JPH0446953B2

JPH0446953B2 -

Info

Publication number: JPH0446953B2
Application number: JP56044217A
Authority: JP
Inventors: Jaroo Furansowaazauieeru; Koenigu Jannjatsuku
Original assignee: Nativelle SA Ets
Current assignee: Nativelle SA Ets
Priority date: 1980-04-01
Filing date: 1981-03-27
Publication date: 1992-07-31
Also published as: DK153547C; EP0037344B1; AU6892681A; DK144981A; ATE8389T1; GR75618B; AU539177B2; CA1152992A; FR2479219A1; DK153547B; EP0037344A1; IE51963B1; IE810728L; DE3164667D1; ES8201977A1; US4330544A; ES500810A0; FR2479219B1; JPS56152465A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規ピラゾール誘導体、特にアミノ
アルコキシピラゾールおよびその製造方法に関す
る。

ピラゾール誘導体およびピラゾロンは特に本出
願人のフランス特許第2167997号に記載されてい
る。このフランス特許は特に、５−位置の炭素原
子がヒドロキシル基または低級アルコキシ基で置
換された１−アミノピラゾール型の化合物に関す
るもので、この化合物は医学的な利用を可能にす
る興味ある性質を有する。

前記の通り、本発明は、ピラゾリル核の５−位
置の炭素原子において置換された官能性アルコキ
シル基を包含するピラゾール誘導体に関するもの
で、このアルコシキ基がこれらの化合物に特定な
性質を与えている。

本発明の１つの具体化により次の一般式（）
のアミノ−アルコキシピラゾール型の誘導体およ
びその鉱酸塩または有機酸塩が提供される：〔式中、 Arはフエニル基であるか、または、１つ以上
のハロゲン原子で置換されたフエニル基であり； R₁は水素原子または低級アルキル基であり； R₂とR₃は同一または異なつてもよく、そして
低級アルキル基であるか、R₂とR₃が結合してい
る窒素原子と共に複素環式の５〜６員環を形成
し、そしてｎは１〜４の整数である〕。

本発明の一般式（）の化合物およびその塩は
医薬として、特にうつ病、多機能性疾患、偏頭痛
および循環器系疾患の治療に利用することができ
る。

前記一般式（）においてて、Arはフエニル
基または置換フエニル基、例えばｏ−、ｍ−もし
くはｐ−クロルフエニル、２，４−ジクロロフエ
ニル、２，４，６−トリクロロフエニルである。
R₁は水素原子または低級アルキル基、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブ
チル等である。

R₂とR₃は同一または異なつてもよく、そして
低級アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピルまたはイソプロピルである；R₂とR₃がこ
れらが結合している窒素原子と共に複素環式の５
〜７員環を形成する場合は、この複素環基はピロ
リルアゼピニル、ピロリジノ、ピロリニルまたは
ピペリジノ基であり得る。この複素環基は第２の
ヘテロ原子、例えば窒素または酸素を含有するこ
とができ、そして、例えばイミダゾリル、ピラゾ
リル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾ
リニル、ピペラジノ、４−フエニルピペラジノま
たはモルホリノ基となることができる。

一般式（）の誘導体の中で、本発明に関して
好ましいものは、、Arがフエニル基であるか、１
つ以上の塩素原子で置換されたフエニル基、さら
に特定的にはｐ−クロロフエニル基であり、R₁
が水素原子または低級アルキル基であり、R₂と
R₃が低級アルキル基であるか、R₂とR₃が結合し
ている窒素原子と一緒に、ピペラジノ、４−（ヒ
ドロキシエチル）ピペラジノ、ピペリジノ、ピロ
リジノまたはモノホリノ基を形成し、そしてｎが
２または３の誘導体である。

本発明はまた、一般式（）の化合物の塩、特
に、薬理的に許容される塩に関するもので、この
塩は一般の鉱酸または有機酸、例えば塩酸、硫
酸、リン酸、シユウ酸、乳酸、クエン酸等の作用
により得られる。これらの塩は当該技術分野の常
法を用いて得ることができる。

前記一般式（）で表わされる本発明のアミノ
アルコキシピラゾールは、一般式（）〔式中、ArとR₁は前記の意味を有する〕の対応
アミノピラゾロンを、一般式（）Ｘ−（CH₂）_o−NR₂R₃ （）〔式中、Ｘはハロゲン原子であり、ｎ、R₂およ
びR₃は一般式（）について与えた意味を有す
る〕のハロアルキルアミンと、アルカリ金属水素
化物、アルカリ金属アミドまたはアルカリ金属ア
ルコラートの存在下で有機溶剤中で反応させるこ
とにより製造することができる。

一般式（）のアミノピラゾロンは、フランス
特許第2167997号に記載された方法に従つて、過
剰の無水ヒドラジンの存在下で、５−ヒドラジノ
イソキサゾールの誘導体における分子内転位によ
り製造することができる。

本発明の方法に従つて反応体として使用される
一般式（）のハロアルキルアミンは塩酸塩の形
で商業的に一般に入手できる。これらの塩酸塩は
使用時には、Fieser Reagents、267頁に記載
の方法を用いて、炭酸カリウムの飽和溶液に溶解
し、そしてエーテルで抽出することにより対応す
る塩基に変換するのが好ましい。

一般式（）のハロアルキルアミンの適当な例
として次のものが挙げられる：特にクロロアルキ
ルアミン、例えばＮ−（２−クロロエチル）−ジメ
チルアミン、Ｎ−（３−クロロプロピル）−ジメチ
ルアミンもしくはＮ−（２−クロロエチル）−ジイ
ソプロピルアミン、またはＮ−クロロアルキル化
複素環式の環、例えば、所望なら窒素原子または
酸素原子のような第２のヘテロ原子を包含し、窒
素原子においてクロロアルキル基で置換された５
〜７員環、好ましくはＮ−（２−クロロエチル）−
モルホリン、Ｎ−（２−クロロエチル）−ピロリジ
ン、Ｎ−（３−クロロプロピル）−ピペリジン、ま
たはＮ−（２−クロロエチル）−４−フエニルピペ
ラジン。

一般式（）で表わされる出発物質のアミノピ
ラゾロンは好ましくは１−アミノピラゾール−５
−オン、例えば１−アミノ−３−（ｐ−クロロフ
エニル）−ピラゾロン、１−アミノ−３−フエニ
ルピラゾロンまたは１−アミノ−３−フエニル−
４−メチルピラゾロンである。

本発明の方法に従えば、反応は出発物質のアミ
ノピラゾロンを含有する有機溶剤中でアルカリ金
属水素化物またはアルカリ金属アルコラートの存
在下で行なうのが好ましく、これに一般式（）
のハロアルキルアミン、例えばクロロアルキルア
ミンが徐々に加えられる。例えば、水素化ナトリ
ウムもしくはカリウム、またはナトリウムアミド
を使用することができる。

反応は室温で行なわれるが、反応媒質を20〜
100℃、好ましくは50〜80℃の温度にするのが好
ましい。

反応は適当な有機溶剤、例えばテトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテル、アルキルエーテル等のような非プロ
トン性溶剤中で行なわれる。塩基がアルカリ金属
アルコラートの場合、対応するアルコールを溶剤
として用いるのが好ましい。例えばメタノール中
のナトリウムメトキシドのようにである。

以下の実施例は本発明を詳細に例示するために
示すもので、本発明の範囲を限定するものではな
い。

実施例１１−アミノ−３−（ｐ−クロロフエニル）−５−
（モルホリノエトキシ）−ピラゾール冷却器と、塩化カルシウム管、窒素入口、流出
管、および撹拌器を備えた１の三つ口フラスコ
中で、蒸留したジメチルホルムアミド200ml中に
１−アミノ−３−（ｐ−クロロフエニル）−ピラゾ
ロン3.05ｇを入れた。この溶液に窒素を15分間泡
立たせ、次に溶液を氷浴を用いて約０〜５℃に冷
却した。水素化ナトリウム0.4ｇを加え、15分撹
拌し、温度を室温まで自然に戻した。

氷浴を用いて溶液を再び０〜５℃に冷却し、撹
拌下に１−（２−クロロエチル）−モルホリン4.5
ｇを滴々加えた。この混合物を室温で反応させ、
そして反応の進行を薄層クロマトグラフイーで追
跡した。

反応完了後、ジメチルホルムアミドを減圧（約
0.1mmHg）下で留去した。残留物を蒸留水300ml
に溶解し、クロロホルムで洗浄後、有機相を10％
クエン酸水溶液で抽出した。これを炭酸ナトリウ
ムでアルカリ性とし、ジエチルエーテルで抽出し
た。塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、乾燥
し、真空下で蒸発後、無色の結晶状態で１−アミ
ノ−３−（ｐ−クロロフエニル）−５−（モルホリ
ノエトシ）−ピラゾール3.10ｇを得た。

融点＝120〜121℃ 薄層クロマトグラフイー（TLC）： Rf＝0.50（エチルガセテート＋10％ジエチルア
ミン） NMRウペクトル： δ＝2.5（ｍ、4H）2.7（ｔ、2H）、3.7（ｍ、4H）、
4.2（ｔ、2H）、5.2（ｓ、2Hモビル）、5.7（ｓ、
1H）、7.4（ｑ、4H）、ppm（CDCl₃）実施例２１−アミノ−３−（ｐ−クロロフエニル）−５−
（ピペリジノエトキシ）−ピラゾール同じ出発物質のピラゾロンを用いて実施例１の
方法を繰返したが、ただし１−（２−クロロエチ
ル）−モルホリンの代わりに１−（２−クロロエチ
ル）−ピペリジンを滴々加え、反応を60℃の温度
で行なつた。こうして３時間後に１−アミノ−３
−（ｐ−クロロフエニル）−５−（ピペリジノエト
キシ）−ピラゾールを得た。実施例１に示したよ
うに精製後、収率は55％であつた。

融点＝119℃ TLC：Rf＝0.70（エチルアセタート＋10％ジエチ
ルアミン） NMRスペクトル： δ＝1.5（6H）、2.4（4H）、2.7（ｔ、2H）、4.2
（ｔ、2H）、5.3（2Hモビル）、5.7（ｓ、1H）7.4
（ｑ、4H）ppm（CDCl₃）実施例３１−アミノ−３−（ｐ−クロロフエニル）−５−
ピペリジノプロポキシ）−ピラゾール１−（２−クロロエチル）−ピペリジンの代わり
に１−（３−クロロプロピル）−ピペリジンを用い
て実施例２の方法を行なつた。実施例１に示した
ようにクエン酸で抽出し、次に炭酸ナトリウムで
アルカリ性にした後、ヘキサンを用いて水性相か
ら１−アミノ−３−（ｐ−クロロフエニル）−５−
（ピペリジノプロポキシ）−ピラゾールを抽出し
た。

融点＝90℃ TLC：Rf＝0.63（エチルエサテート＋10％ジエチ
ルアミン） NMRスペクトル： δ＝1.4（ｍ、8H）2.2（ｍ、6H）4.0（ｔ、2H）
5.1（ｓ、2Hモビル）5.5（ｓ、1H）7.3（ｑ、4H）
ppm（CDCl₃）実施例４１−アミノ−３−（ｐ−クロロフエニル）−５−
（ピロジノエトキシ）−ピラゾール実施例１の方法を、やはり１−アミノ−３−
（ｐ−クロロフエニル）−ピラゾロンを出発物質と
して、しかし１（−２−クロロエチル）−モルホリ
ンの代わりに１（２−クロレチル）−ピロリジンを
用いて行打つた。

水性相をジエチルエーテルで抽出、精製後、１
−アミノ−３−（ｐ−クロロフエニル）−５−（ピ
ロリジノエトキシ）−ピラゾールを得た。

融点＝131℃ TLC：Rf＝0.50（エチルアセタート＋10％ジエチ
ルアミン） NMRスペクトル： δ＝1.8（ｍ、4H）2.5（ｍ、4H）2.9（ｔ、2H）
4.2（ｔ、2H）5.1（2Hモビル）5.7（ｓ、1H）7.4
（ｑ、4H）ppm（CDCl₃）実施例５１−アミノ−３−（ｐ−クロロフエニル）−５−
〔（４−フエニルプペラジノ）エトキシ〕−ピラ
ゾール１−アミノ−３−（ｐ−クロロフエニル）ピロ
ゾロン３ｇをテトラヒドロフラン200mlに溶解し
た。この溶液に窒素を通して泡立て、次に氷浴で
冷却し、そして水素化カリウム0.45ｇを加えた。
次に、反応混合物を撹拌しながら１−（２−クロ
ロエチル）−４−フエニルピペラジン6.2ｇを徐々
に加えた。

反応完了後、減圧下でテトラヒドロフランを留
去した。次に実施例１に記載の方法で洗浄、精製
した。アルカリ性水性相をエチルアセタートで抽
出した。

精製後、１−アミノ−３−（ｐ−クロロフエニ
ル）−５−〔（４−フエニルプペラジノ）エトキシ〕
ピラゾール−3.25ｇを得た。

融点174℃ TLC：Rf＝0.57（エチルアセタート＋10％ジエチ
ルアミン） NMRスペクトル： δ＝2.8（ｍ、6H）3.2（ｍ、4H）4.3（ｔ、2H）
4.4（2Hモビル）5.8（ｓ、1H）6.8〜7.7（ｍ、
9H）ppm（CDCl₃）実施例６１−アミノ−３−フエニル−５−（ピロリジノ
エトキシ）−ピラゾールジメチルホルムアミド中で、１−アミノ−３−
（ｐ−クロロフエニル）ピラゾロンの代わりに１
−アミノ−３−フエニルピラゾロンを用い、これ
に１−（２−クロロエチル）−ピロリジンを水素化
ナトリウムの存在下で滴々加えて、実施例１の方
法を繰り返した。

実施例１に記載の方法で精製した後、１−アミ
ノ−３−フエニル−５−（ピロリジノエトキシ）−
ピラゾールを得た。

融点＝138℃ TLC：Rf＝0.70（エチルアセテート＋10％ジエチ
ルアミン） NMRスペクトラム： δ＝1.8（ｍ、4H）2.6（ｍ、6H）2.7（ｔ、2H）
4.2（ｔ、2H）5.1（2Hモビル）5.7（ｓ、1H）7.1
〜7.7（2m、5H）ppm（CDCl₃）実施例７１−アミノ−３−フエニル−５−（モルホリノ
エトキシ）−ピラゾール１−アミノ−３−（ｐ−クロロフエニル）ピラ
ゾロンの代わりに１−アミノ−３−フエニルピラ
ゾロンを出発物質として用いて実施例１の方法を
繰り返した。

こうして１−アミノ−３−フエニル−５−（モ
ルホリノエトキシ）−ピラゾールを得た。

融点＝139℃ TLC：Rf＝0.75（エチルアセタート＋10％ジエチ
ルアミン） NMRスペクトル： δ＝2.5（ｍ、4H）2.8（ｔ、2H）3.8（ｍ、4H）
4.2（ｔ、2H）5.2（2H、モビル）5.7（ｓ、1H）
7.1〜7.8（2m、5H）ppm（CDCl₃）実施例８１−アミノ−３−フエニル−４−メチル−５−
（モルホリノエトキシ）−ピラゾール１−アミノ−３−（ｐ−クロロフエニル）ピラ
ゾロンの代わりに１−アミノ−３−フエニル−４
−メチルピラゾロンを出発物質として用いて実施
例１と方法を繰り返した。

こうして１−アミノ−３−フエニル−４−メチ
ル−５−（モルホリノエトキシ）−ピラゾールを得
た。

融点＝96℃ TLC：Rf＝0.70（エチルアセタート＋10％ジエチ
ルアミン） NMRスペクトル： δ＝2.1（ｓ、3H）2.5（ｍ、4H）2.6（ｔ、2H）
3.6（ｍ、4H）4.2（ｔ、2H）5.4（2Hモビル）7.1
〜7.8（2m、5H）ppm（CDCl₃）実施例９１−アミノ−３−フエニル−４−メチル−５−
（ピロリジノエトキシ）−ピラゾールテトラヒドロフラン中で、ナトリウムアミドの
存在下に１−アミノ−３−フエニル−４−メチル
ピラゾロンに１−（２−クロロエチル）−ピロリジ
ンを滴々加えて実施例８の方法を繰り返した。

こうして１−アミノ−３−フエニル−４−メチ
ル−５−（ピロジニノエトキシ）−ピラゾールを得
た。

融点＝109℃ TLC：Rf＝0.70（メチルアセタート＋10％ジエチ
ルアミン） NMRスペクトル： δ＝1.7（ｍ、4H）2.1（ｓ、3H）2.5（ｍ、4H）
2.7（ｔ、2H）4.2（ｔ、2H）5.3（2Hモビル）7.1
〜7.8（2m、5H）ppm（CDCl₃）実施例 10 １−アミノ−３−フエニル−５−〔（ジメチルア
ミノエトキシ〕−ピラゾールジメチルホルムアミド中で、水素代ナトリウム
の存在下に１−アミノ−３−フエニルピラゾロン
にＮ−クロロエチル−ジメチルアミンを滴々加え
て実施例１の方法を繰返した。

こうして１−アミノ−３−フエニル−５−〔（ジ
メチルアミノ）エトキシ〕−ピラゾールを得た。

融点＝80℃ TLC：Rf＝0.75（エチルアセタート＋10％ジエチ
ルアミン） NMRスペクトル： δ＝2.2（ｓ、6H）2.6（ｔ、2H）4.0（ｔ、2H）
5.3（2Hモビル）5.6（ｓ、1H）7.1〜7.7（2m、
5H）ppm（CDCl₃）本発明の一般式（）のアミノアルコキシピラ
ゾールは、病気の治療に利用が考えられる興味あ
る薬学的性質を有する。

毒物学的効力検定により、前記実施例１〜10に
記載の式（）の化合物の致死量DL₅₀は概略500
〜1000mg／Kgと測定された。

本発明のアミノアルコキシピラゾールは、三環
式抗抑うつ剤およびアンフエタミンに匹敵する抗
抑うつ活性を有するが、作用は異なる。この活性
は、セロトニンの前駆物質である５−ヒドロキシ
トリプトフアンにより誘発された常同症について
証明されている。この試験において、アミノアル
コキシピラゾールは常同症状を増すが、低体温化
を妨げることが認められた。

この抗抑うつ活性は、鎭静剤（クロルプロマジ
ン）により誘発された強直症レベルにおいて、事
実上完全な抗強直活性を立証したことにより確認
された。ペンタテトラゾールと電気シヨツクによ
り誘発されたけいれんについての試験では、極め
て明瞭な抗けいれん活性を示した。

最後に、本発明のアミノアルコキシピラゾール
は、循環器系に対する活性を有し、この活性は強
い心臓鎭静活性、圧力即ち収縮力を弱めることな
く脈拍数を少なくする効果、抗不整脈性、および
重要な鎭痙作用となつてあらわれる。

これらの性質から、本発明の一般式（）のア
ミノアルコキシピラゾールが人間や家畜の医学分
野において、特にうつ状態や心臓障害の治療に使
用できることが分る。

本発明のアミノアルコキシピラゾールは、当該
技術の分野では普通の形態、例えば錠剤、丸薬、
カプセル、ひし形錠剤、座薬、注射溶液またはシ
ロツプの形態で投与することができ、活性成分
は、適切に選択した薬理的に許容される担体や希
釈剤で希釈される。

投薬量は治療の対象と問題の障害に応じて異な
る。人間に経口投与する場合、１日の投薬量は概
略５〜200mgである。

本発明を詳細に、そしてその特定具体例につい
て記載したが、当該技術に精通した者には、本発
明の精神と範囲に反することなく種々の変更を行
ない得ることは明らかである。

Claims

【特許請求の範囲】１次の一般式（）のアミノアルコキシピラゾ
ールおよびその鉱酸塩または有機酸塩：（式中、Arはフエニル基であるか、または、１
つ以上のハロゲン原子で置換されたフエニル基で
あり、R₁は水素原子または低級アルキル基であ
り、R₂とR₃は同一かまたは異つてもよく、そし
て低級アルキル基であるか、R₂とR₃が結合して
いる窒素原子と共に複素環式の５〜６員環を形成
し、そしてｎは１〜４の整数である。）２ Arがフエニル基であるか、１つ以上のハロ
ゲン原子で置換されたフエニル基である特許請求
の範囲第１項記載のアミノアルコキシピラゾー
ル。３ Arがフエニル基またはｐ−クロロフエニル
基である特許請求の範囲第２項記載のアミノアル
コキシピラゾール。４ R₂とR₃がメチル基であるか、それらが結合
している窒素原子と共にピロリル、ピロリジノ、
ピロリニル、ピペリジノ、モルホリノまたはピペ
ラジノ基を形成し、該基は非置換であるか、低級
アルキル基またはフエニル基で置換されている特
許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載のアミ
ノアルコキシピラゾール。５１−アミノ−３−（ｐ−クロロフエニル）−５
−（モルホリノエトキシ）−ピラゾール、１−アミノ−３−（ｐ−クロロフエニル）−５−
（ピペリジノエトキシ）−ピラゾール、１−アミノ−３−（ｐ−クロロフエニル）−５−
（ピペリジノプロポキシ）−ピラゾール、１−アミノ−３−（ｐ−クロロフエニル）−５−
（ピロリジノエトキシ）−ピラゾール、１−アミノ−３−（ｐ−クロロフエニル）−５−
〔（４−フエニルピペラジノ）エトキシ〕ピラゾー
ル、１−アミノ−３−フエニル−５−（ピロリジノ
エトキシ）−ピラゾール、１−アミノ−３−フエニル−５−（モルホリノ
エトキシ）−ピラゾール、１−アミノ−３−フエニル−４−メチル−５−
（モルホリノエトキシ）−ピラゾール、１−アミノ−３−フエニル−４−メチル−５−
（ピロリジノエトキシ）−ピラゾールおよび１−アミノ−３−フエニル−５−〔（ジメチルア
ミノ）−エトキシ〕−ピラゾールから成る群から選
ばれた特許請求の範囲第１項記載のアミノアルコ
キシピラゾール。６一般式（）（式中、Arはフエニル基であるか、または、１
つ以上のハロゲン原子で置換されたフエニル基で
あり、R₁は水素原子または低級アルキル基であ
る）のアミノピラゾロンを、一般式（）（式中、Ｘはハロゲン原子であり、R₂およびR₃
は同一かまたは異つてもよく、そして低級アルキ
ル基であるか、R₂とR₃が結合している窒素原子
と共に複素環式の５〜６員環を形成し、ｎは１〜
４の整数である）のハロアルキルアミンと、アルカリ金属水素化
物、アルカリ金属アミドまたはアルカリ金属アル
コラートの存在下で有機溶剤中で反応させること
から成る一般式（）（式中、Ar、R₁、R₂、R₃およびｎは前記の意味
を持つ）のアミノアルコキシピラゾールの製造方法。７Ｘが塩素原子である特許請求の範囲第６項記
載の方法。８反応を水素化ナトリウム、水素化カリウムま
たはナトリウムアミドの存在下で行なう特許請求
の範囲第６項記載の方法。９式（）の１−アミノピラゾロンが１−アミ
ノ−３−フエニルピラゾロン、１−アミノ−３−
フエニル−４−メチルピラゾロンまたは１−アミ
ノ−３−（ｐ−クロロフエニル）ピラゾロンであ
る特許請求の範囲第６項記載の方法。１０反応を０〜90℃の温度で行なう特許請求の
範囲第６〜９項いずれかに記載の方法。