JPH0447673B2 - - Google Patents
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- JPH0447673B2 JPH0447673B2 JP59262636A JP26263684A JPH0447673B2 JP H0447673 B2 JPH0447673 B2 JP H0447673B2 JP 59262636 A JP59262636 A JP 59262636A JP 26263684 A JP26263684 A JP 26263684A JP H0447673 B2 JPH0447673 B2 JP H0447673B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Description
産業上の利用分野
本発明はピロロインドール誘導体、その製造方
法、並にそれらを含有する医薬組成物に関する。 構成および目的 本発明は式（）： （式中、Ｒは水素あるいは直鎖または分枝鎖状
C1-4アルキル基、R1およびR2は同一または異な
つて水素、ハロゲンまたはC1-4アルキル基を表わ
す） で示されるピロロ［３，２，１−hi］インドール
誘導体であつて、セラミ体または光学活性な異性
体を包含する化合物、並びにその薬学的に許容し
得る塩、特に酸付加塩を提供するものである。 本発明の化合物群（）は以下の反応式に従つ
て製造することができる。 上記反応式に於いて、R′＝アルキル（好まし
くはエチル）、Ｘ＝ハロゲン（好ましくは沃素）
である。 R′がアルキル基、特にエチルである式（）
で表わされる出発物質のエステルはＮ−アミノイ
ンドール（この化合物はA.N.Kostら（C.A.54、
1964）の方法で得られる）から、H.Rapoportら
（J.A.C.S［1958］，80，5574−５）の方法に従つて
得ることができる。 本発明方法によれば、出発物質のエステル
（）を、周囲温度において、錫の存在下、塩素
で水素添加すると化合物（）が得られる。 次いで、この化合物（）をトリメチアルミニ
ウムの存在下、エチレンジアミンと反応させてＲ
が水素である式（）の化合物を得るか、あるい
は、例えばジイソプロピルアミンとブチルリチウ
ムの存在下、溶媒中でハロゲン化アルキルRX
（式中、ＲはC1-4アルキルであり、Ｘはハロゲン、
好ましくは沃素である）と反応させてアルキル化
し、得られたこのアルキル化合物（）を、トリ
メチルアルミニウムの存在下、エチレンジアミン
と反応させてＲがC1-4アルキル基である式（）
の化合物を得る。この様にして得られた化合物
（）は、周知の方法で酸付加塩に変換すること
ができる。 以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明
する。得られた化合物の構造は、元素分析、並び
にIRおよびNMRスペクトルに基づいて確認され
た。 実施例 １ ２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル）−１，２，３，４，５−テトラヒ
ドロピロロ［３，２，１−hi］インドールおよ
びそのフマル酸塩 (1) マグネチツク・スターラー、塩化水素ガス導
入口、塩化カルシウム管を付した空冷式冷却管
および温度計を備なえ、ドライアイスとイソプ
ロピルアルコールの浴中に置いた1000mlの三頸
フラスコにエチル４，５−ジヒドピロロ［３，
２，１−hi］インドール−２−カルボキレート
15.8ｇ（0.073モル）をエタノール150mlと一緒
に入れる。 この混合物を−20℃に冷却し、この温度下に
おいて、溶液が得られるまで塩化水素ガスを吹
き込む。次いで顆粒状の錫26.1ｇ（0.22ｇ原子
量）を一度に加え、冷浴を除き、室温で20時間
攪拌し続ける。黄色の懸濁液が得られるのでこ
れを水浴上で濃縮し、無水エタノール550ml中
にとる。この混合物を冷却し、アモニアをPHが
９〜10になるまで吹き込んで錫塩を沈殿させ、
過してこの錫塩を冷エタノールで洗浄して洗
液をよくきり、得られた液を蒸発乾固する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
にかけ、塩化メチレンで溶離する。最終的に黄
色の油状生成物11.65ｇを得る。 (2) マグネチツク・スターラー、塩化カルシウム
管を付した還流冷却管、温度計、アルゴン導入
口、滴下ロートおよびデイーン・スターク装置
を備えた100mlのKellerフラスコに、アルゴン
雰囲気下、トルエン16mlおよび強度25.2％のト
リメチルアルミニウムヘキサン溶液10.3ml
（0.025モル）をこの順序で入れ、さらに冷却
下、1.6ml（1.43ｇまたは0.024モルと同等）の
エチレンジアミンをトルエン4.5mlに溶したも
のを加える。 この混合物を５分間攪拌した後、50℃に加熱
し、この温度で、上で得た生成物3.3ｇ（0.015
モル）をトルエン15mlに溶かしたものを加え
る。次いでこの混合物を６時間加熱還流した
後、冷却する。この混合物を−10°〜−15℃の
間に冷却した後、攪拌下、水10.2mlで加水分解
し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機性画分
を合わせて塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
して過し、溶媒を蒸発させる。脂肪様の固型
物質約３ｇが残留し、このものから直接フマル
酸塩を調製する。そのためには、この固型物質
をエタノール50ml中にとり、この溶液を過し
て得たものにフマル酸1.5ｇ（0.013モル）をエ
タノール100mlに入れて過した液を加える。
得られた溶液を攪拌し、濃縮乾固して残留物を
アセトン中にとり、過し、真空乾燥してエタ
ノールから再結晶する。得られたフマル酸塩の
収量は1.65ｇ、融点は184.5−186℃である。 実施例 ２ ２−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
イミダゾール−２−イル）−１，２，４，５−
テトラドロピロロ［３，２，１−hi］インドー
ルおよびそのフマル酸塩 2.1. エチル−２−メチル−１，２，４，５，−
テトラヒドロピロロ［３，２，１−hi］インド
ール−２−カルボキレートマグネチツク・スタ
ーラー、温度計、アルゴン導入口および滴下ロ
ートを備え、冷浴中に置いた250mlのKellerフ
ラスコ中に、アルゴン雰囲気下、ジイソプロピ
ルアルミン5.6ml（0.04モル）およびテトラヒ
ドロフラン（THF）35mlを入れる。この反応
混合物を−70°〜−75℃の間に冷却した後、20
分間でブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液25
ml（0.04モル）を加える。 −70°〜−75℃の温度範囲に１時間保ち、15
分間でエチル１，２，４，５−テトラヒドロピ
ロロ［３，２，１−hi］インドール−２−カル
ボキシレート７ｇ（0.0322モル）のTHF25ml
溶液を加える。 温度を−70°〜−75℃の間に維持したまま、
20分間で沃化メチル12.4ml（0.2モル）の
THF20ml溶液を加える。 この反応混合物を−70°〜−75℃の範囲内に
１時間保つた後、室温に３時間30分放置する。
次に反応混合物を氷水中に注ぎ込む。塩化ナト
リウムの飽和溶液とし、ジエルエーテルで抽出
する。抽出液を水洗し、Na2SO42で乾燥する。
有機層を分離する。これを水浴上で減圧下に蒸
発乾固する。残留した油状物質をシリカ・カラ
ムに通し、塩化メチレンを溶離剤として精製す
る。 2.2. ２−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−1H
−イミダゾール−２−イル）−１，２，４，５
−テトラヒドロピロロ［３，２，１−hi］イン
ドールおよびそのフマル酸塩 マグネチツク・スターラー、還流冷却管、温
度計、アルゴン取入口、滴下ロートおよびデイ
ーン・スターク装置を備えた50mlのKellerフラ
スコに、アルゴン雰囲気下、トルエン10mlおよ
び25.2％強度のトリメチルアルミニウムヘキサ
ン溶液5.4ml（0.013モル）を加え、さらに０℃
に冷却してトルエン３mlに溶かしたエチレンジ
アミン0.9ml（0.013モル相当）を加える。 この混合物を10分間攪拌し、次いで50℃に加
熱し同温度下で前に得た生成物1.9ｇ（0.0082
モル）のトルエン10ml溶液を加える。次いで、
この混合物を６時間加熱還流した後、冷却させ
る。この混合物を−10°〜−15℃に冷却した後、
攪拌下に水5.4mlで加水分解し、次いで酢酸エ
チル抽出する。有機性画分を合わせて塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、乾燥し、過した後、溶
媒を蒸発させる。残留した黄色固型物質から直
接フマル酸塩を調整する。 そのためには、この固型物をエタノール25ml
中にとり、この溶液を過し、それにフマル酸
0.7ｇ（0.006モル）をエタノール50mlに入れて
過した液を加える。得られた溶液を攪拌
し、濃縮乾固して残留物をアクセント中にと
り、過して真空乾燥し、エタノールから再結
晶する。得られたフマル酸塩の融点は192−194
℃である。 実施例 ３ ２−ｎ−プロピル−２−（４，５，−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−メチル
−１，２，４，５−テトラヒドロピロロ［３，
２，１−hi］インドールおよびそのフマル酸塩 3.1. ５−メチル−１−ニトロソ−２，３−ジヒ
ドロ−1H−インドール 磁気攪拌装置を備えた500mlの三頸フラスコ
に５−メチル−２−インドリン［G.W.Gribble
およびJ.H.Hoffman（Synthesis，1977，859−
860）の方法に従つてインドールから調整、J.
E.Nordlanderら（J.Org.Chem.46，778−782、
1981）の記載による］を18ｇ（0.14モル）、20
％硫酸を300ml入れる。 この溶液を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム
9.7ｇ（0.14モル）の水30ml中溶液を加える。
この添加の間中、反応混合物を０℃に保つ。 ０℃で30分間攪拌した後、水層をエーテル
500mlで抽出する。エテール層を水、次いで塩
化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧蒸留する。得られ
た生成物をそのまま次の工程に用いる。 3.2. ５−メチル−２，３−ジヒドロ−1H−イン
ドール−１−アミン 機械的攪拌装置、冷却管、滴下ロートおよび
温度計を備えた２の三頸フラスコにアルゴン
雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム6.08ｇ
（0.16モル）およびテトラヒドロフラン
（THF）300mlを入れる。この懸濁液に、上で
得た化合物22ｇ（0.14モル）をTHF300mlに溶
かしたものを加える。温度を35℃に保つ。 この反応混合物を20℃で４時間攪拌した後、
加水分解する（水、10ml）。次いで1N NaOH
10ml、更に水20mlを加える。 この懸濁液を20℃で30分間攪拌した後、過
し、残渣をエテールで洗浄する。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
減圧蒸留する。得られた化合物をそのまま次の
工程に用いる。 3.3. エチル２−（［５−メチル−２，３−ジヒド
ロ−1H−インドール−１−イル］イミノ）プ
ロパノエート 磁気攪拌装置および冷却管を備えた500mlの
フラスコ（一口）に、アルゴン雰囲気下、上記
の化合物20ｇ（0.13モル）、エチルピルベート
16.24ｇ（0.14モル）、エタノール200mlおよび
酢酸0.5mlを入れる。 この反応混合物を80℃で５時間攪拌する。減
圧下にエタノールを留去し、残留物をカラムク
ロマトグラフイー（Sio2；溶離剤＝シクロヘキ
サン／エテール（２：１））により精製する。
得られた化合物を、そのまま次工程に用いる。 3.4. エチル−７−メチル−４，５−ジヒドロピ
ロロ［３，２，１−hi］インドール−２−カル
ボキシレート 磁気攪拌装置および冷却管を備えた25mlの３
頸フラスコに、アルゴン雰囲気下、上で得た化
合物７ｇ（0.028モル）および酢酸８mlを入れ、
BF3エーテラート3.42ml（0.028モル）を加え
る。この反応混合物を90℃で50分間攪拌する。
これを冷却し、加水分解する（水、40ml）。水
層をエテール抽出する（3X200ml）。有機層を
重炭酸ナトリウム溶液、次いで塩化ナトリウム
飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。 溶媒を減圧下に留去し、残留物をカラムクロ
マトグラフイー（SiO2；溶離剤＝シクロヘキ
サン／エテール（２：１））により精製する。
得られたエステル（）を次工程に供する。 3.5. エチル−７−メチル−１，２，４，５−テ
トラヒドロピロロ［３，２，１−hi］インドー
ル−２−カルボキレート 磁気攪拌装置および冷却管を備えた50mlの三
頸フラスコにエタノール21mlを入れる。このエ
タノールを−10℃において塩酸で飽和する。上
で得たエステル2.4ｇ（0.011モル）、次いで錫
3.8ｇ（0.032ｇ原子量）を加える。この反応混
合物を＋20℃で８時間攪拌する。溶媒を減圧下
に留去し、残留物をエタノール50mlに溶かす。
この混合物を、PH９になるまでアンモニアで飽
和する。この懸濁液を過し、減圧下にエタノ
ールを留去する。残留物を水に溶かし、水層を
エテール抽出する（300ml）；このエテール層を
塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄した後、硫酸
ナトリウムで乾燥する。かくしてエステル
（）を得る。 3.6. エチル−２−ｎ−プロピル−７−メチル−
１，２，４，５−テトラヒドロピロロ［３，
２，１−hi］インドール−２−カルボキシレー
ト 磁気攪拌装置を備えた500mlの３頸フラスコ
にアルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン
0.600ｇ（0.006モル）およびTHF5mlを入れる。
この溶液を−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウ
ムのヘキサン溶液3.75ml（0.006モル）を加え
る。この溶液を−78℃で30分間攪拌し、上で得
たエステル1.15ｇ（0.005モル）をTHF10ml
に入れて加える。この反応混合物を−78℃で１
時間攪拌する（茶色に着色）。１−ヨードプロ
パン1.02ｇ（0.006モル）をTHF5mlに入れて加
える。この反応混合物を−78℃で１時間、次い
で20℃で１時間攪拌する。この混合物を加水物
分解する（水、10ml）。水層をエテールで抽出
する。このエテール層を水、次いで塩化ナトリ
ウムの飽和溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウム
で乾燥する。得られたエステル（）を次の工
程に用いる。 3.7. ２−ｎ−プロピル−２−（４，５−ジヒド
ロ−1H−イミダゾール−２−イル）−７−メチ
ル−１，２，４，５−テトラヒドロピロロ
［３，２，１−hi］インドールおよびそのフマ
ル酸塩 ａ 磁気攪拌装置および冷却管を備えた50mlの
三頸フラスコにアルゴン雰囲気下、トルエン
10mlおよび強度25％のトリメチルアルミニウ
ムヘキサン溶液4.5ml（0.011モル）を入れ
る。この溶液を−10℃に冷却し、次いでエチ
レンジアミン0.640ｇ（0.011モル）をトルエ
ン５mlに入れて加える。この反応混合物を20
℃に戻した後、3.6.で得たエステル（）
1.22ｇ（0.0044モル）をトルエン10mlに入れ
て加える。この反応混合物を110℃で４時間
攪拌する。これを−10℃に冷却した後、加水
分解（水、５ml）し、酢酸エチル50mlを加え
る。この混合物を０℃で30分間攪拌した後、
過する。液をNa2SO4で乾燥する。溶媒
を減圧下に留去する。生成物から直接フマル
酸塩を調製する。 ｂ 磁気攪拌装置を備えた250mlのフラスコ
（一口）にａで得た化合物をエタノール20ml
中に入れたものを導入し、フマル酸0.500ｇ
（0.0042モル）をエタノール30mlに入れた加
える。この溶液を30分間攪拌した後、エタノ
ールを減圧下に留去する。残留物をエテール
中にとる。過し、真空乾燥した後、エタノ
ールから再結晶する。こうして融点178−180
℃のフマル酸塩を得る。 以上の実施例と同様にして得られた本発明の化
合物群を次の表１に示す。
法、並にそれらを含有する医薬組成物に関する。 構成および目的 本発明は式（）： （式中、Ｒは水素あるいは直鎖または分枝鎖状
C1-4アルキル基、R1およびR2は同一または異な
つて水素、ハロゲンまたはC1-4アルキル基を表わ
す） で示されるピロロ［３，２，１−hi］インドール
誘導体であつて、セラミ体または光学活性な異性
体を包含する化合物、並びにその薬学的に許容し
得る塩、特に酸付加塩を提供するものである。 本発明の化合物群（）は以下の反応式に従つ
て製造することができる。 上記反応式に於いて、R′＝アルキル（好まし
くはエチル）、Ｘ＝ハロゲン（好ましくは沃素）
である。 R′がアルキル基、特にエチルである式（）
で表わされる出発物質のエステルはＮ−アミノイ
ンドール（この化合物はA.N.Kostら（C.A.54、
1964）の方法で得られる）から、H.Rapoportら
（J.A.C.S［1958］，80，5574−５）の方法に従つて
得ることができる。 本発明方法によれば、出発物質のエステル
（）を、周囲温度において、錫の存在下、塩素
で水素添加すると化合物（）が得られる。 次いで、この化合物（）をトリメチアルミニ
ウムの存在下、エチレンジアミンと反応させてＲ
が水素である式（）の化合物を得るか、あるい
は、例えばジイソプロピルアミンとブチルリチウ
ムの存在下、溶媒中でハロゲン化アルキルRX
（式中、ＲはC1-4アルキルであり、Ｘはハロゲン、
好ましくは沃素である）と反応させてアルキル化
し、得られたこのアルキル化合物（）を、トリ
メチルアルミニウムの存在下、エチレンジアミン
と反応させてＲがC1-4アルキル基である式（）
の化合物を得る。この様にして得られた化合物
（）は、周知の方法で酸付加塩に変換すること
ができる。 以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明
する。得られた化合物の構造は、元素分析、並び
にIRおよびNMRスペクトルに基づいて確認され
た。 実施例 １ ２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル）−１，２，３，４，５−テトラヒ
ドロピロロ［３，２，１−hi］インドールおよ
びそのフマル酸塩 (1) マグネチツク・スターラー、塩化水素ガス導
入口、塩化カルシウム管を付した空冷式冷却管
および温度計を備なえ、ドライアイスとイソプ
ロピルアルコールの浴中に置いた1000mlの三頸
フラスコにエチル４，５−ジヒドピロロ［３，
２，１−hi］インドール−２−カルボキレート
15.8ｇ（0.073モル）をエタノール150mlと一緒
に入れる。 この混合物を−20℃に冷却し、この温度下に
おいて、溶液が得られるまで塩化水素ガスを吹
き込む。次いで顆粒状の錫26.1ｇ（0.22ｇ原子
量）を一度に加え、冷浴を除き、室温で20時間
攪拌し続ける。黄色の懸濁液が得られるのでこ
れを水浴上で濃縮し、無水エタノール550ml中
にとる。この混合物を冷却し、アモニアをPHが
９〜10になるまで吹き込んで錫塩を沈殿させ、
過してこの錫塩を冷エタノールで洗浄して洗
液をよくきり、得られた液を蒸発乾固する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
にかけ、塩化メチレンで溶離する。最終的に黄
色の油状生成物11.65ｇを得る。 (2) マグネチツク・スターラー、塩化カルシウム
管を付した還流冷却管、温度計、アルゴン導入
口、滴下ロートおよびデイーン・スターク装置
を備えた100mlのKellerフラスコに、アルゴン
雰囲気下、トルエン16mlおよび強度25.2％のト
リメチルアルミニウムヘキサン溶液10.3ml
（0.025モル）をこの順序で入れ、さらに冷却
下、1.6ml（1.43ｇまたは0.024モルと同等）の
エチレンジアミンをトルエン4.5mlに溶したも
のを加える。 この混合物を５分間攪拌した後、50℃に加熱
し、この温度で、上で得た生成物3.3ｇ（0.015
モル）をトルエン15mlに溶かしたものを加え
る。次いでこの混合物を６時間加熱還流した
後、冷却する。この混合物を−10°〜−15℃の
間に冷却した後、攪拌下、水10.2mlで加水分解
し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機性画分
を合わせて塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
して過し、溶媒を蒸発させる。脂肪様の固型
物質約３ｇが残留し、このものから直接フマル
酸塩を調製する。そのためには、この固型物質
をエタノール50ml中にとり、この溶液を過し
て得たものにフマル酸1.5ｇ（0.013モル）をエ
タノール100mlに入れて過した液を加える。
得られた溶液を攪拌し、濃縮乾固して残留物を
アセトン中にとり、過し、真空乾燥してエタ
ノールから再結晶する。得られたフマル酸塩の
収量は1.65ｇ、融点は184.5−186℃である。 実施例 ２ ２−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
イミダゾール−２−イル）−１，２，４，５−
テトラドロピロロ［３，２，１−hi］インドー
ルおよびそのフマル酸塩 2.1. エチル−２−メチル−１，２，４，５，−
テトラヒドロピロロ［３，２，１−hi］インド
ール−２−カルボキレートマグネチツク・スタ
ーラー、温度計、アルゴン導入口および滴下ロ
ートを備え、冷浴中に置いた250mlのKellerフ
ラスコ中に、アルゴン雰囲気下、ジイソプロピ
ルアルミン5.6ml（0.04モル）およびテトラヒ
ドロフラン（THF）35mlを入れる。この反応
混合物を−70°〜−75℃の間に冷却した後、20
分間でブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液25
ml（0.04モル）を加える。 −70°〜−75℃の温度範囲に１時間保ち、15
分間でエチル１，２，４，５−テトラヒドロピ
ロロ［３，２，１−hi］インドール−２−カル
ボキシレート７ｇ（0.0322モル）のTHF25ml
溶液を加える。 温度を−70°〜−75℃の間に維持したまま、
20分間で沃化メチル12.4ml（0.2モル）の
THF20ml溶液を加える。 この反応混合物を−70°〜−75℃の範囲内に
１時間保つた後、室温に３時間30分放置する。
次に反応混合物を氷水中に注ぎ込む。塩化ナト
リウムの飽和溶液とし、ジエルエーテルで抽出
する。抽出液を水洗し、Na2SO42で乾燥する。
有機層を分離する。これを水浴上で減圧下に蒸
発乾固する。残留した油状物質をシリカ・カラ
ムに通し、塩化メチレンを溶離剤として精製す
る。 2.2. ２−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−1H
−イミダゾール−２−イル）−１，２，４，５
−テトラヒドロピロロ［３，２，１−hi］イン
ドールおよびそのフマル酸塩 マグネチツク・スターラー、還流冷却管、温
度計、アルゴン取入口、滴下ロートおよびデイ
ーン・スターク装置を備えた50mlのKellerフラ
スコに、アルゴン雰囲気下、トルエン10mlおよ
び25.2％強度のトリメチルアルミニウムヘキサ
ン溶液5.4ml（0.013モル）を加え、さらに０℃
に冷却してトルエン３mlに溶かしたエチレンジ
アミン0.9ml（0.013モル相当）を加える。 この混合物を10分間攪拌し、次いで50℃に加
熱し同温度下で前に得た生成物1.9ｇ（0.0082
モル）のトルエン10ml溶液を加える。次いで、
この混合物を６時間加熱還流した後、冷却させ
る。この混合物を−10°〜−15℃に冷却した後、
攪拌下に水5.4mlで加水分解し、次いで酢酸エ
チル抽出する。有機性画分を合わせて塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、乾燥し、過した後、溶
媒を蒸発させる。残留した黄色固型物質から直
接フマル酸塩を調整する。 そのためには、この固型物をエタノール25ml
中にとり、この溶液を過し、それにフマル酸
0.7ｇ（0.006モル）をエタノール50mlに入れて
過した液を加える。得られた溶液を攪拌
し、濃縮乾固して残留物をアクセント中にと
り、過して真空乾燥し、エタノールから再結
晶する。得られたフマル酸塩の融点は192−194
℃である。 実施例 ３ ２−ｎ−プロピル−２−（４，５，−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−メチル
−１，２，４，５−テトラヒドロピロロ［３，
２，１−hi］インドールおよびそのフマル酸塩 3.1. ５−メチル−１−ニトロソ−２，３−ジヒ
ドロ−1H−インドール 磁気攪拌装置を備えた500mlの三頸フラスコ
に５−メチル−２−インドリン［G.W.Gribble
およびJ.H.Hoffman（Synthesis，1977，859−
860）の方法に従つてインドールから調整、J.
E.Nordlanderら（J.Org.Chem.46，778−782、
1981）の記載による］を18ｇ（0.14モル）、20
％硫酸を300ml入れる。 この溶液を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム
9.7ｇ（0.14モル）の水30ml中溶液を加える。
この添加の間中、反応混合物を０℃に保つ。 ０℃で30分間攪拌した後、水層をエーテル
500mlで抽出する。エテール層を水、次いで塩
化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧蒸留する。得られ
た生成物をそのまま次の工程に用いる。 3.2. ５−メチル−２，３−ジヒドロ−1H−イン
ドール−１−アミン 機械的攪拌装置、冷却管、滴下ロートおよび
温度計を備えた２の三頸フラスコにアルゴン
雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム6.08ｇ
（0.16モル）およびテトラヒドロフラン
（THF）300mlを入れる。この懸濁液に、上で
得た化合物22ｇ（0.14モル）をTHF300mlに溶
かしたものを加える。温度を35℃に保つ。 この反応混合物を20℃で４時間攪拌した後、
加水分解する（水、10ml）。次いで1N NaOH
10ml、更に水20mlを加える。 この懸濁液を20℃で30分間攪拌した後、過
し、残渣をエテールで洗浄する。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
減圧蒸留する。得られた化合物をそのまま次の
工程に用いる。 3.3. エチル２−（［５−メチル−２，３−ジヒド
ロ−1H−インドール−１−イル］イミノ）プ
ロパノエート 磁気攪拌装置および冷却管を備えた500mlの
フラスコ（一口）に、アルゴン雰囲気下、上記
の化合物20ｇ（0.13モル）、エチルピルベート
16.24ｇ（0.14モル）、エタノール200mlおよび
酢酸0.5mlを入れる。 この反応混合物を80℃で５時間攪拌する。減
圧下にエタノールを留去し、残留物をカラムク
ロマトグラフイー（Sio2；溶離剤＝シクロヘキ
サン／エテール（２：１））により精製する。
得られた化合物を、そのまま次工程に用いる。 3.4. エチル−７−メチル−４，５−ジヒドロピ
ロロ［３，２，１−hi］インドール−２−カル
ボキシレート 磁気攪拌装置および冷却管を備えた25mlの３
頸フラスコに、アルゴン雰囲気下、上で得た化
合物７ｇ（0.028モル）および酢酸８mlを入れ、
BF3エーテラート3.42ml（0.028モル）を加え
る。この反応混合物を90℃で50分間攪拌する。
これを冷却し、加水分解する（水、40ml）。水
層をエテール抽出する（3X200ml）。有機層を
重炭酸ナトリウム溶液、次いで塩化ナトリウム
飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。 溶媒を減圧下に留去し、残留物をカラムクロ
マトグラフイー（SiO2；溶離剤＝シクロヘキ
サン／エテール（２：１））により精製する。
得られたエステル（）を次工程に供する。 3.5. エチル−７−メチル−１，２，４，５−テ
トラヒドロピロロ［３，２，１−hi］インドー
ル−２−カルボキレート 磁気攪拌装置および冷却管を備えた50mlの三
頸フラスコにエタノール21mlを入れる。このエ
タノールを−10℃において塩酸で飽和する。上
で得たエステル2.4ｇ（0.011モル）、次いで錫
3.8ｇ（0.032ｇ原子量）を加える。この反応混
合物を＋20℃で８時間攪拌する。溶媒を減圧下
に留去し、残留物をエタノール50mlに溶かす。
この混合物を、PH９になるまでアンモニアで飽
和する。この懸濁液を過し、減圧下にエタノ
ールを留去する。残留物を水に溶かし、水層を
エテール抽出する（300ml）；このエテール層を
塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄した後、硫酸
ナトリウムで乾燥する。かくしてエステル
（）を得る。 3.6. エチル−２−ｎ−プロピル−７−メチル−
１，２，４，５−テトラヒドロピロロ［３，
２，１−hi］インドール−２−カルボキシレー
ト 磁気攪拌装置を備えた500mlの３頸フラスコ
にアルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン
0.600ｇ（0.006モル）およびTHF5mlを入れる。
この溶液を−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウ
ムのヘキサン溶液3.75ml（0.006モル）を加え
る。この溶液を−78℃で30分間攪拌し、上で得
たエステル1.15ｇ（0.005モル）をTHF10ml
に入れて加える。この反応混合物を−78℃で１
時間攪拌する（茶色に着色）。１−ヨードプロ
パン1.02ｇ（0.006モル）をTHF5mlに入れて加
える。この反応混合物を−78℃で１時間、次い
で20℃で１時間攪拌する。この混合物を加水物
分解する（水、10ml）。水層をエテールで抽出
する。このエテール層を水、次いで塩化ナトリ
ウムの飽和溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウム
で乾燥する。得られたエステル（）を次の工
程に用いる。 3.7. ２−ｎ−プロピル−２−（４，５−ジヒド
ロ−1H−イミダゾール−２−イル）−７−メチ
ル−１，２，４，５−テトラヒドロピロロ
［３，２，１−hi］インドールおよびそのフマ
ル酸塩 ａ 磁気攪拌装置および冷却管を備えた50mlの
三頸フラスコにアルゴン雰囲気下、トルエン
10mlおよび強度25％のトリメチルアルミニウ
ムヘキサン溶液4.5ml（0.011モル）を入れ
る。この溶液を−10℃に冷却し、次いでエチ
レンジアミン0.640ｇ（0.011モル）をトルエ
ン５mlに入れて加える。この反応混合物を20
℃に戻した後、3.6.で得たエステル（）
1.22ｇ（0.0044モル）をトルエン10mlに入れ
て加える。この反応混合物を110℃で４時間
攪拌する。これを−10℃に冷却した後、加水
分解（水、５ml）し、酢酸エチル50mlを加え
る。この混合物を０℃で30分間攪拌した後、
過する。液をNa2SO4で乾燥する。溶媒
を減圧下に留去する。生成物から直接フマル
酸塩を調製する。 ｂ 磁気攪拌装置を備えた250mlのフラスコ
（一口）にａで得た化合物をエタノール20ml
中に入れたものを導入し、フマル酸0.500ｇ
（0.0042モル）をエタノール30mlに入れた加
える。この溶液を30分間攪拌した後、エタノ
ールを減圧下に留去する。残留物をエテール
中にとる。過し、真空乾燥した後、エタノ
ールから再結晶する。こうして融点178−180
℃のフマル酸塩を得る。 以上の実施例と同様にして得られた本発明の化
合物群を次の表１に示す。
【表】
本発明の化合物群を薬理実験にかけたところ、
α2−拮抗剤として有用であることがわかつた。 本発明化合物群のインビドロにおけるα2−受容
体に対する拮抗剤としての強さおよび選択性を調
べた。 化合物のpA2値をG.M.Drew（European
Journal of Pharmacology、42（1977）123−
130）の方法に従い、30nｍプラゾシンおよび1μ
ｍコカインの存在下、振動数0.1Hzで刺激されて
いる精管について、周知のα2−アゴニストである
クロニジンの阻害作用として求めた。 本発明化合物のpA2値は７から9.5の範囲内で
あつた。 代表的な式（）の化合物についてそれぞれの
pA2値を次の表２に示す。 表２ 化合物番号 pA2値 1 9.40 2 8.88 3 8.14 4 8.54 5 7.85 7 8.93 8 7.73 10 7.70 12 7.86 13 7.18 14 7.62 15 7.14 17 7.86 19 9.50 20 8.81 21 8.33 22 7.45 23 7.63 24 8.43 25 7.85 また、式（）の化合物をマウスに腹腔内投与
または経口投与した際のLD50値を測定すること
により、本発明の化合物の急性毒性を評価し、こ
れらが医薬製剤として適していることを明らかに
した。この実験における代表的な式（）の化合
物のLD50値（mg／Kg）を次に記載する： 化合物番号 LD50（mg／Kg） 腹腔内投与 経口投与 １ 61 200 ４ 40 95 18 60 95 本発明化合物群は強いα2−拮抗作用を有してい
るので、抑うつ症（単独、または神経細胞のとり
こみ機構を阻害する様な他の製品と併用してもよ
い）、低血圧症、術後の回腸麻痺、喘息および肥
満症の治療に用いることができる。 その様な医薬組成物は、経口、経直腸または非
経口投与に適した剤形（例えばカプセル、錠剤、
ペレツト、ゼラチンカプセルまたは溶液、あるい
は経口投与に適したシロツプまたは懸濁液）に製
剤化することができる。要すれば適当な賦形剤を
含有させてもよい。 １日当りの投与量は経口時、0.1〜10mg／Kgと
することができる。 製剤例 常法により以下の処方で錠剤を製造する： ２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル）−１，２，３，４，５−テトラヒド
ロピロロ［３，２，１，−hi］インドール・フマ
ル酸塩（実施例１の化合物）100mg、コーンスタ
ーチ150mg、ラクトース100mgおよびリン酸二カル
シウム25mgを均一に混合する。コーンスターチ25
mgから調製した10％の水性コーンスターチペース
トをこの混合物に混ぜ、ステアリン酸カルシウム
２mgを混合した後打錠し、錠剤とする。
α2−拮抗剤として有用であることがわかつた。 本発明化合物群のインビドロにおけるα2−受容
体に対する拮抗剤としての強さおよび選択性を調
べた。 化合物のpA2値をG.M.Drew（European
Journal of Pharmacology、42（1977）123−
130）の方法に従い、30nｍプラゾシンおよび1μ
ｍコカインの存在下、振動数0.1Hzで刺激されて
いる精管について、周知のα2−アゴニストである
クロニジンの阻害作用として求めた。 本発明化合物のpA2値は７から9.5の範囲内で
あつた。 代表的な式（）の化合物についてそれぞれの
pA2値を次の表２に示す。 表２ 化合物番号 pA2値 1 9.40 2 8.88 3 8.14 4 8.54 5 7.85 7 8.93 8 7.73 10 7.70 12 7.86 13 7.18 14 7.62 15 7.14 17 7.86 19 9.50 20 8.81 21 8.33 22 7.45 23 7.63 24 8.43 25 7.85 また、式（）の化合物をマウスに腹腔内投与
または経口投与した際のLD50値を測定すること
により、本発明の化合物の急性毒性を評価し、こ
れらが医薬製剤として適していることを明らかに
した。この実験における代表的な式（）の化合
物のLD50値（mg／Kg）を次に記載する： 化合物番号 LD50（mg／Kg） 腹腔内投与 経口投与 １ 61 200 ４ 40 95 18 60 95 本発明化合物群は強いα2−拮抗作用を有してい
るので、抑うつ症（単独、または神経細胞のとり
こみ機構を阻害する様な他の製品と併用してもよ
い）、低血圧症、術後の回腸麻痺、喘息および肥
満症の治療に用いることができる。 その様な医薬組成物は、経口、経直腸または非
経口投与に適した剤形（例えばカプセル、錠剤、
ペレツト、ゼラチンカプセルまたは溶液、あるい
は経口投与に適したシロツプまたは懸濁液）に製
剤化することができる。要すれば適当な賦形剤を
含有させてもよい。 １日当りの投与量は経口時、0.1〜10mg／Kgと
することができる。 製剤例 常法により以下の処方で錠剤を製造する： ２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル）−１，２，３，４，５−テトラヒド
ロピロロ［３，２，１，−hi］インドール・フマ
ル酸塩（実施例１の化合物）100mg、コーンスタ
ーチ150mg、ラクトース100mgおよびリン酸二カル
シウム25mgを均一に混合する。コーンスターチ25
mgから調製した10％の水性コーンスターチペース
トをこの混合物に混ぜ、ステアリン酸カルシウム
２mgを混合した後打錠し、錠剤とする。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（）： （式中、Ｒは水素あるいは直鎖または分枝鎖状
C1-4アルキル基、R1およびR2は同一または異な
つて水素、ハロゲンまたはC1-4アルキル基を表わ
す） で示されるラセミ体および光学活性な異性体を包
含するピロロ［３，２，１−hi］インドール誘導
体およびその塩。 ２ 式（ａ）： （式中、Raは水素であり、R1およびR2は同一ま
たは異なつて水素、ハロゲンまたはC1-4アルキル
基を表わす） で示されるラセミ体および光学活性な異性体を包
含するピロロ［３，２，１−hi］インドール誘導
体またはその塩の製造方法であつて、式（）： （式中、R1およびR2は前述の定義に従い、R′は
アルキル基を表わす） で示されるエステル体を、周囲温度において、錫
の存在下、塩酸により水素添加して式（）： （式中、R1、R2およびR′は前述の定義に従う） で示される化合物を得、次いで、 式（）の化合物を、トリメチルアルミニウム
の存在下、エチレンジアミンと反応させて式（
ａ）の化合物を得、更に、 所望により得られた化合物（ａ）を薬学的に
許容し得る塩に変換することからなる方法。 ３ 式（ｂ）： （式中、Rbは直鎖または分枝鎖状C1-4アルキル
基、R1およびR2は同一または異なつて水素、ハ
ロゲンまたはC1-4アルキル基を表わす） で示されるセラミ体および光学活性な異性体を包
含するピロロ［３，２，１−hi］インドール誘導
体またはその塩の製造方法であつて、式（）： （式中、R1およびR2は前述の定義に従い、R′は
アルキル基を表わす） で示されるエステル体を、周囲温度において、錫
の存在下、塩酸により水素添加して式（）： （式中、R1、ＲおよびR′は前述の定義に従う） で示される化合物を得、次いで、 式（）の化合物を、ハロゲン化アルキルRb
Ｘ（式中、RbはC1-4アルキル、Ｘはハロゲンを表
わす）と反応させてアルキル化し、得られた式
（）： （式中、R1、R2、RbおよびR′は前述の定義に従
う）で示される化合物を、トリメチルアルミニウ
ムの存在下、エチレンジアミンと反応させて式
（ｂ）の化合物を得、更に、 所望により得られた化合物（ｂ）を薬学的に
許容し得る塩に変換することからなる方法。 ４ 式（）： （式中、Ｒは水素あるいは直鎖または分枝鎖状
C1-4アルキル基、R1およびR2は同一または異な
つて水素、ハロゲンまたはC1-4アルキル基を表わ
す） で示されるラセミ体および光学活性な異性体を包
含するピロロ［３，２，１−hi］インドール誘導
体またはその塩を活性成分とし、薬学的に許容し
得る賦形剤を含有してなる抑うつ症治療剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8319850A FR2556345B3 (fr) | 1983-12-12 | 1983-12-12 | Derive de pyrrolo(3,2,1-hi) indole, sa preparatio n et son application en therapeutique |
| FR8319850 | 1983-12-12 | ||
| FR8414839 | 1984-09-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60149588A JPS60149588A (ja) | 1985-08-07 |
| JPH0447673B2 true JPH0447673B2 (ja) | 1992-08-04 |
Family
ID=9295079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59262636A Granted JPS60149588A (ja) | 1983-12-12 | 1984-12-11 | インドール誘導体およびその医薬への応用 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60149588A (ja) |
| CA (1) | CA1238326A (ja) |
| FR (1) | FR2556345B3 (ja) |
| ZA (1) | ZA849645B (ja) |
-
1983
- 1983-12-12 FR FR8319850A patent/FR2556345B3/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-12-11 JP JP59262636A patent/JPS60149588A/ja active Granted
- 1984-12-11 ZA ZA849645A patent/ZA849645B/xx unknown
- 1984-12-11 CA CA000469792A patent/CA1238326A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2556345B3 (fr) | 1986-07-11 |
| ZA849645B (en) | 1985-07-31 |
| CA1238326A (en) | 1988-06-21 |
| FR2556345A1 (fr) | 1985-06-14 |
| JPS60149588A (ja) | 1985-08-07 |
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