JPH0446958B2 - - Google Patents
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- JPH0446958B2 JPH0446958B2 JP57046186A JP4618682A JPH0446958B2 JP H0446958 B2 JPH0446958 B2 JP H0446958B2 JP 57046186 A JP57046186 A JP 57046186A JP 4618682 A JP4618682 A JP 4618682A JP H0446958 B2 JPH0446958 B2 JP H0446958B2
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
細菌感染に対するペニシリン類とセフアロスポ
リン類（ベータ―ラクラム抗生物質）の広範な使
用とその効用の容認にもかかわらず、そのグルー
プのある種のものは抵抗性微生物に対しては活性
でない。なぜなら、その微生物はベータ―ラクタ
マーゼ酵素を生産する能力があり、その酵素はベ
ータ―ラクタム抗生物質と反応し坑細菌活性がな
い生成物に変えてしまうからである。しかしなが
ら、ある種の物質はベータ―ラクタマーゼを阻害
する能力があり、それをペニシリンあるいはセフ
アロスポリンと一緒に用いるとある種のベータ―
ラクタマーゼ産生微生物に対する抗生物質の坑細
菌有効性を促進する。 1978年12月14日に刊行された西ドイツ公開特許
番号２，824，535はペニシラン酸スルホンが上記
のような有効なベータ―ラクタマーゼ阻害剤であ
ることを教えている。更に上記の申請書はある種
のペニシラン酸スルホンのエステル類はin vivo
ですぐに加水分解され、このベータ―ラクタマー
ゼ阻害剤の高い血中濃度を与えることを教えてい
る。更に英国特許出願第２，044，255号と米国特
許第４，244，951号もまたペニシラン酸スルホン
のハロメチルエステルが坑細菌性のペニシリンの
カルボキシル基と結合し、加水分解され易いエス
テル化合物を形成しそれはin vivoで坑細菌性ペ
ニシリンとベータ―ラクタマーゼ阻害剤のペニシ
ラン酸スルホンに分解する事を教えている。 英国特許出願第２，044，255号は更に中間体の
クロロメチルペニシラナートスルホンは触媒量の
硫酸テトラブチルアンモニウムの存在下ペニシラ
ン酸スルホンのカリウム塩とクロロヨードメタン
の結合により得られる事を示している。それに加
え、ある種のペニシラン坑細菌剤のテトラブチル
アンモニウム塩はアルフア―ハロアルキルペニシ
ラナートスルホンと結合し、容易に加水分解され
るエステル化合物が得られそれはin vivoで坑細
菌性ペニシリンとペニシラン酸スルホンに分解す
る事を報告している。 本発明は次の様な構造式を持つ化合物およびそ
の製法に関する。
リン類（ベータ―ラクラム抗生物質）の広範な使
用とその効用の容認にもかかわらず、そのグルー
プのある種のものは抵抗性微生物に対しては活性
でない。なぜなら、その微生物はベータ―ラクタ
マーゼ酵素を生産する能力があり、その酵素はベ
ータ―ラクタム抗生物質と反応し坑細菌活性がな
い生成物に変えてしまうからである。しかしなが
ら、ある種の物質はベータ―ラクタマーゼを阻害
する能力があり、それをペニシリンあるいはセフ
アロスポリンと一緒に用いるとある種のベータ―
ラクタマーゼ産生微生物に対する抗生物質の坑細
菌有効性を促進する。 1978年12月14日に刊行された西ドイツ公開特許
番号２，824，535はペニシラン酸スルホンが上記
のような有効なベータ―ラクタマーゼ阻害剤であ
ることを教えている。更に上記の申請書はある種
のペニシラン酸スルホンのエステル類はin vivo
ですぐに加水分解され、このベータ―ラクタマー
ゼ阻害剤の高い血中濃度を与えることを教えてい
る。更に英国特許出願第２，044，255号と米国特
許第４，244，951号もまたペニシラン酸スルホン
のハロメチルエステルが坑細菌性のペニシリンの
カルボキシル基と結合し、加水分解され易いエス
テル化合物を形成しそれはin vivoで坑細菌性ペ
ニシリンとベータ―ラクタマーゼ阻害剤のペニシ
ラン酸スルホンに分解する事を教えている。 英国特許出願第２，044，255号は更に中間体の
クロロメチルペニシラナートスルホンは触媒量の
硫酸テトラブチルアンモニウムの存在下ペニシラ
ン酸スルホンのカリウム塩とクロロヨードメタン
の結合により得られる事を示している。それに加
え、ある種のペニシラン坑細菌剤のテトラブチル
アンモニウム塩はアルフア―ハロアルキルペニシ
ラナートスルホンと結合し、容易に加水分解され
るエステル化合物が得られそれはin vivoで坑細
菌性ペニシリンとペニシラン酸スルホンに分解す
る事を報告している。 本発明は次の様な構造式を持つ化合物およびそ
の製法に関する。
【式】
である。式中R2は水素あるいはヒドロキシ、R1
は１−メトキシカルボニルプロペン−２−イルア
ミノである。この化合物は、R3が炭素数１〜４
のアルキルである次のような構造式の化合物と 少くとも１モル以上のヨードクロロメタンあるい
はブロモクロロメタンを約−20℃から25℃で反応
させて得られる。 特許請求の範囲の工程の良好な態様は過剰のブ
ロモクロロメタンを用いる事である。 本発明工程の生成物はインビボ（in vivo）で
ベータ―ラクタム抗生物質とベータ―ラクタマー
ゼ阻害剤ペニシラン酸スルホンに分解する加水分
解し易いエステル化合物の合成の有用な中間体で
ある。 すなわち下記式のエステル化合物の合成であ
る。 式中Ｘは
は１−メトキシカルボニルプロペン−２−イルア
ミノである。この化合物は、R3が炭素数１〜４
のアルキルである次のような構造式の化合物と 少くとも１モル以上のヨードクロロメタンあるい
はブロモクロロメタンを約−20℃から25℃で反応
させて得られる。 特許請求の範囲の工程の良好な態様は過剰のブ
ロモクロロメタンを用いる事である。 本発明工程の生成物はインビボ（in vivo）で
ベータ―ラクタム抗生物質とベータ―ラクタマー
ゼ阻害剤ペニシラン酸スルホンに分解する加水分
解し易いエステル化合物の合成の有用な中間体で
ある。 すなわち下記式のエステル化合物の合成であ
る。 式中Ｘは
【式】
式中R1′はアジド、アミノ、１−メトキシカルボ
ニルプロペン−２−イルアミノあるいはカルボベ
ンジルオキシアミノ、R2は水素あるいはヒドロ
キシであり、これらはＹがクロロ、ブロモあるい
はヨードである次の様な構造式を持つ化合物１モ
ルと R3が炭素数１−４のアルキルである次の様な
構造式を持つ化合物を少くとも１モルと反応府活
性の溶媒中で室温で反応させて得る。 本工程の良好な態様は反応不活性な溶媒として
アセトンあるいはジメチルホルムアミドを用いる
事である。 本工程の特に良好な態様は、式中R2が水素、
R3がｎ−ブチル、ＹがクロロでR1′がアジド、ア
ミノあるいは１−メトキシカルボニルプロペン−
２−イルアミノである構造式を持つ化合物の合成
である。 R1′がアジド、１−メトキシカルボニルプロペ
ン−２−イルアミノあるいはカルボベンジルオキ
シアミノである化合物はここに記された過程が示
すようにR1′がアミノである化合物の有用な中間
体である。 英国特許第２，044，255号は触媒量の硫酸テト
ラブチルアンモニウムの存在下クロロヨードメタ
ンとペニシラン酸スルホンのカリウム塩が結合す
る事を教えているが、本発明の方法では等量の適
当な酸のテトラアルキルアンモニウム塩と必要な
ハライドを用いる事により、予期できなかつた高
収率で縮合生成物を得た。 本発明の方法は下記の構造式を持つ（式中Ｒ、
ｎとR3は前に定義した）テトラアルキルアンモ
ニウム塩１モルと、 少くとも１モルのクロロヨードメタンあるいはブ
ロモクロロメタンを反応させる事により容易に実
行され、対応するクロロメチルエステルを得る。 最適の収率には用いたテトラアルキルアンモニ
ウム塩の各々のモル数に対し、少くとも等モルの
ブロモクロロメタンあるいはクロロヨードメタン
を用いる事が必要とされる。最もよい例では１か
ら２倍過剰の理論量のクロロヨードメタンあるい
はブロモクロロメタンを用いる事が望ましい。実
際には、他の反応不活性な溶媒をクロロヨードメ
タンあるいはブロモクロロメタンと一緒に用いる
事ができるけれど、クロロヨードメタンあるいは
ブロモクロロメタンを反応物であると伴に溶媒と
しても用いる事ができる。 反応を反応不活性な溶媒中で行う時は、その溶
媒は反応条件下反応物質あるいは生成物と全く反
応せずに反応物質をかなり溶解させなければなら
ない。その溶媒は反応温度に合う沸点と融点を持
つ事が望まれる。そのような溶媒あるいはその混
合物としてはクロロホルム四塩化炭素とヘキサク
ロロエタンのようなハロゲン化炭化水素と、トル
エンとキシレンのような芳香族溶媒がある。 反応時間は本質的に出発原料の濃度；反応温度
と反応性に依存している。反応を約−20℃から約
25℃で行つた場合、生成物の生成の為の反応時間
は約18−0.5時間である。 反応が終わると生成物はシリカゲルカラムでの
クロマトグラフにより単離できる。 前に示したように、この方法の生成物は、英国
特許出願第２，044，255号と米国特許第４，244，
951号で示された様にin vivoでベータ―ラクタム
抗生物質とベータ―ラクタマーゼ阻害物質ペニシ
ラン酸スルホンに分解する。加水分解され易いエ
ステル化合物を合成する際の有用な中間体であ
る。 前記の方法の出発原料は市販品かあるいは文献
記載の既知の方法またはここに記した方法により
合成される。 次の構造式
ニルプロペン−２−イルアミノあるいはカルボベ
ンジルオキシアミノ、R2は水素あるいはヒドロ
キシであり、これらはＹがクロロ、ブロモあるい
はヨードである次の様な構造式を持つ化合物１モ
ルと R3が炭素数１−４のアルキルである次の様な
構造式を持つ化合物を少くとも１モルと反応府活
性の溶媒中で室温で反応させて得る。 本工程の良好な態様は反応不活性な溶媒として
アセトンあるいはジメチルホルムアミドを用いる
事である。 本工程の特に良好な態様は、式中R2が水素、
R3がｎ−ブチル、ＹがクロロでR1′がアジド、ア
ミノあるいは１−メトキシカルボニルプロペン−
２−イルアミノである構造式を持つ化合物の合成
である。 R1′がアジド、１−メトキシカルボニルプロペ
ン−２−イルアミノあるいはカルボベンジルオキ
シアミノである化合物はここに記された過程が示
すようにR1′がアミノである化合物の有用な中間
体である。 英国特許第２，044，255号は触媒量の硫酸テト
ラブチルアンモニウムの存在下クロロヨードメタ
ンとペニシラン酸スルホンのカリウム塩が結合す
る事を教えているが、本発明の方法では等量の適
当な酸のテトラアルキルアンモニウム塩と必要な
ハライドを用いる事により、予期できなかつた高
収率で縮合生成物を得た。 本発明の方法は下記の構造式を持つ（式中Ｒ、
ｎとR3は前に定義した）テトラアルキルアンモ
ニウム塩１モルと、 少くとも１モルのクロロヨードメタンあるいはブ
ロモクロロメタンを反応させる事により容易に実
行され、対応するクロロメチルエステルを得る。 最適の収率には用いたテトラアルキルアンモニ
ウム塩の各々のモル数に対し、少くとも等モルの
ブロモクロロメタンあるいはクロロヨードメタン
を用いる事が必要とされる。最もよい例では１か
ら２倍過剰の理論量のクロロヨードメタンあるい
はブロモクロロメタンを用いる事が望ましい。実
際には、他の反応不活性な溶媒をクロロヨードメ
タンあるいはブロモクロロメタンと一緒に用いる
事ができるけれど、クロロヨードメタンあるいは
ブロモクロロメタンを反応物であると伴に溶媒と
しても用いる事ができる。 反応を反応不活性な溶媒中で行う時は、その溶
媒は反応条件下反応物質あるいは生成物と全く反
応せずに反応物質をかなり溶解させなければなら
ない。その溶媒は反応温度に合う沸点と融点を持
つ事が望まれる。そのような溶媒あるいはその混
合物としてはクロロホルム四塩化炭素とヘキサク
ロロエタンのようなハロゲン化炭化水素と、トル
エンとキシレンのような芳香族溶媒がある。 反応時間は本質的に出発原料の濃度；反応温度
と反応性に依存している。反応を約−20℃から約
25℃で行つた場合、生成物の生成の為の反応時間
は約18−0.5時間である。 反応が終わると生成物はシリカゲルカラムでの
クロマトグラフにより単離できる。 前に示したように、この方法の生成物は、英国
特許出願第２，044，255号と米国特許第４，244，
951号で示された様にin vivoでベータ―ラクタム
抗生物質とベータ―ラクタマーゼ阻害物質ペニシ
ラン酸スルホンに分解する。加水分解され易いエ
ステル化合物を合成する際の有用な中間体であ
る。 前記の方法の出発原料は市販品かあるいは文献
記載の既知の方法またはここに記した方法により
合成される。 次の構造式
【式】
化合物を細菌感染を起こしている宿主に投与す
ると、速やかに加水分解され、ベータ―ラクタム
抗生物質とベータ―ラクタマーゼ阻害剤ペニシラ
ン酸スルホンになる。これらの工程の化合物で上
記の構造式中、R2は定義通り、R1′がアジド、１
−メトキシカルボニルプロペン−２−イルアミノ
あるいはカルボベンジルオキシアミノを持つ化合
物は有用な中間体であり、それらはR1′がアミノ
である化合物に変換できる。 上記の構造を持つ化合物の内R1′がアジドであ
る化合物の還元はその中間体を低級アルカノール
とメチレンクロライドのような適当な溶媒に溶解
し、触媒量のパラジウム―炭素のような貴金属の
存在下、水素雰囲気で、初圧約10−50psiで振と
うする事により行う。還元が完了したら使用した
触媒を去し、液を濃縮して目的の生成物を得
る。 同様にして本工程のR1′がカルボベンジルオキ
シアミノである化合物はR1′がアミノである生成
物に還元できる。水素添加反応は、低級アルカリ
ノールとメチレンクロライドに溶解した中間体と
触媒量の貴金属の存在下水素雰囲気で初圧約10−
50psiで振とうする事により容易に行える。反応
が完了したら触媒を去し、液を減圧留去する
事により生成物を単離する。 R1′が１−メトキシカルボニルプロペン−２−
イルアミノである化合物から上記の構造でR1′が
アミノである化合物を前者の溶液に少くとも等量
の酸を加えて得る事ができる。もし、酢酸エチル
のような非水性の反応不活性溶媒を用いた時は、
エニミンの加水分解を容易にする為に上記の溶媒
中に少くとも１−５％（容量：容量）の水が存在
する事が望ましい。加水分解に適した酸としては
有機スルホン酸と同様に無機鉱酸がある。加水分
解生成物は対応する酸の付加塩として反応溶媒か
ら過により単離される。 前述したように、英国特許出願第２，044，255
号は、本特許請求の工程の生成物である。ハロメ
チルペニシラナートスルホンが種々のベータ―ラ
クタム抗生物質と縮合し、吸収とそれに続く縮合
化合物の加水分解によりペニシラン酸スルホンと
ベータ―ラクタム抗生物質の高い血中濃度と細胞
濃度をもたらすようなin vivo抗細菌性試薬を提
供する事を示している。更にいま述べた英国特許
出願はペニシラン酸スルホンとベータ―ラクタム
抗生物質の縮合により得られる生成物の使用法も
示している。 以下の例は単に後の例示の為に用意するもので
ある。核磁気共鳴スペクトル（NMR）は60MHz
で測定し、重水素化クロロホルム（CDCl3）、過
重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO−d6）
あるいは重水（D2O）あるいは他の溶液として用
い、ピーク位置はテトラメチルシランあるいは
２，２−ジメチル−２−シラペンタン−５−スル
ホナートナトリウムからの低磁場を100万分の１
単位（ppm）で表現した。以下のような省略をピ
ークの形として使用した： ｂ、広幅；ｓ、単１線；ｄ、二重線；ｔ、三重
線；ｑ、四重線；ｍ、多重線。 参考例 １ 125mlのメチレンクロライドと50mlの水に、806
ｇの６−（アルフア―アミノフエニルアセトアミ
ド）ペニシラン酸３水和物を加え、pHを40％水
酸化テトラブチルアンモニウム水溶液を加える事
により8.5に調整する。メチレンクロライド層を
分離し、水層は新しいメチレンクロライド抽出す
る（２×30ml）。メチレンクロライド層を合わせ、
硫酸マグネシウムで乾燥する。 過し、液は真空下濃縮する。残渣にクロロ
ホルム（300ml）、アセト酢酸メチル（2.16ml）と
硫酸マグネシウム（20ｇ）を加え、混合物は30分
間加熱還流する。硫酸マグネシウムを去し、
液を減圧下濃縮して黄色あわ状物資を得る。残渣
に150mlの酢酸エチルを加えると白色結晶となる
のでこれを取し、酢酸エチル（３×25ml）とジ
エチルエーテル（２×50ml）で洗浄し、窒素雰囲
気下乾燥して、6.5ｇのテトラブチルアンモニウ
ム６−（アルフア−１−メトキシカルボニルプロ
ペン−２−イルアミノフエニルアセトアミド）ペ
ニシラナードを得る。 実施例 １ クロロメチル６−（アルフア−１−メトキシカ
ルボニルプロペン−２−イルアミノフエニルア
セトアミド）ペニシラナート 125mlのメチレンクロライドと50mlの水に8.06
ｇの６−（アルフア−アミノフエニルアセトアミ
ド）ペニシラン酸３水和物を加え、40％水酸化テ
トラブチルアンモニウム水溶液を加える事により
pHを8.5に調整する。メチレンクロライド層を分
離し、水層は新しいメチレンクロライドで抽出す
る（２×30ml）。メチレンクロライド層を合わせ
硫酸マグネシウムで乾燥する。 混合物を過し、液を真空下濃縮する。残査
にクロロホルム（300ml）、アセト酢酸エチル
（2.16ml）と硫酸マグネシウム（20ｇ）を加え、
その混合物を30分間加熱還流する。硫酸マグネシ
ウムを去し、液を減圧下濃縮して黄色のあわ
状物資を得る。残査に酢酸エチルを加えると白色
固体となるので取し、酢酸エチル（３×25ml）
とジエチルエーテル（２×50ml）で洗い窒素雰囲
気下乾燥して、6.5ｇのテトラブチルアンモニウ
ム６−（アルフア−１−メトキシカルボニルプロ
ペン−２−イルアミノフエニルアセトアミド）ペ
ニシラナートを得る。 15mlのクロロヨードメタンに1.38ｇのテトラブ
チルアンモニウム塩を加え、その混合物は室温で
１時間攪拌する。反応液を次に75ｇのシリカゲル
上、酢酸エチル／ヘキサン（１：１容量／容量）
を溶出液とするクロマトグラフを行い、50mlづつ
の分画を取る。分画４−６をあわせ、濃縮して
800mgの目的の生成物を得る。 NMRスペクトル（CDCl3）では1.5（ｓ，3H）、
1.57（ｓ，3H）、1.9（ｓ，3H）、3.65（ｓ，3H）、
4.4（ｓ，1H）、4.65（ｓ，1H）、5.12（ｄ，1H）、
5.42−5.7（ｍ，2H）、5.75（dd，2H）、6.8（ｄ，
1H）、７，４（ｓ，5H）と9.35（ｄ，1H）ppmに
吸収を示す。 参考例 ２ 6′−（アルフア−アミノフエニルアセトアミド）
ペニシラノイルオキシメチルペニシラナート
１，１−ジオキシドｐ−トルエンスルホナート 496mgのクロロメチル６−（アルフア−１−メト
キシカルボニルプロペン−２−イルアミノフエニ
ルアセトアミド）ペニシラナートと750mgのよう
化ナトリウムを10mlのアセトンに加えた混合物を
室温で終夜攪拌する。溶媒を真空下留去し、残査
を40mlの酢酸エチルで抽出する。抽出液を水（３
×10ml）、塩化ナトリウム飽和水溶液（２×５ml）
の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒
を留去して残る油状物（700mg）は石油エーテル
を加え器壁をこすると、ヨードメメル６−（アル
フア−１−メトキシカルボニルプロペン−２−イ
ルアミノフエニルアセトアミド）ペニシラナート
が固体として得られる。 590mgのヨードメチル６−（アルフア−１−メト
キシカルボニルプロペン−２−イルアミノアセト
アミド）ペニシラナートと474mgのテトラブチル
アンモニウムペニシラナートスルホンの混合物を
10mlのアセトン中で20分間攪拌する。反応混合物
を濃縮乾固し、残査に40mlの酢酸エチルを加え
る。生じる沈澱を去し、液は水（３×10ml）
と食塩水（２×５ml）で洗浄する。乾燥させた有
機層を約20mlに濃縮し、190mgのｐ−トルエンス
ルホン酸１水和物と２滴の水を入れた５mlの酢酸
エチルを加える。攪拌を３−４分間続けると沈澱
が生じる。10分間攪後、目的の生成物を取し乾
燥する、520mg。 実施例 ２ クロロメチル６−（アルフア−１−メトキシカ
ルボニルプロペン−２−イルアミノフエニルア
セトアミド）ペニシラナート −10℃で400mlのプロモクロロメタンに20ｇの
テトラブチルアンモニウム６−（アルフア−１−
メトキシカルボニルプロペン−２−イルアミノフ
エニルアセトアミド）ペニシラナートを加え反応
混合物は−10から０℃で６時間攪拌し、その後室
温で終夜放置する。混合物を真空下濃縮し、残査
を500ｇのシリカゲル上、酢酸エチル−ヘキサン
（80：20容量：容量）を溶出液とするクロマトグ
ラフを用う。生成物を含む分画を合わせ濃縮して
14.4ｇのあわ状物質を得る。 生成物は実施例１で合成した化合物と本質的に
同じである。
ると、速やかに加水分解され、ベータ―ラクタム
抗生物質とベータ―ラクタマーゼ阻害剤ペニシラ
ン酸スルホンになる。これらの工程の化合物で上
記の構造式中、R2は定義通り、R1′がアジド、１
−メトキシカルボニルプロペン−２−イルアミノ
あるいはカルボベンジルオキシアミノを持つ化合
物は有用な中間体であり、それらはR1′がアミノ
である化合物に変換できる。 上記の構造を持つ化合物の内R1′がアジドであ
る化合物の還元はその中間体を低級アルカノール
とメチレンクロライドのような適当な溶媒に溶解
し、触媒量のパラジウム―炭素のような貴金属の
存在下、水素雰囲気で、初圧約10−50psiで振と
うする事により行う。還元が完了したら使用した
触媒を去し、液を濃縮して目的の生成物を得
る。 同様にして本工程のR1′がカルボベンジルオキ
シアミノである化合物はR1′がアミノである生成
物に還元できる。水素添加反応は、低級アルカリ
ノールとメチレンクロライドに溶解した中間体と
触媒量の貴金属の存在下水素雰囲気で初圧約10−
50psiで振とうする事により容易に行える。反応
が完了したら触媒を去し、液を減圧留去する
事により生成物を単離する。 R1′が１−メトキシカルボニルプロペン−２−
イルアミノである化合物から上記の構造でR1′が
アミノである化合物を前者の溶液に少くとも等量
の酸を加えて得る事ができる。もし、酢酸エチル
のような非水性の反応不活性溶媒を用いた時は、
エニミンの加水分解を容易にする為に上記の溶媒
中に少くとも１−５％（容量：容量）の水が存在
する事が望ましい。加水分解に適した酸としては
有機スルホン酸と同様に無機鉱酸がある。加水分
解生成物は対応する酸の付加塩として反応溶媒か
ら過により単離される。 前述したように、英国特許出願第２，044，255
号は、本特許請求の工程の生成物である。ハロメ
チルペニシラナートスルホンが種々のベータ―ラ
クタム抗生物質と縮合し、吸収とそれに続く縮合
化合物の加水分解によりペニシラン酸スルホンと
ベータ―ラクタム抗生物質の高い血中濃度と細胞
濃度をもたらすようなin vivo抗細菌性試薬を提
供する事を示している。更にいま述べた英国特許
出願はペニシラン酸スルホンとベータ―ラクタム
抗生物質の縮合により得られる生成物の使用法も
示している。 以下の例は単に後の例示の為に用意するもので
ある。核磁気共鳴スペクトル（NMR）は60MHz
で測定し、重水素化クロロホルム（CDCl3）、過
重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO−d6）
あるいは重水（D2O）あるいは他の溶液として用
い、ピーク位置はテトラメチルシランあるいは
２，２−ジメチル−２−シラペンタン−５−スル
ホナートナトリウムからの低磁場を100万分の１
単位（ppm）で表現した。以下のような省略をピ
ークの形として使用した： ｂ、広幅；ｓ、単１線；ｄ、二重線；ｔ、三重
線；ｑ、四重線；ｍ、多重線。 参考例 １ 125mlのメチレンクロライドと50mlの水に、806
ｇの６−（アルフア―アミノフエニルアセトアミ
ド）ペニシラン酸３水和物を加え、pHを40％水
酸化テトラブチルアンモニウム水溶液を加える事
により8.5に調整する。メチレンクロライド層を
分離し、水層は新しいメチレンクロライド抽出す
る（２×30ml）。メチレンクロライド層を合わせ、
硫酸マグネシウムで乾燥する。 過し、液は真空下濃縮する。残渣にクロロ
ホルム（300ml）、アセト酢酸メチル（2.16ml）と
硫酸マグネシウム（20ｇ）を加え、混合物は30分
間加熱還流する。硫酸マグネシウムを去し、
液を減圧下濃縮して黄色あわ状物資を得る。残渣
に150mlの酢酸エチルを加えると白色結晶となる
のでこれを取し、酢酸エチル（３×25ml）とジ
エチルエーテル（２×50ml）で洗浄し、窒素雰囲
気下乾燥して、6.5ｇのテトラブチルアンモニウ
ム６−（アルフア−１−メトキシカルボニルプロ
ペン−２−イルアミノフエニルアセトアミド）ペ
ニシラナードを得る。 実施例 １ クロロメチル６−（アルフア−１−メトキシカ
ルボニルプロペン−２−イルアミノフエニルア
セトアミド）ペニシラナート 125mlのメチレンクロライドと50mlの水に8.06
ｇの６−（アルフア−アミノフエニルアセトアミ
ド）ペニシラン酸３水和物を加え、40％水酸化テ
トラブチルアンモニウム水溶液を加える事により
pHを8.5に調整する。メチレンクロライド層を分
離し、水層は新しいメチレンクロライドで抽出す
る（２×30ml）。メチレンクロライド層を合わせ
硫酸マグネシウムで乾燥する。 混合物を過し、液を真空下濃縮する。残査
にクロロホルム（300ml）、アセト酢酸エチル
（2.16ml）と硫酸マグネシウム（20ｇ）を加え、
その混合物を30分間加熱還流する。硫酸マグネシ
ウムを去し、液を減圧下濃縮して黄色のあわ
状物資を得る。残査に酢酸エチルを加えると白色
固体となるので取し、酢酸エチル（３×25ml）
とジエチルエーテル（２×50ml）で洗い窒素雰囲
気下乾燥して、6.5ｇのテトラブチルアンモニウ
ム６−（アルフア−１−メトキシカルボニルプロ
ペン−２−イルアミノフエニルアセトアミド）ペ
ニシラナートを得る。 15mlのクロロヨードメタンに1.38ｇのテトラブ
チルアンモニウム塩を加え、その混合物は室温で
１時間攪拌する。反応液を次に75ｇのシリカゲル
上、酢酸エチル／ヘキサン（１：１容量／容量）
を溶出液とするクロマトグラフを行い、50mlづつ
の分画を取る。分画４−６をあわせ、濃縮して
800mgの目的の生成物を得る。 NMRスペクトル（CDCl3）では1.5（ｓ，3H）、
1.57（ｓ，3H）、1.9（ｓ，3H）、3.65（ｓ，3H）、
4.4（ｓ，1H）、4.65（ｓ，1H）、5.12（ｄ，1H）、
5.42−5.7（ｍ，2H）、5.75（dd，2H）、6.8（ｄ，
1H）、７，４（ｓ，5H）と9.35（ｄ，1H）ppmに
吸収を示す。 参考例 ２ 6′−（アルフア−アミノフエニルアセトアミド）
ペニシラノイルオキシメチルペニシラナート
１，１−ジオキシドｐ−トルエンスルホナート 496mgのクロロメチル６−（アルフア−１−メト
キシカルボニルプロペン−２−イルアミノフエニ
ルアセトアミド）ペニシラナートと750mgのよう
化ナトリウムを10mlのアセトンに加えた混合物を
室温で終夜攪拌する。溶媒を真空下留去し、残査
を40mlの酢酸エチルで抽出する。抽出液を水（３
×10ml）、塩化ナトリウム飽和水溶液（２×５ml）
の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒
を留去して残る油状物（700mg）は石油エーテル
を加え器壁をこすると、ヨードメメル６−（アル
フア−１−メトキシカルボニルプロペン−２−イ
ルアミノフエニルアセトアミド）ペニシラナート
が固体として得られる。 590mgのヨードメチル６−（アルフア−１−メト
キシカルボニルプロペン−２−イルアミノアセト
アミド）ペニシラナートと474mgのテトラブチル
アンモニウムペニシラナートスルホンの混合物を
10mlのアセトン中で20分間攪拌する。反応混合物
を濃縮乾固し、残査に40mlの酢酸エチルを加え
る。生じる沈澱を去し、液は水（３×10ml）
と食塩水（２×５ml）で洗浄する。乾燥させた有
機層を約20mlに濃縮し、190mgのｐ−トルエンス
ルホン酸１水和物と２滴の水を入れた５mlの酢酸
エチルを加える。攪拌を３−４分間続けると沈澱
が生じる。10分間攪後、目的の生成物を取し乾
燥する、520mg。 実施例 ２ クロロメチル６−（アルフア−１−メトキシカ
ルボニルプロペン−２−イルアミノフエニルア
セトアミド）ペニシラナート −10℃で400mlのプロモクロロメタンに20ｇの
テトラブチルアンモニウム６−（アルフア−１−
メトキシカルボニルプロペン−２−イルアミノフ
エニルアセトアミド）ペニシラナートを加え反応
混合物は−10から０℃で６時間攪拌し、その後室
温で終夜放置する。混合物を真空下濃縮し、残査
を500ｇのシリカゲル上、酢酸エチル−ヘキサン
（80：20容量：容量）を溶出液とするクロマトグ
ラフを用う。生成物を含む分画を合わせ濃縮して
14.4ｇのあわ状物質を得る。 生成物は実施例１で合成した化合物と本質的に
同じである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ １モルの式： の化合物をブロモクロロメタン及びヨードクロロ
メタンより選んだ少くとも１モルの溶媒と約−20
℃〜約25℃で反応をせしめる事を特徴とする式 の化合物の製法。［上記各式中 Ｒは【式】であり、 R2は水素またはヒドロキシであり；R1は１−
メトキシカルボニルプロペン−２−イルアミノで
あり；R3は炭素数１〜４のアルキルである。］ ２ R2が水素、R3がｎ−ブチルである特許請求
の範囲第１項の方法。 ３ 反応を過剰のブロモクロロメタンの存在下で
行う特許請求の範囲第２項の方法。 ４ 式 （式中Ｒは 【式】であり； R2は水素またはヒドロキシであり；R1は１−
メトキシカルボニルプロペン−２−イルアミノで
ある）の化合物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24648281A | 1981-03-23 | 1981-03-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57176989A JPS57176989A (en) | 1982-10-30 |
| JPH0446958B2 true JPH0446958B2 (ja) | 1992-07-31 |
Family
ID=22930866
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57046186A Granted JPS57176989A (en) | 1981-03-23 | 1982-03-23 | Improvement on manufacture of penicillanic acid esters |
| JP62156368A Pending JPS6372693A (ja) | 1981-03-23 | 1987-06-23 | ペニシラノイルオキシペニシラナ−ト類の製造の改良方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62156368A Pending JPS6372693A (ja) | 1981-03-23 | 1987-06-23 | ペニシラノイルオキシペニシラナ−ト類の製造の改良方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS57176989A (ja) |
| HU (1) | HU196412B (ja) |
| PL (1) | PL239062A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA821903B (ja) |
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| JP2003089481A (ja) * | 2001-09-20 | 2003-03-25 | Toshiba Elevator Co Ltd | エレベーター遠隔監視システム |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA80796B (en) * | 1979-02-13 | 1981-02-25 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
-
1982
- 1982-03-22 ZA ZA821903A patent/ZA821903B/xx unknown
- 1982-03-22 HU HU82991A patent/HU196412B/hu unknown
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- 1982-03-23 JP JP57046186A patent/JPS57176989A/ja active Granted
-
1987
- 1987-06-23 JP JP62156368A patent/JPS6372693A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU196412B (en) | 1988-11-28 |
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