JPH06336494A - 疎水性ビタミンｂ１２誘導体 - Google Patents
疎水性ビタミンｂ１２誘導体Info
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- JPH06336494A JPH06336494A JP5126257A JP12625793A JPH06336494A JP H06336494 A JPH06336494 A JP H06336494A JP 5126257 A JP5126257 A JP 5126257A JP 12625793 A JP12625793 A JP 12625793A JP H06336494 A JPH06336494 A JP H06336494A
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- Japan
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- vitamin
- derivative
- group
- carbon atoms
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon or a metal, e.g. chelates or vitamin B12
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ビタミンＢ12の活性を有し、且つ疎水性が増
強されたビタミンＢ12誘導体を提供する。 【構成】 次の式： 【化１】 （式中、Ｒは炭素原子数２〜１７個のアルキル基を表わ
す）により表わされるビタミンＢ12誘導体。
強されたビタミンＢ12誘導体を提供する。 【構成】 次の式： 【化１】 （式中、Ｒは炭素原子数２〜１７個のアルキル基を表わ
す）により表わされるビタミンＢ12誘導体。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は疎水性を増強したビタミ
ンＢ12誘導体に関し、このビタミンＢ12誘導体は医薬、
食品、飼餌料などの成分として有用である。
ンＢ12誘導体に関し、このビタミンＢ12誘導体は医薬、
食品、飼餌料などの成分として有用である。
【０００２】
【従来の技術】ビタミンＢ12の同族体としてシアノコバ
ラミン、ヒドロキソコバラミン、アデノシルコバラミ
ン、メチルコバラミンなどが知られているが、これらは
いずれも水溶性物質であり、経口投与された場合、胃液
中の内因子の働きで小腸下部、及び回腸末端５０cmで吸
収される（ビタミン学II、ビタミンＢ12の生理作用、５
５４頁、１９８０年、東京化学同人）。ビタミンＢ12は
能動輸送により吸収され、ビタミンＢ12欠乏症はこの吸
収機構の欠陥に起因することが多い。
ラミン、ヒドロキソコバラミン、アデノシルコバラミ
ン、メチルコバラミンなどが知られているが、これらは
いずれも水溶性物質であり、経口投与された場合、胃液
中の内因子の働きで小腸下部、及び回腸末端５０cmで吸
収される（ビタミン学II、ビタミンＢ12の生理作用、５
５４頁、１９８０年、東京化学同人）。ビタミンＢ12は
能動輸送により吸収され、ビタミンＢ12欠乏症はこの吸
収機構の欠陥に起因することが多い。
【０００３】そして、従来のビタミンＢ12は水溶性であ
るため組織親和性が低く、吸収機構に欠陥が生じた場合
にそれに代る吸収機構として拡散により吸収されること
ができない。従って、拡散により吸収され得るビタミン
Ｂ12の開発が望まれる。他方、配合飼料などにビタミン
Ｂ12を添加した場合、その水溶性のために水に溶解して
流失してしまう危険がある。
るため組織親和性が低く、吸収機構に欠陥が生じた場合
にそれに代る吸収機構として拡散により吸収されること
ができない。従って、拡散により吸収され得るビタミン
Ｂ12の開発が望まれる。他方、配合飼料などにビタミン
Ｂ12を添加した場合、その水溶性のために水に溶解して
流失してしまう危険がある。
【０００４】従って、ビタミンＢ12の本来の生物活性を
発揮し得る疎水性ビタミンＢ12誘導体が望まれている。
発揮し得る疎水性ビタミンＢ12誘導体が望まれている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、疎
水性ビタミンＢ12誘導体を提供しようとするものであ
る。
水性ビタミンＢ12誘導体を提供しようとするものであ
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、ビタミンＢ12
の下方配位子の糖にアシル基が結合している疎水性ビタ
ミンＢ12誘導体を提供することにより前記の課題を解決
する。
の下方配位子の糖にアシル基が結合している疎水性ビタ
ミンＢ12誘導体を提供することにより前記の課題を解決
する。
【０００７】
【作用及び効果】本発明の疎水性ビタミンＢ12誘導体
は、通常の能動輸送による吸収機構を介さなくても熱力
学的拡散によって容易に吸収され、そして吸収されたの
ちはアシル基が切り離されてビタミンＢ12が遊離して通
常の作用を行い、他方遊離したアシル基は生体に害を与
えない。このため本発明の疎水性ビタミンＢ12誘導体は
吸収機構の欠陥によるビタミンＢ12欠乏症において、ビ
タミンＢ12を吸収させることができる。
は、通常の能動輸送による吸収機構を介さなくても熱力
学的拡散によって容易に吸収され、そして吸収されたの
ちはアシル基が切り離されてビタミンＢ12が遊離して通
常の作用を行い、他方遊離したアシル基は生体に害を与
えない。このため本発明の疎水性ビタミンＢ12誘導体は
吸収機構の欠陥によるビタミンＢ12欠乏症において、ビ
タミンＢ12を吸収させることができる。
【０００８】
【具体的な説明】本発明のビタミンＢ12誘導体は次の構
造式：
造式：
【０００９】
【化２】
【００１０】（式中、Ｒは炭素原子数２〜１７個のアル
キル基を表し、そしてＸはシアノ基、アルキル基又は
５′−デオキシアデノシル基を表わす）により表され
る。本発明のビタミンＢ12誘導体においては下方配位子
の修飾基ＲＣＯとして炭素原子数３〜１８個のアシル基
を用いる。ここに下方配位子とは軸方向からコバルトに
配位している２つの配位子のうち、第５配位座（塩基
５，６−ジメチルベンズイミダゾール側）にあるものを
いう。
キル基を表し、そしてＸはシアノ基、アルキル基又は
５′−デオキシアデノシル基を表わす）により表され
る。本発明のビタミンＢ12誘導体においては下方配位子
の修飾基ＲＣＯとして炭素原子数３〜１８個のアシル基
を用いる。ここに下方配位子とは軸方向からコバルトに
配位している２つの配位子のうち、第５配位座（塩基
５，６−ジメチルベンズイミダゾール側）にあるものを
いう。
【００１１】アシル基炭素原子数が３個未満であると充
分な疎水性が得ることができず、また炭素原子数が２０
より多い場合、水に全く溶解しなくなる。Ｘとしてのア
ルキル基は、炭素原子数２５以下のアルキル基、例えば
低級アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基等である。本発明のビタミンＢ12誘導体
は、例えばシアノコバラミンを所望の炭素原子数を持つ
無水カルボン酸と反応させることによりシアノ（５′−
０−アシル）コバラミンを得ることができる。
分な疎水性が得ることができず、また炭素原子数が２０
より多い場合、水に全く溶解しなくなる。Ｘとしてのア
ルキル基は、炭素原子数２５以下のアルキル基、例えば
低級アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基等である。本発明のビタミンＢ12誘導体
は、例えばシアノコバラミンを所望の炭素原子数を持つ
無水カルボン酸と反応させることによりシアノ（５′−
０−アシル）コバラミンを得ることができる。
【００１２】本発明のビタミンＢ12誘導体の疎水性は、
種々の方法で示すことができ、たとえば、薄層クロマト
グラフィー（ＴＬＣ）におけるＲｆ値、水と有機溶媒と
の間の分配率などにより示すことができる。ＲＣＯの炭
素原子数とＴＬＣにおけるＲｆ値の関係は次の通りであ
る。本明細書においては、シアノコバラミンをＣＮ−Ｂ
12で表し、そしてシアノ（５′−０−アシル）コバラミ
ンをＣＮ−Ｂ12（Ｃn ＣＯ）で表す。ここでｎはアシル
基ＲＣＯ中のＲの炭素原子数である。
種々の方法で示すことができ、たとえば、薄層クロマト
グラフィー（ＴＬＣ）におけるＲｆ値、水と有機溶媒と
の間の分配率などにより示すことができる。ＲＣＯの炭
素原子数とＴＬＣにおけるＲｆ値の関係は次の通りであ
る。本明細書においては、シアノコバラミンをＣＮ−Ｂ
12で表し、そしてシアノ（５′−０−アシル）コバラミ
ンをＣＮ−Ｂ12（Ｃn ＣＯ）で表す。ここでｎはアシル
基ＲＣＯ中のＲの炭素原子数である。
【００１３】
【表１】
【００１４】ＷＳＢ；水飽和２−ブタノール Ｂ／Ｐ／Ｗ；１−ブタノール／２−プロパノール／水＝
１０／７／１０ 上記の結果はＲの炭素原子数が多くなるに従ってビタミ
ンＢ12誘導体の疎水性が増すことを示している。各種の
ビタミンＢ12誘導体の、水と各種有機溶媒との間の分配
率は次の図１の通りである。なお、この結果は、披検ビ
タミンＢ12誘導体に等容量の水及び有機溶媒を加えて両
相間にビタミンＢ12誘導体を分配したのち、各相の吸光
度（５４６〜５５０nm) を測定しその比を求めたもので
ある。実施例１ ．ＣＮ−Ｂ12（Ｃ11ＣＯ）の合成及び精製方法 シアノコバラミン１５μmol を乾燥ＤＭＳＯ／ＤＭＦ
（１：１）５mlに溶解した。これに無水ドデカン酸１．
６mmolを加え、４２℃で２３時間攪拌したのち、エーテ
ル１０ml、水１０mlを加えて反応を停止した。
１０／７／１０ 上記の結果はＲの炭素原子数が多くなるに従ってビタミ
ンＢ12誘導体の疎水性が増すことを示している。各種の
ビタミンＢ12誘導体の、水と各種有機溶媒との間の分配
率は次の図１の通りである。なお、この結果は、披検ビ
タミンＢ12誘導体に等容量の水及び有機溶媒を加えて両
相間にビタミンＢ12誘導体を分配したのち、各相の吸光
度（５４６〜５５０nm) を測定しその比を求めたもので
ある。実施例１ ．ＣＮ−Ｂ12（Ｃ11ＣＯ）の合成及び精製方法 シアノコバラミン１５μmol を乾燥ＤＭＳＯ／ＤＭＦ
（１：１）５mlに溶解した。これに無水ドデカン酸１．
６mmolを加え、４２℃で２３時間攪拌したのち、エーテ
ル１０ml、水１０mlを加えて反応を停止した。
【００１５】反応混合液２５mlを分液ロートに入れ、更
にエーテル４０ml、水４０mlを加えて振とうし、ＣＮ−
Ｂ12（Ｃ11ＣＯ）を抽出した。水層をエーテル２０mlで
３回洗浄したのち、エバポレーターによって濃縮した。
濃縮液をＸＡＤ２カラムクロマトグラフィーにかけ、未
反応シアノコバラミンを水で溶出したのち、５０％２−
メチル−２−プロパノールによってＣＮ−Ｂ12（Ｃ11Ｃ
Ｏ）を溶出した。この画分をエバポレーターによって乾
固し、メタノール２mlに溶解した。ペーパークロマトグ
ラフィー（展開溶媒：１−ブタノール／２−プロパノー
ル／水（１０：７：１０））にかけたのち、主バンドを
切出して、５０％ ２−メチル−２−プロパノールで溶
出した。
にエーテル４０ml、水４０mlを加えて振とうし、ＣＮ−
Ｂ12（Ｃ11ＣＯ）を抽出した。水層をエーテル２０mlで
３回洗浄したのち、エバポレーターによって濃縮した。
濃縮液をＸＡＤ２カラムクロマトグラフィーにかけ、未
反応シアノコバラミンを水で溶出したのち、５０％２−
メチル−２−プロパノールによってＣＮ−Ｂ12（Ｃ11Ｃ
Ｏ）を溶出した。この画分をエバポレーターによって乾
固し、メタノール２mlに溶解した。ペーパークロマトグ
ラフィー（展開溶媒：１−ブタノール／２−プロパノー
ル／水（１０：７：１０））にかけたのち、主バンドを
切出して、５０％ ２−メチル−２−プロパノールで溶
出した。
【００１６】これを高速液体クロマトグラフィー（移動
相：６２％メタノール、カラム：ＯＤＳ）によって精製
し、エバポレーターで乾固後、３０％エタノールの溶液
として、−８０℃で冷凍保存した。この物質の吸収スペ
クトル（３００〜６４０nm）を図２に示す。他の誘導体
の吸収スペクトルも同様であった。
相：６２％メタノール、カラム：ＯＤＳ）によって精製
し、エバポレーターで乾固後、３０％エタノールの溶液
として、−８０℃で冷凍保存した。この物質の吸収スペ
クトル（３００〜６４０nm）を図２に示す。他の誘導体
の吸収スペクトルも同様であった。
【００１７】実施例２．実施例１と同様にしてＣＮ−Ｂ
12（Ｃ2 ＣＯ），ＣＮ−Ｂ12（Ｃ9 ＣＯ），ＣＮ−Ｂ12
（Ｃ11ＣＯ）、およびＣＮ−Ｂ12（Ｃ17ＣＯ）を製造し
た。ＣＮ−Ｂ12（Ｃ2 ＣＯ）のＦＡＢ−ＭＳスペクトル
を図３に示す。分子イオンは観察されず、ｍ／ｅ １３
８６のピークはシアンの脱離によって生じたフラグメン
トイオンと帰属された。ＣＮ−Ｂ12でも分子イオンは観
察されず、同様のフラグメント化が認められた。
12（Ｃ2 ＣＯ），ＣＮ−Ｂ12（Ｃ9 ＣＯ），ＣＮ−Ｂ12
（Ｃ11ＣＯ）、およびＣＮ−Ｂ12（Ｃ17ＣＯ）を製造し
た。ＣＮ−Ｂ12（Ｃ2 ＣＯ）のＦＡＢ−ＭＳスペクトル
を図３に示す。分子イオンは観察されず、ｍ／ｅ １３
８６のピークはシアンの脱離によって生じたフラグメン
トイオンと帰属された。ＣＮ−Ｂ12でも分子イオンは観
察されず、同様のフラグメント化が認められた。
【００１８】実施例３．大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉ
ａ ｃｏｌｉ）２１５を用いた活性測定 アッセイ培地４．８mlにＣＮ−Ｂ12（Ｃn ＣＯ）の７０
％エタノール水溶液を１０μｌ添加し、大腸菌（Ｅ．
ｃｏｌｉ）２１５の菌体懸濁液を２滴ずつ添加したの
ち、３７℃、１６時間静置培養を行った。大腸菌（Ｅ．
ｃｏｌｉ）２１５の生育量を分光光度計で測定した。
結果を図４に示す。ＣＮ−Ｂ12（Ｃ9 ＣＯ）がアシル型
ビタミンＢ12で最も高い活性を示したのは、炭素鎖の長
さが最適であるためと考えられる。本発明のビタミンＢ
12誘導体はいずれもビタミンＢ12としての生理活性を有
することがわかる。
ａ ｃｏｌｉ）２１５を用いた活性測定 アッセイ培地４．８mlにＣＮ−Ｂ12（Ｃn ＣＯ）の７０
％エタノール水溶液を１０μｌ添加し、大腸菌（Ｅ．
ｃｏｌｉ）２１５の菌体懸濁液を２滴ずつ添加したの
ち、３７℃、１６時間静置培養を行った。大腸菌（Ｅ．
ｃｏｌｉ）２１５の生育量を分光光度計で測定した。
結果を図４に示す。ＣＮ−Ｂ12（Ｃ9 ＣＯ）がアシル型
ビタミンＢ12で最も高い活性を示したのは、炭素鎖の長
さが最適であるためと考えられる。本発明のビタミンＢ
12誘導体はいずれもビタミンＢ12としての生理活性を有
することがわかる。
【図１】図１は本発明の種々のビタミンＢ12誘導体の、
水と有機溶媒との間の分配率を示すグラフである。
水と有機溶媒との間の分配率を示すグラフである。
【図２】図２は本発明のビタミンＢ12誘導体ＣＮ−Ｂ12
（Ｃ11ＣＯ）の吸収スペクトルを示すグラフである。
（Ｃ11ＣＯ）の吸収スペクトルを示すグラフである。
【図３】図３は本発明のビタミンＢ12誘導体ＣＮ−Ｂ12
（Ｃ2 ＣＯ）のＦＡＢ−ＭＳスペクトル図である。
（Ｃ2 ＣＯ）のＦＡＢ−ＭＳスペクトル図である。
【図４】図４は本発明のビタミンＢ12誘導体の大腸菌に
おける活性を示すグラフである。
おける活性を示すグラフである。
【手続補正書】
【提出日】平成６年７月７日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１１】アシル基炭素原子数が３個未満であると充
分な疎水性が得ることができず、また炭素原子数が２０
より多い場合、水に全く溶解しなくなる。Ｘとしてのア
ルキル基は、炭素原子数２５以下のアルキル基、例えば
低級アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基等である。本発明のビタミンＢ12誘導体
は、例えばシアノコバラミンを所望の炭素原子数を持つ
無水カルボン酸と反応させることによりシアノ（５′−
０−アシル）コバラミンを得ることができる。なお、こ
の反応によりシアノ（５′−０−アシル）コバラミンの
他に、２′のＯＨ基にアシル基が導入されたシアノ
（２′−０−アシル）コバラミンおよび／またはシアノ
（２′，５′−０−ジアシル）コバラミンが一部生成す
る場合もある。本発明の疎水性ビタミンＢ12誘導体はこ
れらの副生物を除去することなく、あるいは除去して用
いることができる。
分な疎水性が得ることができず、また炭素原子数が２０
より多い場合、水に全く溶解しなくなる。Ｘとしてのア
ルキル基は、炭素原子数２５以下のアルキル基、例えば
低級アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基等である。本発明のビタミンＢ12誘導体
は、例えばシアノコバラミンを所望の炭素原子数を持つ
無水カルボン酸と反応させることによりシアノ（５′−
０−アシル）コバラミンを得ることができる。なお、こ
の反応によりシアノ（５′−０−アシル）コバラミンの
他に、２′のＯＨ基にアシル基が導入されたシアノ
（２′−０−アシル）コバラミンおよび／またはシアノ
（２′，５′−０−ジアシル）コバラミンが一部生成す
る場合もある。本発明の疎水性ビタミンＢ12誘導体はこ
れらの副生物を除去することなく、あるいは除去して用
いることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小島 一郎 神奈川県横浜市中区千鳥町８ 日本石油株 式会社中央技術研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】 次の式： 【化１】 （式中、Ｒは炭素原子数２〜１７個のアルキル基を表
し、そしてＸはシアノ基、アルキル基又は５′−デオキ
シアデノシル基を表わす）により表わされるビタミンＢ
12誘導体。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5126257A JPH06336494A (ja) | 1993-05-27 | 1993-05-27 | 疎水性ビタミンｂ１２誘導体 |
| US08/248,810 US5510479A (en) | 1993-05-27 | 1994-05-25 | Hydrophobic vitamin B12 derivatives |
| FR9406482A FR2705676B1 (fr) | 1993-05-27 | 1994-05-27 | Dérivés hydrophobes de la vitamine B12. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5126257A JPH06336494A (ja) | 1993-05-27 | 1993-05-27 | 疎水性ビタミンｂ１２誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06336494A true JPH06336494A (ja) | 1994-12-06 |
Family
ID=14930707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5126257A Pending JPH06336494A (ja) | 1993-05-27 | 1993-05-27 | 疎水性ビタミンｂ１２誘導体 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5510479A (ja) |
| JP (1) | JPH06336494A (ja) |
| FR (1) | FR2705676B1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002518405A (ja) * | 1998-06-12 | 2002-06-25 | バイオテック・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド | ビタミンｂ１２誘導体及びそれらの製造方法 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011149337A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Bethesda Diabetes Research Centrum B.V. | New combination treatment for type 2 diabetes and other disorders related to insulin resistance |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2984661A (en) * | 1956-07-05 | 1961-05-16 | Roussel Uclaf | Method of preparing pure vitamin b12 and intermediary obtained thereby |
| US2967860A (en) * | 1956-08-15 | 1961-01-10 | Olin Mathieson | 5-trifluoromethyl derivatives of vitamin b12 |
| US4209614A (en) * | 1978-05-30 | 1980-06-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Vitamin B12 derivative suitable for radiolabeling |
| US5405839A (en) * | 1989-02-28 | 1995-04-11 | Teijin Limited | Vitamin B12 derivative, preparation process thereof, and use thereof |
-
1993
- 1993-05-27 JP JP5126257A patent/JPH06336494A/ja active Pending
-
1994
- 1994-05-25 US US08/248,810 patent/US5510479A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-27 FR FR9406482A patent/FR2705676B1/fr not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002518405A (ja) * | 1998-06-12 | 2002-06-25 | バイオテック・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド | ビタミンｂ１２誘導体及びそれらの製造方法 |
| JP4794735B2 (ja) * | 1998-06-12 | 2011-10-19 | バイオエー・ピーティーワイ・リミテッド | ビタミンｂ１２誘導体及びそれらの製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2705676B1 (fr) | 1995-09-01 |
| FR2705676A1 (fr) | 1994-12-02 |
| US5510479A (en) | 1996-04-23 |
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