ＩＩ）ラットのエタノール潰瘍：ＭＴＡ４０＋ＩＩｇ
／ｋｇ、ＩＯ＋ｕ／ｋｇのいずれかの濃度を５日間（１
回／日）投与後、２０ 時間絶食した。さらにＭＴＡのそれ ぞれの濃度を経口投与した後、１時 間目に１．５ｍ（ｌの９９，５％のエタノールを経口投
与した。１時間後に腋下放 血により致死させ、１％ホルマリン 液を注入した胃を摘出した。胃の障 害は実体顕微鏡下で、長径を測定し その総数（＋ｉｍ）で表した。

（ｉ）ラットの水浸拘束潰瘍：　Ｍ　Ｔ　Ａ　４０ｍｇ
／ｈ９．１０ｍｇ／Ｊｚｇのいずれカッ濃度を３日間（
１回／日）経口投与した 後、２０時間絶食した。そしてさらに ＭＴＡのそれぞれの濃度を経口投与 し、４５分後に手製の金網ケージにう・７トを固定し、
２３°Ｃで６時間水浸した。

その後上記と同様に胃を摘出し、障 害の総数（、、）で表した。

統計学的検討 データは、平均値士標準誤差（ＭｅａｎｔｈＳＥ、）で
表し、を−検定により、有意差を求めｆ−。

結　　果 種々の因子によって生じるラット胃潰瘍に対するＭＴＡ
の障害抑制効果を検討した。

Ｍ　Ｔ　Ａ　４０＋＋＋ｇ／　ｋｇ、ｌｏｍｇ／ｋｇも
しくは３ｍｇ／　ｋｓを潰瘍作製日前５〜３日間（１日
１回）経口投与し、さらに潰瘍作製日に１回投与して、
その効果を調べた。

１、ＭＴＡのアスピリン潰瘍に対する影響アスピリンは
胃粘膜の血流量の減少、 粘膜の障害、細胞保護性プロスタグランデンの抑制など
により、胃壁に障害を生じるといわれている。それに幽
門を結紮することにより胃液の消化作用も加わるこのア
スピリンによる胃障害作用をＭＴＡ　ハ１０＋ｍ９／　
ｈ９以上で有意に阻止した（表１　、２）。

２、ＭＴＡのエタノール潰瘍に対する影響エタノールは
直接的な細胞壊死と血管 の破壊及び胃運動の左進などにより潰瘍を生じせしめる
。ＭＴＡは、４０ｍｇ／ｋｇテエタノールによる胃の障
害を効果的に抑制した（表３）。

３、ＭＴＡのストレス潰瘍に対する影響ストレスはホル
モンや神経を介して胃 運動や酸分泌を左進させたり、微小循環に障害を与える
などにより、潰瘍を生ずる。水浸拘束ストレスによって
発生する胃障害ｊこ対し、Ｍ　Ｔ　Ａ　４０ｖｒｙ／　
ｋｙカ抑１ｉ１Ｊ　効果を示した（表４）。

以上のようにＭＴＡには胃潰瘍に対し、予防効果が認め
られた。またシメチジンや塩酸セトラキサートなどの化
学療法による治癒は、薬物投与終了後高頻度に再発する
。これに対する予防効果も期待できる。

表Ｉ アスピリンによるラット胃潰虐に 対するＭＴＡの効果 （被検物質を５日間投与した後、 胃障害を作 製した。

表２ アスピリンによるラット胃潰瘍に 対するＭＴＡの効果 （水） ＭＴＡ （ｌθｍｇ／　ｊｉｇ） ３２．５６±１１．９３＊ ５７．１％ （前輪物質かへＩ：＋聞外互 （０゜２％ＣＭＣ） ＭＴＡ （４０＋＋＋ｇ／ｋｇ） １７．０±８．８本本 ８４．４％ （被検物質を５日間投与した後、 胃障害を作 製した。

（０，２％ＣＭＣ） ＭＴＡ （４０＋ｎｇ／　ｋｇ） ３６．６±６．６＊ネ ５３．６％ ＭＴＡ （１０ｍｇ／　Ｊ２１？） ８６．０±６．６ ％ （被検物質を３日間投与した後、胃障害を作製した。） 実験例２ 実験材料ならびｌこ方法 （１）使用動物二体Ｍ　　２９８−４５０ｇ　　のＷｉ
ｓＬａｒ系ラット雄をう用した。購入（三筒ラ ボ）後、１週間以上の予備飼育をして用いｔこ。

（２）被検物質の調製：酵母から抽出精製した白色粉末
であるＭＴＡ　（５’　−デオキシ・５′−メチルチオ
アデノシン）とアデノシン（和光純薬）を被検物質とし
た。それぞれの被検物質を０．２％ＣＭＣ（カルボキシ
メチルセルロース、Ｎａ塩）に懸濁し、４０ＴＡｇ／ｋ
ｇもしくは１（Ｊｍｇ／　ｋｇ／　５ｍＱの濃度に調製
した。

（３）胃障害の作製方法ならびに被検物質の投与用法 （１）ラットのアスピリンによる胃潰瘍：ラットを２０
時間絶食させた後、ニー （鳳） チル麻酔下に開腹し、胃幽門部を結 紮、ただちに十二指腸内にＭＴＡも しくはアデノシンの４０ｍｇ／　ｋｇを投与した。腹部
を縫合し、覚醒した時点 でアスピリン１５０ｍｇ／　７２ｇ（ｐ　８２．０の０
．２％ＣＭＣ液に懸濁）を経口投与 した。そして、６時間後エーテル麻 酔下、腋下放血により致死させ、１ ％ホルマリン液を注入した胃を摘出 した。胃の障害は実体顕微鏡下で長 径Ｘ短径（ｍｍ２）を測定し、その総 数で表した。

ラットのエタノールによる胃ａＳ： ２０時間絶食させたラットに、ＭＴＡ もしくはアデノシンの４０ｍｇ／　ｋｙを経口投与した
後、１．５ｍ（２の９９．５％エタノールを経口投与し
た。１時間後に 腋下放血により致死させ、１％ホル マリン液を注入して胃を摘出した。

胃の障害の程度は長径を測定し、そ （ｉ） の総数（ＷＩＩＩ＋）で表した。

ラットの胃液分泌＝２０時間絶食させ たラットをエーテル麻酔下に開腹し、 胃幽門部を結紮後ただちに十二指腸 内にＭ　Ｔ　Ａ　４０ｍｇ／　ｋｇ、１０ｍｇ／に９　
　もしくは、アデノシン４０ｍｇ／ｂｇを投与した。腹
部を縫合し、５時間後に胃 内に貯溜した胃液を採取しその量ｐ Ｈ１ペプシン活性を調べた。ペプシ ン活性の測定には０．１Ｍグリンンー ＨＣＬ　ｂｕｆｆｅｒ　ｐ　Ｈ２，０を用い、０．６％
カゼイン（同ｂｕｆｆｅｒに溶解）溶液を基質として使
用した。採取した 胃液に等量のｂｕｆｆｅｒを加え、その試料０．５ｍＲ
とカゼイン溶液２．５ｙａｆｆを混合し、３７℃、３０
分反応させた。７゜２％トリクＤｏ酢酸溶液２．５ｍ＆
を加えて撹拌し、さらに１５分放置した後そ の濾液の吸光度を２８０ｎｍの波長で 姻１１中Ｉ？−軒昭し１イ　廿会圧しにクロロ酢酸溶液
を加えて撹拌し、さ らにカゼイン溶液を加えて、１５分間 放置後の濾液の吸光度を測定した。

そして試料の吸光度から対照の吸光 度を差し引き、分解したカゼイン量 として表した。

結果 ラットに胃潰瘍を作製する前に、ｌＯ〜４０＋ｘｇ／ｋ
ｇ以上のＭＴＡを３〜５回経口投与することにより、Ｍ
ＴＡは抗潰瘍作用を示した。そこで、単回投与による効
果をＭＴＡとアデノシンで調べた。

１、　アスピリンまたはエタノールによるう・ント胃潰
瘍に対するＭＴＡの作用 アスピリン投与によって生じる胃障害 に対し、Ｍ　Ｔ　Ａ　４（１ｍｇ／　ｋｇの１回の十二
指腸内投与は明らかな阻止効果をしめした。

アデノシンは阻止傾向を示すとはいえ、統計学的に有意
な阻止作用を認めなかった（裏５）、。

２　。

一方、エタノール１こよる胃障害に対しては、ＭＴＡと
アデノシンは効果的に胃潰瘍の発生を阻止した（表６）
。

ラット胃液分泌に与えるＭＴＡ、 アデノシンの影響 胃幽門部を結紮し、ＭＴＡを十二指腸 内に投与した後、５時間目に採取した胃液量（ラット体
重１０ｈ当り）は、ＭＴＡ４０ｍｇ／に９．１０Ｉ＋１
ｇ／ｋｇ　　投与で、対照群と比較して有意に減少した
。また、胃液ｐＨはＭ　Ｔ　Ａ　１０ｍｇ／　ｋｇで有
意に上昇したけれども、４０ｍｇ／に９投与では有意な
差は認められないので偶発的に生じたものであろう。ペ
プシン活性は認められながった（表７）。アデノシンは
、胃液量、胃液ｐＨｓベブンン活性ともに影響を与えな
かった（表８）。

胃液は、アセチルコリン、ヒスタミン、ガストリンなど
によって、分泌が促進されることが知られている。ＭＴ
Ａはこれもの物質のどれかに作用する可能性を示唆して
いる。

結　　論 ＭＴＡは１０−４０ｍｇ／　ｋｇ以上の量を４〜６回経
ロ投与することにより、ラットにおけるアスピリン、エ
タノール、水浸拘束ストレスにより生じる潰瘍に対し、
抗潰瘍作用を認めた（実験例１）。実験例２の単回投与
でも、試験したアスピリン潰瘍とエタノール潰瘍に対し
、ＭＴＡの４０ｍｇ／ｋｇで、数回投与と同等もしくは
それ以上の抗潰瘍作用があった。それ故、水浸拘束スト
レス潰瘍においても、抗潰瘍効果があるものと考えられ
た。

アデノシンもＭＴＡよりは、弱いが抗潰瘍作用かあると
思われる。ＭＴＡは、胃液分泌量を抑制したが、胃液ｐ
Ｈとペプシン活性には影響を与えなかった。アデノシン
は胃液の分泌量、ｐＨ，ペプシン活性になんの影響も与
えなかった。

以下余白 表７ ラットの胃液分泌に与えるＭＴＡの影響（０６２％ＣＭ
Ｃ） 表８ ラット胃液分圧・に与えるアデノシンの影響４０■、／
に９ 実験例３ 各種アデノシン誘導体抗潰瘍活性 第９表に示す様な化学式を有するアデノシン誘導体６種
類の胃潰瘍に対する活性を実験例２と同様にして測定し
た。

その結果を１０表に示した。表中の数値は潰瘍の阻止″
４（％）である。尚、これら誘導体はシグマ社等により
市販されている。

表９ 表１０ 実験例４ 毒性試験 ＩＣＲ系マウス（雄６週令、平均体重３１．０士０．６
９；各群１０匹）を使用し、前記各種アデノシン誘導体
をマウス当り１．１０及び１００ｍ９／マウスの３段階
でその生理食塩水懸濁液０゜５ｍＱを経口投与し、１４
日間マウスの生死を観察しｊ：、。

Ｂｅｈｒｅｎｓ　−Ｋａｒｂｅｒに従って算出したＬ　
Ｄ　ｓ。

値Ｃｍｇ／　ｈｔ；ｉ体重）は、１００（ｈ＋＋ｇ／　
ｋｇ体重以上であり、他方、連日経口投与（１０（１ｍ
ｇ／マウス）では全熱無毒性であった。

参考文献 ｌ）石原−興、長谷用温子、杢代立夏子、米山敦子、河
合康雄、北村滋、石川前（１９８５）腸内乳酸菌成分に
よろう蝕・歯周病病原菌の増殖阻害 臼歯保誌２８（３）、　１０４４〜１０４９２）笠間俊
男、藤井祐−１金子洋子、黛清（１９８６）　０ｘｙｂ
ｕｔｙｎｉｎ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅの胃・十二
指腸潰瘍および胃酸分泌に及ぼす影響応用薬理３４（４
）７１３−７１９ ３）久保道徳、森浦俊次、牧野琢性、松田秀秋（１９８
９）、生薬・マムシの薬理活性（第１報）、５０％エタ
ノールヱキスの実験的胃潰瘍に対する作用 薬学雑誌１０９（８）５９２−５９９

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. アデノシン乃至その誘導体を有効成分として含有するこ
   とを特徴とする抗潰瘍剤