JPS6372693A - ペニシラノイルオキシペニシラナ−ト類の製造の改良方法 - Google Patents
ペニシラノイルオキシペニシラナ−ト類の製造の改良方法Info
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- JPS6372693A JPS6372693A JP62156368A JP15636887A JPS6372693A JP S6372693 A JPS6372693 A JP S6372693A JP 62156368 A JP62156368 A JP 62156368A JP 15636887 A JP15636887 A JP 15636887A JP S6372693 A JPS6372693 A JP S6372693A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
細菌感染に対するペニシリン類とセファロスボリン類（
ベーターラクタム抗生物質）の広範な使用とその効用の
容認にもかかわらず、そのグループのある種のものは抵
抗性微生物に対して活性でない、なぜなら、その微生物
はベーターラクタマーゼ酵素を生産する能力があり、そ
の酵素はベーターラクタム抗生物質と反応し抗細菌活性
がない生成物に変えてしまうからである。しかしながら
、ある種のベーターラクタマーゼを阻害する能力があり
、それをペニシリンあるいはセファロスポリンと一緒に
用いるとある種のベーターラクタマーゼ産生微生物に対
する抗生物質の抗細菌有効性を促進する。
ベーターラクタム抗生物質）の広範な使用とその効用の
容認にもかかわらず、そのグループのある種のものは抵
抗性微生物に対して活性でない、なぜなら、その微生物
はベーターラクタマーゼ酵素を生産する能力があり、そ
の酵素はベーターラクタム抗生物質と反応し抗細菌活性
がない生成物に変えてしまうからである。しかしながら
、ある種のベーターラクタマーゼを阻害する能力があり
、それをペニシリンあるいはセファロスポリンと一緒に
用いるとある種のベーターラクタマーゼ産生微生物に対
する抗生物質の抗細菌有効性を促進する。
１９７８年１２月１４日に刊行された西ドイツ公開特許
番号２，８２４，５３５はペニシラン酸スルホンが上記
のような有効なベーターラクタマーゼ阻害剤であること
を教えている。更に上記の申請書はある種のペニシラン
酸スルホンのエステル類は江ｖｉｖｏですぐに加水分解
され、このベーターラクタマーゼ阻害剤の高い血中濃度
を与えることを教えている。更に英国特許出願第２，０
４４，２５５号と米国特許第４，２４４，９５１号もま
たペニシラン酸スルポンのハロメチルエステルが抗細閏
性のペニシリンのカルボキシル基と結合し、加水分解さ
れ易いエステル化合物を形成しそれは国畦！で抗細菌性
ペニシリンとベーターラクタマーゼ阻害剤のペニシラン
酸スルホゾに分解する事を教えている。
番号２，８２４，５３５はペニシラン酸スルホンが上記
のような有効なベーターラクタマーゼ阻害剤であること
を教えている。更に上記の申請書はある種のペニシラン
酸スルホンのエステル類は江ｖｉｖｏですぐに加水分解
され、このベーターラクタマーゼ阻害剤の高い血中濃度
を与えることを教えている。更に英国特許出願第２，０
４４，２５５号と米国特許第４，２４４，９５１号もま
たペニシラン酸スルポンのハロメチルエステルが抗細閏
性のペニシリンのカルボキシル基と結合し、加水分解さ
れ易いエステル化合物を形成しそれは国畦！で抗細菌性
ペニシリンとベーターラクタマーゼ阻害剤のペニシラン
酸スルホゾに分解する事を教えている。
英国特許出願第２，０４４，２５５号は更に中間体のク
ロロメチルベニシラナートスルホンは触媒量の硫酸テト
ラブチルアンモニウムの存在下ペニシラン酸スルホンの
カリウム塩とクロロヨードメタンの結合により得られる
事を示している。それに加え、ある種のペニシラン抗細
菌剤のテトラブチルアンモニウム塩はアルファーハロア
ルキルへニシラナートスルホンと結合し、容易に加水分
解されるエステル化合物が得られ、それは ｉｎ ｖ
ｉｖｏで抗細菌剤ペニシリンとペニシラン酸スルホンに
分解する事を報告している。
ロロメチルベニシラナートスルホンは触媒量の硫酸テト
ラブチルアンモニウムの存在下ペニシラン酸スルホンの
カリウム塩とクロロヨードメタンの結合により得られる
事を示している。それに加え、ある種のペニシラン抗細
菌剤のテトラブチルアンモニウム塩はアルファーハロア
ルキルへニシラナートスルホンと結合し、容易に加水分
解されるエステル化合物が得られ、それは ｉｎ ｖ
ｉｖｏで抗細菌剤ペニシリンとペニシラン酸スルホンに
分解する事を報告している。
本発明の方法は次の様な構造式を持つ化合物の合成であ
る。
る。
式中Ｘは
Ｒ５
であり、式中Ｒ３はアジド、アミノ、１−メトキシカル
ボニルプロペン−２−イルアミノあるいはカルボベンジ
ルオキシアミノ、Ｒ３は水素あるいはヒドロキシであり
、これらはＹがクロロ、ブロモあるいはヨードである次
の様な構造式を持つ化合物１モルと Ｒ５が炭素数１〜４のアルキルである次の様な構造式を
持つ化合物の少くとも１モルとを反応不活性の溶媒中で
室温で反応させて得る。
ボニルプロペン−２−イルアミノあるいはカルボベンジ
ルオキシアミノ、Ｒ３は水素あるいはヒドロキシであり
、これらはＹがクロロ、ブロモあるいはヨードである次
の様な構造式を持つ化合物１モルと Ｒ５が炭素数１〜４のアルキルである次の様な構造式を
持つ化合物の少くとも１モルとを反応不活性の溶媒中で
室温で反応させて得る。
本工程の良好なＲ様は反応不活性な溶媒としてアセトン
あるいはジメチルホルムアミドを用いる事である。
あるいはジメチルホルムアミドを用いる事である。
本工程の特に良好な態様は、式中Ｒ２が水素、Ｒ１が１
−ブチル、ＹがクロロでＲ，がアジド、アミノあるいは
１−メトキシカルボニルプロペン−２−イルアミノであ
る構造式を持つ化合物の合成である。
−ブチル、ＹがクロロでＲ，がアジド、アミノあるいは
１−メトキシカルボニルプロペン−２−イルアミノであ
る構造式を持つ化合物の合成である。
本発明の生成物でＲ７が定義された通りで、Ｒ１がアジ
ド、１−メトキシカルボニルプロペン−２−イルアミノ
あるいはカルボベンジルオキシアミノである化合物はこ
こに記された過程が示すようにＲ，がアミノである化合
物の有用な中間体である。
ド、１−メトキシカルボニルプロペン−２−イルアミノ
あるいはカルボベンジルオキシアミノである化合物はこ
こに記された過程が示すようにＲ，がアミノである化合
物の有用な中間体である。
反応を反応不活性な溶媒中で行う時は、その溶媒は反応
条件下反応物質あるいは生成物と全く反応せずに反応物
質をかなり溶解させなければならない、その溶媒は反応
温度に合う沸点と融点を持つ事が望まれる。そのような
溶媒あるいはその混合物としてはクロロホルム四塩化炭
素とへキサクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素と
、トルエンとキシレンのような芳香族溶媒がある。
条件下反応物質あるいは生成物と全く反応せずに反応物
質をかなり溶解させなければならない、その溶媒は反応
温度に合う沸点と融点を持つ事が望まれる。そのような
溶媒あるいはその混合物としてはクロロホルム四塩化炭
素とへキサクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素と
、トルエンとキシレンのような芳香族溶媒がある。
反応時間は本質的に出発原料の濃度；反応温度と反応性
に依存している０反応を約−２０℃から約２５℃で行っ
た場合、生成物の生成の為の反応時間は約１８〜０．５
時間である。
に依存している０反応を約−２０℃から約２５℃で行っ
た場合、生成物の生成の為の反応時間は約１８〜０．５
時間である。
反応が終ると生成物はシリカゲルカラムでのクロマトグ
ラフにより単離できる。
ラフにより単離できる。
前に示したように、この方法の生成物は、英国特許出願
第２．０４４．２５５号と米国特許第４，２４４，９５
１号で示された様にｉｎ ｖｉｖｏでベーターラクタ
ム抗生物質とベーターラクタマーゼ阻害剤ペニシラン酸
スルホンに分解する。加水分解され易いエステル化合物
を合成する際の有用な中間体である。
第２．０４４．２５５号と米国特許第４，２４４，９５
１号で示された様にｉｎ ｖｉｖｏでベーターラクタ
ム抗生物質とベーターラクタマーゼ阻害剤ペニシラン酸
スルホンに分解する。加水分解され易いエステル化合物
を合成する際の有用な中間体である。
前記の方法の出発原料は市販品かあるいは文献記載の既
知の方法またはここに記した方法により合成される。
知の方法またはここに記した方法により合成される。
本発明の方法は下記の構造式（式中ＸとＹは前に定義し
た）を持つハロメチルベニシラナート１モルと 少くとも１モルの下記の構造式（式中Ｒ１は前に定義し
た）を持つ化合物を接触させるだけで容易に実行される
。
た）を持つハロメチルベニシラナート１モルと 少くとも１モルの下記の構造式（式中Ｒ１は前に定義し
た）を持つ化合物を接触させるだけで容易に実行される
。
反応は反応−不活性の溶媒中で行い、それは、上記の反
応条件下反応物あるいは生成物とほとんど反応せず反応
物を溶解させるものである。この反応の良好な溶媒はア
セトンであるが、ジメチルホルムアミドやヘキサメチル
ホスホラアミドなどのような他の高い極性で水に混和し
、アプロチックな溶媒もまた用いる事ができる。
応条件下反応物あるいは生成物とほとんど反応せず反応
物を溶解させるものである。この反応の良好な溶媒はア
セトンであるが、ジメチルホルムアミドやヘキサメチル
ホスホラアミドなどのような他の高い極性で水に混和し
、アプロチックな溶媒もまた用いる事ができる。
反応時間は濃度、温度と出発試薬の反応性に関している
０反応は０℃から６０℃で行い、良好な温度は約２５℃
から約６０℃である。良好な温度での反応時間は約０．
５〜４時間である０便利なように、反応はしばしば終夜
放置して行うが、生成物に対して有害な影響はない。
０反応は０℃から６０℃で行い、良好な温度は約２５℃
から約６０℃である。良好な温度での反応時間は約０．
５〜４時間である０便利なように、反応はしばしば終夜
放置して行うが、生成物に対して有害な影響はない。
反応が完了したら水と水に混和しない溶媒で希釈する。
有機層を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィーに
より精製する。
より精製する。
前に示した様に、本発明の方法で得られる化合物は次の
構造式を持つ。
構造式を持つ。
式中Ｘは
であり、式中Ｒ２は前に定義した通りでＲ１はアミノで
ある。この化合物を細菌感染を起こしている宿主に投与
すると、速やかに加水分解され、ベーターラクタム抗生
物質とベーターラクタマーゼ阻害剤ペニシラン酸スルホ
ンになる。これらの工程の化合物で上記の構造式中、Ｒ
２はは定義通り、Ｒ１がアジド、１−メトキシカルボニ
ルプロペン−２−イルアミノあるいはカルボベンジルオ
キシアミノを持つ化合物は有用な中間体であり、それら
はＲ１がアミノである化合物に変換できる。
ある。この化合物を細菌感染を起こしている宿主に投与
すると、速やかに加水分解され、ベーターラクタム抗生
物質とベーターラクタマーゼ阻害剤ペニシラン酸スルホ
ンになる。これらの工程の化合物で上記の構造式中、Ｒ
２はは定義通り、Ｒ１がアジド、１−メトキシカルボニ
ルプロペン−２−イルアミノあるいはカルボベンジルオ
キシアミノを持つ化合物は有用な中間体であり、それら
はＲ１がアミノである化合物に変換できる。
上記の構造を持つ化合物の内Ｒ１がアジドである化合物
の還元はその中間体を低級アルカノールとメチレンクロ
ライドのような適当な溶媒に溶解し、触媒量のパラジウ
ム−炭素のような貴金属の存在下、水素雰囲気で、初圧
的１０〜５０ｐｓｉで振どうする事により行う、還元が
完了したら使用した触媒をｒ去し、ｒ液を濃縮して目的
の生成物を得る。
の還元はその中間体を低級アルカノールとメチレンクロ
ライドのような適当な溶媒に溶解し、触媒量のパラジウ
ム−炭素のような貴金属の存在下、水素雰囲気で、初圧
的１０〜５０ｐｓｉで振どうする事により行う、還元が
完了したら使用した触媒をｒ去し、ｒ液を濃縮して目的
の生成物を得る。
同様にして本工程のＲ１がカルボベンジルオキシアミノ
である化合物はＲ１がアミノである生成物に還元できる
。水素添加反応は、低級アルカノールとメチレンクロラ
イドに溶解した中間体と触媒量の貴金属の存在下水素雰
囲気で初圧的１０〜５Ｑｐｓｉで振どうする事により容
易に行える０反応が完了したら触媒を枦去し、炉液を減
圧留去する事により生成物を単離する。
である化合物はＲ１がアミノである生成物に還元できる
。水素添加反応は、低級アルカノールとメチレンクロラ
イドに溶解した中間体と触媒量の貴金属の存在下水素雰
囲気で初圧的１０〜５Ｑｐｓｉで振どうする事により容
易に行える０反応が完了したら触媒を枦去し、炉液を減
圧留去する事により生成物を単離する。
Ｒ５が１−メトキシカルボニルプロペン−２−イルアミ
ノである化合物から上記の構造でＲ１がアミノである化
合物を前者の溶液に少くとも等壁の酸を加えて得る事が
できる。もし、酢酸エチルのような非水性の反応不活性
溶媒を用いた時は、エニミンの加水分解を容易にする為
に上記の溶媒中に少くとも１〜５％（容量：容量）の水
が存在する事が望ましい、加水分解に適した酸としては
有機スルホン酸と同様に無機鉱酸がある。加水分解生成
物は対応する酸の付加塩として反応溶媒から一過により
単離される。
ノである化合物から上記の構造でＲ１がアミノである化
合物を前者の溶液に少くとも等壁の酸を加えて得る事が
できる。もし、酢酸エチルのような非水性の反応不活性
溶媒を用いた時は、エニミンの加水分解を容易にする為
に上記の溶媒中に少くとも１〜５％（容量：容量）の水
が存在する事が望ましい、加水分解に適した酸としては
有機スルホン酸と同様に無機鉱酸がある。加水分解生成
物は対応する酸の付加塩として反応溶媒から一過により
単離される。
前述したように、英国特許出願第２，０４４，２５５号
は、本特許請求の範囲の工程の生成物である、へロメチ
ルベニシラナートスルホンが種々のベーターラクタム抗
生物質と縮合し、吸収とそれに続く縮合化合物の加水分
解によりペニシラン酸スルホンとベーターラクタム抗生
物質の高い血中濃度と細胞濃度をもたらすようなインビ
ボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）抗細菌性試薬を提供する事を示
している。更にいま述べた英国特許出願はペニシラン酸
スルホンとベーターラクタム抗生物質の縮合により得ら
れる生成物の使用法も示している。
は、本特許請求の範囲の工程の生成物である、へロメチ
ルベニシラナートスルホンが種々のベーターラクタム抗
生物質と縮合し、吸収とそれに続く縮合化合物の加水分
解によりペニシラン酸スルホンとベーターラクタム抗生
物質の高い血中濃度と細胞濃度をもたらすようなインビ
ボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）抗細菌性試薬を提供する事を示
している。更にいま述べた英国特許出願はペニシラン酸
スルホンとベーターラクタム抗生物質の縮合により得ら
れる生成物の使用法も示している。
以下の例は単に後の例示の為に用意するものである。核
磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は６０ＭＨｚで測定し、
重水素化クロロホルム（ＣＤ Ｃ７３）、過電水素化ジ
メチルスルホキシド（Ｄ Ｍ Ｓ ０−ｄａ）あるいは
重水（Ｄ２０）あるいは他の溶液として用い、ピーク位
！はテトラメチルシランあるいは２．２−ジメチル−２
−シラペンタン−５−スルホナートナトリウムからの低
磁場を１００万分の１単位（ｐｐ■）で表現した。以下
のような省略をピークの形として使用した： ｂ、広幅；３．単１線；ｄ、二重線；１．三重線；ｑ、
四重線；醜、多重線。
磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は６０ＭＨｚで測定し、
重水素化クロロホルム（ＣＤ Ｃ７３）、過電水素化ジ
メチルスルホキシド（Ｄ Ｍ Ｓ ０−ｄａ）あるいは
重水（Ｄ２０）あるいは他の溶液として用い、ピーク位
！はテトラメチルシランあるいは２．２−ジメチル−２
−シラペンタン−５−スルホナートナトリウムからの低
磁場を１００万分の１単位（ｐｐ■）で表現した。以下
のような省略をピークの形として使用した： ｂ、広幅；３．単１線；ｄ、二重線；１．三重線；ｑ、
四重線；醜、多重線。
シ」」ＬＬ
クロロメチル６−（２，２−ジメチル−５−オキソ−４
−フェニル−１−イミダゾリジニル）ベニシラナート １．５６ｇの６−（２，２−ジメチル−５−オキソ−４
−フェニル−１−イミダゾリジニル）ペニシラン酸［去
、 ＯＬＬ、 Ｃ舶＝ｍ、 、３１．８９７（１９６６
）］を２０１１のメチレンクロライドと２０ｉ＋ｊ！の
水に懸濁した溶液に十分な水酸化テトラブチルアンモニ
ウムを加えｐＨを８．５とする。有機層を分離し、水層
をメチレンクロライドで洗浄する（２ Ｘ ２０Ｒ１）
。
−フェニル−１−イミダゾリジニル）ベニシラナート １．５６ｇの６−（２，２−ジメチル−５−オキソ−４
−フェニル−１−イミダゾリジニル）ペニシラン酸［去
、 ＯＬＬ、 Ｃ舶＝ｍ、 、３１．８９７（１９６６
）］を２０１１のメチレンクロライドと２０ｉ＋ｊ！の
水に懸濁した溶液に十分な水酸化テトラブチルアンモニ
ウムを加えｐＨを８．５とする。有機層を分離し、水層
をメチレンクロライドで洗浄する（２ Ｘ ２０Ｒ１）
。
有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、２
．３ｇのあわ状物質を得る。
．３ｇのあわ状物質を得る。
残渣のテトラブチルアンモニウム塩を１５ｚｌのクロロ
ヨードメタンに加え反応混合物は室温で終夜撹拌する０
反応混合物を１００ｇのシリカゲル上、溶出液として酢
酸エチル／ヘキサン（１：１容ｆｆｉ／容ｆｆ１）を用
いるクロマトグラフを行い、３０秒毎、１４Ｒ１ずつの
分画を取る０分画１９５〜２３０を合わせ濃縮乾固して
目的の生成物４４０ＩＩｇを得る。
ヨードメタンに加え反応混合物は室温で終夜撹拌する０
反応混合物を１００ｇのシリカゲル上、溶出液として酢
酸エチル／ヘキサン（１：１容ｆｆｉ／容ｆｆ１）を用
いるクロマトグラフを行い、３０秒毎、１４Ｒ１ずつの
分画を取る０分画１９５〜２３０を合わせ濃縮乾固して
目的の生成物４４０ＩＩｇを得る。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ４３）では１．５（ｓ 、３
Ｈ） 、１．５８（ｓ、６１１） 、１．７２（ｓ、３
１１） 、４．５８（ｓ、１ｌｌ） 、４．６７（ｓ、
ＩＨ）、４．７３（ｄ、ＩＨ） 、５．５４（ｄ、ＩＨ
） 、と７．２〜７．６（輪、５Ｈ）ｐｐ輸に吸収を示
す。
Ｈ） 、１．５８（ｓ、６１１） 、１．７２（ｓ、３
１１） 、４．５８（ｓ、１ｌｌ） 、４．６７（ｓ、
ＩＨ）、４．７３（ｄ、ＩＨ） 、５．５４（ｄ、ＩＨ
） 、と７．２〜７．６（輪、５Ｈ）ｐｐ輸に吸収を示
す。
同じ方法を用い、６−（２，２−ジメチル−５−オキソ
−４−〔色−ヒドロキシフェニルコー１−イミダゾリジ
ニル）−ペニシラン酸［Ｊ、 Ｃｈｅｗ。
−４−〔色−ヒドロキシフェニルコー１−イミダゾリジ
ニル）−ペニシラン酸［Ｊ、 Ｃｈｅｗ。
１匹、 、１９２０（１９７１）］を出発原料とすると
、り四ロメチル・６−（２，２−ジメチル−５−オキソ
−４−［色−ヒドロキシフェニル］−１−イミダゾリジ
ニル）ベニシラナートが合成される。
、り四ロメチル・６−（２，２−ジメチル−５−オキソ
−４−［色−ヒドロキシフェニル］−１−イミダゾリジ
ニル）ベニシラナートが合成される。
クロロメチル・６−くアルファーアミノフェニルセトア
≧ド −ペニシラン酸 ４．０３ｙの６−（アルファーアミノフェニルアセトア
ミド）ペニシラン酸・３水和物を３０１１のメチレンク
ロライドと３０１１の水に懸濁した溶液に十分な水酸化
テトラブチルアンモニウムを加えｐＨを８．５とする。
≧ド −ペニシラン酸 ４．０３ｙの６−（アルファーアミノフェニルアセトア
ミド）ペニシラン酸・３水和物を３０１１のメチレンク
ロライドと３０１１の水に懸濁した溶液に十分な水酸化
テトラブチルアンモニウムを加えｐＨを８．５とする。
メチレンクロライド層を分離し、水層は更に新しいメチ
レンクロライドで抽出する（２ Ｘ ３０ｗ１）、有機
層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥ｆ＆ 几ΣΣ濃縮し
て６．０ｇの目的のテトラブチルアンモニウム塩を得る
。
レンクロライドで抽出する（２ Ｘ ３０ｗ１）、有機
層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥ｆ＆ 几ΣΣ濃縮し
て６．０ｇの目的のテトラブチルアンモニウム塩を得る
。
５．３ｇの上記の塩を３５Ｍ１のクロロヨードメタンに
加えその反応混合物は室温で３時間撹拌する。
加えその反応混合物は室温で３時間撹拌する。
反応混合物は２００ｇのシリカゲル上、酢酸エチルを溶
出液とするクロマトグラフを行い、０．８分毎、１０Ｍ
１づつの分画を取る０分画１１５〜１３９を合わせ１克
ｌ濃縮して白色のあわ状物質を得る。
出液とするクロマトグラフを行い、０．８分毎、１０Ｍ
１づつの分画を取る０分画１１５〜１３９を合わせ１克
ｌ濃縮して白色のあわ状物質を得る。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｆ３）では１．５５（ｓ、３
Ｂ）、１．６５（ｓ、３Ｈ） 、２．６〜３．２（ｓ、
２１１） 、４．４２（ｓ、ＩＨ） 、５．：１（−５
，８（ｍ、３Ｈ） 、５．７（ｄｄ、２Ｈ） 、フ−３
（ｓ、５１１）と７．９（ｄ、１）１）ｐｐ−に吸収を
示す。
Ｂ）、１．６５（ｓ、３Ｈ） 、２．６〜３．２（ｓ、
２１１） 、４．４２（ｓ、ＩＨ） 、５．：１（−５
，８（ｍ、３Ｈ） 、５．７（ｄｄ、２Ｈ） 、フ−３
（ｓ、５１１）と７．９（ｄ、１）１）ｐｐ−に吸収を
示す。
６−（アルファーアミ−色−ヒドロキシフェニルアセト
アミド）ペニシラン酸を出発原料とし、同じ方法を用い
るとクロロメチル・６−（アルファーアミノ−色−ヒド
ロキシフェニルアセトアミド）ベニシラナートが合成さ
れる。
アミド）ペニシラン酸を出発原料とし、同じ方法を用い
るとクロロメチル・６−（アルファーアミノ−色−ヒド
ロキシフェニルアセトアミド）ベニシラナートが合成さ
れる。
髪ＩＬΣ
クロロメチル６−（α−アジドフェニルアセトアミドベ
ニシーネート ３．９７ｇの６−（アルファーアジドフェニルアセトア
ミド）ペニシラン酸ナトリウム塩を７５．ｗｉの酢酸エ
チルと３５Ｍ１の水に懸濁した溶液に十分な６及塩酸を
加えｐＨ１，７とする。有機層を分離し水層は更に新し
い酢酸エチルで抽出する（２×５０ｘ１）、酢酸エチル
層を合わせ、ｖＬ酸ナトリウムで乾燥後真空上濃縮して
３．８ｇのあわ状物質を得る。残査を５０１１のメチレ
ンクロライドに溶かし３５１！の水を加える。４０％水
酸化テトラブチルアンモニウム水溶液でｐＨを８，５に
調整し、有機を分取する。水層は新しいメチレンクロラ
イドで更に抽出しく２ Ｘ ５０ｔｌ＞、合わせた有ｆ
ｉ［を硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して６．２２の目的
のテトラブチルアンモニウム塩を得る。
ニシーネート ３．９７ｇの６−（アルファーアジドフェニルアセトア
ミド）ペニシラン酸ナトリウム塩を７５．ｗｉの酢酸エ
チルと３５Ｍ１の水に懸濁した溶液に十分な６及塩酸を
加えｐＨ１，７とする。有機層を分離し水層は更に新し
い酢酸エチルで抽出する（２×５０ｘ１）、酢酸エチル
層を合わせ、ｖＬ酸ナトリウムで乾燥後真空上濃縮して
３．８ｇのあわ状物質を得る。残査を５０１１のメチレ
ンクロライドに溶かし３５１！の水を加える。４０％水
酸化テトラブチルアンモニウム水溶液でｐＨを８，５に
調整し、有機を分取する。水層は新しいメチレンクロラ
イドで更に抽出しく２ Ｘ ５０ｔｌ＞、合わせた有ｆ
ｉ［を硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して６．２２の目的
のテトラブチルアンモニウム塩を得る。
磁気回転子を入れストッパーを付けたフラスコ中で６．
２ｇのテトラブチルアンモニウム６−（アルファーアジ
ドフェニルアセトアミド）ベニシラナートと３５１１の
クロロヨードメタンを混合し、反応混合物を室温で終夜
撹拌する０反応混合物は４０ｇのシリカゲル上、酢酸エ
チル／ヘキサン（１：１、容量：容量を溶出液とするク
ロマトグラフを行い、３６秒毎、１２ｄづつの分画を取
る。分画３４〜６４を合わせ、真シＬニー濃縮して、４
．０５ｙの目的生成物を薄い黄色の油状物として得る。
２ｇのテトラブチルアンモニウム６−（アルファーアジ
ドフェニルアセトアミド）ベニシラナートと３５１１の
クロロヨードメタンを混合し、反応混合物を室温で終夜
撹拌する０反応混合物は４０ｇのシリカゲル上、酢酸エ
チル／ヘキサン（１：１、容量：容量を溶出液とするク
ロマトグラフを行い、３６秒毎、１２ｄづつの分画を取
る。分画３４〜６４を合わせ、真シＬニー濃縮して、４
．０５ｙの目的生成物を薄い黄色の油状物として得る。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）で１．５８（ｓ、３１
１） 、１．６８（ｓ 、３１１）、４．４５（ｓ 、
ＩＨ） 、５．１ （ｓ 、 ＩＨ） 、５．５〜５
．９（ｄｄｅ＋ 、４１１）、７．２（ｄ、ＩＩ＋）と
７．４（ｓ、５１１）ｐｐｍに吸収を示す。
１） 、１．６８（ｓ 、３１１）、４．４５（ｓ 、
ＩＨ） 、５．１ （ｓ 、 ＩＨ） 、５．５〜５
．９（ｄｄｅ＋ 、４１１）、７．２（ｄ、ＩＩ＋）と
７．４（ｓ、５１１）ｐｐｍに吸収を示す。
出発原料としてナトリウム６−（アルファーアジド−１
−ヒドロキシフェニルアセトアミド）ベニシラナートと
水酸化テトラプロピルアンモニウムを用い上記の方法を
くり返すとクロロメチル６−（アルファーアジド−色−
ヒドロキシフェニルアセトアミド）ベニシラナートを得
る。
−ヒドロキシフェニルアセトアミド）ベニシラナートと
水酸化テトラプロピルアンモニウムを用い上記の方法を
くり返すとクロロメチル６−（アルファーアジド−色−
ヒドロキシフェニルアセトアミド）ベニシラナートを得
る。
４．６６ｇのペニシラン酸１，１−ジオキシドを５０Ｒ
１のメチレンクロライドと３５１１の水に入れた混合物
に十分な水酸化テトラブチルアンモニウム（４０％水溶
液）を加えｐＨを６．０とする。メチレンクロライド層
を分離し、水層は新しいメチレンクロライドで抽出する
（２ Ｘ ５０ｗ１）、有機層を合わせ、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後濃縮して１０．１ｇの目的の中間体を得る。
１のメチレンクロライドと３５１１の水に入れた混合物
に十分な水酸化テトラブチルアンモニウム（４０％水溶
液）を加えｐＨを６．０とする。メチレンクロライド層
を分離し、水層は新しいメチレンクロライドで抽出する
（２ Ｘ ５０ｗ１）、有機層を合わせ、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後濃縮して１０．１ｇの目的の中間体を得る。
上記のテトラブチルアンモニウムベニシラナートスルホ
ンを５０１１のクロロヨードメタンに加え、反応混合物
は室温で終夜撹拌する０反応混合物をＩｉＬ半分の量に
なるまで濃縮し、２００ｇのシリカゲル上、酢酸エチル
／ヘキサンを溶出液とするクロマトグラフを行い３０秒
毎、１２Ｒ１づつの分画を取る０分画４１〜７３を合わ
せ？ａ縮乾固して３．２ｇの目的の生成物を得る。
ンを５０１１のクロロヨードメタンに加え、反応混合物
は室温で終夜撹拌する０反応混合物をＩｉＬ半分の量に
なるまで濃縮し、２００ｇのシリカゲル上、酢酸エチル
／ヘキサンを溶出液とするクロマトグラフを行い３０秒
毎、１２Ｒ１づつの分画を取る０分画４１〜７３を合わ
せ？ａ縮乾固して３．２ｇの目的の生成物を得る。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣム）では１．５（ｓ、３８）
、１．６６（ｓ、３ｔｌ）、３．４２（ｄ、２１１）、
４．３８（ｓ、１ｌｌ）、４．６（ｔ、１ｌｌ）と５．
７（ｄｄ、２Ｈ）ｐｐｍに吸収を示す。
、１．６６（ｓ、３ｔｌ）、３．４２（ｄ、２１１）、
４．３８（ｓ、１ｌｌ）、４．６（ｔ、１ｌｌ）と５．
７（ｄｄ、２Ｈ）ｐｐｍに吸収を示す。
委ｊ月号ｊ−
クロロメチル・６−（アルファーカルポベンジルオキシ
アミノ）−色−ヒドロキシフェニルアセトアミ゛ベニシ
ラナート １２．５７ｇの６−（アルファーアミノ−色−ヒドロキ
シフェニルアセトアミド）ペニシラン酸３水和物を７５
１１の水と７５Ｍ１のア七トンに溶解した溶液を０℃に
冷却し、十分な２Ｘ水酸化ナトリウム溶液を加えｐＨを
８．５とする。そのもやった溶液に４．２８−９のカル
ボベンジルオキクロライドを５分以上かけて滴下する．
適宜２Ｎ水酸化ナトリウムを加える事によりｐＨを８．
０に保つ．２０分後反応混合物をジエチルエーテルで抽
出する（２Ｘ１５０＋１）。水層の上に酢酸エチルを置
き、６さ一塩酸でｐＨを１．５に調整する．酢酸エチル
層を分離し、水で洗浄しく２ Ｘ ５ ０１１’）硫酸
ナトリウムで乾燥する．溶媒をえ１Ｌ除去して目的の６
＝（アルファーカルボベンジルオキシアミノフェニルア
セトアミド）ペニシラン酸中間体を得る。
アミノ）−色−ヒドロキシフェニルアセトアミ゛ベニシ
ラナート １２．５７ｇの６−（アルファーアミノ−色−ヒドロキ
シフェニルアセトアミド）ペニシラン酸３水和物を７５
１１の水と７５Ｍ１のア七トンに溶解した溶液を０℃に
冷却し、十分な２Ｘ水酸化ナトリウム溶液を加えｐＨを
８．５とする。そのもやった溶液に４．２８−９のカル
ボベンジルオキクロライドを５分以上かけて滴下する．
適宜２Ｎ水酸化ナトリウムを加える事によりｐＨを８．
０に保つ．２０分後反応混合物をジエチルエーテルで抽
出する（２Ｘ１５０＋１）。水層の上に酢酸エチルを置
き、６さ一塩酸でｐＨを１．５に調整する．酢酸エチル
層を分離し、水で洗浄しく２ Ｘ ５ ０１１’）硫酸
ナトリウムで乾燥する．溶媒をえ１Ｌ除去して目的の６
＝（アルファーカルボベンジルオキシアミノフェニルア
セトアミド）ペニシラン酸中間体を得る。
ＩＩ？の上記の中間体を３０１１のメチレンクロライド
と２０１１の水に入れ、水酸化テトラブチルアンモニウ
ム（４０％水溶液）をｐＨが８．０になるまで加える．
有機層を分離し、水層を新しいメチレンクロライで抽出
する（２ Ｘ ３ ０ｘｌ）、メチレンクロライド抽出
物を合わせ、［９ナトリウムいて乾燥後真シＬニー濃縮
して１．４ｇの対応するテトラブチルアンモニウム塩を
得る。
と２０１１の水に入れ、水酸化テトラブチルアンモニウ
ム（４０％水溶液）をｐＨが８．０になるまで加える．
有機層を分離し、水層を新しいメチレンクロライで抽出
する（２ Ｘ ３ ０ｘｌ）、メチレンクロライド抽出
物を合わせ、［９ナトリウムいて乾燥後真シＬニー濃縮
して１．４ｇの対応するテトラブチルアンモニウム塩を
得る。
１ｇの上記の塩を７．５ｚｆのクロロヨードメタンに加
えその反応混合物は室温で終夜撹拌する．反応混合物は
２５ｙのシリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（１：０
．５、容量：容量）に溶出液とするクロマトグラフを行
い３０秒毎、１０ｘｌづつの分画を取る．生成物を含む
分画を合わせ、真空上濃縮して必要なりロロメチル６−
（アルファーカルボベンジルオキシアミノ）−色一ヒド
ロキシフェニルアセトアミド）ベニシラナートを得る。
えその反応混合物は室温で終夜撹拌する．反応混合物は
２５ｙのシリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（１：０
．５、容量：容量）に溶出液とするクロマトグラフを行
い３０秒毎、１０ｘｌづつの分画を取る．生成物を含む
分画を合わせ、真空上濃縮して必要なりロロメチル６−
（アルファーカルボベンジルオキシアミノ）−色一ヒド
ロキシフェニルアセトアミド）ベニシラナートを得る。
同様にして出発原料を６−（アルファーアミノフェニル
アセトアミド）ペニシラン酸と水酸化テトラメチルアン
モニウムとすると、クロロメチル６−（アルファーカル
ボベンジルオキシアミノフェニルアセトアミド）ベニシ
ラナートが合成される。
アセトアミド）ペニシラン酸と水酸化テトラメチルアン
モニウムとすると、クロロメチル６−（アルファーカル
ボベンジルオキシアミノフェニルアセトアミド）ベニシ
ラナートが合成される。
大ＪｆＬＩＬ
６′−（アルファーアジドフェニルアセトアミド）ペニ
シラノイルオキシメチルベニシラナート１ １−ジ
シト ５ａ１の乾燥ジメチルホルムアミドに４２４輪ｇのクロ
ロメチル６−（アルファーアジドフェニルアセトアミド
）ベニシラナート続いて４７４輪ｇのテトラブチルアン
モニウムベニシラナート１．１−ジオキシドを加え生じ
る反応混合物は室温で終夜撹拌する．反応混合物を５０
１１の酢酸エチルで希釈し、水（３ Ｘ １ ５ｘｌ）
、飽和食塩水（Ｉ Ｘ １ ５ｚ１）で洗浄する．有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮するとあわ状物質を
得るのでそれを４０ｇのシリカゲル上、メチレンクロラ
イド／酢酸エチル（４：１容量：容量）を溶出液とする
クロマトグラフを行い、３０秒毎８ｍｌの分画を取る．
分画１３〜２９を合わせ、真空上濃縮して目的の生成物
３２０ＩＩＩｇを得る。
シラノイルオキシメチルベニシラナート１ １−ジ
シト ５ａ１の乾燥ジメチルホルムアミドに４２４輪ｇのクロ
ロメチル６−（アルファーアジドフェニルアセトアミド
）ベニシラナート続いて４７４輪ｇのテトラブチルアン
モニウムベニシラナート１．１−ジオキシドを加え生じ
る反応混合物は室温で終夜撹拌する．反応混合物を５０
１１の酢酸エチルで希釈し、水（３ Ｘ １ ５ｘｌ）
、飽和食塩水（Ｉ Ｘ １ ５ｚ１）で洗浄する．有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮するとあわ状物質を
得るのでそれを４０ｇのシリカゲル上、メチレンクロラ
イド／酢酸エチル（４：１容量：容量）を溶出液とする
クロマトグラフを行い、３０秒毎８ｍｌの分画を取る．
分画１３〜２９を合わせ、真空上濃縮して目的の生成物
３２０ＩＩＩｇを得る。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１．）：１．４４（ｓ，３Ｈ
）、１．５２（ｓ 、３１１） 、１ 、６（ｓ 、
３１１） 、１ 、６６（ｓ 、 ３１１） 、３．４
（ｄ 、 ２１１） 、４．４（ｓ 、 ｉｌｌ）
、４．４８（ｓ 、 ＩＨ） 、４．６（ｔ 、 ｉｌ
ｌ） 、５．１ （ｓ 、 ｉｌｌ） 、５．４〜５．
７（ｍ，２Ｈ） 、５．８８（ｓ，２Ｈ） 、７．１８
（ｄ，ＩＨ） 、７．３７（ｓ，５）１）１）ｌ）Ｉｌ
。
）、１．５２（ｓ 、３１１） 、１ 、６（ｓ 、
３１１） 、１ 、６６（ｓ 、 ３１１） 、３．４
（ｄ 、 ２１１） 、４．４（ｓ 、 ｉｌｌ）
、４．４８（ｓ 、 ＩＨ） 、４．６（ｔ 、 ｉｌ
ｌ） 、５．１ （ｓ 、 ｉｌｌ） 、５．４〜５．
７（ｍ，２Ｈ） 、５．８８（ｓ，２Ｈ） 、７．１８
（ｄ，ＩＨ） 、７．３７（ｓ，５）１）１）ｌ）Ｉｌ
。
ヒ２−，＼ゴ１
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、１モルの式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を少くとも１モルの式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物と反応不活性溶媒中約０°ら約６０℃で反応せ
しめることを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物の製法（上記各式中Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼であり； Ｒ＿１はアジド、アミノ、カルボベンジルオキシアミノ
及び１−メトキシカルボニルプロペン−２−イルアミノ
より選んだもの；Ｒ＿２は水素及びヒドロキシより選ん
だもの；Ｙはクロロ、ブロモ及びヨードより選んだもの
；Ｒ＿３は炭素数１〜４のアルキル）。 ２、反応不活性の溶媒をアセトン及びジメチルホルムア
ミドよりなる群から選ぶ特許請求の範囲第１項の方法。 ３、Ｒ＿２が水素、Ｒ＿３が￥ｎ￥−ブチル、Ｙがクロ
ロである特許請求の範囲第２項の方法。 ４、Ｒ＿１が１−メトキシカルボニルプロペン−２−イ
ルアミノである特許請求の範囲第３項の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US341081 | 1981-01-25 | ||
| US24648281A | 1981-03-23 | 1981-03-23 | |
| US246482 | 1988-09-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6372693A true JPS6372693A (ja) | 1988-04-02 |
Family
ID=22930866
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57046186A Granted JPS57176989A (en) | 1981-03-23 | 1982-03-23 | Improvement on manufacture of penicillanic acid esters |
| JP62156368A Pending JPS6372693A (ja) | 1981-03-23 | 1987-06-23 | ペニシラノイルオキシペニシラナ−ト類の製造の改良方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57046186A Granted JPS57176989A (en) | 1981-03-23 | 1982-03-23 | Improvement on manufacture of penicillanic acid esters |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS57176989A (ja) |
| HU (1) | HU196412B (ja) |
| PL (1) | PL239062A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA821903B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06104671B2 (ja) * | 1990-04-13 | 1994-12-21 | ファイザー・インコーポレーテッド | スルタミシリン中間体の製造方法 |
| JP2003089481A (ja) * | 2001-09-20 | 2003-03-25 | Toshiba Elevator Co Ltd | エレベーター遠隔監視システム |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4751297A (en) * | 1987-03-20 | 1988-06-14 | Pfizer Inc. | Method for preparation of azetidinone-1-oxoacetate by oxidation of the corresponding 2-hydroxyacetate |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55113790A (en) * | 1979-02-13 | 1980-09-02 | Leo Pharm Prod Ltd | Novel penicillanic ester derivative and its manufacture and use |
-
1982
- 1982-03-22 HU HU82991A patent/HU196412B/hu unknown
- 1982-03-22 ZA ZA821903A patent/ZA821903B/xx unknown
- 1982-03-23 PL PL23906282A patent/PL239062A1/xx unknown
- 1982-03-23 JP JP57046186A patent/JPS57176989A/ja active Granted
-
1987
- 1987-06-23 JP JP62156368A patent/JPS6372693A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55113790A (en) * | 1979-02-13 | 1980-09-02 | Leo Pharm Prod Ltd | Novel penicillanic ester derivative and its manufacture and use |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06104671B2 (ja) * | 1990-04-13 | 1994-12-21 | ファイザー・インコーポレーテッド | スルタミシリン中間体の製造方法 |
| JP2003089481A (ja) * | 2001-09-20 | 2003-03-25 | Toshiba Elevator Co Ltd | エレベーター遠隔監視システム |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0446958B2 (ja) | 1992-07-31 |
| JPS57176989A (en) | 1982-10-30 |
| PL239062A1 (en) | 1983-05-23 |
| ZA821903B (en) | 1983-01-26 |
| HU196412B (en) | 1988-11-28 |
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