JPH02218682A - エルゴリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規エルゴリン誘導体、更に具体的にはエルゴ
リンアミド誘導体、および哺乳動物の５ＨＴ、受容体を
遮断するためのその用途に関する。

哺乳（動物）類におけるセロトニン（５ＨＴ）受容体の
役割を調べるために生物学的研究を続けるにつれて、種
々のサブタイプの受容体が多様な体調条件および疾病の
症状に関連性があることが極めて明らかとなってきた。

同様に種々の受容体を選択的に遮断することができる化
合物は、上記体調条件および疾病の症状を処置するのに
有用であり得る。たとえば米国特許第３，９０４，６３
３号、同第４．１０１，５５２号および英国特許第９８
２゜７３７号参照。

かかる化合物の多くは５ＨＴ、受容体の有効な遮断剤と
して証明されているが、化学構造に僅かな修飾を加える
ことによってその薬効と最終用途に大きな影響を与える
ことは紛れもない事実である。それ故、かかる化合物が
特定の効用のために特に有用であるかどうかを調べるた
めに、新規であってまた活性のより大なる５ＨＴ、受容
体遮断剤を見いだす必要性がひき続き存在する。

本発明は、 式： ［式中、Ｒ１はＣ，〜Ｃ４アルキル； Ｒ雪はアリルまたはＣ，−Ｃ，直鎖アルキル；Ｒ３は水
素またはＣ６〜Ｃ４直鎖アルキル：Ｒ４はピリジニルま
たはイミダゾリル；ａｌｋは直鎖もしくは分枝状０１〜
Ｃ，アルカンから誘導される二価の有機基を表わす］ で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加
塩を提供するものである。

上記式において、Ｃ８〜Ｃ４アルキルは炭素原子１〜４
個を有する直鎖もしくは分枝状アルキルを表わす。典型
的なＣ，−Ｃ，アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチルな
どを包含する。

Ｃ７〜Ｃ４直鎖アルキルは、炭素原子１〜４個を有する
直ｍ＜分枝状ではない）アルキルを表わす。

Ｃ，〜Ｃ，１ｉ１鎖アルキル基はメチル、エチル、ｎ　
−プロピルおよびｎ−ブチルである。

ピリジニルは２−１３−または４−ピリジニルである。

イミダゾリルは１−１２−または４−イミダゾリルを包
含する。

ａｌｋは直鎖もしくは分枝状Ｃ，−Ｃ，アルカンから誘
導される二価の有機基を示す。このような化合物は、−
ＣＨ，−−ＣＨ（ＣＨ，）−１ＣＨ（ＣＨ，）、−−Ｃ
Ｈ（Ｃ，Ｈ，）−−ＣＨＩＣＨ，−ＣＨ，ＣＨ（ＣＨ３
）−−ＣＨ（ＣＨＩ）ＣＨ，−ＣＨ（ＣＨ，）ＣＨ（Ｃ
ＨＩ）−−ＣＨ，ＣＣＣＨ，＞ｔ−ＣＨ，ＣＨ（Ｃ，Ｈ
，）−−ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ。

−ＣＨ（ＣＨ，）ＣＨ，ＣＨ，−−ＣＨ，ＣＨ（ＣＨｓ
）ＣＨＩ−−ＣＨ，ＣＨ（Ｃ，Ｈ５）ＣＨＩ−ＣＨ，Ｃ
ＨＩＣＨ（Ｃ，Ｈ６）−”　　−Ｃ（ＣＨ，）、ＣＨ。

ＣＨＩ−−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ，ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ
ｔＣＨ＊ＣＨｔＣＨ＊　　　　ＣＨｌＣ（ＣＨｓ）ｔｃ
Ｈｔ−−ＣＨｔＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，−５および同
様の基を包含する。

本発明化合物のすべては哺乳類の５ＨＴ、受容体を遮断
するのに有用であろうが、そのうちのある種の化合物が
かかる用途のために好ましい。Ｒ１はイソプロピルであ
るのが好ましい。またＲ求はメチル、Ｒ３は水素、ａｌ
ｋは−ＣＨ，−または−ＣＨ、ＣＨ、−１Ｒ４は２−ま
たは３−ピリジニルであるのが好ましい。本発明の他の
好ましい態様については後述する。

本発明化合物は、橋頭水素のトランス（−）、または５
Ｒ，ｌ０Ｒ−立体配置が特定されているエルゴリン誘導
体として命名される。これは天然産出の９，１０−ジヒ
ドロ麦角アルカロイド類と同じ立体配置である。米国特
許第３，５８０，９１６号においては、異なる命名体系
が用いられている。

基本環状系は、６ａＲ，１０ａＲ−４，６＋６ａ、７，
８゜９．１０，１０ａ−オクタヒドロインドロ［４，３
−４゜ｇ］キノリンとして命名される。別の命名体系に
より説明すれば、９，１０−ジヒドロリセルグ酸は、８
ａＲ，１０ａＲ−７−メチル−４，６，６ａ、　７．８
゜９．１０．１０ａ−オクタヒドロインドロ［４，３−
ｆ。

ｇｌ＋ｌソノ−９β−カルボン酸となる。ジヒドロリセ
ルグ酸に対する他の同様に有効な名称は、（８β）−６
−メチルエルゴリン−８−カルボン酸である。本発明化
合物については、明細書中、エルゴリンという通常の名
称を、上記位置番号系と共に使用する。

本発明化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸、
硝酸、ＩＪ　ン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
亜リン酸などのような非毒性無機酸から誘導される塩、
ならびに脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換
アルカン酸、アルカンニ酸、芳香族酸、脂肪族または芳
香族スルホン酸などのような非毒性有機酸から誘導され
る塩を包含する。

それ故このような薬理学的に許容される塩は、硫酸塩、
ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝
酸塩、リン酸塩、リン酸−水素塩、リン酸二水素塩、メ
タリン酸塩、ピロリン酸塩、塩素塩、臭素塩、ヨウ素塩
、フッ素塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、
アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘ
プタン酸塩、フロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩
、コハク酸塩、スペリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−１，４−二
酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ
安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸Ｌテレフタ
ル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホンＭＬ
りａａベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、
フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪
酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グ
リコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホ
ン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、および同様の
塩類を包含する。

本発明化合物のうち特定の化合物を次のように例示する
。

（８β）−Ｎ−［（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）メ
チルコー１−イソプロピル−６−ｎ−ブチル−エルゴリ
ン−８−カルボキサミド、 （８β）−Ｎ−［２−（ＩＨ−イミダゾール−２−イル
）エチル］　　１　５ｅｃ−ブチル−６−メチルエルゴ
リン−８−カルボキサミドφマレイン酸塩、（８β）−
Ｎ−［３−（ＬＨ−イミダゾール−４−イル）プロピル
］−１，８−ジエチルエルゴリン−８−カルボキサミド
・硝酸塩、 （８β）−Ｎ−［４−（２−ピリジニル）ブチル〕−Ｎ
−エチルー１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−
８−カルボキサミド、 （８β）−Ｎ−［５−（３−ピリジニル）べ誘トルコー
１−インプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボ
キサミド・塩酸塩、 （８β）−Ｎ−［（４−ピリジニル）メチルコーＮ−メ
チルー１−イソプロピル−６−ｎ−プロピルエルゴリン
−８−カルボキサミド、 （８β）−Ｎ−［Ｉ−（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）エチル］−１−ｔ−ブチル−６−ｎ−プロピルエル
ゴリン−８−カルボキサミド、 （８β）−Ｎ−［Ｉ−（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル）プロピル］−１−ｔ−ブチル−６−メチルエルゴリ
ン−８−カルボキサミド・コハク酸塩、（８β）−Ｎ−
［Ｉ−（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル］−
１−エチル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキサミ
ド・クエン酸塩、（８β）−Ｎ−［Ｉ−（２−ピリジニ
ル）ベンチルコー１−ｓｅａ−ブチル−６−メチルエル
ゴリン−８−カルボキサミド・乳酸塩、 （８β）−Ｎ−［２−（３−ピリジニル）プロピル］−
Ｎ　−ｎ−プロピル−１−イソプロピル−６−メチルニ
ルゴソンー８−カルボキサミド、（８β）−Ｎ−［２−
（４−ピリジニル）ブチル］−Ｎ−メチルー１−ｎ−ブ
チル−６−ｎ〜ブチルエルゴリン−８−カルボキサミド
、 （８β）−Ｎ−［２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル
）ペンチル］−１−イソプロピル−８−ｎ−アリルエル
ゴリン−８−カルボキサミド・酢酸塩、（８β）−Ｎ−
［３−（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−２−イル）ブチルツー
１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボ
キサミド、 （８βン−Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−４−イル
）ペンチル］−１−ｎ−プロピルー６〜メチルエルゴリ
ン−８−カルボキサミド・マレイン酸塩、 （８β）−Ｎ−［４−（２−ピリジニル）ベンチルコー
１．６−ジ（ｎ−プロピル）エルゴリン−８−カルボキ
サミド、 （８β）−Ｎ−［（３−ピリジニル）メチルゴーＮ−メ
チル−１，６−シメチルエルゴリンー８−カルボキサミ
ド、 （８β）−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−１
，６−ジエチルエルゴリン−８〜カルボキサミド、 （８β）−Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル
）プロピル］−１−イソプロピル−６−ニチルエ・レボ
リン−８−カルホキサミド・臭化水素酸塩、 （８β）−Ｎ−［４−（Ｌ　Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル）フチル］−１−ｎ−ブチル−６−メチルエルゴリン
−８−カルボキサミド・マロン酸塩、（８β）−Ｎ−［
５−（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）ペンチル］−１
−ｎ−ブチル〜６−ｎ−プロピルエルゴリン−８−カル
ボキサミド、 （８β）−Ｎ−［３−（２−ピリジニル）−１，１−ジ
メチルプロピル］−１−ｎ−ブチル−６−メチルエルゴ
リン−８−カルボキサミド、 （８β）−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）−１，２−ジ
メチルプロピル］−Ｎ−メチル−１−ｎ−プロピル−６
−メチルエルゴリン−８−カルボキサミド・リンゴ酸塩
、 （８β）−Ｎ−［３−（４−ピリジニル）−１−メチル
ブチル］−Ｎ−メチルー１−イソプロピル−８−アリル
エルゴリン−８−カルボキサミド、（８β）−Ｎ−［３
−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルブチ
ル］　　１−５ｅｃ−ブチル−６−メチルエルゴリン−
８−カルボキサミド・酒石酸塩、 （８β）−Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−２−イル
）−１−メチルプロピル］−１−イソプロピル−６−ｎ
−ブチルエルゴリン−８−カルボキサミド （８β）−Ｎ−［２−（ＩＨ−イミダゾール−４−イル
）ペンチル］−１−メチル−６−メチルエルゴリン−８
−カルボキサミド・シ１つ酸塩、（８β）−Ｎ−［３−
（３−（２−ピリジニル）ペンチル］−Ｎ−ｎ−プロピ
ル−１−メチル−６−ｎ−プロピルエルゴリン−８−カ
ルボキサミド、（８β）−Ｎ−［４−（３−ピリジニル
）ペンチルコー１−ｔ−ブチル−６−メチルエルゴリン
−８−カルボキサミド、 （８β）−Ｎ−［３−（４−ピリジニル）−２，２−ジ
メチルプロピル］−１，６−ジニチルエルゴリンー８−
カルボキサミド、 （８β）−Ｎ−［２〜（ＩＨ−イミダゾール−１−イル
）−１，１−ジメチルコー１−インプロピル−６−ｎ−
プロピルエルゴリン−８−カルボキサミド・マレイン酸
塩、 （８β）−Ｎ−［２−（ＩＨ−イミダゾール−２−イル
）−１−メチルエチルコー１−イソプロピル−６−メチ
ルエルゴリン−８−カルボキサミド・スペリン酸塩、 （８β）−Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−４−イル
）−１−エチルプロピル］−１−ｎ−プロピル−６−ア
リルエルゴリン−８−カルボキサミド、（８β）−Ｎ−
［２−（２−ピリジニル）−１−メチルプロピル］−Ｎ
−メチル−１＝−ｎ−フチルー６−メチルエルゴリン−
８−カルボキサミド・クエン酸塩、 （８β）−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）−１−メチル
ブチル］−Ｎ−ｎ−ブチル−１−イソプロピル−６−メ
チルエルゴリン−８−カルボキサミド、（８β）−Ｎ−
［４−（４−ピリジニル）−２−メチルブチル］−Ｎ−
エチルー１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８
−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩。

本発明のもう一つの目的は、化合物［Ｉ］の製造法を提
供するものである。好ましくは、Ｒ雪がメチルである化
合物を製造するには、ジヒドロリセルグ酸をそのアルカ
リ金属塩、次いでその（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ホルメー
ト誘導体に変換する。最後にこの化合物を適当なヘテロ
アルキルアミンと反応させて本発明化合物を得る。この
ような反応を次式で示す： （以下余白） ［Ｉ］ ［式中、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ａｌｋおよびｍは前
記と同意義。Ｒ６はメチル、エチル、好ましくはイソブ
チルのようなＣ６〜Ｃ４アルキル、Ｘはハロゲン（特に
クロロ）、Ｍはアルカリ金属を表わす］。

この反応は以下に述べるように進行させることができる
。テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメ
タン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ベンゼン、トルエンな
どのような相互溶媒中、ジヒドロリセルグ酸誘導体［■
］と、アルカリ金属を含有する塩基約当モル量ないしわ
ずかに過剰量を混合する。通常使用する塩基は、水素化
ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウムおよび特
に炭酸カリウムを包含する。この混合物を通常加熱し、
アルカリ金属塩中間体［Ｉ［Ｉ］を得る。この混合物を
冷やし、混合物にハロギ酸（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル当モ
ル量ないしわずかに過剰量を加える。ギ酸（Ｃ８〜Ｃ４
）アルキル中間体［■］が生成するのに充分時間（典型
的には約５〜３０分）経過後、反応混合物に所望のヘテ
ロアルキルアミン少なくとも１当量を加える。一般にこ
の反応は、約−４０〜５０℃、好ましくは約−２０〜２
５℃で進行させるとき、約２〜２００時間後に実質的に
完結する。

たとえば減圧下に蒸発させることにより、単に反応溶媒
を除くだけで反応生成物を単離することができる。より
典型的には、所望の化合物の遊離塩基を含む反応混合物
を水と混合し、生成物を濾集するか、もしくは水非混和
性溶媒中に抽出することができる。このように単離した
生成物を、必要に応じて更によく知られた数種の操作の
いずれかにより精製することができる。

所望の最終生成物が９．１０−ジヒドロリセルグ酸アミ
ドでないとき、すなわち（８β）−６−メチルエルゴリ
ン−８−カルボキサミドではなく、６−エチル、６−ｎ
−プロピル、６−ｎ−ブチル誘導体などであるならば、
前記アミド化処理の前に６−メチル基を置換しなければ
ならない。この処理において、９．１０−ジヒドロリセ
ルグ酸の（低級）アルキル（たとえばメチルまたはエチ
ル）エステルを使用するのが好ましい。６−メチル基の
エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルなどによる置換は、
コーンフェルト（Ｋ　ｏｒｎｆｅｌｄ）とバッハ（Ｂ　
ａｃｈ）の処理法［米国特許第４．１６８，１８２号］
により行なうことができる。この方法により、Ｎ−メチ
ル基と臭化シアンを反応させてＮ−シアン誘導体を生成
させる。亜鉛末と塩酸を用いて水素添加することにより
、そのシアン基を脱離させることができる。別法として
塩基加水分解の方法を適用することができる。いずれの
操作においても、６位に第二アミン基を形成させ、それ
ばかりでなくまた加水分解により８β−（低級）アルキ
ルエステル基が鹸化されるので遊離８β−カルボン酸が
生成する。

次いで６位を標準的条件下にアルキル化またはアリル化
し、所望のヘテロアルキルアミンでアミド化する。これ
らの処理を図式的に次の反応工程表で示す。

（以下余白） ［■コ ［式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ′およびｍは前記と同意
義、Ｒ’はＣ８〜Ｃ４アルキル、Ｘはハロまたはスルホ
ネート誘導基のような良好な脱離基を表わすコ。

上記反応工程表を更に詳しく述べれば、９．１０−ジヒ
ドロリセルグ酸［■］のインドール窒素原子を、反応性
アニオンを生ぜしめるナトリウムアミドを用いて第一も
しくは第二級（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハライドでアルキ
ル化するか、または好ましくはＤＭＳＯ中、水酸化カリ
ウムの存在下にｐ　−トシレートのようなスルホン酸ア
リールを用いることにより、アルキル化する。このＮ−
１生成物［ＶＩ］を低級アルカ／−ル：Ｒ’ＯＨ（好ま
しくはＣ１〜Ｃ，アルカノール）でエステル化してエス
テル体［■］を得る。この中間体を標準的操作法により
ＢｒＣＮと反応させ、メチル基を脱離させて６−シアノ
誘導体［■］を得る。次いで好ましい塩基性条件下にシ
ア／基を除いて（８β）−６−メチルエルゴリン−８−
カルボンＭ［ｌＸ］を得る。このＮ＠位の環上窒素原子
を、塩基の存在により標準的条件下、Ｃ，〜Ｃ４アルキ
ルハライドまたはアリルハライドで再アルキル化し、中
間体［ｆｆｌを得る。

最終的にこの酸を、所望のヘテロアルキルアミンを用い
て、本発明の方法たとえばＮ、　Ｎ’−ジシクロへキシ
ルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールのよ
うなカップリング剤を用いる方法で反応させてそのアミ
ド体に変換し、本発明化合物を得る。

９．１０−ジヒドロリセルグ酸出発物質中、そ０）Ｎ”
位にメチル基が存在するので、メチル基でＮ８位を再ア
ルキル化することはむだ骨折りであるかもしれない。し
かしこの方法は代謝または受容体結合に関する研究のた
め、化合物に標識処理Ｃ４Ｇまたは３Ｈ）したメチル基
を導入することを可能にする方法である。

また本発明化合物は、１−アルキル−６−（置換）エル
ゴリン−８−ヒドラジドと所望のシクロアルキルアミン
を、この分野における当業者によく知られた条件下に反
応させることにより、製造することができる。この反応
を次式により表わすことができる： ［式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３、Ｒ４、ａｌｋおよびｍは前
記と同意義］。

この方法によれば、ヒドラジド出発物質［ＸＩ］を酸水
溶液に溶解し、この混合物を約Ｏ〜２０℃に冷やす。こ
の反応工程で使用するのに適当な典型的な酸は臭化水素
酸およびヨウ化水素酸、特に塩酸のようなハロゲン化水
素酸を包含する。上記混合物に、通常過剰量の亜硝酸ナ
トリウムまたは過ヨウ素酸ナトリウムのいずれかを加え
、混合物を無機塩基特に炭酸水素ナトリウムのような適
当な塩基で塩基性にする。この反応で生成した中間体を
、水と混和しない有機溶媒で抽出、単離し、所望のヘテ
ロアルキルアミン当モル量ないし好ましくは過剰量と上
記中間体含有溶液を混合する。約０−１００’Ｃで反応
させるとき約１〜２４時間内に、より好ましくは約５〜
２０”Ｃで反応させるとき約４〜１２時間内に、反応が
実質的に完結する。

通常傾瀉するか、または減圧下に揮発成分を蒸発させる
ことにより、生成物を単離する。単離した生成物を必要
に応じて標準操作により更に精製することができる。

また本発明化合物は、（８β）−１−アルキル−ｅ−＜
置ｍ＞エルゴリン−８−カルボン酸誘導体と適当なヘテ
ロアルキルアミンを、カップリング剤の存在下に直接カ
ップリング処理して対応する（８β）−１−アルキル−
６−（置ｍ）エルゴリン−８−カルボキサミドを得るこ
とにより製造することができる。この反応は次式により
表わすことができる： ○ １番 ［式中、Ｒ１、Ｒ″、Ｒ３、Ｒ４、ａｌｋおよびｍは前
記と同意義］。

この反応工程は、カップリング剤たとえばペプチド合成
で通常使用する種類のカップリング剤を使用する必要が
ある。かかるカップリング剤の例は、Ｎ、Ｎ’−ジシク
ロへキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピル
カルボジイミドまたはＮ。

Ｎｏ−ジエチルカルボジイミドのようなカルボジイミド
類；カルボニルジイミダゾールのようなイミダゾール類
；および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・メシレー
トまたはＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，
２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）のようなカップリン
グ剤を包含する。

（８β）−１−アルキル−６−（置換）エルゴリン−８
−カルボン酸［■］とヘテロアルキルアミンの直接カッ
プリング処理は、当モル量ないしわずかに過剰量のカッ
プリング剤の存在下、カルボン酸［Ｉ１］の溶液にほぼ
当モル量のアミン出発物質を加えることにより行なわれ
る。一般にこの反応は、ジクロロメタン、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）またはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）のような非反応性有機溶媒中で行なわれ、典
型的に約０〜３０℃で行なうとき約２４時間以内に完結
する。通常、生成物は濾過により単離する。このように
して得られた（８β）−１−アルキル−６−（置換）エ
ルゴリン−８−カルボキサミドを、必要に応じて通常の
溶媒からの結晶化、シリカもしくはアルミナのような固
体支持体上クロマトグラフィー、および関連精製法を含
む数種の処理方法のいずれかにより、更に精製すること
ができる。

また酸［■］を対応する酸クロリドに変換し、これをＨ
ＮＲ”　−（ａｌｋ）−Ｒ’と反応させることにより、
アミド形成させることができる。（８β）−１−アルキ
ル−６−（置換）エルゴリン−８−カルボン酸［ＩＩ］
の酸ハライドは、この酸をジクロロメタン、テトラヒド
ロフラン（Ｔ　ＨＦ　）またはＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）のような非反応性溶媒中、塩化チオニ
ル、塩化オキサリルまたはオキシ塩化リンのような適当
な反応試剤を用いることにより鎖酸［ｎ］から生成する
。当モル量ないしわずかに過剰量の反応試剤を用い、約
−２５〜３０°Ｃで反応させるとき、通常約２４時間以
内に、酸ハライド体の生成が完結する。次いでヘテロア
ルキルアミンを、好ましくは炭酸アルカリ金属、トリエ
チルアミンまたはピリジンのような酸スカベンジヤード
共に添加する。一般にこのアミド形成は、約−４０〜５
０℃、好ましくは約−２０〜２５℃で反応させるとき約
２〜２００時間後に実質的に完結する。単に反応溶媒を
除くだけで、たとえば減圧下に蒸発させるだけで、反応
生成物を単離することができる。より典型的には、所望
の化合物の遊離塩基を含む反応混合物を水と合し、生成
物を濾集するか、または水と混和しない溶媒中に抽出す
ることができる。このように単離した生成物を、必要に
応じて数種の公知方法のいずれかにより更に精製するこ
とができる。

本発明化合物を製造するための中間体であるエルゴリン
化合物の製造法は、この分野の技術者にとって良く知ら
れている。この方法により、最初：２シヒドロリセルグ
酸のＮ−１窒素原子上を、塩基の存在下にハロゲン化ア
ルキルでアルキル化する。

好ましい塩基はナトリウムアミド、好ましい溶媒は液体
アンモニアである。別法として水酸化アルカリ金属の存
在下にスルホネート誘導体を用いることによりアルキル
化する方法は、米国特許第４゜７３４．５０１号により
完全に開示されている。

この方法によれば、ＲＯＳＯ２−フェニル−ＹＵ式中、
ＹはＨ，４−ＣＨ，，４−Ｂｒまたは４−Ｎｏ、を表わ
す］の構造を有するアリールスルホネートとエルゴリン
−８−カルボン酸を、適当な溶媒（ＤＭＳＯが好都合）
中、塩基好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウムの存在下に反応させる。

６位がメチル以外の基である化合物、すなわち６−エチ
ル、６−ｎ−プロピルまたは６−ｎ−ブチル置換基、も
しくは誘導された同様の置換基を有する化合物を合成す
るには、前記の最終工程のアミド化処理の前に、６−メ
チル基を置換する。

本発明の薬学的に許容される酸付加塩は、通常本発明の
アミン体と当モル量ないし過剰量の酸を反応させること
により生成させる。一般に両反応試剤をジエチルエーテ
ルまたはベンゼンのような相互溶媒中で合し、約１時間
ないし１０日間で溶媒から沈澱した塩を、濾過して単離
する。

次に述べる実施例は本発明化合物およびその合成法を更
に具体的に説明するものである。実施例はどのような点
でも本発明の範囲を限定しようとするものではなく、ま
たそのように解釈されるべきではない。

釆施■ユ （８β）−Ｎ−［２−（ＬＨ−イミダゾール−４−イル
）エチル］−１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン
−８−カルボキサミドの製造 ジメチルホルムアミド８０酎中に入れた（８β）−１−
イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボン酸
３．５９の混合物に、１．１゛−カルボニルジイミダゾ
ール２．２７ｇを加几る。この混合物を室温で３時間撹
拌後、ヒスタミン・二塩酸塩２．２７９のジメチルホル
ムアミドＬｏｏｓｅ溶液（これにあらかじめトリエチル
アミン３．６１を加える）に、上記混合物を滴加する。

この混合物を室温で一夜撹拌した後、氷水２ｅに注ぎ、
これに水酸化アンモニウム５ｉＩ２を加える。生成した
沈澱を濾取する。固体物質をメタノール／水から結晶化
し、淡ピンク色の粉末として所望の標記生成物の０．５
水和物２．４１９を得た。融点８３〜８６℃。

元素分析、Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ・０．５Ｈ，Ｏとして、
計算値：　Ｃ，６９，５４，Ｈ，７，７８：Ｎ、１６．
８９゜ 実測値：　Ｃ，６９，９２，Ｈ，７，６８；Ｎ、１６．
６２゜ 実施例２〜Ｉ３ 適切なエルゴリンカルボン酸と対応するアミン体を用い
、実施例１と同様に処理して以下記載の化合物を製造し
た。

２、（８β）−Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１−
イル）プロピル］−１−イソプロピル−６−メチルエル
ゴリン−８−カルボキサミド・二水和物。

収率６９％、融点７５〜７９℃。

元素分析、Ｃ□Ｈｓ　ｓ　Ｎ　ｓ　０・２Ｈ，Ｏとして
、計算値：　Ｃ，６５，９１：　Ｈ，８，１９；Ｎ＋１
５．３７； 実測値：　Ｃ，６５，８３；　Ｈ，７，７９；Ｎ、１５
．２３゜ ３、（８β）−Ｎ−［（４−ピリジニル）メチル］−１
−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキ
サミド。収率３５％、融点２２５〜２２７℃。

元素分析、Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏとして、計算値：　Ｃ，
７４，６０；　Ｈ，７，５１；Ｎ、１３．９２； 実測値：　Ｃ，７４，４１；　Ｈ，７，３９：Ｎ、　１
３．７１゜ ４、（８β）−Ｎ−［（３−ピリジニル）メチルコー６
−メチル−１−（２−メチルプロピル）エルゴリン−８
−カルボキサミド。収率６１％、融点２０２〜２０３℃
。

元素分析、Ｃ□Ｈ、、Ｎ　、０として、計算値：　Ｃ，
７４，９７；　Ｈ，７，７４：Ｎ、１３．４５； 実測値：　Ｃ，７５，０３；　Ｈ，７，９２；Ｎ、１３
．３Ｂ。

５、（８β）−Ｎ−［（３−ピリジニル）メチル］−６
−メチルー１−プロピルエルゴリン−８−カルボキサミ
ド。収率５３％、融点２０６〜２０７°Ｃ０元素分析、
Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏとして、計算値：　Ｃ，７４，６０
，Ｈ，？、５１；Ｎ、１３．９２゜ 実測値：　Ｃ，７４，４０，Ｈ，？、５５゜Ｎ、！３．
６５゜ ６、（８β）−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチルク
ー６−メチル−１−プロピルエルゴリン−８−カルボキ
サミド。収率５１％、融点１６７．５〜１６８．５℃。

元素分析、Ｃ＊ａＨｓｔＮ４０として、計算値：　Ｃ，
７４，９７，Ｈ，？、７４；Ｎ、Ｌ３．４５； 実測値：　Ｃ，７４，７７、Ｈ，８，０１；Ｎ、１３．
６７゜ ７、（８β）−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］
　−６−）　＋ルー　１−（２−メチルプロピル）エル
ゴリン−８−カルボキサミド・水和物（４：１）。

収率６５％、融点１６２〜１６３℃。

元素分析、Ｃ，、Ｈ３，Ｎ、Ｏ−０，２５Ｈ，Ｏとして
、 計算値：　Ｃ，７４，５３；　Ｈ，７，９９；Ｎ、１２
．８７： 実測値：　Ｃ，７４，４４；　Ｈ，７，８２：Ｎ、１２
．６０゜ ８、（８β＞−Ｎ−Ｅ２−＜２−ビソジニルンエチル］
−６−メチル−１−（Ｌ−メチルエチル）エルゴリン−
８−カルボキサミド・ニマレイン酸塩・水和物。融点１
０２〜１０７℃。

元素分析、Ｃ，、Ｈ３，Ｎ、Ｏ−２（Ｃ，Ｈ，Ｏ，）−
０゜８８、Ｏとして、 計算値：　Ｃ，６１，９１，Ｈ，６，２９；Ｎ、８．４
９； 実測値：　Ｃ，６１，７２；　Ｈ，６，１３；Ｎ、　８
．２７゜ ９、（８β）−Ｎ−［（２−ピリジニル）メチル］−６
−メチル−１−（１−メチルエチル）エルゴリン−８−
カルボキサミド・ニマレイン酸塩・水和物。

融点１０４〜１１０℃。

元素分析、Ｃ，、Ｈ３，Ｎ４０−２（ＣＪｌ、Ｏ，）−
０゜８８、Ｏとして、 計算値：　Ｃ，８１，０８；　Ｈ，６，１４；Ｎ、　８
．６３　； 実測値：　Ｃ，６１，１０；　Ｈ，５，９１゜Ｎ、８．
４７゜ １．０．（８β）−Ｎ−［（３−ピリジニル）メチル］
−６−メチル−１−（１−メチルエチル）エルゴリン−
８−カルボキサミド・マレイン酸塩。融点１９１〜１９
６℃。

元素分析、Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ−Ｃ，Ｈ，０，として、
計算値、Ｃ，６７，１８；　Ｈ，６，８＋、；Ｎ、１０
．８０； 実測値：　Ｃ，６７，７６；　Ｈ＋８．６４；Ｎ、Ｌｏ
、８６゜ １１、（８β）−Ｎ−［２−（３−ピリジニル）エチル
］−６−メチル−１−（１−メチルエチル）エルゴリン
−８−カルボキサミド・ニシニウ酸塩。

収率７０％、融点１６３〜１６４℃。

元素分析、Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　、０−２　（、Ｃ、Ｈ，０
、）として、 計算値：　Ｃ，６０，３９；　Ｈ，６，０８゜Ｎ、９．
３９゜ 実測値：　Ｃ，５７，６８：　Ｈ，５，７３；Ｎ、９．
１５゜ １２、（８β）−Ｎ−［（３−ピリジニル）プロピル］
−８−メチル−１−（１−メチルエチル）エルゴリン−
８−カルボキサミド・ニシュウ酸塩。収率６２％、融点
１２５〜１２７°ｃ０ 元素分析、ｃ　！？Ｈ３４Ｎ　４０　・２　（ｃ　ｔＨ
ｔｏ−）として、 計算値：　Ｃ，６０，９９；　Ｈ，６，２７；Ｎ、９．
１７： 実測値：　Ｃ，５７，９１；　Ｈ，８，１５・Ｎ、　９
．５９゜ １３、（８β）−Ｎ−［４−（３−ピリジニル）ブチル
コー６−メチル−１−（１−メチルエチル）工ルゴリン
ー８−カルボキサミド・ニシュウ酸塩。

収率５１％、融点１０５〜１０７℃。

元素分析、Ｃ＊＊Ｈ＊。Ｎ４０・２　（Ｃ、ＨｔＯ、）
として、 計算値：　Ｃ，６１，５３；　Ｈ，６，４５゜Ｎ、　８
．９７　。

実測値：　Ｃ，５７，２４；　Ｈ，６，０８；Ｎ、９．
４０゜ 実施例１４ （８β）−Ｎ−［（３−ピリジニル）メチル］−１゜６
−シメチルエルゴリンー８−カルボキサミドの製造 窒素雰囲気下、１．８−ジメチルエルゴリン−８−カル
ボン酸１ｇをジメチルホルムアミド４０嵯に加えてスラ
リーにする。水／アセトン浴を用い、混合物を外部から
冷やす。このスラリーを０℃以下の温度に保持しながら
これに、オキシ塩化リンフ　００　ｘｃＱを滴加する。

３０分間撹拌後、３−（アミノメチル）ピリジン８００
　ｘｃＱを加える。

更に２時間撹拌後、混合物を希水酸化アンモニウム約２
００ｍ１２中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。

有機層を水、および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。

残留物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、所望の標
記生成物７００ｍｇを得た。融点１８５〜１８７℃。

元素分析、ＣｓｓＨｔ＊Ｎ　４０　トＬ　”Ｃ１計算値
：　Ｃ，７３，７７；　Ｈ，６，９９；Ｎ、１４．９６
； 実測値：　Ｃ，７２，９１；　Ｈ，８，６４゜Ｎ、１４
．３８゜ 実施例１５〜１７ 適切なエルゴリン−８−カルボン酸および対応するアミ
ンを用い、実施例１４と同様に処理して以下記載の化合
物を製造した。

１５、（８β）−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル
］−１，６−シメチルエルゴリンー８−カルボキサミド
。収率４６％、融点１９０℃。

元素分析、Ｃ，４Ｈ，、Ｎ、Ｏとして、計算値：　Ｃ，
７４，２０：　Ｈ，７，２６；Ｎ、１４．４２： 実測値：　Ｃ，７２，９６，Ｈ，７，１２；Ｎ、１３．
７１゜ １６、（８β）−Ｎ−［２−（２〜ピリジニル）エチル
］−１−エチルー６−メチルエルゴリン−８−カルボキ
サミド。収率４６％、融点１６９〜１７０℃。

元素分析、Ｃ□Ｈ３゜Ｎ、Ｏとして、 計算値：Ｃ１？に、６０．Ｈ，７，５１゜Ｎ、１３．９
２゜ 実測値：　Ｃ，７４，３２；　Ｈ，７，２３゜Ｎ、１３
．７０゜ １７、（８β）−Ｎ−［（３−ピリジニル）メチル］−
６−メチルー１−エチルエルゴリン−８−カルボキサミ
ド。収率６１％、融点１８７〜１８８℃。

元素分析、Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏとして、計算値：　Ｃ，
７４，２０，Ｈ，７，２６；Ｎ、１４．４２； 実測値：　Ｃ，７３，９５，Ｈ，７，３１；Ｎ、１４．
１２Ｉ。

前記のように本発明化合物は、中枢神経系または末梢神
経系における過剰量のセロトニンを有する哺乳類の５Ｈ
Ｔ、受容体を遮断するために有用である。このように本
発明は、中枢神経系または末梢神経系における過剰量の
セロトニンを有する哺乳類に、本発明化合物の５ＨＴ、
遮断量を投与することから成る５ＨＴ、受容体の遮断方
法を提供するものである。この方法は、過剰１の循環セ
ロトニンが主たる原因である疾患の症状を処置するのに
潜在的に有用である。これらの疾患の症状は、高血圧、
血栓症、アテローム性動脈硬化症から起こる合併症、片
頭痛、血管けいれん（冠状動脈および脳血管の双方）、
虚血、うつ病、不安、精神分裂病、性機能障害、睡眠障
害および食欲不調を包含する。

本発明化合物は、Ｃ５、α、またはβ受容体、ヒスタミ
ン受容体、アセチルコリン受容体および同様の受容体の
ような他の受容体に対して比較的軽微な親和性を示し、
それ故、それらの作用において高い選択性を有する。哺
乳類における高血圧は５ＨＴ、受容体により媒介される
ことがある。従って、本発明化合物は、ケタンセリン（
ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ）、他の５８Ｔ、遮断剤と同様に
ヒトの血圧を降下させるが、ケタンセリンのα−アドレ
ナリン受容体遮断効果に帰因する副作用はない。

本発明に関する処置方法の実施において、片頭痛または
うつ病のような過剰量のセロトニン濃度に帰因する症状
を軽減させるため、過剰量の循環セロトニンを有し５Ｈ
Ｔｔ受容体を遮断することが望ましい哺乳類に、本発明
化合物を経口的もしくは非経口的に投与する。非経口投
与のため、この薬物の水溶性塩を等帳場溶液に溶解し、
静脈経由で投与する。経口投与のため、薬物の薬学的に
許容される塩を澱粉のような標準的薬学的賦形剤と混合
し、１個当り活性薬物的０．１〜ｌＯＯ肩９を含有する
カプセル剤または錠剤を製造する。５ＨＴ、受容体の遮
断において、約０．０１〜１０００　Ｈ／　ｋｇの投与
基準が有効である。このように経口投与量は、約０．０
０３〜１０　、０１９／に９／日を与える投与量として
これを１日当り２〜４回に分けて投与する。本発明化合
物は５ＨＴ、受容体の非常に強力な遮断剤であって、ま
た関連薬剤よりかなり水溶性であることが本発明化合物
の特色である。

本発明化合物が５ＨＴ、受容体を遮断することを証明す
るため、あらかじめセロトニン（５ＨＴ）を投与して脳
を髄穿刺したラットについて化合物を評価する。蒸留水
を経口投与して６０分後、１ｊＩ９／ｋｇの５ＨＴを静
脈内投与したとき、５ＨＴ投与前の同一の動物と比較し
て平均動脈圧（ＭＡＰ）増加が観察される。５　ＨＴ　
ｔＱ与の６０分前に、化合物［Ｉ］（水中）をゴム管で
強制投与することにより、５ＨＴに対する血圧上昇反応
を鈍らせることができる。媒体または試験化合物を投与
して４５分後に動物を脳を髄穿刺し、その１５分後、５
ＨＴを投与する。この操作法は、各試験条件について、
占然的高血圧性のラットの代わりに、正常血圧のラット
３ないし４匹からなる各群のラットを使用する以外はコ
ーエン（Ｃｏｈｅｎ）ら記載の方法（Ｊ　、　Ｃａｒｄ
ｉｏｖａｓｓｃｕｌａｒ　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
、第１１巻、（５１）５２５頁（１９８８年））と同様
である。試験結果を表１に示す。

表１ 脳を髄穿刺したラットにおける５ＨＴ誘発した血圧応答
の抑制 −７，８ ２，８ ２０，３ ６，１ １００，５ １０３，９ １１１，６ １００，０ １１１，９ １１０，３ ３５，６ ８９，４ ８０，３ １１１，１ １０１，９ ８９，７ ９２，５ １０６，１ ＊）　　５ＨＴｉＱ与６０分前、水に入れた化合物を経
口投与。５ＨＴ段与の１５分前、動物を脳を髄穿刺した
。１．０＊９／ｋＶの５ＨＴを静脈内投与した後の増加
を測定し、同一の動物の５ＨＴ投与前と比較した。化合
物の代わりに蒸留水５ｙｒＱ／に９を経口投与した７匹
の対照動物のＭＡＰの平均増加は１０４．５ｍｍＨｇで
あった。

本発明化合物は、好ましくはこれを投与する前に投与剤
形に成形する。それ数本発明の前記以外の態様は、本発
明化合物とそのための薬学的に許容される担体、希釈剤
または賦形剤から成る医薬製剤である。

本発明の医薬製剤は、良く知られておりかつ容易に入手
しうる成分を用い公知方法により製造される。本発明の
薬剤組成物の製造において、通常活性成分を担体と混合
するかまたは担体で希釈するか、あるいはカプセル、包
み袋、紙もしくは他の容器の形であることができる容器
の中に包む。

担体を希釈剤として取り扱うとき、それは活性成分のた
めの媒質、賦形剤または媒体として機能する固体、半固
体もしくは液体物質であることができる。それ故薬剤組
成物は、錠剤、丸薬、粉剤、ロゼンジ、装入薬、カシェ
−、エリキシル剤、懸濁液剤、エマルジョン、溶液、シ
ロップ剤、エーロゾル（固体としてまたは液体媒体中）
、活性成分をたとえば１０１ｉ量％以内で含有せしめた
軟こう、軟質もしくは硬質ゼラチンカプセル剤、生薬、
注射用滅菌溶液、および滅菌包装粉剤の薬剤形であるこ
とができる。

適当な担体、賦形剤および希釈剤は、ラクトース、デキ
ストロース、シュクロース、ソルビトール、マンニトー
ル、澱粉類、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギ
ン酸塩類、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、
微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース
、ウォーターシロ・／プ、メチルセルロース、ヒドロキ
シ安息香酸メチル（またはプロピル）、タルク、ステア
リン酸マグネシウムおよび鉱油を包含する。この薬物製
剤は、更に滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、
甘味剤または香味剤を含有させることができる。本発明
の薬剤組成物を、その活性成分が速やか、持続的に、ま
たは遅延して放出される組成物として提供できるように
、この技術分野でよく知られた方法で製造することがで
きる。

薬剤組成物は、好ましくは各１個の薬剤形に活性成分約
５〜５００ｍｇ、より普通には約２５〜３０ｏｚｆを含
む単位投与剤形に製造する。単位投与剤形という語は、
各単位が所望の治療的効果をあげるように計算してあら
かじめ決定された量の活性物質に適当な薬学的担体を組
合わせて含有させた単位であって、ヒトまたは哺乳類に
投与するための単位投与剤として適当な個々に分離した
単位を表わす。

次に薬剤の製造例を説明する。これは説明のためだけの
ものであって、いずれの場合において本発明の範囲を限
定することを意味するものではない。

製造例１ 次の成分を用いて硬質ゼラチンカプセル剤を製造する（
ｆｆｉは貢９／カプセル）。

８β−Ｎ−［（３−ピリジニル）メチル］−１−イソプ
ロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキサミド　
　　　　　　　　　　　　２５０乾燥澱粉　　　　　　
　　　　　　２００ステアリン　マグネシウム　　　　
　１０計　　　　　　　　　　　　　　　　　　４６０
１１１７上記成分を混合し、４６０＋９の量で硬質ゼラ
チンカプセル中に詰める。

製造例２ 次の成分を用いて錠剤を製造する（ｊｌは肩９／錠剤）
。

（８β）−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１
−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキ
サミド　　　　　　　　　　２５０微結晶セルロース　
　　　　　　　４０〇二酸化珪素（ヒユーム）１０ ステアリン酸　　　　　　　　　　　　５計　　　　　
　　　　　　　　　　　８８５．ｕ上記成分を混合し、
圧縮して１個６６５震ｙ重量の錠剤を得る。

製造例３ 次の成分を含有するエーロゾル溶液を製造する（数字は
重量％）。

（８β）−Ｎ−［（２−ピリジニル）メチル］−１＝イ
ンプロブルー６−メチルエルゴリン−８−カルボキサミ
ド　　　　　　　　　　　　０．２５エタノール　　　
　　　　　　　２９．７５プロペラント２２　　　　　
　　　７０．００（クロロジフルオロメタン） 計　　　　　　　　　　　　　　１００．００％活性化
合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２
の一部分（−３０°Ｃに冷却）に加え、充填装置に移す
。次いで所要量をステンレススチール製容器に供給し、
残余のプロペラントで希釈する。この容器にバルブ構成
単位を固定する。

製造例４ 次の成分を用い、１個当り活性成分６０ｘｇを含有する
錠剤を製造する（数字はＪＥ９／錠剤）。

（８β）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ＬＨ−イミダゾール−
１−イル）メチル］−１−イソフロピルー６−メチルニ
ルゴソンー８−カルボキサミドロ。

澱粉　　　　　　　　　　　　　　４５微結晶セルロー
ス　　　　　　　　３５ポリビニルピロリドン　　　　
　　　４（水中１０％溶液として） ナトリウムカルボキシメチル澱粉４．５ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　０．５タルク　　　　　　　　　
　　　　　ｌ計　　　　　　　　　　　　　　　１５０
１９活性成分、澱粉およびセルロースをＮｏ、４５メツ
シユｔＪｓ篩に通し、完全に混和する。この粉末をポリ
ビニルピロリドン溶液と混合し、これをＮｏ。

１４メツシユＵＳ篩に通す。得られた顆粒を５０００で
乾燥し、Ｎｏ、　１８メツシユＵＳ篩に通す。次いでこ
の顆粒に、ナトリウムカルボキシメチル澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウムおよびタルク（あらかじめＮｏ、６０
ＵＳ篩に通す）を加え、これを混和した後、打錠機上で
圧縮して１個当り１５０１９重量の錠剤を得た。

製造例５ 次の成分を用い、１個の薬剤に８０所を含むカプセル剤
を製造する（数字はｍｙ／カプセル）（８β）−Ｎ−［
（３−（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）フロビル］−
１−イソプロピル−６−ｎ−プロピルエルゴリン−８−
カルボキサミド・マレイン酸塩　　　　　　　　　　　
　　８０澱粉　　　　　　　　　　　　　　５９微結晶
セルロース　　　　　　　　５９ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　２計　　　　　　　　　　　　　２００
１２活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎｏ、４５メツシユＵＳ篩に通し
、１個当り２００Ｒ９の量で硬質ゼラチンカプセルに詰
める。

製造例６ 次の成分を用い、１個当り活性成分２２５ｕを含む生薬
を製造する（数字はｍｙ／坐薬生薬８β）−Ｎ−［（４
−ピリジニル）メチルコー１−イソプロピル−６−メチ
ルエルゴリン−８−カルボキサミド　　　　　　　　　
　　２２５飽　脂肪酸グリセリド類　　２．０００計　
　　　　　　　　　　　２．２２５活性成分をＮｏ、６
０メツシユＵＳ篩に通し、あらかじめ必要最低温度で加
熱して溶融した飽和脂肪酸グリセリド顔中に懸濁する。

次いでこの混合物を名目２ｇ容量の生薬流し型に入れて
冷やす。

製造例７ 次の成分を用い、各１個に５収量当り薬物５０Ｒ９を含
む懸濁液を製造する。

（８β）−Ｎ−［（３−ピリジニル）メチル−１イソプ
ロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキサミド　
　　　　　　　　　　５０ｊＩ９ナトリウム力ルボキシ
メチルセルロース０１１ｇ シロップ　　　　　　　　　　　　　１．２５ｍ７７安
息香酸溶液　　　　　　　　　　０．１０＋７２香料　
　　　　　　　　　　　　適正量着色剤　　　　　　　
　　　　適正量 純水　　　　　　　　全１５村となる量薬物をＮｏ、４
５メツシユＵＳ篩に通し、ナトリウムカルボキシメチル
セルロースとシロップに混和して滑らかにペーストを作
る。安息香酸溶液、香料および着色剤を幾らかの水で希
釈し、これを撹拌しながら加える。これに充分量の水を
加えて所定容量に調製する。

哲濃Ａ１ 次の成分を用いて静脈注射剤を製造する。

（８β）−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチルツー１
−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキ
サミド・塩酸塩　　　　　１００１１９等張食塩溶液　
　　　　　　　１０００ｘ＆上記成分の溶液を、性機能
障害を処置する必要のある患者に１　ｚｅ／分の速度で
静脈内投与する。

特許出願人　イーライ・リリー・アンド・カンパニー代
理人弁理士青山　葆（外１名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル；Ｒ＾２はア
   リルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４直鎖アルキル；Ｒ＾３は水素
   またはＣ＿１〜Ｃ＿４直鎖アルキル；Ｒ＾４はピリジニ
   ルまたはイミダゾリル； ａｌｋは直鎖もしくは分枝状Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルカンか
   ら誘導される二価の有機基を表わす］ で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加
   塩。 ２、Ｒ＾１がイソプロピル、Ｒ＾２がメチルである請求
   項１記載の化合物。 ３、ａｌｋが−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−
   である請求項１もしくは２記載の化合物。 ４、（８β）−Ｎ−［（３−ピリジニル）メチル］−１
   −イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カルボキ
   サミドまたはその薬学的に許容される塩。 ５、（８β）−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］
   −１−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８−カル
   ボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。 ６、請求項１の式［ I ］で示され、請求項１〜５のい
   ずれかに記載の化合物を、そのための薬学的に許容され
   る担体、希釈剤または賦形剤と組合わせて含有せしめた
   医薬製剤。 ７、（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は請求項１記載と同意義。 Ｒ＾５はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルを表わす］で示される
   無水物誘導体を、 式：ＨＮＲ＾３−（ａｌｋ）−Ｒ＾４ ［式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびａｌｋは請求項１記載と
   同意義］ で示される化合物と反応させること； （ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は請求項１記載と同意義］
   で示されるカルボン酸と、 式：ＨＮＲ＾３−（ａｌｋ）−Ｒ＾４ ［式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびａｌｋは前記と同意義］
   で示されるアミンを、カップリング剤の存在下にカップ
   リング処理すること； （ｃ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同意義］で示され
   るアジド体を、 式：ＨＮＲ＾３−（ａｌｋ）−Ｒ＾４ ［式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびａｌｋは前記と同意義］
   で示されるアミンで処理すること； （ｄ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同意義］で示され
   る酸クロリドと、 式：ＨＮＲ＾３−（ａｌｋ）−Ｒ＾４ ［式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびａｌｋは前記と同意義］
   で示されるアミンを反応させること；および（ｅ）得ら
   れた生成物を必要に応じてその薬学的に許容される酸付
   加塩に変換することを特徴とする請求項１〜５のいずれ
   かに記載の式［ I ］で示される化合物の製造法。 ８、請求項７の製造法で製造される式［ I ］の化合物
   。