JPH0449524B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0449524B2 JPH0449524B2 JP57133958A JP13395882A JPH0449524B2 JP H0449524 B2 JPH0449524 B2 JP H0449524B2 JP 57133958 A JP57133958 A JP 57133958A JP 13395882 A JP13395882 A JP 13395882A JP H0449524 B2 JPH0449524 B2 JP H0449524B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antitumor
- acid
- daunorubicin
- complex
- arachidonic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は、新規抗腫瘍性化合物の製造方法に関
する。 今日、多くの有用な抗腫瘍剤が開発されてい
る。例えばダウノマイシンは、強力な抗腫瘍性化
合物で新生物細胞を死滅させるのに有効な薬剤と
なりうる。しかし、正常組織に対する毒性のゆえ
にその使用が制限されている。抗腫瘍性化合物の
腫瘍細胞に対する選択性は、腫瘍部位へ薬剤が特
異的に濃縮する様な方法をとることによつて強化
される。この目的への一法として薬剤に種々の担
体を用いる方法があり、担体としては抗腫瘍性抗
体の他に、レクチン、リポソーム等が用いられて
いる。 本発明者らは、上記と同様の目的を達成するた
め技術的多様化の観点から種々検討を重ねてきた
ところ、抗腫瘍性化合物をアラキドン酸、ドコサ
ヘキサエン酸で化学修飾することによつて、抗腫
瘍性化合物の通常細胞に対する毒性が軽減される
と同時に当該化合物の腫瘍部への標的効果の改良
がはかられることを見出し、本発明を完成したも
のである。 本発明は、抗腫瘍性化合物とアラキドン酸、ド
コサヘキサエン酸又はその反応性誘導体とを反応
させることを特徴とする抗腫瘍性複合体の製造方
法からなる。 本発明にて使用される抗腫瘍性化合物は、抗腫
瘍活性を有しかつアラキドン酸、ドコサヘキサエ
ン酸又はその反応性誘導体と反応性の基（以下、
反応性基Ａという）（たとえば、アミノ基、水酸
基など）を有するものであればよい。かかる化合
物としては、アントラサイクリン系抗腫瘍性化合
物（たとえば、ダウノルビシン、ドキソルビシ
ン、アドリアマイシンなど）があげられる。 本発明にて使用されるアラキドン酸、ドコサヘ
キサエン酸の反応性誘誘導体は、カルボキシル基
における反応性誘導体であり、アシル化反応にお
いて一般的に使用されるものであればよく、たと
えば酸ハライド（酸クロライド、酸ブロマイドな
ど）、酸無水物、混合酸無水物などが使用される。 本反応は、通常縮合剤（たとえば、水溶性カル
ボジイミドなど）の存在下に行われる。 抗腫瘍性化合物とアラキドン酸、ドコサヘキサ
エン酸との反応は、通常当該反応を阻害しない溶
媒中で行われる。溶媒としては、たとえばジメチ
ルホルムアミドなどの有機溶媒、水及びこれらの
混合溶媒が使用される。PHは４〜５であることが
好ましく、反応温度は10〜30℃、就中室温が好ま
しい。また反応時間は通常２〜８時間である。 かくして得られる複合体における抗腫瘍性化合
物と当該脂肪酸との結合割合は、抗腫瘍性化合物
中の反応性基Ａの数によつて決まり、たとえばダ
ウノルビシン、ドキソルビシン、アドリアマイシ
ンはアミノ基を１個有するので抗腫瘍性化合物１
モルに対して当該脂肪酸１モルがアミド結合され
ることになる。 複合体の単離・精製は、たとえば反応液をアル
カリ性にして溶媒（たとえば、クロロホルム）抽
出する方法、当該抽出液をカラムクロマトグラフ
イーにて溶出する方法（たとえば、シリカゲルカ
ラムにかけクロロホルム：アセトン＝７：３で溶
出すると複合体は先に溶出してくる）などがあげ
られる。 本発明の複合体は、いずれも新規化合物であ
り、原料抗腫瘍性化合物に較べてその毒性が著し
く軽減されまた腫瘍細胞への標的効果が上昇して
いるところからより有効な抗腫瘍剤として有用で
ある。かかる医薬として使用する場合、原料抗腫
瘍性化合物と同様の剤形として経口的また非経口
的に投与することができる。また当該複合体の投
与量は、原料抗腫瘍性化合物の投与量より少ない
投与量でもかまわない。 以下、実施例、実験例を示して本発明を具体的
に説明する。 実施例 １ アラキドン酸10.3mgに水溶性カルボジイミド
24.1mgを加え、さらにジメチルフオルムアミド３
mlを加えて溶かす。撹拌下ダウノルビシンを10.0
mg含有する水溶液２mlを滴下した。約６時間反応
後、4N水酸化ナトリウムを加えて水溶液をアル
カリ性にした後、反応液をクロロホルム40ml×３
回で抽出した。最後に水で洗浄しNa2SO4で脱水
し、乾燥させた。これをクロロホルム：アセトン
＝７：３の溶液に溶解し同溶液で平衡化したシリ
カゲルカラムで展開した（展開液も前記と同じク
ロロホルム・アセトン溶液）。フリーのダウノル
ビシンは吸着され、複合体は溶出される。 かくして得られた複合体の特性は次に示す通り
である。 紫外吸収スペクトルは第１図に示した。複合
体のダウノルビシン量として14μMである。第
２図は対照群、即ちダウノルビシン単独
（20μM）、ダウノルビシンと脂肪酸の混合物
（各20μM）、脂肪酸単独（20μM）の各メタノ
ール溶液の紫外吸収スペクトルであるが、複合
体にすると200〜210nmの吸収が増大される。 アラキドン酸結合モル数：ダウノルビシン結
合モル数＝１：１ エタノール、メタノール及びエーテルに可溶
性、水に不溶。 実施例 ２ 実施例１において、アラキドン酸の代りにドコ
サヘキサノイツク酸を用いて同様に複合体を合成
した。 実施例 ３ 実施例１において、ダウノルビシンの代りにド
キソルビシンを用いて同様に複合体を合成した。 実験例 １ ラツト腹水肝ガンAH66細胞の１×104個を雄
ラツト（体重150ｇ±10；１群６匹）の腹腔内投
与後、３、５、７日目に種々の複合体及び対照物
を正常ラツト血清に溶解しそれぞれの200μｇ相
当量を腹腔内投与し、ラツトの生存日数の延長を
調べた。その結果は次表１に示す通りである。
する。 今日、多くの有用な抗腫瘍剤が開発されてい
る。例えばダウノマイシンは、強力な抗腫瘍性化
合物で新生物細胞を死滅させるのに有効な薬剤と
なりうる。しかし、正常組織に対する毒性のゆえ
にその使用が制限されている。抗腫瘍性化合物の
腫瘍細胞に対する選択性は、腫瘍部位へ薬剤が特
異的に濃縮する様な方法をとることによつて強化
される。この目的への一法として薬剤に種々の担
体を用いる方法があり、担体としては抗腫瘍性抗
体の他に、レクチン、リポソーム等が用いられて
いる。 本発明者らは、上記と同様の目的を達成するた
め技術的多様化の観点から種々検討を重ねてきた
ところ、抗腫瘍性化合物をアラキドン酸、ドコサ
ヘキサエン酸で化学修飾することによつて、抗腫
瘍性化合物の通常細胞に対する毒性が軽減される
と同時に当該化合物の腫瘍部への標的効果の改良
がはかられることを見出し、本発明を完成したも
のである。 本発明は、抗腫瘍性化合物とアラキドン酸、ド
コサヘキサエン酸又はその反応性誘導体とを反応
させることを特徴とする抗腫瘍性複合体の製造方
法からなる。 本発明にて使用される抗腫瘍性化合物は、抗腫
瘍活性を有しかつアラキドン酸、ドコサヘキサエ
ン酸又はその反応性誘導体と反応性の基（以下、
反応性基Ａという）（たとえば、アミノ基、水酸
基など）を有するものであればよい。かかる化合
物としては、アントラサイクリン系抗腫瘍性化合
物（たとえば、ダウノルビシン、ドキソルビシ
ン、アドリアマイシンなど）があげられる。 本発明にて使用されるアラキドン酸、ドコサヘ
キサエン酸の反応性誘誘導体は、カルボキシル基
における反応性誘導体であり、アシル化反応にお
いて一般的に使用されるものであればよく、たと
えば酸ハライド（酸クロライド、酸ブロマイドな
ど）、酸無水物、混合酸無水物などが使用される。 本反応は、通常縮合剤（たとえば、水溶性カル
ボジイミドなど）の存在下に行われる。 抗腫瘍性化合物とアラキドン酸、ドコサヘキサ
エン酸との反応は、通常当該反応を阻害しない溶
媒中で行われる。溶媒としては、たとえばジメチ
ルホルムアミドなどの有機溶媒、水及びこれらの
混合溶媒が使用される。PHは４〜５であることが
好ましく、反応温度は10〜30℃、就中室温が好ま
しい。また反応時間は通常２〜８時間である。 かくして得られる複合体における抗腫瘍性化合
物と当該脂肪酸との結合割合は、抗腫瘍性化合物
中の反応性基Ａの数によつて決まり、たとえばダ
ウノルビシン、ドキソルビシン、アドリアマイシ
ンはアミノ基を１個有するので抗腫瘍性化合物１
モルに対して当該脂肪酸１モルがアミド結合され
ることになる。 複合体の単離・精製は、たとえば反応液をアル
カリ性にして溶媒（たとえば、クロロホルム）抽
出する方法、当該抽出液をカラムクロマトグラフ
イーにて溶出する方法（たとえば、シリカゲルカ
ラムにかけクロロホルム：アセトン＝７：３で溶
出すると複合体は先に溶出してくる）などがあげ
られる。 本発明の複合体は、いずれも新規化合物であ
り、原料抗腫瘍性化合物に較べてその毒性が著し
く軽減されまた腫瘍細胞への標的効果が上昇して
いるところからより有効な抗腫瘍剤として有用で
ある。かかる医薬として使用する場合、原料抗腫
瘍性化合物と同様の剤形として経口的また非経口
的に投与することができる。また当該複合体の投
与量は、原料抗腫瘍性化合物の投与量より少ない
投与量でもかまわない。 以下、実施例、実験例を示して本発明を具体的
に説明する。 実施例 １ アラキドン酸10.3mgに水溶性カルボジイミド
24.1mgを加え、さらにジメチルフオルムアミド３
mlを加えて溶かす。撹拌下ダウノルビシンを10.0
mg含有する水溶液２mlを滴下した。約６時間反応
後、4N水酸化ナトリウムを加えて水溶液をアル
カリ性にした後、反応液をクロロホルム40ml×３
回で抽出した。最後に水で洗浄しNa2SO4で脱水
し、乾燥させた。これをクロロホルム：アセトン
＝７：３の溶液に溶解し同溶液で平衡化したシリ
カゲルカラムで展開した（展開液も前記と同じク
ロロホルム・アセトン溶液）。フリーのダウノル
ビシンは吸着され、複合体は溶出される。 かくして得られた複合体の特性は次に示す通り
である。 紫外吸収スペクトルは第１図に示した。複合
体のダウノルビシン量として14μMである。第
２図は対照群、即ちダウノルビシン単独
（20μM）、ダウノルビシンと脂肪酸の混合物
（各20μM）、脂肪酸単独（20μM）の各メタノ
ール溶液の紫外吸収スペクトルであるが、複合
体にすると200〜210nmの吸収が増大される。 アラキドン酸結合モル数：ダウノルビシン結
合モル数＝１：１ エタノール、メタノール及びエーテルに可溶
性、水に不溶。 実施例 ２ 実施例１において、アラキドン酸の代りにドコ
サヘキサノイツク酸を用いて同様に複合体を合成
した。 実施例 ３ 実施例１において、ダウノルビシンの代りにド
キソルビシンを用いて同様に複合体を合成した。 実験例 １ ラツト腹水肝ガンAH66細胞の１×104個を雄
ラツト（体重150ｇ±10；１群６匹）の腹腔内投
与後、３、５、７日目に種々の複合体及び対照物
を正常ラツト血清に溶解しそれぞれの200μｇ相
当量を腹腔内投与し、ラツトの生存日数の延長を
調べた。その結果は次表１に示す通りである。
【表】
実験例 ２
ラツト腹水肝ガンAH66細胞の１×104個を雄
性ラツト（体重約150ｇ）に腹腔内投与後、３、
５、７日目に種々の複合体および対照物を正常ラ
ツト血清に溶解し、ダウノルビシンとして200μ
ｇ相当量を静脈内投与してラツトの生存日数の延
長を調べた。その結果は表２に示す通りであつ
た。
性ラツト（体重約150ｇ）に腹腔内投与後、３、
５、７日目に種々の複合体および対照物を正常ラ
ツト血清に溶解し、ダウノルビシンとして200μ
ｇ相当量を静脈内投与してラツトの生存日数の延
長を調べた。その結果は表２に示す通りであつ
た。
第１図はダウノルビシン−アラキドン酸複合体
（ダウノルビシン量として14μM）の紫外吸収ス
ペクトルを示し、第２図はダウノルビシン単独
（20μM）、ダウノルビシンと脂肪酸の混合物（各
20μM）、脂肪酸単独（20μM）の各メタノール溶
液の紫外吸収スペクトルである。
（ダウノルビシン量として14μM）の紫外吸収ス
ペクトルを示し、第２図はダウノルビシン単独
（20μM）、ダウノルビシンと脂肪酸の混合物（各
20μM）、脂肪酸単独（20μM）の各メタノール溶
液の紫外吸収スペクトルである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ アントラサイクリン系抗腫瘍性化合物とアラ
キドン酸、ドコサヘキサエン酸又はその反応性誘
導体とを反応させ、アントラサイクリン系抗腫瘍
性化合物のアミノ基とアラキドン酸、ドコサヘキ
サエン酸又はその反応性誘導体のカルボキシル基
とをアミド結合させることを特徴とする抗腫瘍性
複合体の製造方法。 ２ アントラサイクリン系抗腫瘍性化合物がダウ
ノルビシン又はドキソルビシンである特許請求の
範囲第１項記載の抗腫瘍性複合体の製造方法。 ３ アントラサイクリン系抗腫瘍性化合物１モル
に、アラキドン酸、ドコサヘキサエン酸又はその
反応性誘導体１モルを反応させてなる特許請求の
範囲第１項記載の抗腫瘍性複合体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13395882A JPS5925327A (ja) | 1982-07-31 | 1982-07-31 | 抗腫瘍性複合体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13395882A JPS5925327A (ja) | 1982-07-31 | 1982-07-31 | 抗腫瘍性複合体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5925327A JPS5925327A (ja) | 1984-02-09 |
| JPH0449524B2 true JPH0449524B2 (ja) | 1992-08-11 |
Family
ID=15117051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13395882A Granted JPS5925327A (ja) | 1982-07-31 | 1982-07-31 | 抗腫瘍性複合体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5925327A (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5994392A (en) * | 1988-02-26 | 1999-11-30 | Neuromedica, Inc. | Antipsychotic prodrugs comprising an antipsychotic agent coupled to an unsaturated fatty acid |
| US6576636B2 (en) | 1996-05-22 | 2003-06-10 | Protarga, Inc. | Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates |
| US5795909A (en) | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
| ES2151277T3 (es) * | 1996-05-22 | 2000-12-16 | Protarga Inc | Composiciones que comprenden conjugados de acido cis-docosahexaenoico y taxotere. |
| US5919815A (en) * | 1996-05-22 | 1999-07-06 | Neuromedica, Inc. | Taxane compounds and compositions |
| JP2002538224A (ja) * | 1999-03-09 | 2002-11-12 | プロタルガ，インコーポレーテッド | 脂肪酸−抗癌剤複合体およびこの使用 |
| US7235583B1 (en) | 1999-03-09 | 2007-06-26 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc., | Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof |
| EP1423107B1 (en) | 2001-03-23 | 2012-05-09 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Fatty alcohol drug conjugates |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS535678B2 (ja) * | 1973-05-30 | 1978-03-01 | ||
| JPS5014686A (ja) * | 1973-06-13 | 1975-02-15 | ||
| JPS5240B2 (ja) * | 1973-12-17 | 1977-01-05 | ||
| JPS5126884A (en) * | 1974-08-28 | 1976-03-05 | Asahi Chemical Ind | Nn ashiruarabinonukureoshido no seizoho |
| JPS5132573A (en) * | 1974-09-11 | 1976-03-19 | Asahi Chemical Ind | Nn ashiruarabinonukureoshido no seizohoho |
| JPS5148682A (ja) * | 1974-10-15 | 1976-04-26 | Asahi Chemical Ind | Nukureochidojudotainoseiho |
| JPS5148678A (en) * | 1974-10-15 | 1976-04-26 | Asahi Chemical Ind | n44 ashirunukureoshidono seiho |
| JPS527974A (en) * | 1975-07-08 | 1977-01-21 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Process for preparing n4- acylcytarabines |
| JPS584718B2 (ja) * | 1976-12-23 | 1983-01-27 | 協和醗酵工業株式会社 | 新規なマイトマイシン誘導体およびその製造法ならびに新規なマイトマイシン誘導体を含有する抗腫瘍剤 |
| JPS54130517A (en) * | 1978-03-31 | 1979-10-09 | Yuuichi Yamamura | Muramyldipeptide higher fatty acid ester |
| US4291024A (en) * | 1978-04-10 | 1981-09-22 | Turcotte Joseph G | Cytotoxic liponucleotide analogs |
| JPS552602A (en) * | 1978-06-20 | 1980-01-10 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 1-beta-d-arabinofranosylcytosine-5'-phosphoric acid oleyl ester |
| JPS552601A (en) * | 1978-06-20 | 1980-01-10 | Yamasa Shoyu Co Ltd | Anti-tumor agent for non-injection use |
| JPS5640607A (en) * | 1979-09-12 | 1981-04-16 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Drug composition |
| JPS5692299A (en) * | 1979-12-27 | 1981-07-25 | Fuji Kagaku Kogyo Kk | 5-fluorouridine derivative and its preparation |
| JPS5810366B2 (ja) * | 1980-04-14 | 1983-02-25 | 旭化成株式会社 | 医薬組成物 |
| JPS5791994A (en) * | 1980-11-26 | 1982-06-08 | Fuji Kagaku Kogyo Kk | 5'-o-(n-alkylcarbamoylalanyl)-5-fluorouridine and its preparation |
| JPS584723A (ja) * | 1981-06-27 | 1983-01-11 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 抗腫瘍剤 |
-
1982
- 1982-07-31 JP JP13395882A patent/JPS5925327A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5925327A (ja) | 1984-02-09 |
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