JPH0447672B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は次式 〔式中、 Ｒはメチル基を表わし、 R₁は水素を表わし、 R₂は水素またはメチル基を表わし、 R₃は水素または塩素を表わし、そして Ｘは

【式】または−NH−R₄であつ て、そのｎは０または１であり、そしてR₄は12
個までの炭素原子を含有し、非置換であるかある
いは（C_1〜4）アルコキシ、ハロゲン、カルボキ
シ、カルボ−（C_1〜4）アルコキシ、（C_2〜4）アルカ
ノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、フタルイミ
ド、カルバミル、（C_1〜4）アルキルカルバミル、
カルボキシ−（C_1〜4）アルキルカルバミル、カル
ボアルコキシ−（C_1〜4）アルキルカルバミルおよ
びフエニルカルバミルから独立して選択される１
個もしくは２個以上の基により置換されている直
鎖又は分枝鎖のアルキル基、（C_5〜8）シクロアル
キル基、または非置換であるか、あるいは
（C_1〜4）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、カル
ボキシ、カルボ（C_1〜4）アルコキシ、（C_1〜4）ア
ルコキシ、（C_3〜8）シクロアルキル、およびトリ
フルオロメチルから独立して選択される１〜３個
の基により置換されているフエニル基を表わす、
ただしR₁が水素であり、そして同時にＸが

【式】基であつてそのｎが１であるとき にはR₄はメチルを表わすことはできない〕の１，
７−ジヒドロ−ピロロ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン２（3H）−オン誘導体に関する。 本発明は更に、上記化合物の医薬的に受容しう
る酸付加塩を包含する。 本発明の化合物の医薬的に受容しうる酸付加塩
の例は、無機酸たとえば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸等；有機酸たとえば酢酸、プロピオン
酸、グリコール酸、マロン酸、コハク酸、酒石
酸、クエン酸、安息香酸、フエニル酢酸、アント
ラニル酸、ケイ皮酸、メタンスルホン酸およびｐ
−トルエンスルホン酸との塩である。 本発明の新規ピロロジアゼピンは抗痙攣剤およ
び抗不安剤として有用である。 ピロール環上に融合した１，４−ジアゼピンは
ベルギー特許第826925号中に記載されている。そ
れら化合物は、３−位におけるCH−Ｘ基の代
りにメチレン基の存在において本発明の化合物と
構造的に異つている。 本発明の新規化合物は、式 〔式中、Ｒ、R₂およびR₃は上記の如く限定され、
そしてR₁は水素、メチル、エチルまたはフエニ
ルである〕の３−ヒドロキシ誘導体から出発し、
３−位のヒドロキシ基の通常の置換反応、引続い
て、R₁がブロモ、クロロまたはニトロである式
の化合物が望ましいときにはかく得られたR₁
が水素である式の化合物のブロム化、クロル化
またはニトロ化により製造される。 特に、Ｘが

【式】であつてそのｎが１ である式の化合物が望ましいときには、それは
Ｒ、R₂およびR₃が上記に限定した如くでありそ
してR₁が水素、メチル、エチルまたはフエニル
である式の出発化合物と、R₄が上記に限定し
た如くでありそしてＹがハロゲン原子、好ましく
は塩素または臭素、あるいは基

【式】で ある式

【式】の適当に選択されたアシルハ ロゲナイドまたは無水物との反応を経る通常のＯ
−アシル化法により製造しうる。アシル化剤
R₄COYは３−ヒドロキシ誘導体と約当モル割
合または僅に過剰において使用され、そして塩基
が反応の過程の形成するハロゲン化水素酸を結合
するため、あるいは無水物を使用するときにはア
ルコール分解を触媒するためのいずれかでしばし
ば加えられる。水性アルカリが使用できるが、第
三級有機窒素塩基が好適に使用される。この目的
は非常に有用なアミンの中には、ピリジン、ピコ
リン類およびトリ低級アルキルアミン、典型的に
はトリエチルアミンがある。反応は、一般に不活
性有機溶媒、たとえば芳香続炭化水素、典型的に
はベンゼン、トルエンおよびキシレン、低級ハロ
ゲン化脂肪族炭化水素、たとえばメチレンクロラ
イド、クロロホルムおよび四塩化炭素等の存在に
おいて行われる。しかしながら、ピリジンまたは
ピコリン類を第三級有機窒素塩基として使用する
とき、それらはまた反応溶媒として作用しえ、そ
して追加溶媒の使用は回避しうる。Ｏ−アシル化
反応は室温で容易に進行しうるけれども、反応速
度を速めるために反応混合物を加熱還流するのが
一般に好ましい。使用する温度に依存し、薄層ク
ロマトグラフイに追跡できる反応は約１から約６
時間までで完了する。反応の終了時において、得
られた式Ｉのエステルは、溶媒の蒸発および粗残
渣の水による洗滌を含む常法により回収され、そ
してたとえば適当な結晶化溶媒から結晶化により
精製される。 好ましい態様に従えば、Ｘが

【式】基 を示しそのR₄が２または３位においてカルボキ
シ、カルボー（C_1〜4）アルコキシ、カルバミル、
（C_1〜4）アルキルカルバミル、カルボキシ−
（C_1〜4）アルキルカルバミル、カルボー（C_1〜4）
アルコキシ−（C_1〜4）アルキルカルバミルまたは
フエニルカルバミル基で置換された直鎖または分
枝鎖のアルキルまたはアルケニル基である式の
化合物が望ましいときには、環状無水物が使用さ
れる。この場合、モノ−エステル化ジカルボン酸
が得られる。例として、コハク酸、グルタール酸
またはマレイン酸の無水物の使用は、Ｘが

【式】基を示し、そのR₄がそれぞれ２− カルボキシ−エチル、３−カルボキシ−プロピル
または２−カルボキシ−エテニル基である式の
化合物を生成する。もしも所望ならば、かく得ら
れた式の化合物の遊離カルボキシ基はついで通
常のエステル化またはアミノ化方法に従い、上記
に見られる如きカルボアルコキシ、カルバミルま
たは置換カルバミル基に変換されうる。 かく得られたＲ、R₂およびR₃が上記に限定さ
れた如くであり、Ｘが

【式】基を示して そしてR₁が水素である式の化合物は、ついで
８位のクロル化、ブロム化またはニトロ化を経て
R₁がクロロ、ブロモまたはニトロである式の
対応化合物に変換しうる。 それら反応は、この技術分野において熟練して
いる者には知られている通常の方法に従い容易に
行われる。 特に、それら反応は、好ましくは−65℃から−
40℃までの間である低温において、そして反応の
過程を妨害しない有機溶媒たとえばメチレンクロ
ライド、クロロホルム、エチルエーテル、二硫化
炭素、メチルアルコール等の存在において、適当
なハロゲン化剤またはニロ化剤を使用して行われ
る。クロル化については、反応はクロル化剤とし
てスルフリルクロライドを使用して、最適収率で
進行するけれども、他の異つたクロル化剤たとえ
ばＮ−クロロサクシンイミド、塩素および五塩化
リンも使用でき；同様にブロム化については、通
常の方法に従い臭素が好ましいけれども他の試薬
たとえばＮ−ブロモサクシンイミドが有利に使用
しうる。ニトロ化については、ニトロニウム塩、
たとえばニトロニウムフルオロボレートまたはニ
トロニウムトリフルオロメタンスルホネートが特
に有効なニトロ化剤である。 Ｘが

【式】または−NHR₄基であつ て、そのｎが０である式の化合物は、Ｒ、R₂
およびR₃が上記に限定した如くでありそしてR₁
が水素、メチル、エチルまたはフエニルである式
の対応３−ヒドロキシ誘導体を式 のより反応性の３−クロロ誘導体に変換し、引続
いて塩素原子を−OR₄または−NHR₄基に置換す
ることにより容易に製造される。３−ヒドロキシ
誘導体の対応クロライドへの変換は、無機酸
クロライド、たとえばSOCl₂、PCl₃、PCl₅、
POCl₃等の使用により容易に遂行される。 反応は、３−ヒドロキシ誘導体およびクロル
化剤を室温で数時間接触させることにより簡単に
生起する。ついで、３−クロロ中間体の回収は非
溶媒たとえばジエチルエーテルの添加による粗生
成物の沈澱によるかまたは反応混合物の濃縮乾固
およびクロロ誘導体を可溶化しない適当な有機溶
媒たとえばジエチルエーテルでの残渣の洗滌によ
るかいずれかで行われる。得られた中間体と式
HOR₄またはH₂NR₄の化合物の反応は、Ｒ、R₂
およびR₃が上記に限定した如くであり、Ｘが

【式】または−NHR₄基であつてそのｎ が０であり、そしてR₁が水素、メチル、エチル
またはフエニルである式の所望最終生成物を生
じる。この第２の工程は、一般に塩化水素受容体
および有機溶媒の存在において行われる。しかし
ながら若干の場合において、式HOR₄または
H₂NR₄の反応体は、反応溶媒として、あるいは
ハロゲン化水素受容体として作用しうる。有機溶
媒を使用するとき、低級脂肪族ハロゲン化炭化水
素、たとえばメチレンクロライドまたはクロロホ
ルムから選択するのが好ましい。得られた生成物
の回収および精製は、この技術分野において知ら
れている如くに行われる。この場合、またもしも
Ｘが

【式】または−HNR₄基であつてそ のｎが０であり、そしてR₁がクロロ、ブロモま
たはニトロである式の化合物が望ましいなら
ば、それば上記に見られる方法に従うことにより
得られるR₁が水素である式の対応化合物のク
ロル化、ブロム化またはニトロ化により製造しう
る。 式の出発化合物は、式の３−アロイル−４
−アミノピロール化合物から、次の反応式に簡略
に説明する７−工程合成を経て製造される： 上記反応式に報告されている第１工程に従え
ば、クロロアセトアミド誘導体Ｖは、クロロ酢酸
クロライドと、そのR₁、R₂およびR₃が上記と同
じ意味を有する式の３−アロイル−４−アミノ
ピロール化合物との反応を経て製造される。入れ
かわりに、式の３−アロイル−４−アミノピロ
ールは、次式 のα−アミノニトリルを次式 のβ−ジケトンと反応させ、そして随意にかく得
られたR₂が水素である３−アロイル−４−アミ
ノピロールのアミン性窒素原子を常法に従いアル
キル化することにより得らえる。 工程(b)に従えば、クロロアセトアミド誘導体
は、炭酸カリウムの存在においてジアルキル硫酸
（Ｒ）₂SO₄によりピロール窒素原子においてアル
キル化されてクロロアセトアミド誘導体′を与
え、それはついでフインケルシユタイン反応
（Finkelstein reaction）に従いエタノールまた
はアセトン中、ヨウ化アルカリ金属との反応を経
て対応のヨウドアセトアミド誘導体に変換され
る。 かく得られたヨウドアセトアミド誘導体は、
ついでヒドロキシルアミンと反応してＮ−（４−
アロイル−５−メチル（1H）−ピロール−３−イ
ル）２ヒドロキシルアミノアセトアミドを与え
る。実際の実施において、この工程は、低級アル
カノール中でヨウドアセトアミド誘導体を、好ま
しくはその場で水酸化アルカリ金属をヒドロキシ
ルアミン塩酸塩の水溶液に添加することにより製
造された過剰のヒドロキシルアミンと反応させる
ことにより行われる。中間体ヒドロキシルアミノ
アセトンアミドは、ついで工程(e)に記載した如
くＮ−オキサイドに閉環される。該閉環は２工程
を経由する。第１工程においては、ヒドロキシル
アミノアセトアミド誘導体は、低級アルカノール
中のヒドロキシルアミノアセトアミド誘導体の
懸濁液を、強酸HX、典型的には塩酸、硫酸、メ
タンスルホン酸および類似の酸の存在において加
熱そして好ましくは還流することにより式Ｘ の中間体ジアゼピナム塩に変換される。第２工程
においては、中間体ジアゼピナム塩は、水性塩
基、たとえばアルカリ金属の水酸化物または炭酸
塩の水溶液での処理によりＮ−オキサイドに変
形される。 無水酢酸でのＮ−オキサイドの転位は、Ｎ−
オキサイドを無水酢酸中に懸濁することにより
円滑に生起する。生成した３−アセトキシ誘導体
をついで緩和なアルカリ加水分解に付して、所
望の式の出発化合物が生成する。 更に、R₂が低級アルキル基である式の出発
化合物が望ましいときには、それはまたR₂が水
素である式の３−アロイル−４−アミノピロー
ルから出発し、そして上記の方法に従うことによ
り得られるクロロアセトアミド誘導体、または
３−アセトキシ中間体、またはＮ−オキサイド
を、上記に見られる如きそれら中間体を更に処
理する前に通常のアルキル化方法を付すことによ
り製造しうる。 本発明に従う新規化合物は、抗痙攣および抗不
安活性を有する。 抗痙攣活性を評価するために、本発明の化合物
を、マウスにおける抗ペンチレンテトラゾール生
物検定に付した。実験は、バーガー（Berger）
によりザ、ジヤーナル、オブ、ザ、フアーマコロ
ジー、アンド、ジ、エキスペリメンタル、セラピ
ユーテイツクス（J.Pharm.Exptl.Ther.）104、
468（1952）中に記載された方法により基本的に従
うことにより行つた。更に特定的には、痙攣剤投
与の30分間に強力な抗痙攣化合物の選択された用
量（100mg／Kg）で処理したマウス10匹からなる
群の各々に、ペンチレンテトラゾールの致死量
（140mg／Kg皮下）を投与した。それらの群の１
つ、“対照群”には抗痙攣剤は与えず、痙攣剤の
みを与えた。対照群の動物は30分以内に死亡した
ので、試験した化合物の有効生は、１群の動物の
総数（10匹）のうちペチレンテトラゾール投与の
２時間後になお生存している動物の数として表わ
した。この実験において、例１、２、８、９、
10、11、13、14、15、16、および17の化合物は完
全に有効であり、ペンチレンテトラゾールに対し
100％保護を与えた。更に、例９および17の化合
物は、対応のED₅₀、即ち処理した動物の50％が
保護される用量を計算するためにより低い種々の
用量で試験した。それら実験において得られた結
果を次の表Ａに報告する： 表 Ａ 化合物の例番号 ED₅₀mg／Kg／腹腔内 ９ ５ 17 ８ 本発明の化合物の抗不安活性は、本化合物を
“ベンゾジアゼピン受容体”試験に付することに
より示された。中枢神経系に、ベンゾジアゼピン
類の不安解消性質を媒介する作用をするベンゾジ
アゼピンの特異結合部位が存在する事実が最近発
見され、そして³H−ジアゼパムをその特異ラツ
ト脳受容体から置換する能力はその不安解消性質
とかなり関連していることが実証された〔たとえ
ば、リツパ（S.Lippa）等、フアーマコロジー、
バイオケミストリー、アンド、ビヘビアー
（Pharmacol.Biochem.＆Behaviour）、９巻、853
〜856、（1978）、およびメーラー（H.Mo¨hler）
およびオカダ（T.Okada）、ブリテイツシユ、ジ
ヤーナル、オブ、サイキアトリー（Brit.J.
Psychiat.）133、261〜268（1978）、参照〕。 それらの実験は、メーラー（H.Mo¨hler）およ
びオカダ（T.Okada）、によりライフ、サイエン
セズ（Life Sciences）、20巻、2101〜2110、
（1977）中に記載された方法に従うことにより行
つた。 本発明の若干の代表的化合物についてそれら試
験で得られた結果を次の表Ｂに要約する： 表 Ｂ 化合物の例番号 インビトロKi １ 6.7×10^-9 ２ 17.2×10^-9 ３ 1.7×10^-9 ９ 4.1×10^-9 10 8.1×10^-9 13 36.8×10^-9 15 38.9×10^-9 16 24.6×10^-9 17 23.0×10^-9 18 46.1×10^-9 更に、本発明の若干の化合物を、GABA受容
体検定で試験した。ハーシエル（M.Herschel）
およびバルデサリーニ（R.J.Baldessarini）によ
つてLife Sciences、24、1849〜1854、（1979）中
に記載された方法に従うことにより行つたこの試
験において、例３および15の化合物は、マイクロ
モル濃度において3H−GABAの50％以上をその
受器体から置換することにおいて活性であるとい
う結果を生じた。特に、例３および15の化合物の
IC₅₀値は、それぞれ35×10^-6Mおよび３×10^-6M
であつた。 〔ベンゾジアゼピン類の不安解消作用の
GABA媒介効果については、たとえばエンナ
（S.J.Enna−バイオケミカル、フアーマコロジー
（Biochemical Pharmacology）−30、No.９、907
〜913（1981）、参照〕 本発明の化合物の不安解消活性は、ついで動物
における他の実験で得られた結果により確認され
た。更に詳細には、矛盾する状況下における刑罰
応答を増加させる本発明の化合物の能力、医薬の
不安解消効果を説明するための高い信頼性を有す
る方法は、ゲラー（I.Geller）およびザイフター
（J.Seifter）によりサイコフアーマコロジア
（Psychopharmacologia）１、482、（1960）中に
記載された方法に従い、それら化合物をラツトで
試験することにより評価した。簡単に云えば、こ
の試験においては、褒美の食物を得るためにレバ
ーを押すようにラツトを訓練し、そして各ラツト
はレバー押しの特徴的なそしてかなり安定な速度
を示す。しばしば提供される数分間の聴覚信号の
間に各レバー押しは褒美の食物を提供するが、短
い電気シヨツクを随伴する。ラツトの食物に対す
る欲望とシヨツクに対する恐れと間の矛盾する状
況が速やかに発現する。医薬処理なしにおいて刑
罰期間中のレバー押しの速度は高度に減少し、そ
して各ラツトは矛盾する期間中に特徴的な応答パ
ターンを発現する。行つた実験は、本発明の化合
物が、それらの訓練した動物に経口経路で投与し
たとき、矛盾しない期間中にレバー押しの特徴的
速度に影響しない用量において、矛盾する期間中
ラツトの応答を顕著に増加させうることを示し
た。 本発明の化合物のそれらの好ましい薬理学的性
質は、本発明の化合物の急性毒性が一般に600
mg／Kg／腹腔内より高いという事実における如く
低い毒性を随伴する。 上記の見地において、抗痙攣剤および抗不安剤
としての本発明の化合物の使用は、本発明の更に
他の特殊な目的である。 “使用”なる語は、医薬組成物中への本新規化
合物の合体を包含するすべての産業的適用の局面
および該使用の作用を示すことを意図している。 適当な医薬組成物は、本新規化合物を、有機ま
たは無機の、固体または液体の医薬用賦形薬との
混合または結合において含有し、そして内用およ
び非経口投与に使用しうる。適当な賦形薬は、本
新規化合物と反応しない物質、たとえば水、ゼラ
チン、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、植物油、ベンジルアルコール、ポリ
アルキレングリコールあるいは他の公知の医薬賦
形薬である。本新規化合物は、各種経路で投与し
うる：たとえば、経口、筋肉内または静脉内。経
口投与のためには、本物質はたとえば錠剤、分散
性粉末剤、カプセル剤、顆粒剤、シロツプ剤、エ
リキシル剤および溶液剤の如き形に混合しうる。
静脉内または筋肉内投与のためには、本活性成分
は、注射投薬形中に合体される。そのような組成
物は、この技術分野において知られている如く製
剤化される、抗痙攣、抗不安治療に適合する本発
明の化合物の投薬基準は、使用する特定化合物、
投与経路、および適用される治療の型を包含する
各種の要素に依存する。しかしながら、本発明の
化合物を約0.1から約15mg／Kgまでの間の１日用
量範囲内で好ましくは分割された投薬で投与する
ことにより、良い結果を得ることができる。しか
しながら、治療される患者の個々の状態に依存
し、上記に指示した範囲を超える１日用量がまた
使用できることは明らかである。 従つて、本発明は、活性成分として本発明の化
合物の１つ約５から約500mgまでを、医薬的に受
容しうる担体と一緒で含有する治療組成物を提供
する。 次のものは、本発明の実施において使用しうる
例示の医薬製剤である： 錠剤の製造： １錠当り (A) ５−（２−クロロフエニル）−１，７−ジヒドロ
−１，６，７−トリメチル−３−〔（２−メチル
−１−オキソプロピル）オキシ〕−ピロロ〔３，
４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２（3H）−オン
50mg デンプン 25mg エロジル V200 1.25mg ステアリン酸マグネシウム 1.25mg 乳 糖 適量 全量 180mg (B) ５−（２−クロロフエニル）−１，７−ジヒドロ
−３−メトキシ−１，６，７−トリメチル−ピ
ロロ−〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２
50mg デンプン 50mg エロジル V200 ３mg ステアリン酸 ２mg 乳 糖 適量 全量 250mg カプセル剤の製造 ４−〔〔〔１，７−ジヒドロ−６，７−ジメチル−
２−オキソ−１−フエニル−3H−ピロロ〔３，
４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−３−イル〕−１，
４−ジオキソブチルオキシ〕アミノ〕ブタン酸エ
チルエステル塩酸塩 150mg デンプン 20mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 乳 糖 適量 全量 250mg 次の実施例は、本発明の範囲を限定することな
しに、本発明の若干の化合物を詳細に記載し、そ
してそれらの製造法を説明する。 例 １ ５−（２−クロロフエニル）−１，７−ジヒドロ
−１，６，７−トリメチル−３−（フエニルカ
ルボニルオキシ）−ピロロ−〔３，４−ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−２（3H）−オン ベンゼン（100ml）中の５−（２−クロロフエニ
ル）−１，７−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１，
６，７−トリメチル−ピロロ〔３，４−ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−２（3H）−オン（4.75ｇ、0.0149
モル）、ベンゾイルクロライド（2.45ｇ、0.0174
モル）およびトリエチルアミン（4.5ｇ、0.0445
モル）の混合物を、約２時間還流する。ベンゼン
をついで真空下に沸騰除去し、そして残渣を少量
の水に取り、そして濾過する。かく得られた粗物
質をエタノールから結晶化して、表題化合物4.9
ｇが生成する、融点228〜229℃。 例 ２および３ 上記実施例に記載したと実質的に同じ方法に従
うベンゾイルクロライドの代りにかつこ内に示す
アシルハライドを使用することにより、次の化合
物が製造される。 (2) ５−（２−クロロフエニル）−１，７−ジヒド
ロ−１，６，７−トリメチル−３−（２，２−
ジメチルプロパノイルオキシ）−ピロロ〔３，
４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２（3H）−オン
（２，２−ジメチルプロパノイルクロライドか
ら）、融点221〜222℃（エタノールから結晶
化）。 (3) ５−（２−クロロフエニル）−１，７−ジヒド
ロ−１，６，７−トリメチル−３−（２−メチ
ルフエニル）カルボニルオキシ−ピロロ〔３，
４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２（3H）−オン
（２−メチルベンゾイルクロライドから）、融点
171〜173℃（エタノールから）。 例 ４ １，７−ジヒドロ−６，７−ジメチル−５−フ
エニル−３−〔〔４−（１，３−ジヒドロ−１，
３−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イ
ル）−１−オキソブチル〕オキシ〕−ピロロ
〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２（3H）
−オン ３−〔４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ
ソ−2H−イソインドール−２−イル）−１−オキ
ソブチル〕クロライド（3.8ｇ、0.0155モル）を、
１，７−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６，７−ジ
メチル−５−フエニル−ピロロ〔３，４−ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン２（3H）−オン（４ｇ、
0.0149モル）およびピリジン（40ml）の混合物に
徐々に加える。反応混合物を室温で３時間撹乱
し、ついでピリジンを真空下に蒸発し、そして得
られた残渣をトリエチルアミンに取る。トリエチ
ルアミンを真空下に沸騰除去した後、残渣を
NaHCO₃でアルカリ性にした水で注意深く洗滌
する。エタノールからの乾燥した残渣の結晶化
は、表題化合物５ｇを与える、融点210〜212℃。 例 ５ないし11 例４に記載したと同じ方法に従うが、かつこ内
に示した化合物から出発することにより次の化合
物が製造される。 (5) ３−〔（４−フルオロベンゾイル）オキシ）〕−
１，７−ジヒドロ−６，７−ジメチル５−フエ
ニル−ピロロ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−２（3H）−オン、（１，７−ジヒドロ−３
−ヒドロキシ−６，７−ジメチル−５−フエニ
ル−ピロロ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−２（3H）−オンおよび（４−フルオロベン
ゾイル）クロライドから）、融点211〜213℃
（エタノールから）。 (6) １，７−ジヒドロ−６，７−ジメチル−３−
〔〔４−（１，１−ジメチルエチル）−ベンゾイ
ル〕オキシ〕−５−フエニル−ピロロ〔３，４
−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２（3H）オン、
（１，７−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６，７
−ジメチル−５−フエニル−ピロロ〔３，４−
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２（3H）−オンおよ
び〔４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゾイ
ル〕クロライドから）、融点235〜237℃（イソ
プロパノールから）。 (7) ３−〔（シクロヘキシルカルボニル）オキシ〕
−１，７−ジヒドロ−６，７−ジメチル−５−
フエニル−ピロロ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−２（3H）−オン、（１，７−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−６，７−ジメチル−５−フ
エニル−ピロロ（３，４−ｅ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−２（3H）−オンおよびシクロヘキシル
カルボニルクロライドから）、融点209〜210℃
（イソプロパノールから）。 (8) １，７−ジヒドロ−６，７−ジメチル−３−
〔（１−オキソブチル）オキシ〕−５−フエニル
−ピロロ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−２（3H）−オン、（１，７−ジヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−６，７−ジメチル−５−フエニル−
ピロロ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−
２（3H）−オンおよび１−オキソブチルクロラ
イドから）、融点198〜200℃（イソプロパノー
ルから）。 (9) ５−（２−クロロフエニル）−１，７−ジヒド
ロ−１，６，７−トリメチル−３−〔（２−メチ
ル−１−オキソプロピル）オキシ〕−ピロロ
〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２（3H）
−オン、（５−（２−クロロフエニル）−１，７
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１，６，７−ト
リメチル−ピロロ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−２（3H）−オンおよび（２−メチル
−１−オキソプロピル）クロライドから）、融
点173〜175℃（エタノールから）。 (10) ５−（２−クロロフエニル）−１，７−ジヒド
ロ−３−〔（４−メトキシ−ベンゾイル）オキ
シ〕−１，６，７−トリメチル−ピロロ〔３，
４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２（3H）−オ
ン、（５−（２−クロロフエニル）−１，７−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−１，６，７−トリメ
チル−ピロロ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−２（3H）−オンおよび（４−メトキシベ
ンゾイル）クロライドから）、融点138〜140℃
（エタノールから）。 (11) ５−（２−クロロフエニル）−３−〔〔（１，１
−ビフエニル−４−イル）カルボニル〕−オキ
シ〕−１，７−ジヒドロ−１，６，７−トリメ
チル−ピロロ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−２（3H）−オン、（５−（２−クロロフエ
ニル）−１，７−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
１，６，７−トリメチル−ピロロ〔３，４−
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２（3H）−オンおよ
び〔（１，１−ビフエニル−４−イル）カルボ
ニル〕クロライドから）。粗物質を、クロロホ
ルム／メタノール混合物99／１で溶出するカラ
ムクロマトグラフイにより精製する、融点173
〜175℃。 例 12 ３−デカノイルオキシ−１，７−ジヒドロ−
６，７−ジメチル−５−フエニル−ピロロ
〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２（3H）
−オン ピリジン（40ml）中の１，７−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−６，７−ジメチル−５−フエニル−
ピロロ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２
（3H）−オン（４ｇ、0.0149モル）およびデカノ
イルクロライド（３ｇ、0.0157モル）の混合物
を、60〜70℃で２時間加熱する。ピリジンをつい
で真空下に蒸発除去し、そして油状残渣をエチル
エーテルに取る。24時間後に、固化した生成物を
濾過により回収し、そしてエチルエーテルで洗滌
する。それをついで少量の水と研和し、再び濾過
し、そして真空下40℃で乾燥して、表題化合物
3.6ｇが生成する。融点187〜188℃（エタノール
から）。 例 13および14 次の化合物が、例12と同じ方法に従うが、かつ
こ内に示した出発物質を使用することにより製造
される。 (13) １，４−ブタンジオン酸（butandionic
acid）１−〔５−（２−クロロフエニル）−１，
３，７−トリヒドロ−１，６，７−トリメチル
−２−オキソ−ピロロ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピニル〕エステル、（５−（２−クロロフ
エニル）−１，７−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−１，６，７−トリメチル−ピロロ〔３，４−
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２（3H）−オンおよ
び無水コハク酸から）、融点173〜175℃（イソ
プロパノールから）。 (14) １，４−ブタンジオン酸１−〔１，３，７−
トリヒドロ−６，７−ジメチル−２−オキソ−
５−フエニル−ピロロ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピニル〕エステル、（１，７−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−６，７−ジメチル−５−フ
エニル−ピロロ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−２（3H）−オンおよび無水コハク酸か
ら）、融点153〜155℃（エタノールから）。 例 15 ４−〔〔〔１，７−ジヒドロ−６，７−ジメチル
−２−オキソ−１−フエニル−3H−ピロロ
〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−３−イ
ル〕−１，４−ジオキソブチルオキシ〕アミノ〕
ブタン酸エチルエステル塩酸塩 クロロホルム（10ml）中のクロロ炭酸エチル
（1.6ｇ）の溶液を、０℃に冷却したクロロホルム
（90ml）の中の例14の化合物（3.2ｇ、0.0087モ
ル）およびトリエチルアミン（2.8ml）の混合物
に滴下する。０℃で20分間撹拌した後、トリエチ
ルアミンの追加量（２ml）を反応混合物に滴下
し、ついでγ−アミノ酪酸エチルエステル（2.8
ｇ、0.0213モル）を徐々に加える。得られた反応
混合物を撹拌下に室温まで加温し、ついで30分間
還流する。溶媒を蒸発除去し、そして残渣をHCl
で酸性化した水に取る。水溶液をエチルエーテル
で抽出し、NaHCO₃でアルカリ性にし、そして
クロロホルムで再び抽出する。クロロホルム溶液
をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過し、そして濃縮乾固
して粗残渣を得、それをクロロホルム／メタノー
ル98／２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイにより精製する。かく得られた精製された
生成物をHCl／エーテルで酸性化したアセトン
（70ml）に取り、そして溶液を完成させるために
僅かに加熱する。室温に放置して結晶化する生成
物を濾過により回収して、表題化合物2.1ｇが生
成する、融点125〜127℃ 例 16 ５−（２−クロロフエニル）−３−エトキシ−
１，７−ジヒドロ−１，６，７−トリメチル−
ピロロ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−
２（3H）−オン塩酸塩水和物 チオニルクロライド（30ml）中の５−（２−ク
ロロフエニル）−１，７−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシ−１，６，７−トリメチルピロロ〔３，４−
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２（3H）−オン（10
ｇ、0.0315モル）の溶液を、室温で１夜放置し、
ついで真空下に濃縮乾固する。残渣をエチルエー
テルと研和し、そしてチオニルクロライドを除去
するために再び濃縮乾固する。 得られた残渣をエタノール（60ml）に取り、そ
して室温で３時間放置する。溶媒を蒸発除去した
後、残渣を水に取り、NaHCO₃でアルカリ性に
し、そしてクロロホルムで抽出する。クロロホル
ム溶液をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過し、そして濃
縮乾固して、粗生成物７ｇを得、それをクロロホ
ルム／メタノール98／２で溶出するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイにより精製する。精製した
生成物をついで熱エチルエーレルに溶かし、そし
てエーテル中のHClを加えて表題化合物を沈澱さ
せる。融点110〜111℃。 例 17 ５−（２−クロロフエニル）−１，７−ジヒドロ
−３−メトキシ−１，６，７−トリメチル−ピ
ロロ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２
（3H）−オン塩酸塩水和物 表題化合物は、上記実施例と基本的に同じ方法
に従うが、エタノールの代りにメタノールを使用
することにより製造される、融点101〜103℃。 例 18 ５−（２−クロロフエニル）−３−〔〔３−（エト
キシカルボニル）プロピル〕アミノ〕−１，７
−ジヒドロ−１，６，７−トリメチルピロロ
〔３，４−ｅ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２（3H）
−オン ５−（２−クロロフエニル）１，７−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−１，６，７−ジメチル−ピロ
ロ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２（3H）
−オン（6.3ｇ、0.0198モル）およびチオニルク
ロライド（18モル）の混合物を室温で１夜放置す
る。形成した３−クロロ誘導体はエチルエーテル
の添加により沈澱し、濾過により回収し、そして
瀘紙上エチルエーテルで洗滌する。得られた中間
体をクロロホルム（10ml）に溶かし、そしてトリ
エチルアミン（８ｇ）およびγ−アミノ酪酸エチ
ルエステル塩酸塩（6.4ｇ、0.0382モル）を得ら
れた溶液に徐々に加える。反応混合物を室温に１
日放置し、ついでクロロホルムを蒸発除去し、残
渣をHClで酸性化した水に取り、そして溶けなか
つた油をクロロホルムで抽出する。クロロホルム
溶液を水性NaHCO₃で洗滌することにより中和
し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、そして濃縮乾
固して、油状残渣６ｇが生成する。 この粗残渣を、１％メタノールを含有するクロ
ロホルムで溶出するシリカゲルクロマトグラフイ
により精製する。精製した生成物をエチルエーテ
ルと研和し、そしてイソプロパノール／エーテル
から結晶化して、表題化合物0.65ｇが得られる、
融点105〜107℃。 式の出発物質の製造 (A) １，７−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６，７
−ジメチル−５−フエニル−ピロロ〔３，４−
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２（3H）−オン (a) Ｎ−（４−ベンゾイル−５−メチル−（1H）
−ピロール−３−イル）２−クロロアセトア
ミド アミノアセトニトリル（0.04モル）および
ベンゾイルアセトン（0.04モル）を、無水ベ
ンゼン30ml中、ｐ−トルエンスルホン酸100
mgの存在において４時間還流した。冷却した
後、反応混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発
して残渣（融点110〜111℃）を得、それをナ
トリウムエトキサイド（0.041モル）含有エ
タノール溶液に溶かした。混合部を６℃で72
時間放置し、そしてHClガスで酸性化し、そ
して形成した固体の沈澱、４−アミノ−３−
ベンゾイル−２−メチルピロール塩酸塩を濾
過により回収した。 ４−アミノ−３−ベンゾイル−２−メチル
ピロール塩酸塩（0.019モル）を水（40ml）
に溶かし、そして溶液を活性炭（0.1ｇ）で
処理し、そして濾過した。トルエンを加え、
そしてクロロアセチルクロライド（0.067モ
ル）および水性NaOH（58.1ml、20％ｗ／ｗ）
を、撹拌した２層溶液に別々にではあるが同
時に１時間かかつて加えた。反応混合物を不
活性雰囲気下および室温で1.5時間維持した。
反応混合物から自然に結晶化した表題の化合
物を濾過により採取した。 (b) Ｎ−（４−ベンゾイル−１，５−ジメチル
−（1H）−ピロール−３−イル）２−クロロ
アセトアミド Ｎ−（４−ベンゾイル−５−メチル（1H）
−ピロール−３−イル）２−クロロアセトア
ミド（0.019モル）をブタン−２−オン（60
ml）に溶かし、そしてK₂CO₃（4.5ｇ）および
ジメチル硫酸（0.037モル）を得られた溶液
に加えた。反応混合物を還流温度で５時間そ
して室温で１夜維持した。不活性雰囲気を、
この工程を通して維持した。無機塩を濾去
し、そして澄明な溶液を真空下に蒸発して、
残渣が生成し、それはメタノールの結晶化に
より表題化合物を与えた。 (c) Ｎ−（４−ベンゾイル−１，５−ジメチル
（1H）ピロール−３−イル）２−ヨウドアセ
トアミド Ｎ−（４−ベンゾイル−１，５−ジメチル
（1H）ピロール−３−イル）２−クロロアセ
トアミド（0.741モル）およびヨウ化カリウ
ム（1.62モル）を、エタノール（3400ml）
中、撹拌しつつ５時間還流した。反応混合物
をついで冷却し、無機塩を濾去し、そして溶
媒を真空下に蒸発した。得られた残渣を先ず
水で、ついで冷エタノールで洗滌することに
より精製した、融点135〜137℃、収率87％。 (d) Ｎ−（４−ベンゾイル−１，５−ジメチル
（1H）ピロール−３−イル）−２−ヒドロキ
シルアミノアセトアミド 水酸化ナトリウム（64ｇ）を水（370ml）
中のヒドロキシルアミン塩酸塩（111ｇ）の
溶液に加え、そして得られた溶液をエタノー
ル（3500ml）で希釈した。ついでＮ−（４−
ベンゾイル−１，５−ジメチル（1H）ピロ
ール−３−イル）−２−ヨウドアセトアミド
（124.5ｇ）を加え、そして得られた懸濁液を
窒素気流下に約48時間撹拌した。塩を除去す
るために反応混合物を濾過し、そして濾液を
ポンプにおいて濃縮乾固した。残渣を少量の
水で洗滌し、そして酢酸エチルから結晶化し
て、表題化合物82.5ｇが生成した、融点140
〜142℃。 (e) １，７−ジヒドロ−６，７−ジメチル−５
−フエニル−ピロール〔３，４−ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−２（3H）−オン−４−オキ
サイド 第一工程：中間体１，２，３，７−テトラ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−６，７−ジメチル
−２−オキソ−５−フエニル−ピロロ〔３，
４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピニウムクロライ
ドの製造 上記工程(d)で得られた化合物（79.4ｇ）を
HCl2.1％含有イソプロパノール（3700ml）
中に懸濁し、そして撹拌しつつ２時間還流し
た。反応混合物をついで０℃に冷却し、そし
て結晶化した表題化合物の第１の群（61ｇ）
を濾過により回収した。母液を小容量まで濃
縮することにより第２の群（９ｇ）を得、融
点220〜223℃（分解）。 第二工程：ジアゼピニウム塩のＮ−オキサ
イドへの変換 ジアゼピニウムクロライド（140ｇ）を水
（1400ml）に溶かし、得られた溶液を濾過に
より清澄化し、そして撹拌しつつNa₂CO₃の
添加によりPH９にもつていつた。NaCl（400
ｇ）をついで懸濁液に加え、そして撹拌を更
に60分間継続した。沈澱した表題化合物
（113ｇ）をついで濾過により回収した、融点
255〜258℃。 (f) ３−アセトキシ−１，７−ジヒドロ−６，
７−ジメチル−５−フエニル−ピロロ〔３，
４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２（3H）−オ
ン 上記で得られた化合物を無水酢酸（500ml）
中に懸濁し、そして反応の温度は数分内に75
℃に上昇した。反応混合物を撹拌しつつ85℃
に20分間加熱し、ついで０℃に冷却し、そし
て結晶化した沈澱を回収して、表題化合物
117ｇが生成した、融点255〜256℃。 (g) １，７−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６，
７−ジメチル−５−フエニル−ピロロ〔３，
４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２（3H）−オ
ン ５℃に冷却したエタノール（2000ml）中の
３−アセトキシ−１，７−ジヒドロ−６，７
−ジメチル−５−フエニル−ピロロ〔３，４
−ｅ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２（3H）−オ
ン（40ｇ）の懸濁液に、1NNaOH（128ml）
を撹拌しつつ加えた。10分後に反応混合物を
約４℃に冷却し、そしてこの温度で１夜放置
した。ついでPHを約８に低下させるために
CO₂を溶液に徐々に加えた。エタノールをポ
ンプにおいて蒸発除去し、そして得られた残
渣を先ず水でそしてついでメタノールで洗滌
し、そしてエタノールから結晶化して、表題
化合物30ｇが生成した、融点243℃（分解）。 (B) ５−（２−クロロフエニル）−１，７−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−１，６，７−トリメチル
−ピロロ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−２（3H）−オン (a) Ｎ−〔４−（２−クロロベンゾイル）−１，
５−ジメチル−（1H）ピロール−３−イル〕
−２−ヨウドアセトアミド この化合物は、例(A)の工程(a)、(b)および(c)
に記載した方法に従うが、ベンゾイルアセト
ンの代りに（２−クロロベンゾイル）アセト
ンから出発することにより製造された、融点
155〜157℃。 (b) Ｎ−〔４−（２−クロロベンゾイル）−１，
５−ジメチル−（1H）ピロール−３−イル〕
−２−ヒドロキシルアミノアセトアミド 表題化合物は、例(A)の工程(d)に記載した方
法に基本的に従うが、反応時間を72時間に延
長することにより製造された。ついで、反応
混合物をNaCl（5.5Kg）含有水（最初の容量
の５倍）で希釈することにより表題化合物を
回収し、そして結晶化した沈澱を濾取した、
融点166〜168℃（分解）。 (c) ５−（２−クロロフエニル）−１，７−ジヒ
ドロ−６，７−ジメチル−ピロロ〔３，４−
ｅ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２（3H）−オン
−４−オキサイド 水（2400ml）中の硫酸（250ml）の溶液中
のＮ−〔４−（２−クロロベンゾイル）−１，
５−ジメチル（1H）−ピロール−３−イル〕
−２−ヒドロキシルアミノアセトアミド
（130ｇ）の懸濁液を80℃に１時間加熱した。
反応混合物を20℃に冷却し、濾過により清澄
化し、水（1500ml）で希釈し、そして再び濾
過した。酸性溶液をついでNa₂CO₃の添加に
より注意深くアルカリ性にし、そしてクロロ
ホルムで抽出した。有機抽出液を真空下室温
で濃縮乾固することにより、表題化合物80ｇ
が回収された。 (d) ５−（２−クロロフエニル）−１，７−ジヒ
ドロ−１，６，７−トリメチル−ピロロ
〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２
（3H）−オン−４−オキサイド 水（4700ml）中のNaOH（27ｇ）の溶液
を、エタノール（940ml）中に微細に懸濁し
た５−（２−クロロフエニル）−１，７−ジヒ
ドロ−６，７−ジメチル−ピロロ〔３，４−
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２（3H）−オン−
４−オキサイド（165ｇ）に撹拌しつつ加え
た。 ついで、ジメチル硫酸（54.7ml）を、温度
を約20℃に保ちつつ10分間かかつて加えた。
反応混合物をこの温度で２時間撹拌し、つい
で不溶物を真空下濾過により分離した。澄明
な溶液をNaClで塩析し、そしてクロロホル
ムで抽出した。有機抽出液をNa₂SO₄上乾燥
し、そして真空下25〜30℃で濃縮乾固した。
残渣をエチルエーテルで洗滌して、表題化合
物135ｇが生成した、融点198〜200℃（イソ
プロパノールから）。 (e) ３−アセトキシ−５−（２−クロロフエニ
ル）−１，７−ジヒドロ−１，６，７−トリ
メチル−ピロロ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−２（3H）−オン 上記工程(d)で得られた化合物を無水酢酸
（660ml）中に懸濁し、そして反応フラスコを
水浴中に55℃で浸した。15分間撹拌した後、
反応混合物を真空下濃縮乾固し、そして得ら
れた残渣を沸騰エタノールに取り、そして活
性炭で処理した。容量600mlまで濃縮しそし
て冷却することにより、表題化合物（103ｇ）
が結晶化した、融点202〜204℃。 (f) ５−（２−クロロフエニル）−１，７−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−１，６，７−トリメ
チル−ピロロ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−２（3H）−オン 1NNaOH（557ml）を、温度を０から５℃
までの間に保つたエタノール（1500ml）中の
３−アセトキシ−２−（２−クロロフエニル）
−１，７−ジヒドロ−１，６，７−トリメチ
ル−ピロロ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−２（3H）−オン（200ｇ）の懸濁液に加
えた。５℃で１時間撹拌した後、懸濁液を水
（7500ml）中のNaCl（２Kg）の溶液に徐々に
注入し、そして形成した沈澱を真空下濾過に
より回収し、そして先ず水で、ついで冷メタ
ノールで洗滌して、表題化合物160ｇが生成
した。濾液を酢酸エチルで抽出し、そして抽
出溶媒を蒸発除去することにより更に17ｇが
得られた。 融点182〜183℃（酢酸エチルから）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 〔式中、 Ｒはメチル基を表わし、 R₁は水素を表わし、 R₂は水素またはメチル基を表わし、 R₃は水素または塩素を表わし、そして Ｘは【式】または−NH−R₄であつ て、そのｎは０または１であり、そしてR₄は12
   個まで炭素原子を含有し、非置換であるかあるい
   は（C_1〜4）アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、
   カルボ−（C_1〜4）アルコキシ、（C_2〜4）アルカノイ
   ルアミノ、ベンゾイルアミノ、フタルイミド、カ
   ルバミル、（C_1〜4）アルキルカルバミル、カルボ
   キシ−（C_1〜4）アルキルカルバミル、カルボアル
   コキシ−（C_1〜4）アルキルカルバミルおよびフエ
   ニルカルバミルから独立して選択される１個もし
   くは２個以上の基により置換されている直鎖又は
   分枝鎖のアルキル基、（C_5〜8）シクロアルキル基、
   または非置換であるか、あるいは（C_1〜4）アルキ
   ル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、カルボ
   （C_1〜4）アルコキシ、（C_1〜4）アルコキシ、（C_3〜8
   ）
   シクロアルキル、およびトリフルオロメチルから
   独立して選択される１〜３個の基により置換され
   ているフエニル基を表わす、ただしR₁が水素で
   あり、そして同時にＸが【式】基であつ てそのｎが１であるときにはR₄はメチルを表わ
   すことはできない〕 で示される１，７−ジヒドロ−ピロロ〔３，４−
   ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２（3H）−オン、およ
   びそれらの医薬的に受容される酸付加塩。 ２ ５−（２−クロロフエニル）−１，７−ジヒド
   ロ−１，６，７−トリメチル−３〔（２−メチル−
   １−オキソプロピル）オキシ〕ピロロ〔３，４，
   −ｅ〕〔１，４〕ジアセピン−２（3H）−オンであ
   る、特許請求の範囲第１項の化合物。 ３ 活性成分として、式 〔式中、 Ｒはメチル基を表わし、 R₁は水素を表わし、 R₂は水素またはメチル基を表わし、 R₃は水素または塩素を表わし、そして Ｘは【式】または−NH−R₄であつ て、そのｎは０または１であり、そしてR₄は12
   個まで炭素原子を含有し、非置換であるか、ある
   いは（C_1〜4）アルコキシ、ハロゲン、カルボキ
   シ、カルボ−（C_1〜4）アルコキシ、（C_2〜4）アルカ
   ノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、フタルイミ
   ド、カルバミル、（C_1〜4）アルキルカルバミル、
   カルボキシ−（C_1〜4）アルキルカルバミル、カル
   ボアルコキシ−（C_1〜4）アルキルカルバミルおよ
   びフエニルカルバミルから独立して選択される１
   個もしくは２個以上の基により置換されている直
   鎖又は分枝鎖のアルキル基、（C_5〜8）シクロアル
   キル基、または非置換であるか、あるいは
   （C_1〜4）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、カル
   ボキシ、カルボ（C_1〜4）アルコキシ、（C_1〜4）ア
   ルコキシ、（C_3〜8）シクロアルキル、およびトリ
   フルオロメチルから独立して選択される１〜３個
   の基により置換されているフエニル基を表わす、
   ただしR₁が水素であり、そして同時にＸが
   【式】基であつてそのｎが１であるとき にはR₄はメチルを表わすことはできない〕 で示される １，７−ジヒドロ−ピロロ〔３，４−ｅ〕〔１，
   ４〕ジアゼピン−２（3H）−オン、またはそれら
   の医薬的に受容される酸付加塩を含有する抗けい
   れん剤。 ４ 上記式で示される化合物またはそれらを医
   薬的に受容される酸付加塩約５〜500mgを、医薬
   的に受容される担体と一緒に含有する、特許請求
   の範囲第３項の抗けいれん剤。 ５ 活性成分として、式 〔式中、 Ｒはメチル基を表わし、 R₁は水素を表わし、 R₂は水素またはメチル基を表わし、 R₃は水素または塩素を表わし、そして Ｘは【式】または−NH−R₄であつ て、そのｎは０または１であり、そしてR₄は12
   個まで炭素原子を含有し、非置換であるか、ある
   いは（C_1〜4）アルコキシ、ハロゲン、カルボキ
   シ、カルボ−（C_1〜4）アルコキシ、（C_2〜4）アルカ
   ノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、フタルイミ
   ド、カルバミル、（C_1〜4）アルキルカルバミル、
   カルボキシ−（C_1〜4）アルキルカルバミル、カル
   ボアルコキシ−（C_1〜4）アルキルカルバミルおよ
   びフエニルカルバミルから独立して選択される１
   個もしくは２個以上の基により置換されている直
   鎖又は分枝鎖のアルキル基、（C_5〜8）シクロアル
   キル基、または非置換であるか、あるいは
   （C_1〜4）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、カル
   ボキシ、カルボ（C_1〜4）アルコキシ、（C_1〜4）ア
   ルコキシ、（C_3〜8）シクロアルキル、およびトリ
   フルオロメチルから独立して選択される１〜３個
   の基により置換されているフエニル基を表わす、
   ただしR₁が水素であり、そして同時にＸが
   【式】基であつてそのｎが１であるとき にはR₄はメチルを表わすことはできない〕 で示される １，７−ジヒドロ−ピロロ〔３，４−ｅ〕〔１，
   ４〕ジアゼピン−２（3H）−オン、またそれらの
   医薬的に受容される酸付加塩を含有する不安解消
   剤。 ６ 上記式で示される化合物またはそれらの医
   薬的に受容される酸付加塩約５〜500mgを、医薬
   的に受容される担体と一緒に含有する、特許請求
   の範囲第５項の不安解消剤。