JPH0245636B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0245636B2 JPH0245636B2 JP56144790A JP14479081A JPH0245636B2 JP H0245636 B2 JPH0245636 B2 JP H0245636B2 JP 56144790 A JP56144790 A JP 56144790A JP 14479081 A JP14479081 A JP 14479081A JP H0245636 B2 JPH0245636 B2 JP H0245636B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- structural formula
- thiol ester
- acid
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明はセフアロスポリンと呼ばれる抗菌剤の
クラスのある種のものを製造する化学的方法に関
する。 セホペラゾン（Ｔ―1551）すなわち、７―〔Ｄ
（−）―α―（４―エチル―２，３―ジオキソ―
１―ピペラジニルカルボキサミド）―α―（４―
ヒドロキシフエニル）―アセトアミド〕―３―
〔（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）
チオメチル〕―３―セフエム―４―カルボン酸、
は富山化学工業によつてはじめて報告されそして
たとえば米国特許第4087424号の第85〜86欄中に
化合物No.69として開示されている半合成セフアロ
スポリンである。このものはセフアマンドールお
よびセフアゾリンを含む他のセフアロスポリンよ
りも広範囲の抗菌活性をもつており、ps.アエル
ジノサ、Ser.マルセスセンスおよびEnt.クロアカ
エに対して著るしく活性である（文献15参照）。 セホペラゾンは日本においては富山化学によつ
て開発されて臨床検討の段階（相）にあり、米
国においてはフアイザーによつて開発されてい
る。有望な製品となる可能性があるため、セホペ
ラゾンの製造について種々の方法が報告された
（文献１〜13参照）。これらは下記の第１表に示す
ようにＡ〜Ｄの４つの方法に分類される。 第１表 セホペラゾン（CPZ）の公表された製法 方法Ａ：３―チオール化７―ACAまたはその均
等物の７―Ｎ―アシル化（文献１〜10） ａ Ｒ＝NH2；文献１〜５ ｂ Ｒ＝NCO；文献６ ｃ Ｒ＝PhCH2CONH， TMSCl ―――――→ PCl5 ―――→ MeOH； ―――――→ 文献７〜10 方法Ｂ：３―チオール化７―ｐ―ヒドロキシフエ
ニルグリシルセフアロスポリンのα―Ｎ―アシ
ル化（文献11） 方法Ｃ：3′―アセトキシ誘導体の3′―チオール化
（文献12） 方法Ｄ：ジオキソピペラジン環への環化（文献
13） 文 献 １ I.サイカワら；薬学雑誌，99，929頁（1979
年） ２ 特開昭51―70788号公報（1976年６月18日；
富山化学） ３ 特開昭52―106883号公報（1977年９月７日；
富山化学） ４ 特開昭54―48784号公報（1979年４月17日；
富山化学） ５ 特開昭54―52090号公報（1979年４月24日；
富山化学） ６ 特開昭53―18595号公報（1978年２月20日；
富山化学） ７ 特開昭52―39694号公報（1977年３月28日；
富山化学） ８ 特開昭52―151187号公報（1977年12月15日；
富山化学） ９ 特開昭53―44584号公報（1978年４月２日；
富山化学） 10 特開昭53―15394号公報（1978年２月13日；
富山化学） 11 特開昭52―87189号公報（1977年７月20日；
富山化学） 12 特開昭51―113890号公報（1976年10月７日；
富山化学） 13 特開昭52―36684号公報（1977年３月22日；
富山化学） 14 I.サイカワら；薬学雑誌，97，980頁（1977
年） 15 N.マツバラら；Antimicrob.Agents
Chemother.，16，731（1979）。 チオールエステルを使用してカルボン酸基を活
性化することによるペプチドの合成はThe
Peptides，Vol.1，Methods of Peptide
Synthesis，Academic Press，N.Y.（1965）の第
105〜108頁およびChemistry of the Amino
Acides，Vol.2，John Wiley and Sons，Inc.N.
Y.（1961）の第1027〜1048頁に回顧されている。 セフアロスポリンの分野においては、米国特許
第4198504号の第８欄に記載の如き“活性エステ
ルまたはチオールエステル（たとえばｐ―ニトロ
フエノール、２，４―ジニトロフエノール、チオ
フエノール、チオ酢酸による）”の形体の酸を使
用する第１級アミノ基のアシル化を一般に参照す
るのが普通である。この米国特許はまたα―アミ
ノアリールアセトアミドセフアロスポラン酸の製
造を開示する他の特許の実施例をも紹介し、この
ような化合物を式 をもつ酸の活性化誘導体によりアシル化すること
を開示するものとして米国特許第4061748号に言
及している。 ダーウエントのFarmdoc abstract 78288Bは
７―アミノセフアロスポラン酸と式 （式中のＲは水素またはメチルである）と反応
させて式 をもつセフアゾリン（Ｒがメチルである場合）お
よびセフテゾール（Ｒが水素である場合）を製造
することを報告している。 （Farmdoc 75634およびヨーロツパ特許出願
第4570号も参照のこと。） 本発明によれば、 一般式 （式中R1は置換されていてよいフエニルであ
る の化合物を一般式
クラスのある種のものを製造する化学的方法に関
する。 セホペラゾン（Ｔ―1551）すなわち、７―〔Ｄ
（−）―α―（４―エチル―２，３―ジオキソ―
１―ピペラジニルカルボキサミド）―α―（４―
ヒドロキシフエニル）―アセトアミド〕―３―
〔（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）
チオメチル〕―３―セフエム―４―カルボン酸、
は富山化学工業によつてはじめて報告されそして
たとえば米国特許第4087424号の第85〜86欄中に
化合物No.69として開示されている半合成セフアロ
スポリンである。このものはセフアマンドールお
よびセフアゾリンを含む他のセフアロスポリンよ
りも広範囲の抗菌活性をもつており、ps.アエル
ジノサ、Ser.マルセスセンスおよびEnt.クロアカ
エに対して著るしく活性である（文献15参照）。 セホペラゾンは日本においては富山化学によつ
て開発されて臨床検討の段階（相）にあり、米
国においてはフアイザーによつて開発されてい
る。有望な製品となる可能性があるため、セホペ
ラゾンの製造について種々の方法が報告された
（文献１〜13参照）。これらは下記の第１表に示す
ようにＡ〜Ｄの４つの方法に分類される。 第１表 セホペラゾン（CPZ）の公表された製法 方法Ａ：３―チオール化７―ACAまたはその均
等物の７―Ｎ―アシル化（文献１〜10） ａ Ｒ＝NH2；文献１〜５ ｂ Ｒ＝NCO；文献６ ｃ Ｒ＝PhCH2CONH， TMSCl ―――――→ PCl5 ―――→ MeOH； ―――――→ 文献７〜10 方法Ｂ：３―チオール化７―ｐ―ヒドロキシフエ
ニルグリシルセフアロスポリンのα―Ｎ―アシ
ル化（文献11） 方法Ｃ：3′―アセトキシ誘導体の3′―チオール化
（文献12） 方法Ｄ：ジオキソピペラジン環への環化（文献
13） 文 献 １ I.サイカワら；薬学雑誌，99，929頁（1979
年） ２ 特開昭51―70788号公報（1976年６月18日；
富山化学） ３ 特開昭52―106883号公報（1977年９月７日；
富山化学） ４ 特開昭54―48784号公報（1979年４月17日；
富山化学） ５ 特開昭54―52090号公報（1979年４月24日；
富山化学） ６ 特開昭53―18595号公報（1978年２月20日；
富山化学） ７ 特開昭52―39694号公報（1977年３月28日；
富山化学） ８ 特開昭52―151187号公報（1977年12月15日；
富山化学） ９ 特開昭53―44584号公報（1978年４月２日；
富山化学） 10 特開昭53―15394号公報（1978年２月13日；
富山化学） 11 特開昭52―87189号公報（1977年７月20日；
富山化学） 12 特開昭51―113890号公報（1976年10月７日；
富山化学） 13 特開昭52―36684号公報（1977年３月22日；
富山化学） 14 I.サイカワら；薬学雑誌，97，980頁（1977
年） 15 N.マツバラら；Antimicrob.Agents
Chemother.，16，731（1979）。 チオールエステルを使用してカルボン酸基を活
性化することによるペプチドの合成はThe
Peptides，Vol.1，Methods of Peptide
Synthesis，Academic Press，N.Y.（1965）の第
105〜108頁およびChemistry of the Amino
Acides，Vol.2，John Wiley and Sons，Inc.N.
Y.（1961）の第1027〜1048頁に回顧されている。 セフアロスポリンの分野においては、米国特許
第4198504号の第８欄に記載の如き“活性エステ
ルまたはチオールエステル（たとえばｐ―ニトロ
フエノール、２，４―ジニトロフエノール、チオ
フエノール、チオ酢酸による）”の形体の酸を使
用する第１級アミノ基のアシル化を一般に参照す
るのが普通である。この米国特許はまたα―アミ
ノアリールアセトアミドセフアロスポラン酸の製
造を開示する他の特許の実施例をも紹介し、この
ような化合物を式 をもつ酸の活性化誘導体によりアシル化すること
を開示するものとして米国特許第4061748号に言
及している。 ダーウエントのFarmdoc abstract 78288Bは
７―アミノセフアロスポラン酸と式 （式中のＲは水素またはメチルである）と反応
させて式 をもつセフアゾリン（Ｒがメチルである場合）お
よびセフテゾール（Ｒが水素である場合）を製造
することを報告している。 （Farmdoc 75634およびヨーロツパ特許出願
第4570号も参照のこと。） 本発明によれば、 一般式 （式中R1は置換されていてよいフエニルであ
る の化合物を一般式
【式】のチオールエ
ステル化合物
（式中Ｒは
【式】で、Hetは低級
アルキル置換されたテトラゾリル基又はテトラゾ
ロピリダジニル基で、R2は低級アルキル基であ
る） と反応させ、上記セフアロスポラン酸の７位のア
シル基の側鎖アミノ基のアシル化及び３位のアセ
トキシ基の置換反応を同時に行なわせることを特
徴とする相当するセフアロスポリン化合物の製造
方法が提供される。 上記方法は、原料７―アシルアミドセフアロス
ポラン酸の溶液（好ましくは６〜８の範囲のPHを
もち、任意に水混和性の不活性有機溶媒たとえば
アセトンを含む）を、それとほぼ等モル量の、好
ましくはややモル過剰のチオールエステル
ロピリダジニル基で、R2は低級アルキル基であ
る） と反応させ、上記セフアロスポラン酸の７位のア
シル基の側鎖アミノ基のアシル化及び３位のアセ
トキシ基の置換反応を同時に行なわせることを特
徴とする相当するセフアロスポリン化合物の製造
方法が提供される。 上記方法は、原料７―アシルアミドセフアロス
ポラン酸の溶液（好ましくは６〜８の範囲のPHを
もち、任意に水混和性の不活性有機溶媒たとえば
アセトンを含む）を、それとほぼ等モル量の、好
ましくはややモル過剰のチオールエステル
【式】と、20〜100℃の範囲の温度で、
好ましくは約55℃で、該反応が完了するに必要な
時間反応させることからなる。 本発明の方法の好ましい具体例は出発原料の酸
が構造式 （式中のR3は水素、ヒドロキシ、メチル、メ
トキシまたはクロロである）をもち、チオールエ
ステル
時間反応させることからなる。 本発明の方法の好ましい具体例は出発原料の酸
が構造式 （式中のR3は水素、ヒドロキシ、メチル、メ
トキシまたはクロロである）をもち、チオールエ
ステル
【式】が構造式
をもち、そして製造されるセフアロスポリンが構
造式 （式中のR3は前記定義のとおりである） をもつ場合の上記の方法： 出発原料の酸がｐ―ヒドロキシ―セフアログリ
シンであり、チオールエステル
造式 （式中のR3は前記定義のとおりである） をもつ場合の上記の方法： 出発原料の酸がｐ―ヒドロキシ―セフアログリ
シンであり、チオールエステル
【式】
が構造式
をもち、そして製造されるセフアロスポリンが構
造式 をもつ場合の上記の方法： 出発原料の酸がｐ―ヒドロキシ―セフアログリ
シンであり、チオールエステル
造式 をもつ場合の上記の方法： 出発原料の酸がｐ―ヒドロキシ―セフアログリ
シンであり、チオールエステル
【式】
が構造式
をもち、そして製造されるセフアロスポリンが構
造式 をもつ場合の上記の方法； 出発原料の酸がｐ―ヒドロキシ―セフアログリ
シンであり、チオールエステル
造式 をもつ場合の上記の方法； 出発原料の酸がｐ―ヒドロキシ―セフアログリ
シンであり、チオールエステル
【式】
が構造式
をもち、そして製造されるセフアロスポリンが構
造式 をもつ場合の上記の方法；ならびに 出発原料の酸がｐ―ヒドロキシ―セフアログリ
シンであり、チオールエステル
造式 をもつ場合の上記の方法；ならびに 出発原料の酸がｐ―ヒドロキシ―セフアログリ
シンであり、チオールエステル
【式】
が構造式
をもち、そして製造されるセフアロスポリンが構
造式 をもつ場合の上記の方法である。 また、本発明によれば、７―〔Ｄ（−）―α―
アミノ―α―（ｐ―ヒドロキシフエニル）アセト
アミド〕セフアロスポラン酸(1)と１―メチル―５
―テトラゾリル ４―エチル―２，３―ジオキソ
ピペラジノ―カルボニルチオレート(2)との反応に
よりα―Ｎ―アシル化とＣ―3′―チオール化とを
同時に達成するセホペラゾンの新規製造法が提供
される。 ７―〔Ｄ―（−）―α―アミノ―α―（ｐ―ヒ
ドロキシフエニル）アセトアミド〕―セフアロス
ポラン酸(1)とＮ―メチル―テトラゾリル ４―エ
チル―２，３―ジオキソピペラジニルカルボニル
チオレート(2)とを、アセトンおよび0.1Mリン酸
塩緩衝液（PH７）の混合物中で50〜60℃において
17時間加熱して反応させ、α―Ｎ―アシル化と
3′―チオール化との同時反応によつてセホペラゾ
ンを52％の収率で得た。このようにしてえたセホ
ペラゾンは赤外、紫外、核磁気共鳴およびHPLC
のデータの比較において、前記第１表の方法Ｂで
製造した確証されたサンプルと同一であつた。こ
の製造法で使用したチオールエステル(2)は新規化
合物である。このものは４―エチル―２，３―ジ
オキソピペラジニルカルボニルクロライド(4)と１
―メチルテトラゾール―５―チオール（5a）と
の反応により39％の収率で製造された。トリ―ｎ
―ブチル錫チオレート（5b）、これも新規化合物
である、を用いてこの反応を行なつたところ、(2)
の収率は69％に改良された。 この方法は下記構造式をもつBS―S679、BB
―S667およびBB―S724などの７―（α―Ｎ―ア
シルアミノ―アリールアセトアミド）―３―（チ
オール化―メチル）セフエム類の製造にも適用で
きる。 これらの３種の化合物は本発明の一部分を構成
するものではなく、1980年３月24日出願の米国特
許出願継続番号第133176号において我々の同僚お
よび我々のうちの若干によつて開示され且つ特許
請求されているものである。これら３種の化合物
はセホペラゾンと同じ用途をもちこれと同様に使
用される。 出発原料の製造 １―メチルテトラゾール―５―イル ４―エチ
ル―２，３―ジオキソピペラジン―１―イル―
カルボニルチオレート(2) (A) 乾燥THF中の１―メチルテトラゾール―５
―チオール（5a）（209mg、1.8ミリモル）の溶
液に４―エチル―２，３―ジオキソピペラジン
―１―イルカルボニルクロライド(4) 14（306mg、
1.5ミリモル）を−10℃で加えた。この混合物
を−10℃で30分間かくはんし、室温で放置し
た。生成した沈殿を過により集めてメチレン
クロライドから結晶させ、無色針状結晶(2)166
mg（39％）をえた。 融点：221〜224℃ 赤外：νKBr nax 1715、1680、1670cm-1 NMR：δDMSO―d 6ppn1.12（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、
3.42（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、3.5〜4.0（4H，
ｍ，4.0（3H，Ｓ）。 分析：C9H12N6O3S： 計算値：Ｃ，38.02；Ｈ，4.25；Ｎ，29.56；Ｓ，
11.28 実測値：Ｃ，38.16，37.82；Ｈ，4.05，4.14； Ｎ，29.47，29.29；Ｓ，11.18，11.09. (B) チオール5a（1.16ｇ、10モリモル）とトリエ
チルアミン（1.6ml、12ミリモル）との四塩化
炭素中の混合物にトリ―ｎ―ブチル錫クロライ
ド（3.25ｇ、10ミリモル）を室温で10分間にわ
たつて滴下状に加え、混合物を一夜かくはんし
た。反応混合物を過して液を５％酢酸水溶
液（20ml）および水（20ml）で洗つた。有機層
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて
トリ―ｎ―ブチル錫誘導体5bをえた。5b（3.9
ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（THF）中の
溶液にクロライド４（2.0ｇ、10ミリモル）を室
温で加え、混合物を同じ温度で５時間かくはん
した。えられた固体を過により集めてメチレ
ンクロライド―エーテルから結晶させ、チオー
ルエステル２の1.95ｇ（5aから69％）をえた。 トリ―ｎ―ブチル錫テトラゾロ〔１，５―ｂ〕
ピリダジン―６―メルカプタイド(6) チオール13（12.0ｇ、78.3ミリモル）およびト
リエチルアミン13.5ml（95.8ミリモル）のメチレ
ンクロライド300ml中の氷冷溶液に、同じ溶媒40
ml中のｎ―ブチル錫クロライド（25.4ｇ―、78.0
ミリモル）溶液をかきまぜながら滴下状に加え
た。混合物を室温で一夜かくはんし、５％酢酸水
溶液（２×100ml）および水（４×400ml）で洗つ
た。硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を蒸発させ
て透明な橙色油として34.7ｇの６をえた。 赤外：νfilm nax 2970、2940、2880、1605、1540、
1470、1430cm-1 テトラゾロ〔１，５―ｂ〕ピリダジン―６―イ
ル（４―エチル―２，３―ジオキソピペラジン
―１―イル）カルボニルチオレート(7) 方法Ａ： 乾燥メチレンクロライド150ml中のメルカプタ
イド６（34.0ｇ、77ミリモル）の氷冷溶液に、同
じ溶媒100ml中の４―エチル―２，３―ジオキソ
ピペラジニルカルボニルクロライド(4)（15.3ｇ、
75ミリモル）を30分間かくはんしながら加えた。
えられた懸濁液を冷却なしに１時間かくはんし
て、結晶沈でん物を過により集めた。アセトン
200mlで洗つた後、淡黄色結晶を減圧下でP2O5上
で乾燥して14.5ｇ（60％）の７をえた。 融点：209〜216℃（分解） 赤外：νKBr nax 1705、1685（sh）、1670（ｓ）、11
80
cm-1 NMR：δDMSO-d6 ppn 1.13（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、 3.43（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、3.65（2H，ｍ）、 3.95（2H，ｍ）、7.97（1H，ｄ，Ｊ＝9.5Hz）、 8.82（1H，ｄ，Ｊ＝9.5Hz） 分析：C11H11N7O3S： 計算値：Ｃ，41.12；Ｈ，3.45；Ｎ，30.51；Ｓ，
9.98 実測値：Ｃ，40.91，41.04，41.00； Ｈ，3.21，3.29，3.29； Ｎ，30.08，29.98，30.19； Ｓ，9.76 9.85（％）。 方法Ｂ： メチレンクロライド10ml中のチオール13（306
mg、2.0ミリモル）およびトリエチルアミン（0.3
ml、2.2ミリモル）の溶液に、酸クロライド４
（512mg、2.5ミリモル）を加え、混合物を室温で
1.5時間かくはんした。固体物質を過により集
め、メチレンクロライドで洗つて減圧下にP2O5
上で乾燥し、チオールエステル７の580mg（90％）
をえた。 １―メチルテトラゾール―５―チオールを等モ
ル量の別のメルカプタンに置き換え、上記方法の
いづれかにより他のチオールエステル出発原料を
製造する。 HP―20は多孔性ポリマーの不溶性ビーズの形
体のマクロ網状吸着剤樹脂である。これらはマク
ロポーラス非イオン性交差結合ポリスチレンポリ
マーである。 実施例 １ セホペラゾン；７―〔Ｄ―（−）―α―（４エ
チル―２，３―ジオキソ―１―ヒペラジニルカ
ルボキザミド）―α―（４―ヒドロキシフエニ
ル）―アセトアミド〕―３―〔（１―メチル―
1H―テトラゾール―５―イル）チオメチル〕
―３―セフエム―４―カルボン酸 ７―〔Ｄ―（−）―ｐ―ヒドロキシフエニルグ
リシルアミド〕―セフアロスポラン酸(1)（209mg、
0.5ミリモル）、重炭酸ナトリウム（84mg、１ミリ
モル）およびチオールエステルすなわち１―メチ
ル―テトラゾール―５―イル ４―エチル―２，
３―ジオキソピペラジン―１―イルカルボニルチ
オレート(2)（170ｇ、0.6ミリモル）の、0.1Mリ
ン酸塩緩衝液（PH７、５ml）およびアセトン（５
ml）中の混合物を50〜60℃に17時間加熱した。ア
セトンを蒸発により除去した。水性残渣を1N―
HClで酸性にした。生成した沈殿を過により集
め、水（５ml）で洗い、乾燥して169mg（52％）
のセホペラゾンをえた。 融点：170〜175℃（分解）（文献1）169〜171℃
（分解） 赤外：νKBr nax 1780、1710、1670、1610、1520cm
-1。 紫外：λpH7 Buffer nax 226nm（ε，21700）、 263nm（ε，12200）、 NMR：δDMSO-d6+D2O ppn 1.07（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，
Ｎ―CH2CＨ 3）、3.0〜4.4（10H，ｍ，２―Ｈ，
３― ３―CH2、ピペラジン―CH2、Ｎ―CH
2CH3）、3.90（3H，ｓ，Ｎ―CH3）、4.93
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６―Ｈ）、5.40（1H，
ｓ，ＣＨ―CO）、5.63（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，
７―Ｈ）、6.68（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，フエニ
ル―Ｈ）、7.18（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，フエニ
ル―Ｈ）。 実施例 ２ ７―〔Ｄ―α―（４―エチル―２，３―ジオキ
ソ―１―ピペラジノカルボキザミド）―α―（４
―ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕―３―
（テトラゾロ〔１，５―ｂ〕ピリダジン―６―イ
ルチオメチル）―３―セフエム―４―カルボン酸
ナトリウム（８，BB―S679） ７―〔Ｄ―α―アミノ―α―（４―ヒドロキシ
フエニル）アセトアミド〕セフアロスポラン酸
（12.9ｇ、33ミリモル）および重炭酸ナトリウム
（5.9ｇ、37.3ミリモル）のリン酸塩緩衝液
（0.2M、PH7.0）240ml中のかくはん溶液に、チオ
ールエステル７（12.0ｇ、37.3ミリモル）を少し
づつ15分かけて加えた。この混合物を30〜65℃で
１時間加熱し、えられた透明溶液を更に74〜76℃
で2.5時間加熱した。冷却後、この溶液を木炭で
処理し、ケイソウ土（セライト）をとおして過
し、液を氷水中で冷却してから20％（Ｖ／Ｖ）
リン酸でPH２に酸性化した。 えられた沈殿を過により分離して減圧下で
P2O5上で乾燥し、9.1ｇの黄褐色粉末をえた。 この粉末をジメチルホルムアミド70ml中に溶解
し、1Mのナトリウム２―エチルヘキサノエート
（無水エチルアセテート中）14mlと混合して溶液
となし、この溶液をかくはん下のエチルアセテー
ト（2.1）に滴下状に加え、沈殿したセフアロ
スポリンを過により集めた。乾燥後、粗ナトリ
ウム塩を水（約50ml）にとかし、HP―20カラム
（約600ml）上でクロマトグラフ処理して水（2.5
）および50％メタノール（３）で溶出し、濃
縮して凍結乾燥し、淡黄色粉末として5.26ｇ
（22.6％）の８をえた。 融点：197〜202℃（分解） 赤外：νKBr nax 1673、1710、1675、1600、1515cm
-1。 紫外：λH2O nax 233.5nm（ε，29500）、268nm
（ε，15900）、310nm（ε，5600） NMR：δDMSO-d6 ppn 1.1（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、
3.1〜3.7（9H，br，ｍ）、3.82（1H，br）、4.38
（1H，br）、4.84（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz）、5.35
〜5.52（2H，ｍ）、6.6（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、
7.11（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、7.60（1H，ｄ，Ｊ
＝10Hz）、8.52（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz）。 ７―〔Ｄ―α―（４―エチル―２，３―ジオキ
ソ―１―ピペラジノカルボキサミド）―α―
（３，４―ジヒドロキシフエニル）―アセトアミ
ド〕―（テトラゾロ〔１，５―ｂ〕ピリダジン―
６―イルチオメチル）―３―セフエム―４―カル
ボン酸 （10，BB―S667） ７―〔Ｄ―α―アミノ―α―（３，４―ジヒド
ロキシフエニル）アセトアミド〕セフアロスポラ
ン酸―トリフロロアセテート(9)（551mg、１ミリ
モル）、チオールエステル７（480mg、1.5ミリモ
ル）および重炭酸ナトリウム（252mg、３ミリモ
ル）の0.1Mリン酸緩衝液（PH7.0）10ml中の混合
物を52℃で12時間かくはんした。この溶液をエチ
ルアセテートで抽出し、水層を希塩酸でPH３に調
整した。えられた沈殿を過により集め、水で洗
い、真空中でP2O5上で乾燥して325mg（46.5％）
の表記化合物10をえた。 赤外：νKBr nax 1780、1720、1680、1530、1450、
1390、1190cm-1。 ７―〔α―（３―クロロ―４―ヒドロキシフエ
ニル）―α―（４―エチル―２，３―ジオキソ―
１―ピペラジノカルボキサミド）アセトアミド〕
―３―（テトラゾロ〔１，５―ｂ〕―ピリダジン
―６―イルチオメチル）―３―セフエム―４―カ
ルボン酸ナトリウム塩（12，BB―S724） ７―〔α―アミノ―α―（３―クロロ―４―ヒ
ドロキシフエニル）アセトアミド〕―３―アセト
キシメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
TFA塩（11，349mg、0.61ミリモル）、テトラゾ
ロ〔１，５―ｂ〕―ピリダジン―６―イル４―エ
チル―２，３―ジオキソピペラジン―１―イル―
カルボニル―チオレート（7295mg、0.92ミリモ
ル）および重炭酸ナトリウム（154mg、1.84ミリ
モル）の、0.1Mリン酸塩緩衝液（PH７、８ml）
およびアセトン（８ml）中の混合物を50〜55℃で
24時間加熱した。アセトンを蒸発により除いた。
水性残渣をエチルアセテート（５ml）で洗い、
6N―HClで酸性化した。えられた沈殿を過に
より集め、343mgの粗生成物をえたが、そのうち
の300mgを重炭酸ナトリウムを加えることによつ
て水中に再溶解させた。この溶液をHP―20（30
ml）上でクロマトグラフ処理し、水、10％
MeOH、30％MeOHおよび50％MeOHで次々に
溶出した。10％MeOH、30％MeOHおよび50％
MeOHの溶出物を一緒にして小容量に濃縮して
凍結乾燥し、203mg（収率47％）の表記化合物12
をえた。 融点：＞200℃（分解）。 赤外：νKBr nax 1760、1710、1660、1600、1500、
1440、1400、1360、1290、1190、1110、1020
cm-1。 紫外：λpH7 Buffer nax 233nm（ε，17500）、
267nm（sh）、（ε，9900）、298nm（sh）、（ε，
3100）。 NMR：δDMSO-d6 ppn 1.08（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、
4.86（1H，ｄ，Ｊ＝45Hz）、5.3〜5.6（2H，
ｍ）、6.8〜7.4（3H，ｍ）、7.72（1H，ｄ，Ｊ
＝10.5Hz）、8.55（1H，ｄ，Ｊ＝10.5Hz）。 本発明は工業的に利用しうるものである。
造式 をもつ場合の上記の方法である。 また、本発明によれば、７―〔Ｄ（−）―α―
アミノ―α―（ｐ―ヒドロキシフエニル）アセト
アミド〕セフアロスポラン酸(1)と１―メチル―５
―テトラゾリル ４―エチル―２，３―ジオキソ
ピペラジノ―カルボニルチオレート(2)との反応に
よりα―Ｎ―アシル化とＣ―3′―チオール化とを
同時に達成するセホペラゾンの新規製造法が提供
される。 ７―〔Ｄ―（−）―α―アミノ―α―（ｐ―ヒ
ドロキシフエニル）アセトアミド〕―セフアロス
ポラン酸(1)とＮ―メチル―テトラゾリル ４―エ
チル―２，３―ジオキソピペラジニルカルボニル
チオレート(2)とを、アセトンおよび0.1Mリン酸
塩緩衝液（PH７）の混合物中で50〜60℃において
17時間加熱して反応させ、α―Ｎ―アシル化と
3′―チオール化との同時反応によつてセホペラゾ
ンを52％の収率で得た。このようにしてえたセホ
ペラゾンは赤外、紫外、核磁気共鳴およびHPLC
のデータの比較において、前記第１表の方法Ｂで
製造した確証されたサンプルと同一であつた。こ
の製造法で使用したチオールエステル(2)は新規化
合物である。このものは４―エチル―２，３―ジ
オキソピペラジニルカルボニルクロライド(4)と１
―メチルテトラゾール―５―チオール（5a）と
の反応により39％の収率で製造された。トリ―ｎ
―ブチル錫チオレート（5b）、これも新規化合物
である、を用いてこの反応を行なつたところ、(2)
の収率は69％に改良された。 この方法は下記構造式をもつBS―S679、BB
―S667およびBB―S724などの７―（α―Ｎ―ア
シルアミノ―アリールアセトアミド）―３―（チ
オール化―メチル）セフエム類の製造にも適用で
きる。 これらの３種の化合物は本発明の一部分を構成
するものではなく、1980年３月24日出願の米国特
許出願継続番号第133176号において我々の同僚お
よび我々のうちの若干によつて開示され且つ特許
請求されているものである。これら３種の化合物
はセホペラゾンと同じ用途をもちこれと同様に使
用される。 出発原料の製造 １―メチルテトラゾール―５―イル ４―エチ
ル―２，３―ジオキソピペラジン―１―イル―
カルボニルチオレート(2) (A) 乾燥THF中の１―メチルテトラゾール―５
―チオール（5a）（209mg、1.8ミリモル）の溶
液に４―エチル―２，３―ジオキソピペラジン
―１―イルカルボニルクロライド(4) 14（306mg、
1.5ミリモル）を−10℃で加えた。この混合物
を−10℃で30分間かくはんし、室温で放置し
た。生成した沈殿を過により集めてメチレン
クロライドから結晶させ、無色針状結晶(2)166
mg（39％）をえた。 融点：221〜224℃ 赤外：νKBr nax 1715、1680、1670cm-1 NMR：δDMSO―d 6ppn1.12（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、
3.42（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、3.5〜4.0（4H，
ｍ，4.0（3H，Ｓ）。 分析：C9H12N6O3S： 計算値：Ｃ，38.02；Ｈ，4.25；Ｎ，29.56；Ｓ，
11.28 実測値：Ｃ，38.16，37.82；Ｈ，4.05，4.14； Ｎ，29.47，29.29；Ｓ，11.18，11.09. (B) チオール5a（1.16ｇ、10モリモル）とトリエ
チルアミン（1.6ml、12ミリモル）との四塩化
炭素中の混合物にトリ―ｎ―ブチル錫クロライ
ド（3.25ｇ、10ミリモル）を室温で10分間にわ
たつて滴下状に加え、混合物を一夜かくはんし
た。反応混合物を過して液を５％酢酸水溶
液（20ml）および水（20ml）で洗つた。有機層
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて
トリ―ｎ―ブチル錫誘導体5bをえた。5b（3.9
ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（THF）中の
溶液にクロライド４（2.0ｇ、10ミリモル）を室
温で加え、混合物を同じ温度で５時間かくはん
した。えられた固体を過により集めてメチレ
ンクロライド―エーテルから結晶させ、チオー
ルエステル２の1.95ｇ（5aから69％）をえた。 トリ―ｎ―ブチル錫テトラゾロ〔１，５―ｂ〕
ピリダジン―６―メルカプタイド(6) チオール13（12.0ｇ、78.3ミリモル）およびト
リエチルアミン13.5ml（95.8ミリモル）のメチレ
ンクロライド300ml中の氷冷溶液に、同じ溶媒40
ml中のｎ―ブチル錫クロライド（25.4ｇ―、78.0
ミリモル）溶液をかきまぜながら滴下状に加え
た。混合物を室温で一夜かくはんし、５％酢酸水
溶液（２×100ml）および水（４×400ml）で洗つ
た。硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を蒸発させ
て透明な橙色油として34.7ｇの６をえた。 赤外：νfilm nax 2970、2940、2880、1605、1540、
1470、1430cm-1 テトラゾロ〔１，５―ｂ〕ピリダジン―６―イ
ル（４―エチル―２，３―ジオキソピペラジン
―１―イル）カルボニルチオレート(7) 方法Ａ： 乾燥メチレンクロライド150ml中のメルカプタ
イド６（34.0ｇ、77ミリモル）の氷冷溶液に、同
じ溶媒100ml中の４―エチル―２，３―ジオキソ
ピペラジニルカルボニルクロライド(4)（15.3ｇ、
75ミリモル）を30分間かくはんしながら加えた。
えられた懸濁液を冷却なしに１時間かくはんし
て、結晶沈でん物を過により集めた。アセトン
200mlで洗つた後、淡黄色結晶を減圧下でP2O5上
で乾燥して14.5ｇ（60％）の７をえた。 融点：209〜216℃（分解） 赤外：νKBr nax 1705、1685（sh）、1670（ｓ）、11
80
cm-1 NMR：δDMSO-d6 ppn 1.13（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、 3.43（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、3.65（2H，ｍ）、 3.95（2H，ｍ）、7.97（1H，ｄ，Ｊ＝9.5Hz）、 8.82（1H，ｄ，Ｊ＝9.5Hz） 分析：C11H11N7O3S： 計算値：Ｃ，41.12；Ｈ，3.45；Ｎ，30.51；Ｓ，
9.98 実測値：Ｃ，40.91，41.04，41.00； Ｈ，3.21，3.29，3.29； Ｎ，30.08，29.98，30.19； Ｓ，9.76 9.85（％）。 方法Ｂ： メチレンクロライド10ml中のチオール13（306
mg、2.0ミリモル）およびトリエチルアミン（0.3
ml、2.2ミリモル）の溶液に、酸クロライド４
（512mg、2.5ミリモル）を加え、混合物を室温で
1.5時間かくはんした。固体物質を過により集
め、メチレンクロライドで洗つて減圧下にP2O5
上で乾燥し、チオールエステル７の580mg（90％）
をえた。 １―メチルテトラゾール―５―チオールを等モ
ル量の別のメルカプタンに置き換え、上記方法の
いづれかにより他のチオールエステル出発原料を
製造する。 HP―20は多孔性ポリマーの不溶性ビーズの形
体のマクロ網状吸着剤樹脂である。これらはマク
ロポーラス非イオン性交差結合ポリスチレンポリ
マーである。 実施例 １ セホペラゾン；７―〔Ｄ―（−）―α―（４エ
チル―２，３―ジオキソ―１―ヒペラジニルカ
ルボキザミド）―α―（４―ヒドロキシフエニ
ル）―アセトアミド〕―３―〔（１―メチル―
1H―テトラゾール―５―イル）チオメチル〕
―３―セフエム―４―カルボン酸 ７―〔Ｄ―（−）―ｐ―ヒドロキシフエニルグ
リシルアミド〕―セフアロスポラン酸(1)（209mg、
0.5ミリモル）、重炭酸ナトリウム（84mg、１ミリ
モル）およびチオールエステルすなわち１―メチ
ル―テトラゾール―５―イル ４―エチル―２，
３―ジオキソピペラジン―１―イルカルボニルチ
オレート(2)（170ｇ、0.6ミリモル）の、0.1Mリ
ン酸塩緩衝液（PH７、５ml）およびアセトン（５
ml）中の混合物を50〜60℃に17時間加熱した。ア
セトンを蒸発により除去した。水性残渣を1N―
HClで酸性にした。生成した沈殿を過により集
め、水（５ml）で洗い、乾燥して169mg（52％）
のセホペラゾンをえた。 融点：170〜175℃（分解）（文献1）169〜171℃
（分解） 赤外：νKBr nax 1780、1710、1670、1610、1520cm
-1。 紫外：λpH7 Buffer nax 226nm（ε，21700）、 263nm（ε，12200）、 NMR：δDMSO-d6+D2O ppn 1.07（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，
Ｎ―CH2CＨ 3）、3.0〜4.4（10H，ｍ，２―Ｈ，
３― ３―CH2、ピペラジン―CH2、Ｎ―CH
2CH3）、3.90（3H，ｓ，Ｎ―CH3）、4.93
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６―Ｈ）、5.40（1H，
ｓ，ＣＨ―CO）、5.63（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，
７―Ｈ）、6.68（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，フエニ
ル―Ｈ）、7.18（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，フエニ
ル―Ｈ）。 実施例 ２ ７―〔Ｄ―α―（４―エチル―２，３―ジオキ
ソ―１―ピペラジノカルボキザミド）―α―（４
―ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕―３―
（テトラゾロ〔１，５―ｂ〕ピリダジン―６―イ
ルチオメチル）―３―セフエム―４―カルボン酸
ナトリウム（８，BB―S679） ７―〔Ｄ―α―アミノ―α―（４―ヒドロキシ
フエニル）アセトアミド〕セフアロスポラン酸
（12.9ｇ、33ミリモル）および重炭酸ナトリウム
（5.9ｇ、37.3ミリモル）のリン酸塩緩衝液
（0.2M、PH7.0）240ml中のかくはん溶液に、チオ
ールエステル７（12.0ｇ、37.3ミリモル）を少し
づつ15分かけて加えた。この混合物を30〜65℃で
１時間加熱し、えられた透明溶液を更に74〜76℃
で2.5時間加熱した。冷却後、この溶液を木炭で
処理し、ケイソウ土（セライト）をとおして過
し、液を氷水中で冷却してから20％（Ｖ／Ｖ）
リン酸でPH２に酸性化した。 えられた沈殿を過により分離して減圧下で
P2O5上で乾燥し、9.1ｇの黄褐色粉末をえた。 この粉末をジメチルホルムアミド70ml中に溶解
し、1Mのナトリウム２―エチルヘキサノエート
（無水エチルアセテート中）14mlと混合して溶液
となし、この溶液をかくはん下のエチルアセテー
ト（2.1）に滴下状に加え、沈殿したセフアロ
スポリンを過により集めた。乾燥後、粗ナトリ
ウム塩を水（約50ml）にとかし、HP―20カラム
（約600ml）上でクロマトグラフ処理して水（2.5
）および50％メタノール（３）で溶出し、濃
縮して凍結乾燥し、淡黄色粉末として5.26ｇ
（22.6％）の８をえた。 融点：197〜202℃（分解） 赤外：νKBr nax 1673、1710、1675、1600、1515cm
-1。 紫外：λH2O nax 233.5nm（ε，29500）、268nm
（ε，15900）、310nm（ε，5600） NMR：δDMSO-d6 ppn 1.1（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、
3.1〜3.7（9H，br，ｍ）、3.82（1H，br）、4.38
（1H，br）、4.84（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz）、5.35
〜5.52（2H，ｍ）、6.6（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、
7.11（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、7.60（1H，ｄ，Ｊ
＝10Hz）、8.52（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz）。 ７―〔Ｄ―α―（４―エチル―２，３―ジオキ
ソ―１―ピペラジノカルボキサミド）―α―
（３，４―ジヒドロキシフエニル）―アセトアミ
ド〕―（テトラゾロ〔１，５―ｂ〕ピリダジン―
６―イルチオメチル）―３―セフエム―４―カル
ボン酸 （10，BB―S667） ７―〔Ｄ―α―アミノ―α―（３，４―ジヒド
ロキシフエニル）アセトアミド〕セフアロスポラ
ン酸―トリフロロアセテート(9)（551mg、１ミリ
モル）、チオールエステル７（480mg、1.5ミリモ
ル）および重炭酸ナトリウム（252mg、３ミリモ
ル）の0.1Mリン酸緩衝液（PH7.0）10ml中の混合
物を52℃で12時間かくはんした。この溶液をエチ
ルアセテートで抽出し、水層を希塩酸でPH３に調
整した。えられた沈殿を過により集め、水で洗
い、真空中でP2O5上で乾燥して325mg（46.5％）
の表記化合物10をえた。 赤外：νKBr nax 1780、1720、1680、1530、1450、
1390、1190cm-1。 ７―〔α―（３―クロロ―４―ヒドロキシフエ
ニル）―α―（４―エチル―２，３―ジオキソ―
１―ピペラジノカルボキサミド）アセトアミド〕
―３―（テトラゾロ〔１，５―ｂ〕―ピリダジン
―６―イルチオメチル）―３―セフエム―４―カ
ルボン酸ナトリウム塩（12，BB―S724） ７―〔α―アミノ―α―（３―クロロ―４―ヒ
ドロキシフエニル）アセトアミド〕―３―アセト
キシメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
TFA塩（11，349mg、0.61ミリモル）、テトラゾ
ロ〔１，５―ｂ〕―ピリダジン―６―イル４―エ
チル―２，３―ジオキソピペラジン―１―イル―
カルボニル―チオレート（7295mg、0.92ミリモ
ル）および重炭酸ナトリウム（154mg、1.84ミリ
モル）の、0.1Mリン酸塩緩衝液（PH７、８ml）
およびアセトン（８ml）中の混合物を50〜55℃で
24時間加熱した。アセトンを蒸発により除いた。
水性残渣をエチルアセテート（５ml）で洗い、
6N―HClで酸性化した。えられた沈殿を過に
より集め、343mgの粗生成物をえたが、そのうち
の300mgを重炭酸ナトリウムを加えることによつ
て水中に再溶解させた。この溶液をHP―20（30
ml）上でクロマトグラフ処理し、水、10％
MeOH、30％MeOHおよび50％MeOHで次々に
溶出した。10％MeOH、30％MeOHおよび50％
MeOHの溶出物を一緒にして小容量に濃縮して
凍結乾燥し、203mg（収率47％）の表記化合物12
をえた。 融点：＞200℃（分解）。 赤外：νKBr nax 1760、1710、1660、1600、1500、
1440、1400、1360、1290、1190、1110、1020
cm-1。 紫外：λpH7 Buffer nax 233nm（ε，17500）、
267nm（sh）、（ε，9900）、298nm（sh）、（ε，
3100）。 NMR：δDMSO-d6 ppn 1.08（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、
4.86（1H，ｄ，Ｊ＝45Hz）、5.3〜5.6（2H，
ｍ）、6.8〜7.4（3H，ｍ）、7.72（1H，ｄ，Ｊ
＝10.5Hz）、8.55（1H，ｄ，Ｊ＝10.5Hz）。 本発明は工業的に利用しうるものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R1は置換されていてよいフエニルであ
る の化合物を一般式【式】のチオールエ ステル化合物 （式中Ｒは【式】で、Hetは低級 アルキル置換されたテトラゾリル基又はテトラゾ
ロピリダジニル基で、R2は低級アルキル基であ
る） と反応させ、上記セフアロスポラン酸の７位のア
シル基の側鎖アミノ基のアシル化及び３位のアセ
トキシ基の置換反応を同時に行なわせることを特
徴とする相当するセフアロスポリン化合物の製造
方法。 ２ 出発原料の酸が構造式 （式中のR3 は水素、ヒドロキシ、メチル、メ
トキシまたはクロロである）をもち、チオールエ
ステル【式】が構造式 をもちそして製造されるセフアロスポリンが構造
式 （式中のR3 は前記定義のとおりである） をもつ特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 出発原料の酸がｐ―ヒドロキシ―セフアログ
リシンであり、チオールエステル
【式】が構造式 をもち、そして製造されるセフアロスポリンが構
造式 をもつ特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４ 出発原料の酸がｐ―ヒドロキシ―セフアログ
リシンであり、チオールエステル
【式】が構造式 をもち、そして製造されるセフアロスポリンが構
造式 をもつ特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５ 反応を６〜８の範囲のPHをもつ水溶液中で約
55℃で行なう特許請求の範囲第１項〜第４項のい
づれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/187,273 US4316024A (en) | 1980-09-15 | 1980-09-15 | Dioxo piperazine compounds |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1216008A Division JPH0285278A (ja) | 1980-09-15 | 1989-08-24 | 活性アシル化剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5781490A JPS5781490A (en) | 1982-05-21 |
| JPH0245636B2 true JPH0245636B2 (ja) | 1990-10-11 |
Family
ID=22688303
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56144790A Granted JPS5781490A (en) | 1980-09-15 | 1981-09-16 | Production of cephalosporin |
| JP1216008A Granted JPH0285278A (ja) | 1980-09-15 | 1989-08-24 | 活性アシル化剤 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1216008A Granted JPH0285278A (ja) | 1980-09-15 | 1989-08-24 | 活性アシル化剤 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4316024A (ja) |
| JP (2) | JPS5781490A (ja) |
| DK (2) | DK161521C (ja) |
| ES (1) | ES8301238A1 (ja) |
| FI (1) | FI76349C (ja) |
| GR (1) | GR74670B (ja) |
| HU (1) | HU184882B (ja) |
| IT (1) | IT1209898B (ja) |
| SE (2) | SE452619B (ja) |
| YU (2) | YU44963B (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0047014B1 (en) * | 1980-09-02 | 1986-01-15 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Novel thioesters and process for the preparation of the same |
| CH648038A5 (de) * | 1981-01-19 | 1985-02-28 | Sandoz Ag | 7-((carboxymethoxyimino)-1h-pyrazol-3-yl-acetyl)amino-3-desacetoxy-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-yl-thio)cephalosporansaeure und salze, verfahren zur herstellung und verwendung. |
| JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| EP0150507B1 (en) * | 1983-12-29 | 1992-08-05 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives, processes for producing the same and compositions containing them |
| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
| US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| SI8711089A8 (en) * | 1987-06-11 | 1996-08-31 | Krka Tovarna Zdravil | Process for preparation of 6-/d(-)-alpha-(4-ethyl-2,3-dioxo-1- piperazine-carboxyamido)-phenylacetamido/-penicillanic acid |
| CN102372728B (zh) * | 2011-11-28 | 2013-12-11 | 齐鲁安替制药有限公司 | 一种头孢菌素类化合物的合成方法 |
| CN102372729B (zh) * | 2011-12-14 | 2014-09-24 | 哈药集团制药总厂 | 一种合成头孢哌酮钠化合物的新方法 |
| CN103641847B (zh) * | 2013-11-28 | 2016-04-20 | 山东鑫泉医药有限公司 | 头孢哌酮酸的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4087424A (en) * | 1974-05-09 | 1978-05-02 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same |
| JPS51115491A (en) * | 1975-04-03 | 1976-10-12 | Sumitomo Chem Co Ltd | Method for preparing 77* *44hydroxyy1*5 naphthyridinee33carboxyamino ** phenylacetamido*cephalosporins |
| JPS5520711A (en) * | 1978-08-01 | 1980-02-14 | Asahi Chem Ind Co Ltd | New 1,3,4-thiadiazol-5-ylthiol esters and their preparation |
| JPS6052711B2 (ja) * | 1978-03-09 | 1985-11-20 | 旭化成株式会社 | セフアロスポリン化合物の製法 |
| US4198504A (en) * | 1978-11-02 | 1980-04-15 | Bristol-Myers Company | [3-(Pyridinium)-7-(naphthyiridinyl carbonylamino)acetamido]cephalosporanic acid derivatives |
-
1980
- 1980-09-15 US US06/187,273 patent/US4316024A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-08-28 GR GR65890A patent/GR74670B/el unknown
- 1981-09-04 YU YU2131/81A patent/YU44963B/xx unknown
- 1981-09-10 FI FI812821A patent/FI76349C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 DK DK404181A patent/DK161521C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-09-14 SE SE8105452A patent/SE452619B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-09-14 HU HU812652A patent/HU184882B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-14 ES ES505465A patent/ES8301238A1/es not_active Expired
- 1981-09-15 IT IT8149296A patent/IT1209898B/it active
- 1981-09-16 JP JP56144790A patent/JPS5781490A/ja active Granted
-
1983
- 1983-10-31 YU YU2174/83A patent/YU44754B/xx unknown
-
1985
- 1985-12-12 SE SE8505891A patent/SE458607B/sv not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-08-24 JP JP1216008A patent/JPH0285278A/ja active Granted
-
1991
- 1991-01-18 DK DK008991A patent/DK164505C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU213181A (en) | 1984-06-30 |
| DK8991A (da) | 1991-01-18 |
| HU184882B (en) | 1984-10-29 |
| GR74670B (ja) | 1984-07-02 |
| YU217483A (en) | 1985-10-31 |
| ES505465A0 (es) | 1982-12-01 |
| YU44754B (en) | 1991-02-28 |
| DK164505B (da) | 1992-07-06 |
| FI76349C (fi) | 1988-10-10 |
| DK161521B (da) | 1991-07-15 |
| IT8149296A0 (it) | 1981-09-15 |
| SE8105452L (sv) | 1982-03-16 |
| JPS5781490A (en) | 1982-05-21 |
| YU44963B (en) | 1991-06-30 |
| SE8505891D0 (sv) | 1985-12-12 |
| JPH0285278A (ja) | 1990-03-26 |
| SE452619B (sv) | 1987-12-07 |
| SE458607B (sv) | 1989-04-17 |
| ES8301238A1 (es) | 1982-12-01 |
| DK8991D0 (da) | 1991-01-18 |
| US4316024A (en) | 1982-02-16 |
| DK164505C (da) | 1992-11-23 |
| FI812821L (fi) | 1982-03-16 |
| JPH0246587B2 (ja) | 1990-10-16 |
| IT1209898B (it) | 1989-08-30 |
| FI76349B (fi) | 1988-06-30 |
| DK404181A (da) | 1982-03-16 |
| DK161521C (da) | 1991-12-23 |
| SE8505891L (sv) | 1985-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0175610A2 (en) | New cephalosporin compounds and the production thereof | |
| US4065620A (en) | 3-(Substituted) vinyl cephalosporins | |
| US4012382A (en) | α-Amino and α-formyl-α-(p-acyloxyphenyl)acetamidocephalosporanic acid derivatives | |
| JPH0245636B2 (ja) | ||
| JPH0653739B2 (ja) | ３位置換カルバセフエム化合物 | |
| EP0392796A3 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPWO1998058932A1 (ja) | ３−（２−置換−ビニル）−セファロスポリンのｚ異性体の選択的製造方法 | |
| JPH05132488A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体 | |
| GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
| US4094978A (en) | 3-propenyl derivatives of cephalosporin, compositions and their use | |
| US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| JPH03178980A (ja) | ３―置換チオ―３―セフエム化合物の製造法 | |
| JPH025758B2 (ja) | ||
| EP0806424A1 (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
| JPS5934197B2 (ja) | 抗バクテリア剤中間体の合成法 | |
| US4138554A (en) | 7-[D-α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxamido)-α-phenyl (and p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4137406A (en) | Cephalosporins having a sulfur containing functional group in the 7-position side chain | |
| US5831085A (en) | Process for manufacture of cephalosporin such as ceftazidime and intermediate thereof | |
| US3910900A (en) | 7-(D-a-hydroxy-2-arylacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4107440A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| GB2165245A (en) | Chemical compounds | |
| JPS60260584A (ja) | セフアロスポリン誘導体 | |
| EP0791597A1 (en) | Method for manufacture of cephalosporins and intermediates thereof | |
| US3985738A (en) | 7-(D-.alpha.-Hydroxy-2-arylacetamido)-3-(tetrazolo-[4,5-b]pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| RU2010796C1 (ru) | Способ получения производных 3-пропенилцефема или их фармакологически приемлемых солей |