JPH0446148A - ４―グアニジノ安息香酸フェニルエステル誘導体およびそれらを含有する蛋白分解酵素阻害剤 - Google Patents
４―グアニジノ安息香酸フェニルエステル誘導体およびそれらを含有する蛋白分解酵素阻害剤Info
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- JPH0446148A JPH0446148A JP2148674A JP14867490A JPH0446148A JP H0446148 A JPH0446148 A JP H0446148A JP 2148674 A JP2148674 A JP 2148674A JP 14867490 A JP14867490 A JP 14867490A JP H0446148 A JPH0446148 A JP H0446148A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、新規な４−グアニジノ安息香酸フェニルエス
テル誘導体に関し、さらに詳しくは、蛋白分解酵素阻害
活性を有する４−グアニジノ安息香酸フェニルエステル
誘導体またはその薬理的に許容される酸付加塩およびそ
れを有効成分とする蛋白分解酵素阻害剤に関する。
テル誘導体に関し、さらに詳しくは、蛋白分解酵素阻害
活性を有する４−グアニジノ安息香酸フェニルエステル
誘導体またはその薬理的に許容される酸付加塩およびそ
れを有効成分とする蛋白分解酵素阻害剤に関する。
（従来の技術）
膵炎は、臨床的には急性゛膵炎と慢性膵炎とに分類され
る。急性膵炎は、発病の原因あるいは因子が除去される
と、臨床的にも生物学的にも膵臓は正常化する。一方、
慢性膵炎では、発病の原因または因子が消滅してもｍ綴
字的あるいは機能的変化が残存するとされている。膵炎
の成因としては、必ずしも明白ではないが、我が国では
アルコール性が最も多く、ついで原因不明（特発性）、
胆石性といわれている。
る。急性膵炎は、発病の原因あるいは因子が除去される
と、臨床的にも生物学的にも膵臓は正常化する。一方、
慢性膵炎では、発病の原因または因子が消滅してもｍ綴
字的あるいは機能的変化が残存するとされている。膵炎
の成因としては、必ずしも明白ではないが、我が国では
アルコール性が最も多く、ついで原因不明（特発性）、
胆石性といわれている。
膵炎の発症から進展（播種性血管向凝固、多臓器障害等
）に至る過程は複雑であり、まだ十分には解明されてい
ない。現在のところ薬物療法としては、抗蛋白分解酵素
剤が広く適用されている。
）に至る過程は複雑であり、まだ十分には解明されてい
ない。現在のところ薬物療法としては、抗蛋白分解酵素
剤が広く適用されている。
代表的なものとして、特開昭５１．−１３８６４２、特
開昭５７−５３４５４、特開昭６２〜１５５２５３およ
び特開昭６３−１６５３５７に記載の化合物が知られて
いるが、その効果はまだ十分なものではない。このよう
な状況のもと、複雑な増悪過程にも有効で、しかも、さ
らに安全性が高く、より優れた蛋白分解酵素阻害剤の開
発が望まれている。
開昭５７−５３４５４、特開昭６２〜１５５２５３およ
び特開昭６３−１６５３５７に記載の化合物が知られて
いるが、その効果はまだ十分なものではない。このよう
な状況のもと、複雑な増悪過程にも有効で、しかも、さ
らに安全性が高く、より優れた蛋白分解酵素阻害剤の開
発が望まれている。
（発明が解決しようとする課Ｂ）
本発明は、従来の抗蛋白分解酵素剤よりもさらに優れた
蛋白分解酵素阻害効果を有する物質、およびそれを有効
成分とする各種の医薬品として有用な蛋白分解酵素阻害
剤の開発を目的とする。
蛋白分解酵素阻害効果を有する物質、およびそれを有効
成分とする各種の医薬品として有用な蛋白分解酵素阻害
剤の開発を目的とする。
（課題を解決するための手段）
本発明者らは、前記の課題を解決するため鋭意研究を重
ねた結果、新規な４−グアニジノ安息香酸フェニルエス
テル誘導体が、トリプシン、トロンビン、プラスミン、
カリクレイン、ファクターＸａ、エラスターゼ等の広い
スペクトルの各種セリンプロテアーゼに対し、強力な阻
害活性を有していることを見い出し、本発明を完成する
に至った。
ねた結果、新規な４−グアニジノ安息香酸フェニルエス
テル誘導体が、トリプシン、トロンビン、プラスミン、
カリクレイン、ファクターＸａ、エラスターゼ等の広い
スペクトルの各種セリンプロテアーゼに対し、強力な阻
害活性を有していることを見い出し、本発明を完成する
に至った。
すなわち、本発明は、一般式（１）
〔式中、Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子、Ｒ２はト
リフルオロメトキシ基、０ＣＯＲ３、Ｃ（・ＮＯＲ’）
Ｒ５またはｏｓｏｚＲ６、Ｒ３は置換もしくは無置換の
０３−、シクロアルキル基、Ｒ４は水素原子、Ｃ，−４
アルキル基、Ｃ１−４アルケニル基またはＣＢ、Ｃ０Ｏ
Ｒ’ 、Ｒ’は水素原子またはＣｌ−４アルキル基、Ｒ
６はスチリル基、Ｒ７は水素原子またはＣ１−４アルキ
ル基を表わす。〕で示される４−グアニジノ安息香酸フ
ェニルエステル誘導体またはその薬理的に許容される酸
付加塩およびそれらを有効成分とする蛋白分解酵素阻害
剤を提供するものである。
リフルオロメトキシ基、０ＣＯＲ３、Ｃ（・ＮＯＲ’）
Ｒ５またはｏｓｏｚＲ６、Ｒ３は置換もしくは無置換の
０３−、シクロアルキル基、Ｒ４は水素原子、Ｃ，−４
アルキル基、Ｃ１−４アルケニル基またはＣＢ、Ｃ０Ｏ
Ｒ’ 、Ｒ’は水素原子またはＣｌ−４アルキル基、Ｒ
６はスチリル基、Ｒ７は水素原子またはＣ１−４アルキ
ル基を表わす。〕で示される４−グアニジノ安息香酸フ
ェニルエステル誘導体またはその薬理的に許容される酸
付加塩およびそれらを有効成分とする蛋白分解酵素阻害
剤を提供するものである。
上記の薬理的に許容される酸付加塩とは、具体的には塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素
酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸の付加塩、酢酸塩、
シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、
メタンスルフォン酸塩、エタンスルフォン酸塩、トルエ
ンスルフォン酸塩などの有機酸の付加塩を挙げることが
できる。
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素
酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸の付加塩、酢酸塩、
シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、
メタンスルフォン酸塩、エタンスルフォン酸塩、トルエ
ンスルフォン酸塩などの有機酸の付加塩を挙げることが
できる。
−Ｇ式（Ｈの本発明化合物は、例えば、一般式（ＩＩ）
Ｈ
で示される４−グアニジノ安息香酸もしくはその反応性
誘導体と、一般式（ＩＩＩ） で示される化合物をエステル化反応せしめることによっ
て製造することができる。具体的には一般式（Ｉｔ）で
示される４−グアニジノ安息香酸の酸ハロゲン化物、す
なわち、下記の一般式（ＩＶ）で示される化合物［例え
ば、化合物（ＩＩ）をチオニルクロライドと共に加熱す
ることにより容易に得られる］ Ｈ （式中、Ｈａｌは塩素、臭素等のハロゲン原子を表す。
誘導体と、一般式（ＩＩＩ） で示される化合物をエステル化反応せしめることによっ
て製造することができる。具体的には一般式（Ｉｔ）で
示される４−グアニジノ安息香酸の酸ハロゲン化物、す
なわち、下記の一般式（ＩＶ）で示される化合物［例え
ば、化合物（ＩＩ）をチオニルクロライドと共に加熱す
ることにより容易に得られる］ Ｈ （式中、Ｈａｌは塩素、臭素等のハロゲン原子を表す。
）
を、ピリジン、トリエチルアミン等の酸結合剤の存在下
に、一般式（Ｉ［Ｉ）の化合物と反応さセることによっ
て、一般式（１）の本発明化合物を製造することができ
る。この方法において用いる溶媒としては、例えば、エ
ーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベン
ゼン、トルエン等の芳香族溶媒、ピリジンなどの複素環
系溶媒、Ｎ。
に、一般式（Ｉ［Ｉ）の化合物と反応さセることによっ
て、一般式（１）の本発明化合物を製造することができ
る。この方法において用いる溶媒としては、例えば、エ
ーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベン
ゼン、トルエン等の芳香族溶媒、ピリジンなどの複素環
系溶媒、Ｎ。
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルフォキサイド等の非プロトン性極性
溶媒等を挙げることができる。これらのうち、ピリジン
が最も好適であるが、ピリジン以外の溶媒を用いる場合
は、酸結合剤としてトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジメチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カル
シウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩
基を用いることができる。
ミド、ジメチルスルフォキサイド等の非プロトン性極性
溶媒等を挙げることができる。これらのうち、ピリジン
が最も好適であるが、ピリジン以外の溶媒を用いる場合
は、酸結合剤としてトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジメチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カル
シウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩
基を用いることができる。
また、別の方法として、−ｉ式（ＩＩ）で示される４−
グアニジノ安息香酸と、一般式（Ｉ［［）で示される化
合物を、例えば、ＤＣＣ（１，３−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩〕等の脱水
剤の存在下に直接縮合させることもできる。
グアニジノ安息香酸と、一般式（Ｉ［［）で示される化
合物を、例えば、ＤＣＣ（１，３−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩〕等の脱水
剤の存在下に直接縮合させることもできる。
このような方法によって得られる一般式（１）の本発明
化合物は、常法により適宜薬理的に許容される酸付加塩
に誘導できる。
化合物は、常法により適宜薬理的に許容される酸付加塩
に誘導できる。
具体的に一例を述べれば、得られた一般式（Ｉ）の化合
物を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理して炭酸塩とし、
これを必要により、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機
酸の塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、コハク酸塩、メタンスルフォン酸塩、エタンスルフ
ォン酸塩、トルエンスルフォン酸塩などの有機酸の塩に
容易に誘導することが可能である。
物を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理して炭酸塩とし、
これを必要により、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機
酸の塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、コハク酸塩、メタンスルフォン酸塩、エタンスルフ
ォン酸塩、トルエンスルフォン酸塩などの有機酸の塩に
容易に誘導することが可能である。
次に、本発明化合物について列記するが、これは、本発
明の理解を容易にするためであり、本発明がこれによっ
て限定されるものでないことは言うまでもない。
明の理解を容易にするためであり、本発明がこれによっ
て限定されるものでないことは言うまでもない。
（１） ２−トリフルオロメトキシフェニル ４−グア
ニジノベンゾエート （２）３−トリフルオロメトキシフェニル ４−グアニ
ジノベンゾエート （３）４−トリフルオロメトキシフェニル ４−グアニ
ジノベンゾエート （４） ３−シクロプロピルカルボニルオキシフェニル
４−グアニジノベンゾエート （５）３−（１−メチルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）フェニル ４−グアニジノベンゾエート（６）３−
シクロブチルカルボニルオキシフェニル４−グアニジノ
ベンゾエート （７） ３−シクロペンチルカルボニルオキシフェニル
４−グアニジノベンゾエート （８） ３−シクロへキシルカルボニルオキシフェニル
４−グアニジノベンゾエート （９）ｌ−（１−ヒドロキシイミノエチル）フェニル４
−グアニジノベンゾエート ００）ｌ−（１−メトキシイミノエチル）フェニル４−
グアニジノベンゾエート ０１）：３−（１−アリルオキシイミノエチル）フゴニ
ル ４−グアニジノベンゾエート ０２１３−（１−カルボキシルメトキシイミノエチル）
フェニル ４−グアニジノベンゾエート０３１３−（１
−メトキシカルボニルメトキシイミノエチル）フェニル
４−グアニジノベンゾエート Ｑ４１３−（１−エトキシカルボニルメトキシイミノエ
チル）フェニル ４−グアニジノベンゾエート ０９３−ヒドロキシイミノメチルフェニル ４−グアニ
ジノベンゾエート ０６）３−メトキシイミノメチルフェニル ４−グアジ
ノベンゾエート ０７）３−エトキシイミノメチルフェニル ４−グアニ
ジノベンゾエート ０８）３−メトキシカルボニルメトキシイミノメチルフ
ェニル ４−グアニジノベンゾエート０９）３−エトキ
シカルボニルメトキシイミノメチルフェニル ４−グア
ニジノベンゾエート（２Ｇ２−（β−スチレンスルフォ
ニルオキシ）フェニル ４−グアニジノベンゾエート （２１）３−（β−スチレンスルフォニルオキシ）フェ
ニル ４−グアニジノベンゾエート （２２） ４− （β−スチレンスルフォニルオキシ）
フェニル ４−グアニジノベンゾエート （２３） ２−クロロ−５−シクロプロピルカルボニル
オキシフェニル ４−グアニジノベンゾエート（２４）
３−クロロ−５−シクロプロピルカルボニルオキシフ
ェニル ４−グアニジノベンゾエート（２５） ２−ク
ロロ−５−（１−メチルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）フェニル ４−グアニジノベンゾエート （２６） ３−クロロ−５−（１−メチルシクロプロピ
ルカルボニルオキシ）フェニル ４−グアニジノベンゾ
エート （２７） ３−ブロモ−５−（１−メチルシクロプロピ
ルカルボニルオキシ）フェニル ４−グアニジノベンゾ
エート （２８） ２−フルオロ−５−（１−メチルシクロプロ
ピルカルボニルオキシ）フェニル ４−グアニジノベン
ゾエート （２９） ３−クロロ−５−シクロブチルカルボニルオ
キシフェニル ４−グアニジノベンゾエート（３０）
３−クロロ−５−シクロペンチルカルボニルオキシフェ
ニル ４−グアニジノベンゾエート（３１）３−クロロ
−５−シクロヘキシルカルボニルオキシフェニル ４−
グアニジノベンゾエート（３２） ２−クロロ−５−（
１−ヒドロキシイミノエチル）フェニル ４−グアニジ
ノベンゾエート（３３） ２−クロロ−５−（１−メト
キシイミノエチル）フェニル ４−グアニジノベンゾエ
ート（３４） ２−クロロ−５−（１−メトキシカルボ
ニルメトキシイミノエチル）フェニル ４−グアニジノ
ベンゾエート （３５） ２−クロロ−３−（β−スチレンスルフォニ
ルオキシ）フェニル ４−グアニジノベンゾエート （３６） ２−クロロ−４−（β−スチレンスルフォニ
ルオキシ）フェニル ４−グアニジノベンゾエート （３７） ２− りｏ ｏ −５−（β−スチレンスル
フォニルオキシ）フェニル ４−グアニジノベンゾエー
ト （３８） ３−クロロ−４−（β−スチレンスルフォニ
ルオキシ）フェニル ４−グアニジノベンゾエート （３９） ３−クロロ−５−（β−スチレンスルフォニ
ルオキシ）フェニル ４−グアニジノベンゾエート （４０） ３−クロロ−６−（β−スチレンスルフォニ
ルオキシ）フェニル ４−グアニジノベンゾエート 一般式（１）の化合物およびその薬理的に許容される酸
付加塩は、トリプシン、トロンビン、プラスミン、ファ
クターＸａおよびエラスターゼ等の酵素に対し、極めて
強力な阻害作用を有しており、よって、トリプシン阻害
活性に基づいた急性および慢性膵炎の治療剤、さらに、
トロンビン、プラスミン、ファクターＸａ阻害活性に基
づいた出血性疾患および血栓治療剤、また、エラスター
ゼ阻害活性に基づいたエラスチン等の蛋白の分解の異常
亢進に起因する疾患の治療および／または予防に有用で
ある。
ニジノベンゾエート （２）３−トリフルオロメトキシフェニル ４−グアニ
ジノベンゾエート （３）４−トリフルオロメトキシフェニル ４−グアニ
ジノベンゾエート （４） ３−シクロプロピルカルボニルオキシフェニル
４−グアニジノベンゾエート （５）３−（１−メチルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）フェニル ４−グアニジノベンゾエート（６）３−
シクロブチルカルボニルオキシフェニル４−グアニジノ
ベンゾエート （７） ３−シクロペンチルカルボニルオキシフェニル
４−グアニジノベンゾエート （８） ３−シクロへキシルカルボニルオキシフェニル
４−グアニジノベンゾエート （９）ｌ−（１−ヒドロキシイミノエチル）フェニル４
−グアニジノベンゾエート ００）ｌ−（１−メトキシイミノエチル）フェニル４−
グアニジノベンゾエート ０１）：３−（１−アリルオキシイミノエチル）フゴニ
ル ４−グアニジノベンゾエート ０２１３−（１−カルボキシルメトキシイミノエチル）
フェニル ４−グアニジノベンゾエート０３１３−（１
−メトキシカルボニルメトキシイミノエチル）フェニル
４−グアニジノベンゾエート Ｑ４１３−（１−エトキシカルボニルメトキシイミノエ
チル）フェニル ４−グアニジノベンゾエート ０９３−ヒドロキシイミノメチルフェニル ４−グアニ
ジノベンゾエート ０６）３−メトキシイミノメチルフェニル ４−グアジ
ノベンゾエート ０７）３−エトキシイミノメチルフェニル ４−グアニ
ジノベンゾエート ０８）３−メトキシカルボニルメトキシイミノメチルフ
ェニル ４−グアニジノベンゾエート０９）３−エトキ
シカルボニルメトキシイミノメチルフェニル ４−グア
ニジノベンゾエート（２Ｇ２−（β−スチレンスルフォ
ニルオキシ）フェニル ４−グアニジノベンゾエート （２１）３−（β−スチレンスルフォニルオキシ）フェ
ニル ４−グアニジノベンゾエート （２２） ４− （β−スチレンスルフォニルオキシ）
フェニル ４−グアニジノベンゾエート （２３） ２−クロロ−５−シクロプロピルカルボニル
オキシフェニル ４−グアニジノベンゾエート（２４）
３−クロロ−５−シクロプロピルカルボニルオキシフ
ェニル ４−グアニジノベンゾエート（２５） ２−ク
ロロ−５−（１−メチルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）フェニル ４−グアニジノベンゾエート （２６） ３−クロロ−５−（１−メチルシクロプロピ
ルカルボニルオキシ）フェニル ４−グアニジノベンゾ
エート （２７） ３−ブロモ−５−（１−メチルシクロプロピ
ルカルボニルオキシ）フェニル ４−グアニジノベンゾ
エート （２８） ２−フルオロ−５−（１−メチルシクロプロ
ピルカルボニルオキシ）フェニル ４−グアニジノベン
ゾエート （２９） ３−クロロ−５−シクロブチルカルボニルオ
キシフェニル ４−グアニジノベンゾエート（３０）
３−クロロ−５−シクロペンチルカルボニルオキシフェ
ニル ４−グアニジノベンゾエート（３１）３−クロロ
−５−シクロヘキシルカルボニルオキシフェニル ４−
グアニジノベンゾエート（３２） ２−クロロ−５−（
１−ヒドロキシイミノエチル）フェニル ４−グアニジ
ノベンゾエート（３３） ２−クロロ−５−（１−メト
キシイミノエチル）フェニル ４−グアニジノベンゾエ
ート（３４） ２−クロロ−５−（１−メトキシカルボ
ニルメトキシイミノエチル）フェニル ４−グアニジノ
ベンゾエート （３５） ２−クロロ−３−（β−スチレンスルフォニ
ルオキシ）フェニル ４−グアニジノベンゾエート （３６） ２−クロロ−４−（β−スチレンスルフォニ
ルオキシ）フェニル ４−グアニジノベンゾエート （３７） ２− りｏ ｏ −５−（β−スチレンスル
フォニルオキシ）フェニル ４−グアニジノベンゾエー
ト （３８） ３−クロロ−４−（β−スチレンスルフォニ
ルオキシ）フェニル ４−グアニジノベンゾエート （３９） ３−クロロ−５−（β−スチレンスルフォニ
ルオキシ）フェニル ４−グアニジノベンゾエート （４０） ３−クロロ−６−（β−スチレンスルフォニ
ルオキシ）フェニル ４−グアニジノベンゾエート 一般式（１）の化合物およびその薬理的に許容される酸
付加塩は、トリプシン、トロンビン、プラスミン、ファ
クターＸａおよびエラスターゼ等の酵素に対し、極めて
強力な阻害作用を有しており、よって、トリプシン阻害
活性に基づいた急性および慢性膵炎の治療剤、さらに、
トロンビン、プラスミン、ファクターＸａ阻害活性に基
づいた出血性疾患および血栓治療剤、また、エラスター
ゼ阻害活性に基づいたエラスチン等の蛋白の分解の異常
亢進に起因する疾患の治療および／または予防に有用で
ある。
本発明化合物を、これらの疾患の治療剤として前述した
患者に投与する場合は、疾患の種類、症状の程度、患者
の年齢、健康状態、体重、同時処置がある場合ならばそ
の種類、処置頻度、所望の効果の性質等によって異なり
、特に限定はされないが、通常、成人−人一日当り約５
〜１０００ｍｇ、好ましくは約１０〜５００ｍｇを、経
口もしくは非経口的に一日一回もしくはそれ以上投与さ
れる。
患者に投与する場合は、疾患の種類、症状の程度、患者
の年齢、健康状態、体重、同時処置がある場合ならばそ
の種類、処置頻度、所望の効果の性質等によって異なり
、特に限定はされないが、通常、成人−人一日当り約５
〜１０００ｍｇ、好ましくは約１０〜５００ｍｇを、経
口もしくは非経口的に一日一回もしくはそれ以上投与さ
れる。
投与剤型としては、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤、半割、注射剤等が挙げられる。製剤化
の際は、通常の製剤担体を用い、常法により製造する。
剤、カプセル剤、半割、注射剤等が挙げられる。製剤化
の際は、通常の製剤担体を用い、常法により製造する。
賦形薬としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖
、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ
素等を、結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセ
ルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シュ
ラフタ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤と
しては、例えば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セ
ルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエ
ン酸カルシウム、繊維素グルコン酸カルシウム、デキス
トリン、ペクチン等を、潤滑剤としては、例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、シリカ、硬化植物油等を、着色剤としては、医薬品
に添加することが許可されているものを、矯味矯臭剤と
しては、ココア末、ハツカ油、芳香酸、桂皮末等を用い
ることができる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラ
チン衣、その他必要により適宜コーティングすることは
勿論さしつかえない。
、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ
素等を、結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセ
ルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シュ
ラフタ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤と
しては、例えば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セ
ルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエ
ン酸カルシウム、繊維素グルコン酸カルシウム、デキス
トリン、ペクチン等を、潤滑剤としては、例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、シリカ、硬化植物油等を、着色剤としては、医薬品
に添加することが許可されているものを、矯味矯臭剤と
しては、ココア末、ハツカ油、芳香酸、桂皮末等を用い
ることができる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラ
チン衣、その他必要により適宜コーティングすることは
勿論さしつかえない。
注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりｐＨ調整
剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤等を添加し、常法によ
り静脈内用注射剤とする。
剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤等を添加し、常法によ
り静脈内用注射剤とする。
（実施例）
次に、本発明の実施例を示すが、本発明がこれらの実施
例に限定されるものでないことはいうまでもない。
例に限定されるものでないことはいうまでもない。
実施例１
３−クロＣ］−５−（β−スチレンスルフォニルオキシ
）フェニル ４−グアニジノベンゾエート・メタンスル
フォン酸塩（化合物１）の合成Ｉ ４−グアニジノベンゾイルクロライド塩酸塩１゜２ｇ、
３−クロロ−５−（β−スチレンスルフォニルオキシ）
フェノール１．６ｇおよびピリジン２５ｄの混合物を水
冷下で３０分間撹拌した。反応終了後、ピリジンを減圧
下で留去し、次いで、反応生成物を水に溶解し、さらに
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて標題化合物（Ｖ
）の炭酸塩を得た。得られた結晶を水およびアセトンで
順次洗浄し、真空乾燥した。結晶をメタノールに懸濁さ
せ、メタンスルフォン酸０．２５ｇを加えた後、ジエチ
ルエーテルで希釈し、析出した結晶を真空乾燥し、白色
結晶の標題化合物（Ｖ）１．１ｇを得た。
）フェニル ４−グアニジノベンゾエート・メタンスル
フォン酸塩（化合物１）の合成Ｉ ４−グアニジノベンゾイルクロライド塩酸塩１゜２ｇ、
３−クロロ−５−（β−スチレンスルフォニルオキシ）
フェノール１．６ｇおよびピリジン２５ｄの混合物を水
冷下で３０分間撹拌した。反応終了後、ピリジンを減圧
下で留去し、次いで、反応生成物を水に溶解し、さらに
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて標題化合物（Ｖ
）の炭酸塩を得た。得られた結晶を水およびアセトンで
順次洗浄し、真空乾燥した。結晶をメタノールに懸濁さ
せ、メタンスルフォン酸０．２５ｇを加えた後、ジエチ
ルエーテルで希釈し、析出した結晶を真空乾燥し、白色
結晶の標題化合物（Ｖ）１．１ｇを得た。
・核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳ’Ｏｄｂ ； ｐｌ）
ＩＩＩ） ：２．４２（ｓ、３Ｈ）、７．４６〜８．１
７（ｓ、１８Ｈ） 、１０．１９（ｓ。
ＩＩＩ） ：２．４２（ｓ、３Ｈ）、７．４６〜８．１
７（ｓ、１８Ｈ） 、１０．１９（ｓ。
１Ｂ）
・赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット；ｅｌｌ−’
）１７３４．２ １６８４．１ １５９５．２ １５７
０．１ １４３７．５１３７４．９ １２４９．０ １
２１１．８ １１７２．１ １１１７．４１０６９．２
１０４７．９ ９７６．０ ８８４．０ ８２
４．８１５７．６ ・元素分析 理論値（χ） ； Ｃ：４８．６３． Ｈ：３．９０
． Ｃ１：６．２４Ｎニア、３９ Ｓ：１１．
２８ 実測値（χ） ； Ｃ：４Ｂ、９８． Ｈ：３．７９
． Ｃ１：６．１ＯＮニア、４５． Ｓ：１１．
４３ 下記の反応式に示すように、上記実施例における３−ク
ロロ−５−（β−スチレンスルフォニルオキシ）フェノ
ールの代わりに相当するフェノール誘導体を用いる以外
は、全く同様にして表１に示す本発明化合物（化合物２
および化合物３）を得た。
）１７３４．２ １６８４．１ １５９５．２ １５７
０．１ １４３７．５１３７４．９ １２４９．０ １
２１１．８ １１７２．１ １１１７．４１０６９．２
１０４７．９ ９７６．０ ８８４．０ ８２
４．８１５７．６ ・元素分析 理論値（χ） ； Ｃ：４８．６３． Ｈ：３．９０
． Ｃ１：６．２４Ｎニア、３９ Ｓ：１１．
２８ 実測値（χ） ； Ｃ：４Ｂ、９８． Ｈ：３．７９
． Ｃ１：６．１ＯＮニア、４５． Ｓ：１１．
４３ 下記の反応式に示すように、上記実施例における３−ク
ロロ−５−（β−スチレンスルフォニルオキシ）フェノ
ールの代わりに相当するフェノール誘導体を用いる以外
は、全く同様にして表１に示す本発明化合物（化合物２
および化合物３）を得た。
ＣＩ
（式中、
Ｒ１はＨｌ
Ｒ２は４
トリフルオロメ
トキシ
または３−トリフルオロメ
トキシを表す。
実施例２
３−クロロ−５−（１−メチルシクロプロピルカルボニ
ルオキシ）フェニル ４−グアニジノベンゾエート・メ
タンスルフォン酸塩（化合物４）の合成 Ｈ３ し１ ４−グアニジノ安息香酸塩酸塩１．１ｇを無水ピリジン
およびＤＭＦ （Ｎ、Ｎ−ジメチルホル、ムアミド）１
０ｄ（混合比＝１ ： １ ｖ／ｖ）に溶解し、−２０
°Ｃに冷却した後、ＤＣＣ（Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシル
カルボジイミド）１．１ｇを添加し、１５分間撹拌した
。続いて３−クロロ−５（１−メチルシクロプロピルカ
ルボニルオキシ）フェノール１．２ｇを加え、反応温度
を室温まで徐々に上げながら２４時間撹拌した。反応終
了後、溶媒を減圧下で留去し、水を加えて不溶物を濾別
した。得られた水溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えて標題化合物（ＶＩ）の炭酸塩を得た。
ルオキシ）フェニル ４−グアニジノベンゾエート・メ
タンスルフォン酸塩（化合物４）の合成 Ｈ３ し１ ４−グアニジノ安息香酸塩酸塩１．１ｇを無水ピリジン
およびＤＭＦ （Ｎ、Ｎ−ジメチルホル、ムアミド）１
０ｄ（混合比＝１ ： １ ｖ／ｖ）に溶解し、−２０
°Ｃに冷却した後、ＤＣＣ（Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシル
カルボジイミド）１．１ｇを添加し、１５分間撹拌した
。続いて３−クロロ−５（１−メチルシクロプロピルカ
ルボニルオキシ）フェノール１．２ｇを加え、反応温度
を室温まで徐々に上げながら２４時間撹拌した。反応終
了後、溶媒を減圧下で留去し、水を加えて不溶物を濾別
した。得られた水溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えて標題化合物（ＶＩ）の炭酸塩を得た。
得られた結晶を水およびアセトンで順次洗浄し、真空乾
燥した。結晶をメタノールに懸濁させ、メタンスルフォ
ン酸０．２ｇを加えた後、ジエチルエーテルで希釈し、
析出した結晶を真空乾燥し、白色結晶の標題化合物（Ｖ
ｌ） １． ０ｇを得た。
燥した。結晶をメタノールに懸濁させ、メタンスルフォ
ン酸０．２ｇを加えた後、ジエチルエーテルで希釈し、
析出した結晶を真空乾燥し、白色結晶の標題化合物（Ｖ
ｌ） １． ０ｇを得た。
・核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６； ｐｐｍ）
：０．９０〜０．９７ （ｌＩ、 ２Ｈ）、１．３２
〜１．３８（ｍ、５Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、７．
２１〜８．１７（ｍ、ＩＩＨ） 、１０．２９（ｓ、Ｉ
Ｈ）・赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット；Ｃ１ｍ
−’）１７３４．３ １６８４．４ １６２８．３ １
５９９．４ １５７０．０１４４７．６ １３２２．３
１２６８．６ １１Ｂ３．２ １１３４．０１０７４
．７ １０４８．５ ８４８．７ ７８５．２
６６８．０５５３．９ ・元素分析 理論値（χ） 、 Ｃ：４９．６４． Ｈ：４．５８
． Ｃ１ニア、３２Ｎ：８．６８． Ｓ：６．６２ 実測値（χ） ； Ｃ：４９．８５． Ｈ：４．４７
． Ｃｌニア、１８Ｎ：８．５０． Ｓ：６．７
５ 下記の反応式に示すように、上記実施例における３−ク
ロロ−５−（１−メチルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）フェノールの代わりに相当するフェノール誘導体を
用いる以外は、全く同様にして表２に示す本発明化合物
（化合物５および化合物６）を得た。
：０．９０〜０．９７ （ｌＩ、 ２Ｈ）、１．３２
〜１．３８（ｍ、５Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、７．
２１〜８．１７（ｍ、ＩＩＨ） 、１０．２９（ｓ、Ｉ
Ｈ）・赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット；Ｃ１ｍ
−’）１７３４．３ １６８４．４ １６２８．３ １
５９９．４ １５７０．０１４４７．６ １３２２．３
１２６８．６ １１Ｂ３．２ １１３４．０１０７４
．７ １０４８．５ ８４８．７ ７８５．２
６６８．０５５３．９ ・元素分析 理論値（χ） 、 Ｃ：４９．６４． Ｈ：４．５８
． Ｃ１ニア、３２Ｎ：８．６８． Ｓ：６．６２ 実測値（χ） ； Ｃ：４９．８５． Ｈ：４．４７
． Ｃｌニア、１８Ｎ：８．５０． Ｓ：６．７
５ 下記の反応式に示すように、上記実施例における３−ク
ロロ−５−（１−メチルシクロプロピルカルボニルオキ
シ）フェノールの代わりに相当するフェノール誘導体を
用いる以外は、全く同様にして表２に示す本発明化合物
（化合物５および化合物６）を得た。
・ＨＣＩ
ｔ
〔式中、Ｒ冨は３−ＣＩまたはＨ，Ｒ”は５−シクロへ
キシルカルボニルオキシまたは３−（１−メトキシイミ
ノエチル）を表す。〕 製剤例１ ４−グアニジノ安息香酸３−クロロ−５−（βスチレン
スルフォニルオキシ）フェニルエステルメタンスルフォ
ン酸塩（化合物１）１０ｇ、繊維素グルコン酸カルシウ
ム（崩壊剤）４００ｒｙｑｇ、ステアリン酸マグネシウ
ム（潤滑剤）２００ｍｇおよび微結晶セルロース９．４
ｇを常法により混合し、打錠して、−錠中に１００ｍｇ
の活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
キシルカルボニルオキシまたは３−（１−メトキシイミ
ノエチル）を表す。〕 製剤例１ ４−グアニジノ安息香酸３−クロロ−５−（βスチレン
スルフォニルオキシ）フェニルエステルメタンスルフォ
ン酸塩（化合物１）１０ｇ、繊維素グルコン酸カルシウ
ム（崩壊剤）４００ｒｙｑｇ、ステアリン酸マグネシウ
ム（潤滑剤）２００ｍｇおよび微結晶セルロース９．４
ｇを常法により混合し、打錠して、−錠中に１００ｍｇ
の活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
製剤例２
４−グアニジノ安息香酸３−クロロ−５−（βスチレン
スルフォニルオキシ）フェニルエステルメタンスルフォ
ン酸塩（化合物１）１ｇをエタノール１０ｄに溶解し、
バクテリア保留フィルターを通して殺菌し、５ＩＩ１１
容量アンプル当り０．５紙ずつ入れることにより、アン
プル当り５０ｍｇの活性成分が含まれるようにし、アン
プルを封管した。アンプルの内容物は適当な容量の希釈
液、例えば、ｐＨ８，６のトリス塩酸緩衝液で２．５戚
に希釈して注射剤として用いられる。
スルフォニルオキシ）フェニルエステルメタンスルフォ
ン酸塩（化合物１）１ｇをエタノール１０ｄに溶解し、
バクテリア保留フィルターを通して殺菌し、５ＩＩ１１
容量アンプル当り０．５紙ずつ入れることにより、アン
プル当り５０ｍｇの活性成分が含まれるようにし、アン
プルを封管した。アンプルの内容物は適当な容量の希釈
液、例えば、ｐＨ８，６のトリス塩酸緩衝液で２．５戚
に希釈して注射剤として用いられる。
次に、本発明化合物の薬理作用を実験例によって示す。
薬理実験例
本発明化合物（１）の代表的化合物（化合物１〜６）に
ついての、インビトロでのトリプシン、トロンビン、プ
ラスミン、ファクターＸａおよびエラスターゼ阻害活性
の測定は、特開平２−１０１０１７に記載の方法を基本
とし、わずかな変法によって行った。
ついての、インビトロでのトリプシン、トロンビン、プ
ラスミン、ファクターＸａおよびエラスターゼ阻害活性
の測定は、特開平２−１０１０１７に記載の方法を基本
とし、わずかな変法によって行った。
すなわち、トリプシンについては、ベンゾイル−Ａｒｇ
−７−アミド−４−メチルクマリン、トロンビンについ
ては、Ｂｏ ｃ−Ｖａ １−Ｐｒ ｏ −Ａｒｇ−７−
アミド−４−メチルクマリン、プラスミンについては、
Ｂ ｏ ｃ−Ｖａ ｌ −Ｌ ｅ ｕ−Ｌｙｓ−７−ア
ミド−４−メチルクマリン、ファクターＸａについては
、Ｂｏｃ−１１ｅ−Ｇｌｕ −Ｃ，ｌｙ−Ａｒｇ−７−
アミド−４−メチルクマリン、エラスターゼについては
、メトキシサクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｊｏ−Ｖａ
１−７−アミド−４−メチルクマリンをそれぞれ基質
とし、５０％阻害濃度（ＩＣ５゜）を測定した。酵素反
応は０．２Ｍ トリス−塩酸緩衝液（０，０２ＭＣａ
Ｃ１ｚ、ｏ、００５％ トリトンｘ−ｉｏｏを含む）中
で行い、トリプシン、トロンビン、プラスミン、ファク
ターＸａについては、ｐＨ８，０゜エラスターゼについ
ては、ｐＨ７，２で行った。
−７−アミド−４−メチルクマリン、トロンビンについ
ては、Ｂｏ ｃ−Ｖａ １−Ｐｒ ｏ −Ａｒｇ−７−
アミド−４−メチルクマリン、プラスミンについては、
Ｂ ｏ ｃ−Ｖａ ｌ −Ｌ ｅ ｕ−Ｌｙｓ−７−ア
ミド−４−メチルクマリン、ファクターＸａについては
、Ｂｏｃ−１１ｅ−Ｇｌｕ −Ｃ，ｌｙ−Ａｒｇ−７−
アミド−４−メチルクマリン、エラスターゼについては
、メトキシサクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｊｏ−Ｖａ
１−７−アミド−４−メチルクマリンをそれぞれ基質
とし、５０％阻害濃度（ＩＣ５゜）を測定した。酵素反
応は０．２Ｍ トリス−塩酸緩衝液（０，０２ＭＣａ
Ｃ１ｚ、ｏ、００５％ トリトンｘ−ｉｏｏを含む）中
で行い、トリプシン、トロンビン、プラスミン、ファク
ターＸａについては、ｐＨ８，０゜エラスターゼについ
ては、ｐＨ７，２で行った。
トリプシンについては、検体液と酵素溶液の混合液を２
５℃で６０分間インキュベートし、その他の酵素につい
ては、２５°Ｃで２０分間インキュベートした。なお、
比較例１として特開昭５１−１３８６４２号記載の化合
物、比較例２として特開昭６３−１６５３５７号記載の
化合物を用いた。
５℃で６０分間インキュベートし、その他の酵素につい
ては、２５°Ｃで２０分間インキュベートした。なお、
比較例１として特開昭５１−１３８６４２号記載の化合
物、比較例２として特開昭６３−１６５３５７号記載の
化合物を用いた。
結果を表３に示す。
上記の実験例から、本発明化合物は、優れたトリプシン
、トロンビン、プラスミン、ファクターＸａおよびエラ
スターゼなどの酵素に対し、強力な阻害作用を有してい
ることが明らかとなった。
、トロンビン、プラスミン、ファクターＸａおよびエラ
スターゼなどの酵素に対し、強力な阻害作用を有してい
ることが明らかとなった。
さらに、上記の実験例に用いた化合物１〜６について、
マウスを用いた静脈投与による急性毒性試験を行なった
ところ、本発明化合物のＬＤ５゜値は、いずれも５０〜
２００ｍｇ／、ｋｇであった。
マウスを用いた静脈投与による急性毒性試験を行なった
ところ、本発明化合物のＬＤ５゜値は、いずれも５０〜
２００ｍｇ／、ｋｇであった。
このように本発明化合物の毒性は十分に低いものであり
、医薬品として十分安全に使用できることが確認された
。
、医薬品として十分安全に使用できることが確認された
。
（発明の効果）
本発明の一般式（１）の化合物およびその薬理的に許容
される酸付加塩は、トリプシン、トロンビン、プラスミ
ン、カリクレイン、ファクターＸａ、エラスターゼ等の
各種セリンプロテアーゼに対し、強力な阻害活性を有し
ており、従って例えば膵炎の治療に有効な抗トリプシン
剤、出血性疾患の治療に有効な抗プラスミン剤、血栓の
治療に有効な抗トロンビン剤として有用である。またエ
ラスターゼ阻害剤としての新規な用途にも有用である。
される酸付加塩は、トリプシン、トロンビン、プラスミ
ン、カリクレイン、ファクターＸａ、エラスターゼ等の
各種セリンプロテアーゼに対し、強力な阻害活性を有し
ており、従って例えば膵炎の治療に有効な抗トリプシン
剤、出血性疾患の治療に有効な抗プラスミン剤、血栓の
治療に有効な抗トロンビン剤として有用である。またエ
ラスターゼ阻害剤としての新規な用途にも有用である。
Claims (2)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素原子またはハロゲン原子、Ｒ＾２
はトリフルオロメトキシ基、ＯＣＯＲ＾３、Ｃ（＝ＮＯ
Ｒ＾４）Ｒ＾５またはＯＳＯ＿２Ｒ＾６ＮＲ＾３は置換
もしくは無置換のＣ＿３＿−＿７シクロアルキル基、Ｒ
＾４は水素原子、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、Ｃ＿１＿
−＿４アルケニル基またはＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾７、Ｒ＾
５は水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル基、Ｒ＾６
はスチリル基、Ｒ＾７は水素原子またはＣ＿１＿−＿４
アルキル基を表わす。〕で示される４−グアニジノ安息
香酸フェニルエステル誘導体またはその薬理的に許容さ
れる酸付加塩。 - （２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素原子またはハロゲン原子、Ｒ＾２
はトリフルオロメトキシ基、ＯＣＯＲ＾３、Ｃ（＝ＮＯ
Ｒ＾４）Ｒ＾５またはＯＳＯ＿２Ｒ＾６、Ｒ＾３は置換
もしくは無置換のＣ＿３＿−＿７シクロアルキル基、Ｒ
＾４は水素原子、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、Ｃ＿１＿
−＿４アルケニル基またはＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾７、Ｒ＾
５は水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル基、Ｒ＾６
はスチリル基、Ｒ＾７は水素原子またはＣ＿１＿−＿４
アルキル基を表わす。〕で示される４−グアニジノ安息
香酸フェニルエステル誘導体またはその薬理的に許容さ
れる酸付加塩を有効成分として含有する蛋白分解酵素阻
害剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2148674A JPH0446148A (ja) | 1990-06-08 | 1990-06-08 | ４―グアニジノ安息香酸フェニルエステル誘導体およびそれらを含有する蛋白分解酵素阻害剤 |
| EP91910649A EP0486702A1 (en) | 1990-06-08 | 1991-06-07 | Phenyl 4-guanidinobenzoate derivative, process for producing the same, and protease inhibitor containing the same |
| PCT/JP1991/000773 WO1991018869A1 (fr) | 1990-06-08 | 1991-06-07 | Derive de 4-guanidinobenzoate de phenyle, procede de production dudit derive et inhibiteur de protease contenant ledit derive |
| CA002064462A CA2064462A1 (en) | 1990-06-08 | 1991-06-07 | 4-guanidinobenzoic acid phenyl ester derivatives, process for production thereof, and proteolytic enzyme inhibitors containing the same |
| AU79620/91A AU7962091A (en) | 1990-06-08 | 1991-06-07 | Phenyl 4-guanidinobenzoate derivative, process for producing the same, and protease inhibitor containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2148674A JPH0446148A (ja) | 1990-06-08 | 1990-06-08 | ４―グアニジノ安息香酸フェニルエステル誘導体およびそれらを含有する蛋白分解酵素阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0446148A true JPH0446148A (ja) | 1992-02-17 |
Family
ID=15458082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2148674A Pending JPH0446148A (ja) | 1990-06-08 | 1990-06-08 | ４―グアニジノ安息香酸フェニルエステル誘導体およびそれらを含有する蛋白分解酵素阻害剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0486702A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0446148A (ja) |
| AU (1) | AU7962091A (ja) |
| CA (1) | CA2064462A1 (ja) |
| WO (1) | WO1991018869A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6066673A (en) * | 1998-03-12 | 2000-05-23 | The Procter & Gamble Company | Enzyme inhibitors |
| CN103796992B (zh) | 2011-09-15 | 2016-04-27 | 安斯泰来制药株式会社 | 胍基苯甲酸化合物 |
| WO2014142219A1 (ja) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | アステラス製薬株式会社 | グアニジノ安息香酸エステル化合物 |
| US9346776B2 (en) | 2014-02-13 | 2016-05-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compound |
| US9428470B2 (en) | 2014-02-13 | 2016-08-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6048506B2 (ja) * | 1977-05-25 | 1985-10-28 | 小野薬品工業株式会社 | グアニジノ安息香酸誘導体 |
| JPS55100356A (en) * | 1979-01-29 | 1980-07-31 | Kowa Co | Benzenediol derivative |
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