JPH0448792B2 - - Google Patents
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- JPH0448792B2 JPH0448792B2 JP62266153A JP26615387A JPH0448792B2 JP H0448792 B2 JPH0448792 B2 JP H0448792B2 JP 62266153 A JP62266153 A JP 62266153A JP 26615387 A JP26615387 A JP 26615387A JP H0448792 B2 JPH0448792 B2 JP H0448792B2
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- pyrimidinyl
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
不安は人口のかなりの部分を襲う一般的な苦痛
である。不安は急性症状または慢性症状のいずれ
かとして現われ、ある患者ではこれらの疾患が共
存しうる。 患者における不安の症状がある一定の化学物質
の投与によつて緩和されうることは、かなり以前
から知られている。これに関して、不安の治療に
用いる化合物は抗不安剤または不安解消剤と呼ば
れる。 近代医療で広範囲に用いられる不安解消剤の種
類は例えばジアゼパムのようなベンゾジアゼピン
でベンゾジアゼピンはその抗不安性の他に鎮静性
も有している。 従つて、不安の治療に用いる新しい薬剤が望ま
れている。特に、鎮静効果を有さない不安解消剤
すなわち作用の特異性を示す不安解消剤が必要と
されている。 窒素において（４−アリール−１−ピペラジニ
ル）アルキルまたは（４−ヘテロアリール−１−
ピペラジニル）アルキル基によつて置換された、
ある一定のグルタールイミドまたはスクシンイミ
ド化合物が鎮静性、抗不安性および／または制嘔
吐作用性を有することは、米国特許第3717634号、
第3907801号、第4182763号、第4423049号、第
4507303号、第4502255号および第4543355号から
の公知であある。コルガオンカ（Korgaonka）
等のジエイ．インジアン．ケム．ソク（J.Indian.
Chem.Soc.）60巻、874頁（1983年）は多くのＮ
−（３−［４−アリール−１−ジピラジニル］プロ
ピル）カンフアーイミドを開示し、これらがマウ
スにおいて鎮静性を有すると主張している。 本発明は抗不安性を有する新規な化学化合物に
関する。さらに詳しくは、本発明の化合物は式： ［式中、R1とR2はＨとCH3とから成る群からそ
れぞれ選択する； R3はＨとＦとからなる群から選択する；なら
びに (a) ＸはCH2CH2であり、ＹはCH2，CH（CH3），
Ｃ（CH3）2およびCH2CH2から成る群から選択
する；または (b) ＸはCH＝CH，CH2CH（CH3）およびCH2C
（CH3）2から成る群から選択し、ＹはCH2であ
る］ で示される架橋二環式イミド化合物または薬剤学
的に受容できるその酸付加塩である。 式の化合物の好ましい群はR3は水素、Ｘが
CH2CH2であるような化合物を含む。この好まし
い群の中で特に好ましい化合物はR1がメチル、
R2が水素、ＹがＣ（CH3）2である化合物である。
本発明は特に好ましい個別化合物は３−（４−［４
−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］ブチ
ル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシク
ロ［3.2.1］オクタン−２，４−ジオンの右旋性
異性体である。 本発明の化合物は次式の化合物とその塩であ
る。本発明による１方法では、式の環状無水物
と式の必要アミンとの反応によつて式の化合
物を製造する。 ［式中、R1，R2，R3，ＸおよびＹは前記で定義
した通りである。］無水物とアミンとの間の
反応は実質的に等モル量の両化合物を90〜160℃
の温度において、反応が実質的に終了するまで加
熱することによつて実施する。両反応物は通常、
反応に不活性な溶媒中で加熱するが、反応物の一
方または両方が反応温度において溶融する場合に
は、両反応物を溶媒の不在下で加熱することがで
きる。反応に不活性な溶媒は反応物の少なくとも
１つが可溶であり、出発反応物または式の生成
物のいずれとも不利に相互作用しない溶媒であ
る。使用可能である典型的な、反応に不活性な溶
媒はベンゼン、トルエン、キシレンおよびデカリ
ンのような炭化水素、ならびにエチレングリコー
ル、プロピレングリコールおよびジエチレングリ
コールのメチルエチルエーテルである。式の無
水物と式のアミンとの間の反応は通常、実質的
に無水条件下で行われる。 式の無水物と式のアミンとの間の反応は低
温におけるよりも高温における方が迅速に進行す
る、また溶液中で実施するよりも溶媒の不在下で
より迅速に進行する。このように、典型的な例で
は、反応不活性な溶媒中、約120℃における式
の化合物と式の化合物との反応は一般に数時
間、例えば12〜30時間を要する。しかし、約220
〜230℃の反応温度を用いる場合には、約１時間
程度の反応時間で充分である。 溶媒を用いない場合には、式の化合物が直接
得られる。反応に不活性な溶媒を用いた場合に
は、式の化合物が通常溶媒蒸発によつて回収さ
れる。式の化合物は例えば再結晶および／また
はクロマトグラフイーのような標準的な方法によ
つて精製される。 式の無水物は対応するジカルボン酸（式）
の脱水によつて通常製造される：
である。不安は急性症状または慢性症状のいずれ
かとして現われ、ある患者ではこれらの疾患が共
存しうる。 患者における不安の症状がある一定の化学物質
の投与によつて緩和されうることは、かなり以前
から知られている。これに関して、不安の治療に
用いる化合物は抗不安剤または不安解消剤と呼ば
れる。 近代医療で広範囲に用いられる不安解消剤の種
類は例えばジアゼパムのようなベンゾジアゼピン
でベンゾジアゼピンはその抗不安性の他に鎮静性
も有している。 従つて、不安の治療に用いる新しい薬剤が望ま
れている。特に、鎮静効果を有さない不安解消剤
すなわち作用の特異性を示す不安解消剤が必要と
されている。 窒素において（４−アリール−１−ピペラジニ
ル）アルキルまたは（４−ヘテロアリール−１−
ピペラジニル）アルキル基によつて置換された、
ある一定のグルタールイミドまたはスクシンイミ
ド化合物が鎮静性、抗不安性および／または制嘔
吐作用性を有することは、米国特許第3717634号、
第3907801号、第4182763号、第4423049号、第
4507303号、第4502255号および第4543355号から
の公知であある。コルガオンカ（Korgaonka）
等のジエイ．インジアン．ケム．ソク（J.Indian.
Chem.Soc.）60巻、874頁（1983年）は多くのＮ
−（３−［４−アリール−１−ジピラジニル］プロ
ピル）カンフアーイミドを開示し、これらがマウ
スにおいて鎮静性を有すると主張している。 本発明は抗不安性を有する新規な化学化合物に
関する。さらに詳しくは、本発明の化合物は式： ［式中、R1とR2はＨとCH3とから成る群からそ
れぞれ選択する； R3はＨとＦとからなる群から選択する；なら
びに (a) ＸはCH2CH2であり、ＹはCH2，CH（CH3），
Ｃ（CH3）2およびCH2CH2から成る群から選択
する；または (b) ＸはCH＝CH，CH2CH（CH3）およびCH2C
（CH3）2から成る群から選択し、ＹはCH2であ
る］ で示される架橋二環式イミド化合物または薬剤学
的に受容できるその酸付加塩である。 式の化合物の好ましい群はR3は水素、Ｘが
CH2CH2であるような化合物を含む。この好まし
い群の中で特に好ましい化合物はR1がメチル、
R2が水素、ＹがＣ（CH3）2である化合物である。
本発明は特に好ましい個別化合物は３−（４−［４
−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］ブチ
ル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシク
ロ［3.2.1］オクタン−２，４−ジオンの右旋性
異性体である。 本発明の化合物は次式の化合物とその塩であ
る。本発明による１方法では、式の環状無水物
と式の必要アミンとの反応によつて式の化合
物を製造する。 ［式中、R1，R2，R3，ＸおよびＹは前記で定義
した通りである。］無水物とアミンとの間の
反応は実質的に等モル量の両化合物を90〜160℃
の温度において、反応が実質的に終了するまで加
熱することによつて実施する。両反応物は通常、
反応に不活性な溶媒中で加熱するが、反応物の一
方または両方が反応温度において溶融する場合に
は、両反応物を溶媒の不在下で加熱することがで
きる。反応に不活性な溶媒は反応物の少なくとも
１つが可溶であり、出発反応物または式の生成
物のいずれとも不利に相互作用しない溶媒であ
る。使用可能である典型的な、反応に不活性な溶
媒はベンゼン、トルエン、キシレンおよびデカリ
ンのような炭化水素、ならびにエチレングリコー
ル、プロピレングリコールおよびジエチレングリ
コールのメチルエチルエーテルである。式の無
水物と式のアミンとの間の反応は通常、実質的
に無水条件下で行われる。 式の無水物と式のアミンとの間の反応は低
温におけるよりも高温における方が迅速に進行す
る、また溶液中で実施するよりも溶媒の不在下で
より迅速に進行する。このように、典型的な例で
は、反応不活性な溶媒中、約120℃における式
の化合物と式の化合物との反応は一般に数時
間、例えば12〜30時間を要する。しかし、約220
〜230℃の反応温度を用いる場合には、約１時間
程度の反応時間で充分である。 溶媒を用いない場合には、式の化合物が直接
得られる。反応に不活性な溶媒を用いた場合に
は、式の化合物が通常溶媒蒸発によつて回収さ
れる。式の化合物は例えば再結晶および／また
はクロマトグラフイーのような標準的な方法によ
つて精製される。 式の無水物は対応するジカルボン酸（式）
の脱水によつて通常製造される：
【式】
［式中、R1，R2，ＸおよびＹは前記で定義した
通りである。］この脱水はこの種の変換に対して
周知の標準的条件下で実施される。例えば、典型
的な方法では式のジカルボン酸を大きく過剰量
の無水酢酸中で数時間、例えば２〜４時間還流加
熱する。次に真空下での蒸発による揮発性物質の
除去によつて、式の化合物が得られる。 式のジカルボン酸は公知の方法によつて製造
される公知の化合物であるか、または公知の方法
に類似した方法によつて製造される公知化合物の
同族体である。式のジカルボン酸の製造に利用
可能な方法には、式のオレフインのオゾン分
解、式のケトンの硫酸酸化、および式のジケ
トンの過マンガン酸塩酸化または過ヨウ素酸塩酸
化がある。これらの各反応は技術上周知の方法で
実施される。
通りである。］この脱水はこの種の変換に対して
周知の標準的条件下で実施される。例えば、典型
的な方法では式のジカルボン酸を大きく過剰量
の無水酢酸中で数時間、例えば２〜４時間還流加
熱する。次に真空下での蒸発による揮発性物質の
除去によつて、式の化合物が得られる。 式のジカルボン酸は公知の方法によつて製造
される公知の化合物であるか、または公知の方法
に類似した方法によつて製造される公知化合物の
同族体である。式のジカルボン酸の製造に利用
可能な方法には、式のオレフインのオゾン分
解、式のケトンの硫酸酸化、および式のジケ
トンの過マンガン酸塩酸化または過ヨウ素酸塩酸
化がある。これらの各反応は技術上周知の方法で
実施される。
【式】
式の特定のジカルボン酸（または慣習的な加
水分解方法によつて酸に転化可能な、これらの低
級アルキルエステル）の製造例に関しては、次の
文献が参考になる：ジヤーナル オブ オーガニ
ツク ケミストリイ（Journal of Organic
Chemistry）31巻、3438頁（1969年）；ヘルベチ
カ チミカ アクタ（Helvetica Chimwca
Acta）53巻、2156頁（1970年）；ジヤーナル オ
ブ ジ アメリカン ケミカル ソサイアテイ
（Journal of the American Chemical Society）
98巻、1810頁（1976年）；オーストラリアン ジ
ヤーナル オブ ケミストリイ（Australian
Gournal of Cheistry）34巻、665頁（1981年）；
およびカナデイアン ジヤーナル オブ ケミス
トリイ（Canadian Journal of Chemistry）59
巻、2848頁（1981年）。 式のアミンは公知の方法によつて製造され
る。米国特許第4423049号参照。 式の化合物は塩基性であり、酸付加塩を形成
する。このような塩も全て本発明の範囲に含まれ
るが、ヒト対象に投与するためには、薬剤学的に
受容できる塩を用いることが必要である。式の
化合物は１個より多い塩基性中心を有する；従つ
て、酸付加塩は１分子または１分子より多い塩形
成酸を含みうる。１分子より多い塩形成酸が含ま
れる場合には、陰イオンの対イオンは同じイオン
または異なるイオンである。式の化合物は酸付
加塩は従来方法によつて製造される。典型的な方
法では、式の化合物を水性、不完全水性または
非水性でありうる不活性溶媒中で化学量論量の適
当な酸と結合させる。次に溶媒蒸発によつて、塩
が自然に沈殿する場合は過によつて、または非
溶剤を用いた沈殿後の過によつて塩を回収す
る。製造可能な典型的塩には硫酸塩、塩酸塩、臭
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、パモエート（Pamoate）、スルホサリチル酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
おび４−トルエンスルホン酸塩がある。 前述したように、式の化合物（R1，R2，R3，
ＸおよびＹは前記で定義した通りである）と薬剤
学的に受容できるその酸付加塩は抗不安（不安解
消）剤として有効である。この有効性は周知のボ
ーゲル（Vogel）のアンチーコンフリクトテスト
（anti−conflict test）を用いて実証し、検定す
ることができる。ボーゲル等のサイコフアマコロ
ジア（Psychophamacologia）21巻、１頁（1971
年）参照。このボーゲルのアンチーコンフリクト
テストの典型的な変更法では、数群のラツトに48
時間水を与えず、その後に帯電流し口から水を飲
む機会を与える。ラツトが10分間に水を飲む（従
つて、電気シヨツクを受ける）回数を試験化合物
投与ラツト（処理ラツト）について測定する。こ
の数値を対照ラツト、すなわち試験化合物を投与
されなかつたラツトから得られた数値と比較す
る。処置ラツトが水を飲む回数が対照ラツトが水
を飲む回数に比べて増加することは、被験化合物
の抗不安活性を示している。 上記方法を使用して３−（４−［４−（２−ピリ
ミジニル）１−１ピペラニジル］ブチル）−１，
８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３・
２・１］オクタン−２，４−ジオンの右旋性異性
体（実施例１の生成物）について試験した。 この化合物を腹腔内投与し、得られた結果を抑
制％として表わした。すなわち、未処理ラツト
（対照）が水を飲んだ回数を100％とし、処理ラツ
トがよりひんぱんに飲む程度を％で下表に示し
た。たとえば1.0mg／Kgで処理したラツトは対照
より73％余計にひんぱんに飲んだ。 化合物投与量(mg/Kg) 結果（対照に対する％） 1.0 173 3.2 362 5.6 551 10.0 594 17.8 920 式の化合物と薬剤学的に受容できるその酸付
加塩は抗不安活性を有するので、不安症状の緩和
のためのヒトへの投与に有用である。 式の化合物または薬剤学的に受容できるその
塩は単独で、または標準的な製薬法に従つて、好
ましくは薬剤学的組成物として薬剤学的に受溶で
きるキヤリヤもしくは希釈剤と組合せて、ヒトに
投与することができる。この化合物は経口投与す
ることができる、または静脈内投与および筋肉内
投与を含めた非経口投与することができる。しか
し、好ましい投与経路は経口投与である。さら
に、式の化合物または薬剤学的に受容できるそ
の塩を含む薬剤学的組成物では、キヤリヤ対有効
成分の重量比は通常20：１から１：１までの範囲
内、好ましくは10：１から１：１までの範囲内で
ある。しかし、ある特定の場合に、選択される比
は有効成分の溶解性、予定の用量および正確な投
与計画のような要素に依存する。 本発明の化合物の経口用に関しては、化合物を
例えば錠剤もしくはカプセル剤としては、または
水溶液剤もしくは懸濁剤として投与することがで
きる。経口用錠剤の場合には、使用可能なキヤリ
ヤにはラクトースとコーンスターチがあり、ステ
アリン酸マグネシウムのような滑沢剤を加えるこ
ともできる。カプセル剤として経口投与するため
には、有用な希釈剤はラクトースと乾燥コーンス
ターチである。経口用に水性懸濁液が必要である
場合には、有効成分に乳化剤および懸濁化剤を加
えることができる。望ましい場合には、ある一定
の甘味剤および／または矯味矯臭剤を加えること
ができる。筋肉内用および静脈内用には、有効成
分の無菌溶液を製造することができるが、この場
合には溶液のPHを適当に調節して、緩衝化しなけ
ればならない。静脈内用には、製剤を等張性にす
るために溶質の全濃度を調節しなければならな
い。 本発明の化合物を患者に用いるべき場合には、
処方医が１日量を決定する。一般に用量は各患者
の年令、体重および反応、ならびに患者の症状の
重症度に依存する。しかし、大ていの場合に式
の化合物または薬剤学的に受容できるその酸付化
塩の不安緩和有効量は１回量または分割量として
１日に１〜300mg、好ましくは５〜100mgである。
本発明の高活性化合物は当然低用量で用いられ、
低活性化合物は高用量で用いられる。 次の実施例と製造例は本発明をさらに詳しく説
明するためにのみ記載するものである。核磁気共
鳴スペクトル（NMRスペクトル）について、吸
収はテトラメチルシランからの百万分率（ppm）
ダウンフイールドで表す。 実施例 １ ３−（４−［４−（２−ピリミジニル］−１−ピペ
ラジニル］ブチル−１，８，８−トリメチル−
３−アザビシクロ［３・２・１］オクタン−
２，４−ジオンの右旋性異性体 キシレン50ml中１−（４−アミノブチル）−４−
（２−ピリミジニル）ピペラジン1.79ｇ（7.6ｍ
mol）と無水ｄ−シヨウノウ酸1.37ｇ（7.5ｍ
mol）の溶液を、水を連続除去しながら［デイー
ン スターク トラツプ（Dean Stark trap）］、
22時間還流加熱した。生成した溶液を冷却し、蒸
発させ、残渣を熱イソプロパノール25ml中に溶解
した。溶液を冷却させ、生成した固体を過によ
り回収した。これにより標準化合物（融点94〜95
℃）740mg（収率25％）が得られた、［α］20 D＝＋
7.10°（ｃ＝10；C2H5OH）。 生成物の1H−NMRスペクトル（250MHZ；
CDCl3）は次の吸収を示した：8.240（ｄ，2H，Ｊ
＝４Hz）、6.41（ｔ，1H，Ｊ＝４Hz）、3.76（ｔ，
4H，Ｊ＝４Hz）、3.63（ｍ，2H）、2.63（ｄ，1H）、
2.40（ｔ，4H，Ｊ＝４Hz）、2.31（ｍ，2H）2.20−
2.04（ｍ，2H）、1.94−1.74（ｍ，2H）、1.74−1.6
（ｍ，2H）、1.54−1.3（ｍ，4H）、1.1（ｓ，3H）お
よび0.87（ｍ，6H）ppm. 生成物の13C−NMRスペクトル（250MHZ；
CDCl3）は次の吸収を示した：178.2、176.2、
161.7、157.6、109.7、58.3、56.6、54.4、53.0、
44.1、43.7、39.1、34.2、25.7、25.0、24.3、22.0、
19.3および14.1ppm. 高分解能質量スペクトルはM+＝399.2616に分
子イオンを示した。C22H33N5O2：M+＝399.2637
を必要とする。 分析値 C22H33N5O2としての 計算値：Ｃ，66.12；Ｈ，8.34；Ｎ，17.53％ 実測値：Ｃ，65.91；Ｈ，8.47；Ｎ，17.47％ 実施例 ２ ３−（４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル］ブチル）−１，８，８−トリメチル
−３−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−２，
４−ジオンの左旋性異性体 実施例１の方法に実質的に従つて、１−（４−
アミノブチル）−４−（２−ピリミジニル）ピペラ
ジン1.27ｇ（5.39ｍmol）を無水ｌ−シヨウノウ
酸0.98ｇ（5.37ｍmol）と反応させた。生成物を
シリカゲルでクロマトグラフイー分析し、ジクロ
ロメタン／メタノール（95：５）で溶離し、標題
化合物0.88ｇ（収率42％）を得た。イソプロパノ
ール／ヘキサンからの再結晶後に、生成物は融点
92〜94℃、［α］20 D＝＋7.4°（ｃ＝10；C2H5OH）を
有した。 生成物の1H−NMRと13C−NMRスペクトルは
実施例１の生成物のものと本質的に同じであつ
た。 実施例 ３ ３−（４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル］ブチル）−１，８，８−トリメチル
−３−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−２，
４−ジオンラセミ化合物 実施例１の方法に実質的に従つて、１−（４−
アミノブチル）−４−（２−ピリミジニル）ピペラ
ジン2.47ｇ（10.4ｍmol）と無水dl−シヨウノウ
酸1.89ｇ（10.3ｍmol）とから標準化合物を製造
した。これによつて生成物（融点94〜97℃）0.7
ｇ（収率17％）が得られた。 生成物の1H−NMRと13C−NMRスペクトルは
実施例１の生成物のものと本質的に同じであつ
た。 高分解質量スペクトルはM+＝399.2669に分子
イオンを示した。C22H33N5O2ははM+＝399.2637
を必要とする。 実施例 ４ ３−（４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル］ブチル）−３−アザビシクロ
［3.2.1］オクタン−２，４−ジオン 実施例１の方法に実質的に従つて、１−（４−
アミノブチル）−４−（２−ピリミジニル）ピペラ
ジン1.92ｇ（8.2ｍmol）と３−オキサビシクロ
［3.2.1］オクタン−２，４−ジオン1.14ｇ（8.14
ｍmol）とから標準化合物を製造した。収率：
1.0ｇ（収率34％）。 生成物の1H−NMRスペクトル（300MHZ：
CDCl3）次の吸収を示した：8.02（ｄ，2H，Ｊ＝
４Hz）、6.20（ｔ，1H，Ｊ＝４Hz）、3.56：（ｔ，
4H，Ｊ＝４Hz）、3.40（ｍ，2H）、2.88（ｍ，2H）、
2.22（ｔ，4H，Ｊ＝４Hz）、2.12（ｍ，2H）、1.96
−1.74（ｍ，3H）、1.72−1.56（ｍ，2H）1.48−1.3
（ｍ，1H）および1.3−1.1（ｍ，4H）ppm. 生成物の13C−NMRスペクトル（30MHZ：
CDCl3）は次の吸収を示した：176.2、161.4、
157.5、109.6、58.0、52.8、44.6、43.4、38.3、
32.3、27.0、25.7および23.8ppm. 高分解能質量スペクトルはM+＝357.2181に分
子イオンを示した。C19H27N5O2はM+＝357.2167
を必要とする。 実施例 ５ ３−（４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラニジル］ブチル）−８，８−ジメチル−３−
アザビシクロ［3.2.1］オクタン−２，４−ジ
オン 実施例１の方法に実質的に従つて、１−（４−
アミノブチル）−４−（２−ピリミジニル）ピペラ
ジン0.54ｇ（2.34ｍmol）を８，８−ジメチル−
３−オキサビシクロ［3.2.1］オクタン−２，４
−ジオン0.36ｇ（2.14ｍmol）と反応させた。生
成物をシリカゲル上でクロマトグラフイ分析し、
ジクロロメタン／メタノール（96：４）で溶離し
て、標題化合物0.25ｇ（収率32％）を得た。 生成物の1H−NMRスペクトル（300MHZ；
CDCl3）は次の吸収を示した：8.12（ｄ，2H，Ｊ
＝３Hz）、6.30（ｔ，1H，Ｊ＝３Hz）、3.66：（ｔ，
4H，Ｊ＝４Hz）、3.51（ｍ，2H）、2.50（ｍ，2H）、
2.32（ｔ，4H，Ｊ＝４Hz）、2.23（ｍ，2H）2.16−
2.02（ｍ，2H）、1.74−1.6（ｍ，2H）1.37（ｍ，
4H）、0.96（ｓ，3H）および0.84（ｓ，3H）ppm. 生成物の13C−NMRスペクトル（300MHZ：
CDCl3）は次の吸収を示した：176.4、157.6、
109.7、58.2、54.8、53.0、43.5、42.0、38.5、
26.4、25.6、24.1、23.8および20.9ppm. 高分解能質量スペクトルはM+＝385.2427に分
子イオンを示した。C21H31N5O7は385.2480を必
要とする。 実施例 ６ ３−（４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラニジル］ブチル）−１，５−ジメチル−３−
アザビシクロ［3.2.1］オクタン−２，４−ジ
オン 実施例１の方法に実質的に従つて、１−（４−
アミノブチル）−４−（２−ピリミジニル）ピペラ
ジン4.2ｇ（17ｍmol）を１，５−ジメチル−３
−オキサビシクロ［3.2.1］オクタン−２，４−
ジオン2.99ｇ（17.8ｍmol）と反応させた。生成
物をシリカゲル上でクロマトグラフイ分析し、ジ
クロロメタン／メタノール（96：４）で溶離し、
標題化合物1.4ｇ（収率21％）を得た。 生成物の1H−NMRスペクトル（300MHZ；
CDCl3）は次の吸収を示した：8.01（ｄ，2H，Ｊ
＝４Hz）、6.20（ｔ，1H，Ｊ＝４Hz）、3.57：（ｍ，
4H）、3.45（ｍ，2H）、2.22（ｍ，4H）、2.13（ｍ，
2H）、1.70−1.54（ｍ，5H）1.38−1.2（ｍ，5H）
および1.10（ｓ，6H）ppm. 生成物の13C−NMRスペクトル（300MHZ：
CDCl3）は次の吸収を示した：178.1、161.4、
157.5、109.6、58.1、52.8、49.0、46.5、43.4、
39.1、35.8、25.7、23.9、および20.3ppm. 高分解能質量スペクトルはM+＝385.2484に分
子イオンを示した。C21H31N5O2はM+＝385.2480
を必要とする。 実施例 ７ ３−（４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラニジル］ブチル）−３−アザビシクロ
［3.2.2］ノナン−２，４−ジオン １−（４−アミノブチル）−４−（２−ピリミジ
ニル）ピペラジン0.5ｇ（2.14ｍmol）と３−オキ
サビシクロ［3.2.2］ノナン−２，４−ジオン0.22
ｇ（1.42ｍmol）の完全な混合物を油浴中、220
〜230℃において15分間加熱した。３−オキサビ
シクロ［3.2.2］ノナン−２，４−ジオン2.2ｇ
（1.42ｍmol）をさらに加えた。油浴中220〜230
℃での加熱を15分間続け、３−オキサビシクロ
［3.2.2］ノナン−２，４−ジオン2.2ｇ（1.42ｍ
mol）をさらに加えた。加熱を220〜230℃におい
て30分間続け、反応混合物を冷却した。得られた
生成物をシリカゲル上でクロマトグラフイ分析
し、ジクロロメタン／メタノール（96：４、次に
94：６）で溶離し、標題化合物46mg（収率：６
％）を得た。 生成物の1H−NMRスペクトル（300MHZ；
CDCl3）は次の吸収を示した：8.26（ｄ，2H，Ｊ
＝４Hz）、6.46（ｔ，1H，Ｊ＝４Hz）、3.90：（ｔ，
4H、Ｊ＝３Hz）、3.72（ｔ，2H、Ｊ＝４Hz）、3.04
（ｍ，2H）、2.68（ｔ，4H、Ｊ＝３Hz）、2.56（ｔ，
2H、Ｊ＝４Hz）1.95−1.7（ｍ，8H）および1.64
−1.42（ｍ，4H）ppm. 生成物の13C−NMRスペクトル（300MHZ：
CDCl3）は次の吸収を示した：178.9、161.4、
157.7、110.2、57.6、52.2、43.1、42.4、41.5、
25.8、22.7および21.8ppm. 高分解能質量スペクトルはM+＝371.2316に分
子イオンを示した。C20H29N5O2はM+＝371.2323
を必要とする。 実施例 ８ 実施例１の方法に実質的に従つて、１−（４−
アミノブチル）−４−（２−ピリミジニル）ピペラ
ジンと８−メチル−３−オキサビシクロ［3.2.1］
オクタン−２，４−ジオンとから、３−（４−［４
−２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチ
ル−８−メチル−３−アザビシクロ［3.2.1］オ
クタン−２，４−ジオンを製造することができ
る。 ３−（４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル］ブチル）−８，８−テトラメチレン−
３−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−２，４−
ジオンは、実施例１の方法に実質的に従つて、１
−（４−アミノブチル）−４−（２−ピリミジニル）
ピペラジンと８，８−テトラメチレン−３−オキ
サビシクロ［3.2.1］オクタン−２，４−ジオン
とから製造される。 ３−（４−［４−４−フルオロ−２−ピリミジニ
ル）−１−ピペラジニル］ブチル）−１，８，８−
トリメチル−３−アザビシクロ［3.2.1］オクタ
ン−２，４−ジオンは、実施例１の方法に実質的
に従つて、１−（４−アミノブチル）−４−（４−
フルオロ−２−ピリミジニル）ピペラジンと１，
８，８−トリチル−３−オキサジシクロ［3.2.1］
オクタン−２，４−ジオンとから製造される。 ３−（４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル］ブチル）−３−アザビシクロ［3.2.1］
オクト−６−エン−２，４−ジオンは、実施例１
の方法に実質的に従つて、１−（４−アミノブチ
ル）−４−（２−ピリミジニル）ピペラジンと３−
オキサビキクロ［3.2.1］オクト−６−エン−２，
４−ジオンとから製造される。 ３−（４−［４−（２−ピリメジニル）−１−ピペ
ラジニル］ブチル−６−メチル−３−アザビシク
ロ［3.2.1］オクタン−２，４−ジオンは実施例
１の方法に実質的に従つて、１−（４−アミノブ
チル）−４−（２−ピリミジニル）ピペラジンと６
−メチル−３−オキサビシクロ［3.2.1］オクタ
ン−２，４−ジオンとから製造される。 ３−（４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル］ブチル）−６，６−ジメチル−３−ア
ザビシクロ［3.2.1］オクタン−２，４−ジオン
は、実施例１の方法に実質的に従つて、１−（４
−アミノブチル）−４−（２−ピリミジニル）ピペ
ラジンと６，６−ジメチル−３−オキサビシクロ
［3.2.1］−２，４−ジオンとから実質的に製造さ
れる。 ３−（４−［４−（４−フルオロ−２−ピリミジ
ニル）−１−ピペラジニル］ブチル）−３−アザビ
シクロ［3.2.1］オクト−６−エン−２，４−ジ
オンは、実施例１の方法に実質的に従つて、１−
（４−アミノブチル）−４−（４−フルオロ−２−
ピリミジニル）ピペラジンと３−オキサビキクロ
［3.2.1］オクト−６−エン−２，４−ジオンとか
ら製造される。 実施例 ９ ３−（４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル］ブチル）−１，８，８−トリメチル
−３−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−２，
４−ジオンの右旋性異性体の１塩酸塩 イソプロパノール５ml中の３−（４−［４−（２
−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル）−
１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［3.2.1］オクタン−２，４−ジオンの還流沸とう
溶液に、4.8N塩酸水溶液0.55ml（2.65ｍmol）を
加えた。得られた溶液を室温に冷却させ、真空蒸
発によつて量を1/3に減じた。さらに、イソプロ
パノール５mlを加え、溶液を沸点まで加熱した。
溶液を撹拌しながら徐々に冷却させた。生成した
固体を過によつて回収し、標題の塩0.64ｇ（収
率56％）を得た。融点207〜208℃。 13C−NMRスペクトル（250MHZ；；D2O）は
次の吸収を示した：182.4、180.8、161.3、159.6、
113.0、57.3、55.7、52.3、45.4、42.2、39.4、
34.8、25.8、25.1、22.04、19.3および14.3ppm. 分析値： C22H33N5O2・HClとしての 計算値：Cl、8.13％ 実測値：Cl、8.02％ 製造例 １ ３−オキサビシクロ［3.2.1］ノナン−２，４
−ジオン 無水酢酸25ml中のシス−シクロヘキサン−１，
４−ジカルボン酸2.9ｇの溶液を2.5時間還流加熱
した。真空蒸発によつて溶媒を除去し、残渣をジ
エチルエーテル下で数回すり潰した。残渣を高真
空下で乾燥して、標題化合物2.5ｇ（収率97％）
を得た。 生成物の13C−NMRスペクトル（300MHZ；
CDCl3）は170.5、41.4および25.2ppmに吸収を示
した。 生成物の1H−NMRスペクトル（300MHZ；
CDCl3）は2.24−1.4（ｍ，8H）および2.50（ｍ，
2H）ppmに吸収を示した。 製造例 ２ ３−オキサビシクロ［3.2.1］オクタン−２，
４−ジオン 無水酢酸8.2ml中のシス−シクロペンタン−１，
３−ジカルボン酸1.63ｇの溶液を油浴中、約100
℃において45分間加熱した。過剰の無水酢酸と酢
酸を真空蒸発によつて除去し、固体を得、これを
ジエチルエーテ下ですり潰した。これによつて、
標題無水物1.14ｇ（収率79％）を得た。 生成物の13C−NMRスペクトル（300MHZ；
CDCl3）は170.1、41.8、31.1および26.4ppmに吸
収を示した。 生成物の1H−NMRスペクトル（300MHZ；
CDCl3）は3.2（ｍ，2H）、2.36−1.9（ｍ，8H）お
よび1.82−1.66（ｍ，2H）ppmに吸収を示した。 製造例 ３ １，８，８−トリメチル−３−オキサビシクロ
［3.2.1］オクタン−２，４ジオン（無水−シ
ヨウノウ酸） 無水酢酸によつて環化して、標題化合物1.0ｇ
（収率97％）を得た。 製造例２の方法を用いて、製造例５の生成物を 製造例 ４ シス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸 ビシクロ［２，２，２］オクト−２−エン15ｇ
（0.41mole）とメタノール300mlとの混合物に、−
70℃において、定常なオゾン流を４時間通過させ
た。オゾン流を停止し、混合物を室温にまで温度
上昇させた後に、溶媒を真空蒸発によつて除去し
た。残渣をギ酸72ml中に溶解し、得られた溶液に
30％過酸化水素50mlを細心に少量ずつ加えた。得
られた混合物を70℃に加熱した、この点において
発熱反応が開始した。発熱反応が収つた後に、反
応混合物を１時間還流加熱した。反応混合物を真
空濃縮すると、無色油状物が得られた。これをエ
チルエーテル300mlと水300mlとの間に分配した。
2N水酸化ナトリウムを用いて、PHを9.5に調節し
た。水相を取出し、PH2.0に酸性化し、新しい酢
酸エチルによつて抽出した。酢酸エチル抽出物を
乾燥し（Na2SO4）、真空蒸発させた。残渣を水
から再結晶して、シス−シクロヘキサン−１，４
−ジカルボン酸3.0ｇ（収率13％）を得た。 生成物の13C−NMRスペクトル（300MHZ；
CDCl3）は177.1、39.8、および25.2ppmに吸収を
示した。 製造例 ５ １，２，２−トリメチル−シス−シクロペンタ
ン−１，３−ジカルボン酸（ｌ−シヨウノウ
酸） メタノール20ml中１，７，７−トリメチルビシ
クロ［2.2.1］ヘプト−２−エン1.0ｇ（7.2ｍmol）
の溶液を−75℃に冷却し、定常なオゾン流をこの
溶液中に１時間通した。窒素流を用いて過剰なオ
ゾンを駆除し、反応混合物を室温まで温め、真空
蒸発させた。残渣をギ酸10mlに溶解し、この溶液
に30％過酸化水素５mlを少量ずつ加えた。反応混
合物を約75℃に加熱した。この点において発熱反
応が開始した。発熱反応が収まつた後、生成した
混合物を1.5時間還流加熱した。冷却した混合物
を真空蒸発して、標題化合物1.1ｇ（収率78％）
を得た。 製造例 ６ １，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，
１］ヘプト−２−エン １，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，
１］ヘプタン−２−オン（ｌ−シヨウノウ）を４
−トルエンスルホニルヒドラゾンに転化され、次
にこれをエーテル中でメチルリチウムと反応させ
て、標題化合物を得た。用いた方法はシヨウノウ
ラセミ化合物から１，７，７−トリメチルビシク
ロ［２，２，１］ヘプトラ−２−エンラセミ化合
物への転化に関して、シヤピロ（Shapiro）とダ
ンカン（Duncan）がオーガニク シンセシス
（Oragnic Synthesis）51巻、67〜69頁に述べて
いる方法である。
水分解方法によつて酸に転化可能な、これらの低
級アルキルエステル）の製造例に関しては、次の
文献が参考になる：ジヤーナル オブ オーガニ
ツク ケミストリイ（Journal of Organic
Chemistry）31巻、3438頁（1969年）；ヘルベチ
カ チミカ アクタ（Helvetica Chimwca
Acta）53巻、2156頁（1970年）；ジヤーナル オ
ブ ジ アメリカン ケミカル ソサイアテイ
（Journal of the American Chemical Society）
98巻、1810頁（1976年）；オーストラリアン ジ
ヤーナル オブ ケミストリイ（Australian
Gournal of Cheistry）34巻、665頁（1981年）；
およびカナデイアン ジヤーナル オブ ケミス
トリイ（Canadian Journal of Chemistry）59
巻、2848頁（1981年）。 式のアミンは公知の方法によつて製造され
る。米国特許第4423049号参照。 式の化合物は塩基性であり、酸付加塩を形成
する。このような塩も全て本発明の範囲に含まれ
るが、ヒト対象に投与するためには、薬剤学的に
受容できる塩を用いることが必要である。式の
化合物は１個より多い塩基性中心を有する；従つ
て、酸付加塩は１分子または１分子より多い塩形
成酸を含みうる。１分子より多い塩形成酸が含ま
れる場合には、陰イオンの対イオンは同じイオン
または異なるイオンである。式の化合物は酸付
加塩は従来方法によつて製造される。典型的な方
法では、式の化合物を水性、不完全水性または
非水性でありうる不活性溶媒中で化学量論量の適
当な酸と結合させる。次に溶媒蒸発によつて、塩
が自然に沈殿する場合は過によつて、または非
溶剤を用いた沈殿後の過によつて塩を回収す
る。製造可能な典型的塩には硫酸塩、塩酸塩、臭
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、パモエート（Pamoate）、スルホサリチル酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
おび４−トルエンスルホン酸塩がある。 前述したように、式の化合物（R1，R2，R3，
ＸおよびＹは前記で定義した通りである）と薬剤
学的に受容できるその酸付加塩は抗不安（不安解
消）剤として有効である。この有効性は周知のボ
ーゲル（Vogel）のアンチーコンフリクトテスト
（anti−conflict test）を用いて実証し、検定す
ることができる。ボーゲル等のサイコフアマコロ
ジア（Psychophamacologia）21巻、１頁（1971
年）参照。このボーゲルのアンチーコンフリクト
テストの典型的な変更法では、数群のラツトに48
時間水を与えず、その後に帯電流し口から水を飲
む機会を与える。ラツトが10分間に水を飲む（従
つて、電気シヨツクを受ける）回数を試験化合物
投与ラツト（処理ラツト）について測定する。こ
の数値を対照ラツト、すなわち試験化合物を投与
されなかつたラツトから得られた数値と比較す
る。処置ラツトが水を飲む回数が対照ラツトが水
を飲む回数に比べて増加することは、被験化合物
の抗不安活性を示している。 上記方法を使用して３−（４−［４−（２−ピリ
ミジニル）１−１ピペラニジル］ブチル）−１，
８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３・
２・１］オクタン−２，４−ジオンの右旋性異性
体（実施例１の生成物）について試験した。 この化合物を腹腔内投与し、得られた結果を抑
制％として表わした。すなわち、未処理ラツト
（対照）が水を飲んだ回数を100％とし、処理ラツ
トがよりひんぱんに飲む程度を％で下表に示し
た。たとえば1.0mg／Kgで処理したラツトは対照
より73％余計にひんぱんに飲んだ。 化合物投与量(mg/Kg) 結果（対照に対する％） 1.0 173 3.2 362 5.6 551 10.0 594 17.8 920 式の化合物と薬剤学的に受容できるその酸付
加塩は抗不安活性を有するので、不安症状の緩和
のためのヒトへの投与に有用である。 式の化合物または薬剤学的に受容できるその
塩は単独で、または標準的な製薬法に従つて、好
ましくは薬剤学的組成物として薬剤学的に受溶で
きるキヤリヤもしくは希釈剤と組合せて、ヒトに
投与することができる。この化合物は経口投与す
ることができる、または静脈内投与および筋肉内
投与を含めた非経口投与することができる。しか
し、好ましい投与経路は経口投与である。さら
に、式の化合物または薬剤学的に受容できるそ
の塩を含む薬剤学的組成物では、キヤリヤ対有効
成分の重量比は通常20：１から１：１までの範囲
内、好ましくは10：１から１：１までの範囲内で
ある。しかし、ある特定の場合に、選択される比
は有効成分の溶解性、予定の用量および正確な投
与計画のような要素に依存する。 本発明の化合物の経口用に関しては、化合物を
例えば錠剤もしくはカプセル剤としては、または
水溶液剤もしくは懸濁剤として投与することがで
きる。経口用錠剤の場合には、使用可能なキヤリ
ヤにはラクトースとコーンスターチがあり、ステ
アリン酸マグネシウムのような滑沢剤を加えるこ
ともできる。カプセル剤として経口投与するため
には、有用な希釈剤はラクトースと乾燥コーンス
ターチである。経口用に水性懸濁液が必要である
場合には、有効成分に乳化剤および懸濁化剤を加
えることができる。望ましい場合には、ある一定
の甘味剤および／または矯味矯臭剤を加えること
ができる。筋肉内用および静脈内用には、有効成
分の無菌溶液を製造することができるが、この場
合には溶液のPHを適当に調節して、緩衝化しなけ
ればならない。静脈内用には、製剤を等張性にす
るために溶質の全濃度を調節しなければならな
い。 本発明の化合物を患者に用いるべき場合には、
処方医が１日量を決定する。一般に用量は各患者
の年令、体重および反応、ならびに患者の症状の
重症度に依存する。しかし、大ていの場合に式
の化合物または薬剤学的に受容できるその酸付化
塩の不安緩和有効量は１回量または分割量として
１日に１〜300mg、好ましくは５〜100mgである。
本発明の高活性化合物は当然低用量で用いられ、
低活性化合物は高用量で用いられる。 次の実施例と製造例は本発明をさらに詳しく説
明するためにのみ記載するものである。核磁気共
鳴スペクトル（NMRスペクトル）について、吸
収はテトラメチルシランからの百万分率（ppm）
ダウンフイールドで表す。 実施例 １ ３−（４−［４−（２−ピリミジニル］−１−ピペ
ラジニル］ブチル−１，８，８−トリメチル−
３−アザビシクロ［３・２・１］オクタン−
２，４−ジオンの右旋性異性体 キシレン50ml中１−（４−アミノブチル）−４−
（２−ピリミジニル）ピペラジン1.79ｇ（7.6ｍ
mol）と無水ｄ−シヨウノウ酸1.37ｇ（7.5ｍ
mol）の溶液を、水を連続除去しながら［デイー
ン スターク トラツプ（Dean Stark trap）］、
22時間還流加熱した。生成した溶液を冷却し、蒸
発させ、残渣を熱イソプロパノール25ml中に溶解
した。溶液を冷却させ、生成した固体を過によ
り回収した。これにより標準化合物（融点94〜95
℃）740mg（収率25％）が得られた、［α］20 D＝＋
7.10°（ｃ＝10；C2H5OH）。 生成物の1H−NMRスペクトル（250MHZ；
CDCl3）は次の吸収を示した：8.240（ｄ，2H，Ｊ
＝４Hz）、6.41（ｔ，1H，Ｊ＝４Hz）、3.76（ｔ，
4H，Ｊ＝４Hz）、3.63（ｍ，2H）、2.63（ｄ，1H）、
2.40（ｔ，4H，Ｊ＝４Hz）、2.31（ｍ，2H）2.20−
2.04（ｍ，2H）、1.94−1.74（ｍ，2H）、1.74−1.6
（ｍ，2H）、1.54−1.3（ｍ，4H）、1.1（ｓ，3H）お
よび0.87（ｍ，6H）ppm. 生成物の13C−NMRスペクトル（250MHZ；
CDCl3）は次の吸収を示した：178.2、176.2、
161.7、157.6、109.7、58.3、56.6、54.4、53.0、
44.1、43.7、39.1、34.2、25.7、25.0、24.3、22.0、
19.3および14.1ppm. 高分解能質量スペクトルはM+＝399.2616に分
子イオンを示した。C22H33N5O2：M+＝399.2637
を必要とする。 分析値 C22H33N5O2としての 計算値：Ｃ，66.12；Ｈ，8.34；Ｎ，17.53％ 実測値：Ｃ，65.91；Ｈ，8.47；Ｎ，17.47％ 実施例 ２ ３−（４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル］ブチル）−１，８，８−トリメチル
−３−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−２，
４−ジオンの左旋性異性体 実施例１の方法に実質的に従つて、１−（４−
アミノブチル）−４−（２−ピリミジニル）ピペラ
ジン1.27ｇ（5.39ｍmol）を無水ｌ−シヨウノウ
酸0.98ｇ（5.37ｍmol）と反応させた。生成物を
シリカゲルでクロマトグラフイー分析し、ジクロ
ロメタン／メタノール（95：５）で溶離し、標題
化合物0.88ｇ（収率42％）を得た。イソプロパノ
ール／ヘキサンからの再結晶後に、生成物は融点
92〜94℃、［α］20 D＝＋7.4°（ｃ＝10；C2H5OH）を
有した。 生成物の1H−NMRと13C−NMRスペクトルは
実施例１の生成物のものと本質的に同じであつ
た。 実施例 ３ ３−（４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル］ブチル）−１，８，８−トリメチル
−３−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−２，
４−ジオンラセミ化合物 実施例１の方法に実質的に従つて、１−（４−
アミノブチル）−４−（２−ピリミジニル）ピペラ
ジン2.47ｇ（10.4ｍmol）と無水dl−シヨウノウ
酸1.89ｇ（10.3ｍmol）とから標準化合物を製造
した。これによつて生成物（融点94〜97℃）0.7
ｇ（収率17％）が得られた。 生成物の1H−NMRと13C−NMRスペクトルは
実施例１の生成物のものと本質的に同じであつ
た。 高分解質量スペクトルはM+＝399.2669に分子
イオンを示した。C22H33N5O2ははM+＝399.2637
を必要とする。 実施例 ４ ３−（４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル］ブチル）−３−アザビシクロ
［3.2.1］オクタン−２，４−ジオン 実施例１の方法に実質的に従つて、１−（４−
アミノブチル）−４−（２−ピリミジニル）ピペラ
ジン1.92ｇ（8.2ｍmol）と３−オキサビシクロ
［3.2.1］オクタン−２，４−ジオン1.14ｇ（8.14
ｍmol）とから標準化合物を製造した。収率：
1.0ｇ（収率34％）。 生成物の1H−NMRスペクトル（300MHZ：
CDCl3）次の吸収を示した：8.02（ｄ，2H，Ｊ＝
４Hz）、6.20（ｔ，1H，Ｊ＝４Hz）、3.56：（ｔ，
4H，Ｊ＝４Hz）、3.40（ｍ，2H）、2.88（ｍ，2H）、
2.22（ｔ，4H，Ｊ＝４Hz）、2.12（ｍ，2H）、1.96
−1.74（ｍ，3H）、1.72−1.56（ｍ，2H）1.48−1.3
（ｍ，1H）および1.3−1.1（ｍ，4H）ppm. 生成物の13C−NMRスペクトル（30MHZ：
CDCl3）は次の吸収を示した：176.2、161.4、
157.5、109.6、58.0、52.8、44.6、43.4、38.3、
32.3、27.0、25.7および23.8ppm. 高分解能質量スペクトルはM+＝357.2181に分
子イオンを示した。C19H27N5O2はM+＝357.2167
を必要とする。 実施例 ５ ３−（４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラニジル］ブチル）−８，８−ジメチル−３−
アザビシクロ［3.2.1］オクタン−２，４−ジ
オン 実施例１の方法に実質的に従つて、１−（４−
アミノブチル）−４−（２−ピリミジニル）ピペラ
ジン0.54ｇ（2.34ｍmol）を８，８−ジメチル−
３−オキサビシクロ［3.2.1］オクタン−２，４
−ジオン0.36ｇ（2.14ｍmol）と反応させた。生
成物をシリカゲル上でクロマトグラフイ分析し、
ジクロロメタン／メタノール（96：４）で溶離し
て、標題化合物0.25ｇ（収率32％）を得た。 生成物の1H−NMRスペクトル（300MHZ；
CDCl3）は次の吸収を示した：8.12（ｄ，2H，Ｊ
＝３Hz）、6.30（ｔ，1H，Ｊ＝３Hz）、3.66：（ｔ，
4H，Ｊ＝４Hz）、3.51（ｍ，2H）、2.50（ｍ，2H）、
2.32（ｔ，4H，Ｊ＝４Hz）、2.23（ｍ，2H）2.16−
2.02（ｍ，2H）、1.74−1.6（ｍ，2H）1.37（ｍ，
4H）、0.96（ｓ，3H）および0.84（ｓ，3H）ppm. 生成物の13C−NMRスペクトル（300MHZ：
CDCl3）は次の吸収を示した：176.4、157.6、
109.7、58.2、54.8、53.0、43.5、42.0、38.5、
26.4、25.6、24.1、23.8および20.9ppm. 高分解能質量スペクトルはM+＝385.2427に分
子イオンを示した。C21H31N5O7は385.2480を必
要とする。 実施例 ６ ３−（４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラニジル］ブチル）−１，５−ジメチル−３−
アザビシクロ［3.2.1］オクタン−２，４−ジ
オン 実施例１の方法に実質的に従つて、１−（４−
アミノブチル）−４−（２−ピリミジニル）ピペラ
ジン4.2ｇ（17ｍmol）を１，５−ジメチル−３
−オキサビシクロ［3.2.1］オクタン−２，４−
ジオン2.99ｇ（17.8ｍmol）と反応させた。生成
物をシリカゲル上でクロマトグラフイ分析し、ジ
クロロメタン／メタノール（96：４）で溶離し、
標題化合物1.4ｇ（収率21％）を得た。 生成物の1H−NMRスペクトル（300MHZ；
CDCl3）は次の吸収を示した：8.01（ｄ，2H，Ｊ
＝４Hz）、6.20（ｔ，1H，Ｊ＝４Hz）、3.57：（ｍ，
4H）、3.45（ｍ，2H）、2.22（ｍ，4H）、2.13（ｍ，
2H）、1.70−1.54（ｍ，5H）1.38−1.2（ｍ，5H）
および1.10（ｓ，6H）ppm. 生成物の13C−NMRスペクトル（300MHZ：
CDCl3）は次の吸収を示した：178.1、161.4、
157.5、109.6、58.1、52.8、49.0、46.5、43.4、
39.1、35.8、25.7、23.9、および20.3ppm. 高分解能質量スペクトルはM+＝385.2484に分
子イオンを示した。C21H31N5O2はM+＝385.2480
を必要とする。 実施例 ７ ３−（４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラニジル］ブチル）−３−アザビシクロ
［3.2.2］ノナン−２，４−ジオン １−（４−アミノブチル）−４−（２−ピリミジ
ニル）ピペラジン0.5ｇ（2.14ｍmol）と３−オキ
サビシクロ［3.2.2］ノナン−２，４−ジオン0.22
ｇ（1.42ｍmol）の完全な混合物を油浴中、220
〜230℃において15分間加熱した。３−オキサビ
シクロ［3.2.2］ノナン−２，４−ジオン2.2ｇ
（1.42ｍmol）をさらに加えた。油浴中220〜230
℃での加熱を15分間続け、３−オキサビシクロ
［3.2.2］ノナン−２，４−ジオン2.2ｇ（1.42ｍ
mol）をさらに加えた。加熱を220〜230℃におい
て30分間続け、反応混合物を冷却した。得られた
生成物をシリカゲル上でクロマトグラフイ分析
し、ジクロロメタン／メタノール（96：４、次に
94：６）で溶離し、標題化合物46mg（収率：６
％）を得た。 生成物の1H−NMRスペクトル（300MHZ；
CDCl3）は次の吸収を示した：8.26（ｄ，2H，Ｊ
＝４Hz）、6.46（ｔ，1H，Ｊ＝４Hz）、3.90：（ｔ，
4H、Ｊ＝３Hz）、3.72（ｔ，2H、Ｊ＝４Hz）、3.04
（ｍ，2H）、2.68（ｔ，4H、Ｊ＝３Hz）、2.56（ｔ，
2H、Ｊ＝４Hz）1.95−1.7（ｍ，8H）および1.64
−1.42（ｍ，4H）ppm. 生成物の13C−NMRスペクトル（300MHZ：
CDCl3）は次の吸収を示した：178.9、161.4、
157.7、110.2、57.6、52.2、43.1、42.4、41.5、
25.8、22.7および21.8ppm. 高分解能質量スペクトルはM+＝371.2316に分
子イオンを示した。C20H29N5O2はM+＝371.2323
を必要とする。 実施例 ８ 実施例１の方法に実質的に従つて、１−（４−
アミノブチル）−４−（２−ピリミジニル）ピペラ
ジンと８−メチル−３−オキサビシクロ［3.2.1］
オクタン−２，４−ジオンとから、３−（４−［４
−２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチ
ル−８−メチル−３−アザビシクロ［3.2.1］オ
クタン−２，４−ジオンを製造することができ
る。 ３−（４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル］ブチル）−８，８−テトラメチレン−
３−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−２，４−
ジオンは、実施例１の方法に実質的に従つて、１
−（４−アミノブチル）−４−（２−ピリミジニル）
ピペラジンと８，８−テトラメチレン−３−オキ
サビシクロ［3.2.1］オクタン−２，４−ジオン
とから製造される。 ３−（４−［４−４−フルオロ−２−ピリミジニ
ル）−１−ピペラジニル］ブチル）−１，８，８−
トリメチル−３−アザビシクロ［3.2.1］オクタ
ン−２，４−ジオンは、実施例１の方法に実質的
に従つて、１−（４−アミノブチル）−４−（４−
フルオロ−２−ピリミジニル）ピペラジンと１，
８，８−トリチル−３−オキサジシクロ［3.2.1］
オクタン−２，４−ジオンとから製造される。 ３−（４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル］ブチル）−３−アザビシクロ［3.2.1］
オクト−６−エン−２，４−ジオンは、実施例１
の方法に実質的に従つて、１−（４−アミノブチ
ル）−４−（２−ピリミジニル）ピペラジンと３−
オキサビキクロ［3.2.1］オクト−６−エン−２，
４−ジオンとから製造される。 ３−（４−［４−（２−ピリメジニル）−１−ピペ
ラジニル］ブチル−６−メチル−３−アザビシク
ロ［3.2.1］オクタン−２，４−ジオンは実施例
１の方法に実質的に従つて、１−（４−アミノブ
チル）−４−（２−ピリミジニル）ピペラジンと６
−メチル−３−オキサビシクロ［3.2.1］オクタ
ン−２，４−ジオンとから製造される。 ３−（４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル］ブチル）−６，６−ジメチル−３−ア
ザビシクロ［3.2.1］オクタン−２，４−ジオン
は、実施例１の方法に実質的に従つて、１−（４
−アミノブチル）−４−（２−ピリミジニル）ピペ
ラジンと６，６−ジメチル−３−オキサビシクロ
［3.2.1］−２，４−ジオンとから実質的に製造さ
れる。 ３−（４−［４−（４−フルオロ−２−ピリミジ
ニル）−１−ピペラジニル］ブチル）−３−アザビ
シクロ［3.2.1］オクト−６−エン−２，４−ジ
オンは、実施例１の方法に実質的に従つて、１−
（４−アミノブチル）−４−（４−フルオロ−２−
ピリミジニル）ピペラジンと３−オキサビキクロ
［3.2.1］オクト−６−エン−２，４−ジオンとか
ら製造される。 実施例 ９ ３−（４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル］ブチル）−１，８，８−トリメチル
−３−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−２，
４−ジオンの右旋性異性体の１塩酸塩 イソプロパノール５ml中の３−（４−［４−（２
−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル）−
１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［3.2.1］オクタン−２，４−ジオンの還流沸とう
溶液に、4.8N塩酸水溶液0.55ml（2.65ｍmol）を
加えた。得られた溶液を室温に冷却させ、真空蒸
発によつて量を1/3に減じた。さらに、イソプロ
パノール５mlを加え、溶液を沸点まで加熱した。
溶液を撹拌しながら徐々に冷却させた。生成した
固体を過によつて回収し、標題の塩0.64ｇ（収
率56％）を得た。融点207〜208℃。 13C−NMRスペクトル（250MHZ；；D2O）は
次の吸収を示した：182.4、180.8、161.3、159.6、
113.0、57.3、55.7、52.3、45.4、42.2、39.4、
34.8、25.8、25.1、22.04、19.3および14.3ppm. 分析値： C22H33N5O2・HClとしての 計算値：Cl、8.13％ 実測値：Cl、8.02％ 製造例 １ ３−オキサビシクロ［3.2.1］ノナン−２，４
−ジオン 無水酢酸25ml中のシス−シクロヘキサン−１，
４−ジカルボン酸2.9ｇの溶液を2.5時間還流加熱
した。真空蒸発によつて溶媒を除去し、残渣をジ
エチルエーテル下で数回すり潰した。残渣を高真
空下で乾燥して、標題化合物2.5ｇ（収率97％）
を得た。 生成物の13C−NMRスペクトル（300MHZ；
CDCl3）は170.5、41.4および25.2ppmに吸収を示
した。 生成物の1H−NMRスペクトル（300MHZ；
CDCl3）は2.24−1.4（ｍ，8H）および2.50（ｍ，
2H）ppmに吸収を示した。 製造例 ２ ３−オキサビシクロ［3.2.1］オクタン−２，
４−ジオン 無水酢酸8.2ml中のシス−シクロペンタン−１，
３−ジカルボン酸1.63ｇの溶液を油浴中、約100
℃において45分間加熱した。過剰の無水酢酸と酢
酸を真空蒸発によつて除去し、固体を得、これを
ジエチルエーテ下ですり潰した。これによつて、
標題無水物1.14ｇ（収率79％）を得た。 生成物の13C−NMRスペクトル（300MHZ；
CDCl3）は170.1、41.8、31.1および26.4ppmに吸
収を示した。 生成物の1H−NMRスペクトル（300MHZ；
CDCl3）は3.2（ｍ，2H）、2.36−1.9（ｍ，8H）お
よび1.82−1.66（ｍ，2H）ppmに吸収を示した。 製造例 ３ １，８，８−トリメチル−３−オキサビシクロ
［3.2.1］オクタン−２，４ジオン（無水−シ
ヨウノウ酸） 無水酢酸によつて環化して、標題化合物1.0ｇ
（収率97％）を得た。 製造例２の方法を用いて、製造例５の生成物を 製造例 ４ シス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸 ビシクロ［２，２，２］オクト−２−エン15ｇ
（0.41mole）とメタノール300mlとの混合物に、−
70℃において、定常なオゾン流を４時間通過させ
た。オゾン流を停止し、混合物を室温にまで温度
上昇させた後に、溶媒を真空蒸発によつて除去し
た。残渣をギ酸72ml中に溶解し、得られた溶液に
30％過酸化水素50mlを細心に少量ずつ加えた。得
られた混合物を70℃に加熱した、この点において
発熱反応が開始した。発熱反応が収つた後に、反
応混合物を１時間還流加熱した。反応混合物を真
空濃縮すると、無色油状物が得られた。これをエ
チルエーテル300mlと水300mlとの間に分配した。
2N水酸化ナトリウムを用いて、PHを9.5に調節し
た。水相を取出し、PH2.0に酸性化し、新しい酢
酸エチルによつて抽出した。酢酸エチル抽出物を
乾燥し（Na2SO4）、真空蒸発させた。残渣を水
から再結晶して、シス−シクロヘキサン−１，４
−ジカルボン酸3.0ｇ（収率13％）を得た。 生成物の13C−NMRスペクトル（300MHZ；
CDCl3）は177.1、39.8、および25.2ppmに吸収を
示した。 製造例 ５ １，２，２−トリメチル−シス−シクロペンタ
ン−１，３−ジカルボン酸（ｌ−シヨウノウ
酸） メタノール20ml中１，７，７−トリメチルビシ
クロ［2.2.1］ヘプト−２−エン1.0ｇ（7.2ｍmol）
の溶液を−75℃に冷却し、定常なオゾン流をこの
溶液中に１時間通した。窒素流を用いて過剰なオ
ゾンを駆除し、反応混合物を室温まで温め、真空
蒸発させた。残渣をギ酸10mlに溶解し、この溶液
に30％過酸化水素５mlを少量ずつ加えた。反応混
合物を約75℃に加熱した。この点において発熱反
応が開始した。発熱反応が収まつた後、生成した
混合物を1.5時間還流加熱した。冷却した混合物
を真空蒸発して、標題化合物1.1ｇ（収率78％）
を得た。 製造例 ６ １，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，
１］ヘプト−２−エン １，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，
１］ヘプタン−２−オン（ｌ−シヨウノウ）を４
−トルエンスルホニルヒドラゾンに転化され、次
にこれをエーテル中でメチルリチウムと反応させ
て、標題化合物を得た。用いた方法はシヨウノウ
ラセミ化合物から１，７，７−トリメチルビシク
ロ［２，２，１］ヘプトラ−２−エンラセミ化合
物への転化に関して、シヤピロ（Shapiro）とダ
ンカン（Duncan）がオーガニク シンセシス
（Oragnic Synthesis）51巻、67〜69頁に述べて
いる方法である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、R1とR2はそれぞれＨまたはCH3であ
り；R3はＨまたはＦであり； (a) ＸはCH2CH2であり、ＹはCH2，CH（CH3），
Ｃ（CH3）2もしくはCH2CH2である；または (b) ＸはCH＝CH，CH2CH（CH3）もしくは
CH2C（CH3）2であり、ＹはCH2である］ で示される架橋二環式イミドおよびその医薬とし
て受容できる酸付加塩。 ２ R3がＨであり；ＸがCH2CH2であり、；Ｙが
CH2，CH（CH3），Ｃ（CH3）2もしくはCH2CH2で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R1とR2はそれぞれＨであり、ＹがCH2であ
る特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ R1がCH3であり、R2がＨであり、ＹがＣ
（CH3）2である特許請求の範囲第２項記載の化合
物。 ５ ３−（４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラニジル］ブチル）−１，８，８−トリメチル
−３−アザビシクロ［３・２・１］オクタン−
２，４−ジオンの右旋性異性体である特許請求の
範囲第４項記載の化合物。 ６ R1がCH3であり、R2がＨであり、R3がＦで
あり、ＸがCH2CH2であり、ＹがＣ（CH3）2であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ R3がＨであり、ＸがCH＝CH，CH2CH
（CH3）もしくはCH2C（CH3）2であり、ＹはCH2
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ R1とR2はそれぞれＨであり、ＸがCH2CH
（CH3）である特許請求の範囲第７項記載の化合
物。
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