JPH0446174A - （４ｒ，５ｒ）―４―〔（ｓ）―（１― アミノ―２― シクロヘキシル）エチル〕―１，３―ジオキソラン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般式（１） ジオキソラン誘導体の （式中、Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、Ｒ２は水酸基
の保護基を表す、）で表される（４Ｒ，５Ｒ）−４−（
（Ｓ）−（１−アミノ−２−シクロヘキシル）エチル）
−１，３−ジオキソラン誘導体およびその製造方法に関
する。前記−数式（１）で表される　（４Ｒ，５Ｒ）−
４−（（Ｓ）−（１アミノ−２−シクロヘキシル）エチ
ル）−１，３−ジオキソラン誘導体は、（４Ｓ、５Ｒ）
−オキサゾリジン−２−オン誘導体を経て、 式 で表される（２Ｒ，３Ｓ）−シクロへキシルノルスタチ
ン塩酸塩（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロへ
キシル−３−ヒドロキシ酪酸塩酸塩〕に誘導できる（下
記参考側参照）１式（ＩＩ）で表される（２Ｒ，３Ｓ）
−シクロへキシルノルスタチン塩酸塩は、ヒトレニン阻
害活性により高血圧症治療薬として有用な式（Ｉ［［） （式中、（Ｒ）を記した炭素原子は（Ｒ）−配置であり
、（Ｓ）を記した炭素原子は（Ｓ）−配置である。）で
表されるアミノ酸誘導体の製造原料として使用できる（
特開昭６２−２３４０７１、特開平１１７２３６５、特
開平２−５６４５７、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、Ｃｈｅ
ｃＣｏｍｍｕｎ、、　　１９８９．１６７８．、　Ｃｈ
ｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、　３７゜２５７０　（
１９８９）、、および、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、　
３０．２９９（１９９０）、）。

〔従来の技術、〕

従来、有用な医薬品の製造中間体である光学活性な（２
Ｒ，３Ｓ）　−シクロへキシルノルスタチン塩酸塩およ
びその誘導体は、１）　（Ｓ）−フェニルアラニンから
合成した（Ｓ）−２−アミノ−３シクロへキンルブロバ
ナール誘導体に青酸化合物を反応させることによって得
られる（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロへキシ
ル−２−ヒドロキノブチロニトリル誘導体を酸性条件下
加水分解する方法（特開昭６２−２３４０７１、特開平
ｌ−１７２３６５、特開平２−５６４５７、Ｊ、Ｃｈｅ
ｍ、Ｓｏｃ、　、Ｃｈｅｍ。

Ｃｏ＋＋ｎｕｎ、、１９８９．　１６７８．、および　
Ｃｈｅｓ、Ｐｈａｒ−、Ｂｕｌｌ。

釘、　２５７０　（１９８９）、）　、あるいは、２）
Ｎ−（（Ｓ）ｌ−フェニルエチルツーシクロヘキシルア
セトアルドイミンにベンジルオキシケテンを（２＋　２
）環化付加し、ジアステレオマーの混合物として得られ
るβ−ラクタム誘導体をアルコーリシス後分離する方法
（ｌ（ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｓ、　３０．２９９　（１
９９０）、）によって製造されていた。しかしながら、
１）の方法では３−アミノ−４−シクロへキンルー２−
ヒドロキシブチロニトリル誘導体の生成時におけるジア
ステレオ選択性は高々４：１であり、また、２）の方法
ではβ−ラクタム誘導体の生成時におけるジアステレオ
選択性がほぼ１．６：１と大変低く、これらの方法によ
って式（ｆｆ）で表される（２Ｒ３Ｓ）−シクロヘキシ
ルノルスタチン塩酸塩およびその誘導体を工業的に製造
するのは多大の困難を伴っていた。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者らは、有用な医薬品の製造中間体である前記式
（ｎ）で表される（２Ｒ，３Ｓ）−シクロへキシルノル
スタチン塩酸塩を高立体選択的に効率良く製造しうる方
法を探索した結果、前記式（Ｉ）で表わされる本発明の
化合物が前記式（ＩＩ）で表わされる優れた中間体にな
りうろことを見出し、本発明を完成した。

〔課題を解決するための手段〕

前記−船蔵（１）で表される（４Ｒ，５Ｒ）〜４−　（
（Ｓ）−（１−アミノ−２−シクロヘキシル）エチル）
−１，３−ジオキソラン誘導体は、下記の合成工程に従
って製造できる。

（式中、Ｒ１はアミノ基もしくはイミノ基の保護基を表
し、Ｒ２は水酸基の保護基を表す。ＸおよびＹは各々独
立して塩素、臭素、もしくはヨウ素原子を表す、） （第１工程） 本工程は一般式（ＩＶ）で表されるアルデヒド誘導体を
一般式（Ｖ）で表されるアミン誘導体と縮合して、−船
蔵（ＶＩ）で表されるイミン誘導体を製造するものであ
る。

一般式（ＩＶ）で表されるアルデヒド誘導体は（２Ｓ、
３Ｓ）−酒石酸から公知の方法によって容易に合成でき
る（Ｊ、ＦＩｅｄ、Ｃｂｅｍ、　１．１４　（１９６４
）。

Ｃｈｅｇ＋１ｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　　１９８２
＋　９２９．＋　および、“Ｍｏｄｅｒｎ　　５ｙｎｔ
ｈｅｔｉｃ　　Ｍｅｔｈｏｄ、”　　ｅｄ、ｂｙ　　Ｒ
，５ｃｈｅｆｆｏｌｄＯｔｔｏ　５ａｌｌｅ　ＶｅｒＩ
ａｙ、　Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ　ｓｅｔ　Ｍａｉｎ、　Ｖ
Ｑｌ、２゜１９８０、　ｐｐ９１−１７１．）。水酸基
の保護基としては、本工程のみならず後述する第２およ
び第３工程において安定に存在し、第４工程において他
の部位を損うことなく除去できるものが選択される。こ
の要件を満たす水酸基の保護基としては、メチル基、メ
トキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基などの
置換アルキル基、ベンジル基、ｐメトキシヘンシル基、
ｐ−ニトロヘンシル基、Ｏｐ−ジメトキンベンジル基、
ベンズヒドリル基、ジー（ｐ−メトキシフェニル）メチ
ル基、トリチル基などの置換あるいは無置換了り−ルメ
チル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−プチルジフ
ヱニルシリル基などのシリル基が例示されるが、好適に
はベンジル基が用いられる。これらの水酸基の保護基は
公知の方法によって一般式（ＩＶ）で表されるアルデヒ
ド誘導体に導入される （”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｔｎ　Ｏｒ
ｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓＪｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ
　＆　５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９８１．　ｐ
ｐｌｏ　　８６Ｌ本工程に用いられるアミン誘導体とし
ては、アミノ基の置換基が本工程のみならず後述する第
２、第３、および第４工程において安定に存在し、第５
工程において他の部位を損うことなく除去できるものが
選択される。この要件を満たすアミン誘導体としては、
ベンジルアミン、ｐ−メトキシベンジルアミン、ｐ−ニ
トロベンジルアミン、Ｏｐ〜ジメトキシベンジルアミン
、ベンズヒドリルアミン、ジー（ｐ−メトキシフェニル
）メチルアミン、トリチルアミンなどの置換あるいは無
置換アリールメチルアミンが例示されるが、好適にはベ
ンジルアミンが用いられる。

本工程は、通常脱水剤存在下溶媒中で行われる。

用いられる脱水剤としては、反応に関与しないものであ
れば如何なるものも使用できるが、好ましくは、無水硫
酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸力ルノ
ウムなどの無水硫酸塩あるいはモレキュラーシーブス４
Ａなどが用いられる。

反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しないもの
であれば如何なるものも使用できるが、好ましくは、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンなどの炭化水素
系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶
媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などの
ハロゲン化炭化水素系溶媒が用いられる０反応は一２０
℃から５０℃で円滑に進行する。

〔第２工程〕 本工程は、−船蔵（Ｖｌ）で表されるイミン誘導体に一
般式（■）で表されるハロゲン化シクロヘキンルマグネ
シウムを一般式（■）で表されるハロゲン化セリウム存
在下反応させ、本発明の化合物である一般式（１）で表
される（４Ｒ，５Ｒ）−４−（（Ｓ）−（１−アミノ−
２−シクロヘキシル）エチル）−１，３−ジオキソラン
誘導体を製造するものである。

本工程においては、−船蔵（■）で表されるハロゲン化
シクロヘキシルメチルマグネシウムを溶媒中当量の一般
式（■）で表される無水ハロゲン化セリウムと一８０℃
から０℃で１０分間から１時間反応させた後、得られる
反応液に一般式（ＶＩ）で表されるイミン誘導体を加え
ることによって１゜２−付加反応が行われる。

一般式（Ｖｌ）で表されるイミン誘導体への１゜２−付
加反応は高立体選択的に進行し、−船蔵％式％（（） −１，３−ジオキソラン誘導体が単一の反応成績体とし
て得られる。この１，２−付加反応においては、−船蔵
（■）で表されるハロゲン化シクロヘキシルメチルマグ
ネシウムおよび一般（■）で表されるハロゲン化セリウ
ムは一般式（ｌ　で表されるイミン誘導体に対してそれ
ぞれ１〜１０当量、さらに好適には、それぞれ５当量用
いられる。ハロゲン化シクロヘキシルメチルマグネシウ
ムとハロゲン化セリウムとの反応および、それに引き続
いて行われる１、２−付加反応に用いられる溶媒として
は、反応に関与しないものであれば如何なるものも使用
できるが、好ましくは、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、１゜２−ジメトキシエタンなど
のエーテル系溶媒が単一あるいは混合溶媒として用いら
れる。１，２−付加反応は一８０℃から５０℃で円滑に
進行する。

上記の合成工程によって製造された本発明の化合物であ
る前記−船蔵（Ｔ）で表される（４Ｒ１５Ｒ）−４−（
（Ｓ）−（１−アミノ−２−シクロヘキシル）エチル）
−１，３−ジオキソラン誘導体は、下記の合成工程によ
り、ヒトレニン阻害活性により高血圧症の治療薬として
有用な前記式（Ｉ［［］で表されるアミノ酸誘導体の製
造原料である前記式（ｎ）で表される（２Ｒ，３Ｓ）〜
シクロへキシルノルスタチン塩酸塩に効率良く誘導でき
る。

（第４工程） ↓ （第５工程） ↓ （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同し意味を表し、Ｒ３
は０１〜．の直鎖状または分枝状低級アルキル基を表す
、） 〔第３工程〕 本工程は、本発明の化合物である一般式（Ｉ）で表され
る（４．Ｒ，５Ｒ）−４−（（Ｓ）−（１アミノ−２−
シクロヘキシル）エチルクー１３−ジオキソラン誘導体
の４位置換基上のアミノ基をアルコキシカルボニル化し
、ついで、１，３ジオキソラン環を開裂後分子内閉環反
応により（４Ｓ、５Ｒ）−オキサゾリジン−２−オン誘
導体に導き、さらに、（４３，５Ｒ）−オキサゾリジン
−２−オン誘導体の５位置換基上の水酸基の保護基を除
去して、−船蔵（ＩＸ）で表される（４Ｓ、５Ｒ）−５
−（（Ｒ）−（１，２−ジヒドロキシ）エチル〕−オキ
サゾリジンー２−オン誘導体を製造するものである。

アミノ基のアルコキシカルボニル化は、溶媒中塩基の存
在下ハロゲン化アルコキシカルボニルを用いて行われる
。用いられるハロゲン化アルコキシカルボニルとしては
、塩化メトキシカルボニル（クロロギ酸メチル）、塩化
エトキシ力ルポニル（クロロギ酸エチル）、臭化メトキ
シカルボニル（プロモギ酸メチル）、塩化ベンジルオキ
シカルボニル（クロロギ酸ベンジル）などのハロゲン化
低級アルコキシカルボニルおよびハロゲン化了り−ルメ
トキシ力ルポニルが例示されるが、好適には塩化メトキ
シカルボニル（クロロギ酸メチル）が用いられる。用い
られる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、
ピリジン、４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、
ｌ。

８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデク−７−エン
（ＤＢＬＩ）　、１．４−ジアザビシクロ〔２２，２〕
オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの有機塩基が例示されるが
、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアル
カリ金属炭酸塩が用いられる。用いられる溶媒としては
、反応に関与しないものであれば如何なるものも使用で
きるが、好ましくは、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、１．２−ジメトキシエタンなどの
エーテル系溶媒が用いられる。反応は一２０℃から３０
℃で円滑に進行する。

次の１，３−ジオキソラン環の開裂は酸性条件下公知の
方法によって行われるがじＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏ
ｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、
　　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙ
ｏｒｋ、　Ｌ９８１．　ｐｐ１２４−１２８．）　、好
適には６０〜９０％酢酸水溶液中、６０℃から１００℃
に加熱して行われる。得られた１、２−ジオール誘導体
の分子内閉環反応による（４Ｓ、５Ｒ）−オキサゾリジ
ン−２−オン誘導体の製造は、溶媒中塩基を用いて行わ
れる。用いられる塩基としては、水酸化リチウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸
化物、ピリジン、４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリ
ジン、１．８ジアザビシクロ（５，４，Ｏ）ウンデク−
７−エン（ＤＢＵ）　、１．４−ジアザビシクロ（２，
２゜２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの有機塩基が例示
されるが、好適には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物が用い
られる。用いられる溶媒としては、反応に関与しないも
のであれば如何なるものも使用できるが、好ましくは、
メタノール、エタノール、プロパツール、イソプロパツ
ール、ブタノールなどのアルコール系溶媒が用いられる
。分子内閉環反応は０℃から５０℃で円滑に進行する。

引き続いて行われる（４Ｓ、５Ｒ）−オキサゾリジン−
２−オン誘導体の５位置換基上の水酸基の保ｒ１基の除
去は、用いられている保護基の種類に応じて、公知の方
法により行われる （＠Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒ
ｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓＪｏｈｎ　Ｗｔｌｅｙ
　＆　５ｏｎｓ、　Ｎｅ１ｉ　Ｙｏｒｋ、１９８１．　
ｐｐｌｏ　　８６．）。

たとえば、水酸基の保護基がベンジル基の場合には、炭
素上に担持された′水酸化パラジウムを触媒とした加水
素分解によりベンジル基の除去を行うことができる。こ
の場合、反応は１〜５気圧の水素雰囲気下、メタノール
、エタノール、プロパツール、イソプロパツール、ブタ
ノールなどのアルコール系溶媒中Ｏ℃から５０℃で円滑
に進行する。

〔第４工程〕 本工程は、（４Ｓ、５Ｒ）−５−（（Ｒ）−（１，２−
ジヒドロキシ）エチル〕−オキサゾリジンー２−オン誘
導体の５位の（Ｒ）〜（１，２−ジヒドロキシ）エチル
基をカルボニル基へ酸化し、ついで、得られたカルボン
酸誘導体をエステル化して、−船蔵（Ｘ）で表される（
４３，５Ｒ）−５−アルコキシカルボニル−オキサプリ
ジン−２−オン誘導体を製造するものである。

（Ｒ）−（１，２−ジヒドロキシ）エチル基のカルボキ
シル基への酸化は、無水クロム酸、過マンガン酸カリウ
ム、塩化ルテニウムと過ヨウ素酸ナトリウムあるいはメ
タ過ヨウ素酸ナトリウムの併用などを用いて行われるが
、好適には、塩化ルテニウムとメタ過ヨウ素酸ナトリウ
ムの併用が用いられる。反応は溶媒中で行われ、用いら
れる溶媒としては反応に関与しないものであれば如何な
るものも使用できるが、好ましくは、ジクロロメタン、
クロロホル、ム、四塩化炭素などのハロゲン系炭化水素
系溶媒が用いられる０反応は０℃から５０℃で円滑に進
行する。

得られたカルボンｆＩ！誘導体のエステル化は、公知の
方法によって行われる（’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒ
ｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、
　　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　ｌ」２．　ｐｐ１５２　１７８．
）、たとえば、メチルエステルに導く場合には、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１．２
−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒中ジアゾメタ
ンあるいはトリメチルンリルジアゾメタンを反応させる
方法、メタノール中塩化水素あるいは塩化チオニルを反
応させる方法などが好適に用いられる。

〔第５工程〕 本工程は、オキサゾリジン−２−オン環の開裂とエステ
ル基の加水分解を同時に行った後、アミノ基の保護基を
除去して、弐（ＩＩ）で表される有用な医薬品の製造中
間体である（２Ｒ，３Ｓ）−シクロへキシルノルスタチ
ン塩酸塩を製造するものである。

オキサゾリジン−２−オン環の開裂とエステル基の加水
分解は、塩基性条件下溶媒中で行われる。

用いられる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物が
好適な塩基として例示される。反応に用いられる溶媒は
、反応に関与しないものであれば如何なるものも使用で
きるが、好適には、メタノール、エタノール、プロパツ
ール、イソプロパツール、ブタノールなどのアルコール
系溶媒が単独または水との混合溶媒として用いられる０
反応は３０℃から１００℃で円滑に進行する。

引き続いて行われるアミノ基の保護基の除去は、用いら
れている保護基の種類に応じて公知の方法によって行わ
れる（’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯ
ｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　　Ｊｏｈｎ　Ｗ
ｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　ＮｅｗＹｏｒｋ、　１９８
１．　ｐｐ２７２−２７５．）。たとえば、アミノ基の
保護基がベンジル基の場合、遊離のアミノ基を塩酸塩と
した後、炭素に担持した水酸化パラジウムを触媒に用い
た加水素分解によりベンジル基の除去が行われる０反応
は１〜５気圧の水素雰囲気下、メタノール、エタノール
、プロパツール、イソプロパツール、ブタノールなどの
アルコール系溶媒、あるいは、これらと水との混合溶媒
中、０℃から５０℃で円滑に進行する。

以下、参考例および実施例により本発明の詳細な説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお
、参考例および実施例においては、下記の略記が用いら
れている。

Ｂｎ：ベンジル基 参考例１ 塩化オキザリル（１，４ｍｌ、　１６．１ｍｍｏｌ）を
ジクロロメタン（３４＋ｌ）に溶解し、−７８℃にてジ
メチルス／Ｌ／ホキシト（２，３ｍ１．３２．４ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン溶液（６ｍｌ）を加えて１０分間
撹拌した。続いて、文献記載の方法（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈ
ｅｍ、、　１．１４　（１９６４）、およびＣｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　　１９８２．９２９．）
に従って（２３，３Ｓ）−酒石酸から合成した４−０−
ベンジル−２，３−０−イソプロピリデン−Ｄ−スレイ
トール（［α］！’−７．９°（Ｃ＝０．９１．クロロ
ホルム））　（１，９９ｇ、　７．８９ｇｍｏｌ）のジ
クロロメタン溶液（７鍾１）を滴下し、１時間撹拌した
のちトリエチルアミン（４，４６−１，３２，０＋ｗｔ
ａｏＩ）を加えてさらに１時間撹拌した。徐々に昇温し
、Ｏ′ｃになったところでエーテルで希釈した。エーテ
ル溶液を１Ｍ塩酸、飽和重曹水、および飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧上
濃縮して得た残渣を少量のエーテルに溶解し、ヘキサン
で希釈後、食塩水で洗浄した。再び無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥後、減圧上濃縮し、残渣をクーゲルロールで
蒸溜して、４−Ｏ−ベンジル−２，３−０−イソプロピ
リデン−Ｄ−スレイトールを淡黄色オイル（Ｌ、７９ｇ
、　９１％）として得たＮＭＲ（Ｃ（ｌＣｈ）　　δ　
：　　１．４０．１．４７（６Ｎ、ｓ　Ｘ２．　　ＣＲ
ｓ　Ｘ２）３．５０−３．７７（２Ｈ，ｍ、ＣＬＯ）、
　　４．０７−４．３９（２Ｈ，ｔｓ、ＣＨＣＨ）４．
５９（２１Ｔ、ｓ、ＣＴｏＰｈ）、　　７．３１（５Ｌ
ｓ、ＣＪｓ）、　　９．７２（１）１ｂｒｓ、ＣＨＯ）
。

参考例２ ４−０−ベンジル−２，３−０−イソプロピリデン−Ｄ
−スレオース（５０５ｍｇ、　２．０２ｇｇｏ＋）をト
ルエン（ＩＣ１＋＋１）に溶解し、水冷下ヘンシルアミ
ン（０，２２５ｍ１．２．０６−曽０１）と無水硫酸マ
グネシウム（６０２ｍｇ、　５．０ｍｍｏｌ）を加えて
１．５時間撹拌した。

室温に昇温後濾過し、濾液を減圧濃縮して粗製の＜４Ｒ
，５Ｒ）−４−（（Ｎ−ベンジル）イミノメチルツー５
−ベンジルオキシメチル〜２．２＝ジメチル−１，３−
ジオキソランを淡黄色オイル（７０１ｍｇ、定量的収率
）として得た。このものは直ちに次の反応工程に使用し
た。

Ｎ？ＩＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　１．４４（６１（、ｓＸ
２．　ＣＨｓＸ２）。

３．４Ｌ　３．７３（２Ｍ、＋ｗ、Ｃ）ＩｚＯ）、　４
．１２−４．４５（２Ｈ，ｓ、ＣＨＣＨ）４．４５−４
．ｇｌ（４Ｈ，ｍ、ＣＨｚＰｈ　Ｘ２）。

７．１０−７．３７（ＩＯＨ，ｍ、ＣＪｓＸ２＞。

７．７９（ＩＨ，ｂｒｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＣＨ＝Ｎ）
。

実施例１ 塩化セリウム７水和物（４，ＯＯｇ、　１０．７ｍ−ｏ
ｌ）を減圧下１３０〜１４０℃で５時開加熱することに
より調製した無水塩化セリウムをテトラヒドロフラン（
２０■ｌ）に懸濁し、超音波照射１時間し、さらに室温
で２時間撹拌した。このものを−３０℃に冷却し、臭化
シクロヘキシルメチルマグネシウムのエーテル溶液（１
Ｍ溶液、　１０．１−１．１０．１ｍｍｏｌ）を加えて
３０分間撹拌した。

この溶液に一３０℃にて粗製の（４Ｒ，５Ｒ）−４−（
（Ｎ−ベンジル）イミノメチルツー５−ベンジルオキシ
メチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（７
０１■ｇ、　２．０２−■ｏｌ）のテトラヒドロフラン
溶液（１０■ｌ）を滴下した。２時間撹拌したのち徐々
に昇温し、さらに室温で１２時間撹拌した０反応液を飽
和重曹水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
および飽和重曹水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧上濃縮して得た残渣をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、トルエン−酢酸エチル１００
：１→５０：１）にて精製し、（４Ｒ，５Ｒ）−４−（
（Ｓ）−（１−ヘンシルアミノ−２−シクロへキシル）
エチル〕−５−ペンジルオキンメチル−２２−ジメチル
−１，３−ジオキソランを無色オイル（６６０ｍｇ、　
７５％（４−〇−ベンジルー２．　３−〇イソプロピリ
デン〜Ｄ−スレオースから））として得た。

［αＪＰ＋　１２．３　”　　（Ｃ＝　１．２２．クロ
ロホルム）にＭＲ（ＣＯＣｈ）δ：　０．７７−１．７
３（１３）１．■＋Ｃ６Ｌ　＋ｃＨｚ）１．４０．１．
４２（６Ｎ、ｓｘ２．（ｊｌｚＸ２）、　２．６６−２
．７４（ＩＩ（、＋ｍＢｎＮＣＨ）、　３．５６（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ＝１０．３．５．５Ｈｚ、　ｏｎｅ　ｐｒｏ
ｔｏｎｏｆ　ＣＨｘＯ）、　３．５７（１８，ｄｄ　Ｊ
＝１０．３．４．４Ｈｚ、　ｏｎｅｐｒｏｔｏｎ　ｏｆ
　ＣＨ２Ｏ）＋　３．７５（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１３，１Ｈ
ｚ、　０ｒｌｅｐｒｏｔｏｎ　ｏｆ　ＮＣ）ＩｘＰｈ）
、　３．８５（１８，ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、　ｏｎｅ
ｐｒｏｔｏｎ　ｏｆ　ＮＣＩ（ｚＰｈ）、　３．８８（
ＩＦＩ、ｄｄ、Ｊ＝７．９．４．０ＨｚＣＨＣＨＣＨｚ
Ｏ）、　４．２４（ＬＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝７．９，５．５
．４．４Ｈｚ。

ＣＨＣ旦Ｃ１（ｔＯ）、　４．５６（２Ｈ，Ｓ、０ＣＨ
ｔＰｈ＞−７，１９−７，３５（ＩＯＨ 顧、　Ｃ＆ｌ（Ｓ　Ｘ　２）　。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　：　２９３０．　２８７０ｃｍ−’
ＭＳ（−／ｚ）　　：　４３８（［Ｍ　＋　１１’　）
　　、　　４２２．　３４０．　２１６゜高分解能ＭＳ
　：　ＣｚｓＨｎ。ＮＯ，（［Ｍ　＋　１１力として計
算値：４３８．３００５ 測定イ直：４３８、２９８７ 参考例３ （４Ｒ，５Ｒ）−４−Ｃ（Ｓ）−（１−ベンジルアミノ
−２−シクロヘキシル）メチル〕−５＝ベンジルオキシ
メチル−２，２−ジメチル−１゜３〜ジオキソラン（２
６２■、　０．５９８鰯■ｏｌ）をテトラヒドロフラン
（６，５ｍ１）に溶解し、水冷上炭酸カリウム（４３５
■ｇ＋　３．１５ｇｇｏ＋）と塩化メトキシカルボニル
（クロロギ酸メチル）（０，２４ｍ１．３．１１＋ｓｍ
ｏｌ）を加えて、同温度で７時間撹拌した０反応液を酢
酸エチルで希釈したのち、希塩酸、水、および飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧上濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、トルエン−酢酸エチル１００：１）にて精製
し、（４Ｒ，５Ｒ）−４−Ｃ（Ｓ）−（１−Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノ−２−シクロヘキ
シル）エチル５−ベンジルオキシメチル−２，２−ジメ
チル−１，３−ジオキソランを無色オイル（２８８■、
９７％）として得た。

［α］！’−２４，９’　（Ｃ＝１．０５．　りｏｏホ
ルＬ）ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ）δ：　０．４０−２．１０
（１３Ｈ１ｍ、Ｃｊ（＋＋ＣＨｔ）１．３８（６）１．
ＳＸ２．Ｃ）１３Ｘ２）、３．６９（３Ｈ，ｓ、Ｃ０ｚ
ＣＨｓ）。

４．６１（４Ｈ，ｓ、ＣｔｌｚＰｈＸ２）、３．４６−
４．５０（５Ｈ，ｍ、ＮＣＨＣＨＣＨＣＨｚＯ）、７．
２７（５Ｌｓ、ＣＪｓ）、　７．３３（５Ｈ，ｓ、ＣＪ
ｓ）、ＩＲ（ｎｅａｔ）　：　２９５０　２８７５　１
６９０ｃｍ−’ＭＳ（ｓ／ｚ）　　：　４９５（Ｍ”　
）、　　４８０．　４３７．　２７４゜（４Ｒ，５Ｒ）
−４−（（Ｓ）　−（１−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メトキシ
カルボニル）アミノ−２シクロヘキシル〉エチルシー５
−ベンジルオキシメチル−２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソラン（２４２弯、　０．４８７ｍ５ｏｌ）を８
０％酢酸水溶液（１２ｍｌ）に溶解し、８０℃で５時間
加熱撹拌したのち減圧濃縮し、粗製の（２Ｒ，３Ｒ，４
３）−４−（Ｎベンジル−Ｎ−メトキシカルボニル）ア
ミノ−１−ベンジルオキシ−５−シクロへキシル−２，
３ベンタンジオールを得た。このものは直ちに次の反応
工程に使用した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　０．４５−１．９０（１３
Ｆ＋、■、ＣｂＨ＋＋ＣＨｘ）。

３．７３（３Ｌｓ、Ｃ０２ＣＨ３）、　７．２７（５Ｈ
，Ｓ、Ｃ６１（Ｓ）、７．３２（５Ｈ。

３＋ＣＪｓ）。

粗製の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ＞−４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メトキシカルボニル）アミノ−１−ベンジルオキシ−
５−シクロへキシル−２，３−ベンタンジオールを１０
％水酸化カリウムメタノール溶液（３ｍｌ）に溶解し、
室温で３．５時間撹拌した。

反応液を１Ｍ塩酸で中和したのち酢酸エチルで抽出した
。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後減圧上濃縮した。

残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエ
ン−酢酸エチル１０：Ｉ）にて精製し、（４Ｓ、５Ｒ）
−３−ヘンシル−４−シクロへキシルメチル−５−（（
Ｒ）−（２−ベンジルオキシｌ−ヒドロキシ）エチル）
−オキサゾリジン−２−オンを無色オイル（１８９■、
９２％（２工程））として得た。

ｒα］！’−２９，７’　　（Ｃ＝１．２５．　りｏｏ
、にルム）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　０．６７−１．７０（１３
ｆｆ、ｍ、Ｃ６Ｈ＋　１Ｃ）［２）　。

２．３３（ｌＨ，ｂｒｓ、ＯＨ）、　３．５３（１）１
．ｄｄｊ＝９．６．７．３ｔｌｚｏｎｅ　ｐｒｏｔｏｎ
　ｏｆ　ＣＨ２０）、　３．５８（ＩＨ＋ｄｄ、Ｊ＝９
．６＋　５−ＩＨｚ＋ｏｎｅ　ｐｒｏｔｏｎ　ｏｆ　Ｃ
ＨｚＯ）、　３．６４−３．”１５（２Ｈ，ｔａ、ＮＣ
ＨＣＨＣＨＣＨｚＯ）＋　４．０９（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝１
５．３Ｈｚ、　ｏｎｅ　ｐｒｏｔｏｎ　ｏｆＮＣＨｚＰ
ｈ）、　４．２０（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．０．２．８Ｈ
ｚ、　ＣＨＣＨＣＨｚＯ）４．５２（２）１．ｓ、０Ｃ
ＬＰｈ）、　４．７９（ＩＨ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ、　ｏ
ｎｅｐｒｏｔｏｎ　ｏｆ　ＮＣＬＰｈ）、　７．２４−
７．３８（ＩＯＨ，ＩＩ、Ｃ６）ＩＳＸ２）。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　：３３００　２９４０．２８７５．
１７３５ｃｍ−’ＭＳ（ｍ／ｚ）　　：４２３（Ｍ”）
、３３２，３０２．２８４゜高分解能ＭＳ　：　Ｃｚｂ
Ｈ３ＪＯａ　（Ｍ　”）として計Ｘ値：４２３．２４０
７ 測定値：４２３．２４３１ （４５，５Ｒ）−３−ベンジル−４−シクロヘキシルメ
チル〜５−　（（Ｒ）−（２−ベンジルオキシ−１−ヒ
ドロキシ）エチルクーオキサゾリジン−２−オン（１５
８■、　０．３７２ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）
に溶解し、触媒量の２０％水酸化パラジウム−炭素を加
えて１気圧の水素雰囲気下室塩で一晩撹拌した。触媒を
濾去した後溶媒を減圧濃縮し、（４Ｓ　　５Ｒ）−３−
ベンジル−４−シクロヘキシルメチル−５−（（Ｒ，）
−（１，２−ジヒドロキシ）エチルクーオキサゾリジン
−２−オンを無色結晶（１２５■、定量的収率）として
得た。このものを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して
、分析サンプルを得た。

−ｐ、　　　１０１　　１０２℃ ［α］Ｐ−４３，１’　（Ｃ＝０．５９４．　りｔ７　
ｏ　＃ルム）　。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｘ＞δ：　０．７−１．８（１３８
，ＩＩ、Ｃ４Ｈ６＋ＣＨｚ）　、　２．２０（１Ｂ、ｔ
、Ｊ＝５．９）１ｚ、ＣＨ，ＯＨ）　　２．６５（１８
ｄ　　Ｊ＝６．６ＨｚＣ）ＩＯＨ）、　　３．５５（Ｉ
Ｈ４，Ｃ且ＯＨ）、　　３．６４（１Ｍ、ｓｉ、Ｃ）Ｉ
Ｎ）、　　３．７２（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５．８．５．５
Ｈ２，ＣＨ２０Ｈ）、４．１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５．
３１］ｚ、　　ｏｎｅ　ｐｒｏｔｏｎ　　ｏｆ　　ＮＣ
ＨｚＰｈ）、　　４．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．１３．
３Ｈｚ、ＮＣＨＣＨＣＨＣＨ，Ｏ）、４．７９（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、ｏｎｅｐｒｏｔｏｎ　ｏｆ　　
ＮＣＨｚＰｈ）、７．２−７．４（５Ｈ，ｍ、ＣＪｓ）
。

夏Ｒ（ＫＢｒ）　　　：３４４０．　３２５０．　２９
３０．　２８Ｂ５．　　１７２０　　１４４０１０４２
．７０２ｃｍ−’ ＭＳ（ｍ／ｚ）　　：　３３３（Ｍ”）、２３６，１７
６．９１゜元素分析：　Ｃ，Ｊ２．８Ｏ４として 計算値：Ｃ，６８，４４；　ＩＩ、８．１６；　Ｎ、４
．２０χ分析値：　Ｃ，６８，２２，Ｈ，８，２５；　
Ｎ、４．１９χ参考例４ （４Ｓ ５Ｒ） ３−ベンジル シクロへ キシルメチル−５ ０キシ） エチル〕 （（Ｒ）−（１，２−ジヒド オキサゾリジン−２−オン （１６２■、　０．４８５ｍｍｏｌ）を四塩化炭素−ア
セトニトリル−水（２：　２　：　３）の混合溶媒（６
，３ｍ１）に溶解し、触媒量の塩化ルテニウム３水和物
とメタ過ヨウ素酸ナトリウム（５１２■、　２．４Ｏ−
ｓｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した０反応液をクロ
ロホルムで抽出後、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。

減圧下濃縮して、粗製の（４Ｓ、５Ｒ）−３−ベンジル
−４−シクロヘキシルメチル−オキサゾリジン−２−オ
ン−５−カルボン酸を得た。

粗製の（４Ｓ、５Ｒ）−３−ベンジル−４−シクロヘキ
シルメチル−オキサゾリジン−２−オン−５−カルボン
酸をベンゼン−メタノール（４：ｌ）の混合溶媒（３ｓ
＋１）に溶解し、過剰量のトリメチルシリルジアゾメタ
ン（１０％ヘキサン溶液）を加えて室温で１時間撹拌し
た０反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリガゲル、ヘキサン−酢酸エチル　
９：１−４　：　ｌ）で精製し、メチル（４３，５Ｒ）
−３ベンジル−４−シクロへキシルメチル−オキサゾリ
ジン−２−オン−５−カルボキシレートを無色油状物（
１１７■、７３％（２工程））として得た。

［α見０−２１゜５’　　（Ｃ＝１．９２．　クロロホ
ルム）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：０．７−１．７（１３Ｈ，ｍ
、Ｃ，ｌＩ、、ＣＨ２）、　３．５８（１８，ｄｄｄ、
Ｊ＝９．８．３．８．３．８）１ｚ、ＣＨＮ）、　３．
７８（３８５ＣＯｔＣＨ３）、４．０４（１８，ｄ、Ｊ
＝１５．３Ｈｚ、　Ｏｎｅ　ｐｒｏｔｏｎ　ｏｒＮＣＨ
ｚＰｈ）、　４．５５（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、
　ＣＨＣＯｚＭｅ）、　４．８３（ＩＨｄ、Ｊ＝１５．
３ｆｌｚ、　　ｏｎｅ　　ｐｒｏｔｏｎ　　ｏｆ　　Ｎ
Ｃ）ｌｚＰｈ）、　　７．２−７．４（５Ｈ髭、　Ｃ６
Ｈ３）　。

ｒＲ（ｎｅａｔ）　　：　　２９５０．　２８７０．　
１７７５．　１７６０（ｓｈ）１２４０．７０２ｃｍ−
’ ＭＳ（−／ｚ）　　　：３３ＨＭ”）、　　２３４．　
２０５．　９１゜参考例５ メチル（４Ｓ、５Ｒ）−３−ベンジル−４−シクロへキ
シルメチル−オキサゾリジン−２−オンカルボキンレー
ト（１２７■、　０．３８４ｍｍｏｌ）をメタノール（
０，６ｍ１）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（
４１）を加えて、９０℃で一晩撹拌した。次に、ｐＨ１
になるまで１Ｍ塩酸を加えてから溶媒を減圧濃縮した。

残渣にメタノールを加えて、不溶物を濾去したのち、減
圧濃縮して粗製の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヘンシルアミノ
−４−シクロヘキシル２−ヒドロキノ酪酸塩酸塩を得た
。このものは直ちに次の反応工程に使用した。

粗製の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルアミノ４−シクロ
へキシル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩をメタノール（６
ｍｌ）に溶解し、触媒量の２０％水酸化パラジウム−炭
素を加えて１気圧の水素雰囲気上室温下一晩撹拌した。

触媒を　去した後、溶媒を減圧濃縮して得た残渣に６Ｍ
塩酸（４１）を加えて、１００℃で２時間撹拌した。溶
媒を減圧濃縮して粗製の（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−
４シクロへキシル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩を得た。

このものをイオン交換樹脂ＡＧ５０Ｗ−Ｘ２　（Ｈ”型
）（水−２５％アンモニア水）で処理し、カラムからの
流出液を減圧濃縮した。得られた残渣を１Ｍ塩酸に溶解
して溶媒を減圧濃縮して純品の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ア
ミノ−４−シクロヘキシル２〜ヒドロキシ＃＃塩酸塩を
無色結晶（６９，０■７６％）として得た。このものを
水から再結晶し分析サンプルを得た。

８ｐ、　　　１９１〜１９２℃ ［α］Ｐ−１３．６°　（Ｃ＝０．６３３．　　Ｉ　Ｍ
　　塩ＭＩ）１１ＭＲ（０，０）δ：０．８−１．８（
１３Ｌ（ＣＪ＋ＩＣＬ）、　３．６７（ＩＨ，ｄｉ、　
　　Ｊ＝７．３．　　３．５Ｈｚ、　　　ＮＣＨン、　
　　４．３４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．ＥＨｚ、　　Ｃ旦０
Ｈ）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はアミノ基の保護基を表し、Ｒ＾２は水
   酸基の保護基を表す。）で表される（４Ｒ，５Ｒ）−４
   −〔（Ｓ）−（１−アミノ−２−シクロヘキシル）エチ
   ル〕−１，３−ジオキソラン誘導体。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はイミノ基の保護基を表し、Ｒ＾２は水
   酸基の保護基を表す。）で表されるイミン誘導体に、一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは塩素、臭素、もしくは、ヨウ素原子を表す
   、）で表されるハロゲン化シクロヘキシルメチルマグネ
   シウムを 一般式 ＣｅＹ＿３ （式中、Ｙは塩素、臭素、もしくは、ヨウ素原子を表す
   、）で表されるハロゲン化セリウム存在下反応させるこ
   とを特徴とする、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はアミノ基の保護基を表し、Ｒ＾２は水
   酸基の保護基を表す。）で表される（４Ｒ，５Ｒ）−４
   −〔（Ｓ）−（１−アミノ−２−シクロヘキシル）エチ
   ル〕−１，３−ジオキソラン誘導体の製造方法。