JPS584718B2 - 新規なマイトマイシン誘導体およびその製造法ならびに新規なマイトマイシン誘導体を含有する抗腫瘍剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なマイトマイシン誘導体およびその製造
方法ならびに新規なマイトマイシン誘導体を含有する抗
腫瘍剤に関する。

さらに詳しくは、本発明は一般式（Ｉ） ｛式中、Ｒ１は、水素原子または低級アルキル基〔ただ
し、Ｒ３は、水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ
４は、炭素数２０以下の直鎖状またぱ分枝鎖状の脂肪族
飽和あるいは不飽和炭化水素（ただし、これら炭化水素
基の水素原子が芳香族炭化水素基、アルコキシ力ルボニ
ル基、アミノ力ルボニル基あるいは水酸基で置換されて
いても差し仕えない）、芳香族炭化水素基（ただし、こ
の芳香族炭化水素基の水素原子が低級アルキル基、水酸
基、置換アミン基、ハロゲン原子あるいは低級アルコキ
シ基で置換されていても差し仕えない）またはフルフリ
ル基を示す〕｝で示される新規なマイトマイシン誘導体
およびその製造方法ならびに、該新規なマイトマイシン
誘導体を含有する抗腫瘍剤に関する。

本発明の目的化合物である一般式（Ｉ）で示されるマイ
トマイシン誘導体は抗菌作用および抗腫瘍作用を有し、
マイトマイシンＣに比較して急性毒性が著し《減少した
マイトマイシンの新規な誘導体である。

以下、一般式（Ｉ）で示される本発明の目的化合物の製
造方法について詳細に説明する。

一般式（Ｉ）において、Ｒ２がＮＨＮＨ２である一般式
（Ｉ）−１ （式中、Ｒ１は前記と同意義を有する）で示される新規
なマイトマイシン誘導体は次の方法によって製造するこ
とができる。

すなわち、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ５は水素原子、低級
アルキル基または低級アシル基を示す）で示されるマイ
トマイシン類（特公昭４９−１７２７９号公報）とヒド
ラジンを無溶媒または適酒な溶媒中で反応させると、一
般式（Ｉ）で示される化合物のフエノキシ基が容易にヒ
ドラジノリシスされて、一般式（■）−１で示されるマ
イトマイシン誘導体が形成される。

その際、一般式（Ｉ）で示される化合物のＲ５が低級ア
シル基の場合、そのアシル基はヒドラジンにより脱アシ
ル化され、一般式（Ｉ）−１で示される生成物のＲ１が
水素原子のものが得られるが、脱アシル化が充分でない
場合には、ジエチルアミン、重炭酸ナトリウムなどの塩
基性化合物を添加することにより、完全に脱アシル化す
ることが出来る。

この反応による生成物一般式（Ｉ）−１は適尚な精製方
法、たとえば、反応溶液を減圧濃縮後、残清にメタノー
ルあるいは酢酸エチルを添加することにより容易に紫色
、針状結晶として単離することが出来る。

反応に用いられる一般式（Ｉ）で示される化合物として
は、たとえば、１ａ−アセチルー１０一フエノキシカル
ポニルオキシーデカルバモイルマクイトマイシンＣ１１
０−フエノキシ力ルポニルオキシーデカルバモイルボル
フイ口マイシンなどがあげられる。

さらに別の原料として用いるヒドラジンとしては、たと
えば市販の８０％抱水ヒドラジン水溶液を、別に脱水、
精製することなくそのまと用いることができる。

反応に際して、一般式（Ｉ）で示されるマイトマイシン
類とヒドラジンとの使用割合はモル比で１：１００〜３
二１の範囲、好ましくは１：２０〜１：１である。

反応は無溶媒でも差し仕えないが、溶媒を用いる場合、
その溶媒として、たとえば、メタノール、ｔ−ブタノー
ル等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、エチルエーテル等のエーテル類Ａベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレン等
のハロゲン化炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭
化水素類、酢酸エチル等のエステル類、ｎ−ヘキサン等
の低級アルカン類および水など、ヒドラジンと反応性の
カルボニル基を有しない溶媒を単独もしくは混合して用
いることが出来る。

反応に用いる下般式（Ｉ）で示されるマイトマイシン類
の使用濃度としては１０−６ｍｍｏｌ／ｍｌ〜１０ｍ１
０１／１ｌの範囲、好ましくは１０−３ｍｍｏｌ／ｍｌ
〜１ｍｍｏｌ／ｍｌの範囲がよい。

反応に適当な溶媒を使用する場合、ヒドラジンの使用濃
度としては１０−６ｍｍｏｌ／ｍｌ〜１０ｍｍｏｌ／ｍ
ｌの範囲、好ましくは１０−３ｍｍｏｌ／ｍｌ〜１ｍｍ
ｏｌ／ｍｌの範囲がよい。

反応温度としては−３０°〜５０℃、好ましくは５°〜
３０℃がよい。

反応時間としては１〜３０時間が好ましい。

反応に際しては各原料化合物の添加順序は影響しない。

次に、一般式（Ｉ）−１で示されるマイトマイシン類を
無溶媒または適肖な溶媒の存在下に、一般式（ｍ） （式中、Ｒ３、Ｒ４は前記と同意義を有する）で示され
るアルデヒド又はケトン類と反応させると、一般式（Ｉ
）−１で示されるマイトマイシン類のヒドラジノ基と一
般式（ｍ）で示される化合物のカルボニル基の間で脱水
縮合が起り、一般式（Ｉ〕（式中、Ｒ，，Ｒ３、Ｒ４は
前記と同意義を有する）で示される新規なマイトマイシ
ン誘導体が形成される。

反応に用いられる一般式（Ｉ）−１で示される化合物と
しては、たとえば、１０−力ルバゾイロキシデ力ルバモ
イルマイトマイシンＣ，１０−カルバゾイロキシーデ力
ルバモイルボルフイ口マイシンなどがあげられる。

また一般式（Ｉ）で示されるアルデヒドおよびケトン類
としては、たとえば、アセトアルデヒド、アセトン、ベ
ンズアルデヒド、ｎ一カプリンアルデヒド、ｐ−７ニス
アルデヒド、アセト酢酸エチル、クロトンアルデヒド、
ジアセトンアルコール、イソブチルアルデヒド、５−ヘ
キセンー２−オン、３・５−ジクロルサリチルアルデヒ
ド、メチルイソブチルケトン、ｓｅｃ−プチルメチルケ
トン、Ｎ−Ｎ−ジメチルアセトアミド、フルフラール、
ミリスチンアルデヒド、シンナムアルデヒド、β−フエ
ニルプロピオンアルデヒド、ｐ一トルアルデヒド、ウン
デシレンアルデヒド、メチルエチルケトン、ｐ−ジメチ
ルアミノベンズアルデヒド、ジーｎ−プチルケトンなど
があげられる。

反応に際して、一般式（Ｉ）−１で示されるマイトマイ
シン類と一般式（Ｉ）で示されるアルデヒドあるしはケ
トン類との使用割合はモル比で１：１０００〜３：１の
範囲、好ましくは１：５０〜１：１である。

一般式（Ｉ）−１で示されるマイトマイシン類の使用濃
度としては１０−６ｍｍｏ１／ｍｌ〜１０ｍｍｏｌ／ｎ
ｌの範囲、好ましくは１０−２ｍｍｏｌ／ｍｌ〜１ｍｍ
ｏｌ／ｒｌの範囲が良い。

一般式（Ｉ）で示されるアルデヒドおよびケトン類は適
当な触媒を使用する場合、１０−６ｍｍｏｌ／ｍｌ〜１
０ｍｍｏｌ／Ｌｌの範囲、好ましくは１０−２ｒｍｏｌ
／ｍｌ〜３ｍｍｏｌ／ｍｌの範囲が良い。

反応は一般式（Ｉ）で示されるアルデヒドあるいはケト
ンが液体である場合は無溶媒でも差し仕えないが、溶媒
を用いる場合、その溶媒としては、ヒドラジンと反応性
のカルボニル基を有しない、前記一般式（Ｉ）−１の合
成法に於いて述べた溶媒（メタノールなど）を単独もし
くは混合して用いることができる。

反応温度としては−３０°〜５０℃、好ましくは５°〜
３０℃がよい。

反応時間としては数分〜３０時間が好ましい。

反応に際しては各原料の添加順序は影響しない。

また、この反応により得られた、一般式（Ｉ）−２で示
される生成物は適当な精製方法、たとえば反応溶液を減
圧濃縮後、シリカゲル力ラムクロマト等により単離・精
製することが出来る。

第１表には寒天稀釈法によって測定（ｐＨ７．０）した
本発明の目的化合物である一般式（Ｉ）−１および一般
式（Ｉ）−２で示されるマイトマイシン誘導体ならびに
対照化合物マイトマイシンＣおよびポルフイロマイシン
の各種微生物に対する発育最少阻止濃度（ｍ，ｃ，ｇ．
／ｍｌ）を示す。

第２表には一般式（Ｉ）−１および（Ｉ）−２に示され
るマイトマイシン誘導体ならびに対照化合物マイトマイ
シンＣおよびポルフイ口マイシンのマウスに対する腹腔
内（ｉ．ｐ）投与に於ける急性毒性値（ＬＤ，ｏ）を示
す。

第１表および第２表の結果から、一般式（Ｉ）−１およ
び（Ｉ）−２で示されるマイトマイシン誘導体は各種微
生物に対し、優れた抗菌活性を有し、かつマイトマイシ
ンＣおよびポルフイ口マイシンに比べて、マウスに対し
て非常に減少された急性毒性を有していることが判る。

次に一般式（Ｉ）で示される新規なマイトマイシン誘導
体の代表的なものについての薬埋効果に関する実施例を
示す。

被検薬物として、次の４種および対照としてマイトマイ
シンＣを用いた。

（イ）１０−力ルバゾイロキシーデ力ルバモイルマイト
マイシンＣ（０．３％カルボキシメチルセルロース懸濁
液として用いる）。

（０）１０−カルバゾイロキシーデ力ルバモイルマイト
マイシンＣ−アセトアルデヒド・ヒドラゾーン（生埋食
奢水に溶解して用いる）。

（／→１０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイト
マイシンＣ−アセトン・ヒドラゾーン（生埋食塩水に溶
解して用いる）。

（ニ）１ｏ一カルバゾイロキシーデカルバモイルマイト
マイシンＣ−メチル・イソブチルケトン・ヒドラゾーン
（メタノールに溶解後、ツイーン−８０を加え、メタノ
ールを吸引除去後、生埋食塩水に溶解して用いる）。

（川 マイトマイシンＣ（対照） （生埋食塩水に溶解して用いる）。

実施例 １ 体重２０±２１のＣＤＦ１、マウス１群５匹の腹腔内に
、Ｈａｎｋｓ液で２Ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製し
たＬ−１２１０細胞０．５ｒｌ（１０５ｃｅｌｌｓ／ｍ
ｏｕｓｅ）を移植した。

各被検薬物（口）〜（ニ）およびマイトマイシンＣは、
Ｌ−１２１０細胞を移植２５時間後から１日当り、各被
検薬物のＬＤ５０（第２表記載）の１／６量を６日間腹
腔内に投与した。

被検薬物およびマイトマイシンＣの抗腫瘍活性は無処理
群に対する薬物投与群の平均生存日数の割合（Ｔ／Ｃ）
を指標として第３表に示した。

実施例 ２ ザルコーマ１８０腹水型腫瘍組織片移植後７日目のマウ
スから腫瘍を摘出し、約２ｍｍ角の腫瘍細片として、体
重１９±１１のｄｄ系雄マウスの左腋窩部皮下に移植し
、１群１０匹とした。

被検薬物（イ）−｛／→およびマイトマイシンＣを腫瘍
細片移植２４時間後から、各被検薬物のＬＤ５ｏの１／
６もしくは１／９量を９日目まで、移植後６日目を除い
て、８回連続、腹腔内に投与した。

判定は１０日目の対照群に対する被検薬物投与群の平均
腫瘍重量の割合（Ｔ／Ｃ）を指標として行い、その結果
を第４表に示した。

本発明におけるマイトマイシン誘導体は、上記の実施例
によって例証されるように、マイトマイシンＣと同様に
各種の悪性腫瘍に対して効果が示される。

その投与方法としては８０〜１００ｍ９を週２回静注す
ることが適当である。

以下、本発明の目的化合物である一般式（Ｉ）−１およ
び（Ｉ）−２で示されるマイトマイシン誘導体の製法を
具体的に実施例で説明する。

実施例 １ １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ ｌａ−７セチルー１０−フエノキシカルポニルオキシー
デカルバモイルマイトマイシンＣＩ３５０〜を酢酸エチ
ル２００ｍｌに加え、次いで、ヒドラジン・ノイドレー
ト８０％水溶液を１Ｌｌ添加し、室温で２０時間攪拌す
る。

生じた紫色結晶を口別し、酢酸エチル、次いで、エーテ
ルでよく洗浄すると、紫色針状結晶として目的物が８５
０ｍｇ得られる。

収率８１．７％。得られた目的物はメタノール：酢酸エ
チル１：４を（容量比）（以下の実施例において共通）
を展開液としたシリカゲル薄層クロマトグラフ（以下Ｔ
ＬＣと略記する）に於で１ｓｐｏｔである。

該目的物は明確な融点を示さない。

該目的物のＫＢｒ錠剤法による赤外部吸収曲線を第１図
に、該磁気共鳴吸収曲線を第２７図にそれぞれ示す。

実施例 ２ １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルポルフイロマ
イシン １０−フエノキシカルポニルオキシーデカルバモイルポ
ルフイロマイシン１００ｍｇをテトラヒドロフラン１０
ｍｌに加え、次いでヒドラジン・・イドレート８０％水
溶液をｏ，ｉｍｌ添加し、室温で１時間攪拌する。

次いで、反応液を減圧濃縮し、テトラヒド口フランを除
去後、酢酸エチルを加えると紫色結晶が析出する。

生じた結晶を口別し、酢酸エチル、次いでエーテルでよ
く洗浄すると紫色針状結晶として目的物が５０ｍｇ得ら
れる。

収率５８．５％。

得られた目的物はメタノール：酢酸エチル１：４を展開
液としたＴＬＣに於て１ｓｐｏｔである。

該目的物は明確な融点を示さない。該目的物のＫＢｒ錠
剤法による赤外部吸収曲線を第２図に示す。

実施例 ３ １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ−アセトアルデヒド・ヒドラゾーン１０−カルバゾ
イロキシーデカルバモイルマイトマイシンｃ８００ｍ９
をメタノール４０ｌｌに加え、次いで、アセトアルデヒ
ド水溶液１ｍｌを添加したのち、室温で２時間攪拌する
。

その後、反応液を減圧濃縮し、メタノール：酢酸エチル
１：９（容量比）（以下の実施例において共通）を展開
液としたシリカゲル力ラムクロマトにて処理し、メタノ
ールにより結晶化させると、黒紫色針状結晶として目的
物が４２０％得られる。

収率４８．８％、得られだ目的物はメタノール：酢酸エ
チル１：４を展開液としたＴＬＣにより１ｓｐｏｔであ
る。

該目的物は明確な融点を示さない。

該目的物のＫＢｒ錠剤法による赤外部吸収曲線を第３図
に、該磁気共鳴吸収曲線を第２８図にそれぞれ示す。

実施例 ４ １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ−アセトン・ヒドラゾーン １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ１０００ｍｇにメタノール３０ｍｌを加え、次いで
、アセトン５ｍｌを添加したのち、室温で１時間攪拌後
、減圧濃縮し、アセトン：クロロホルム１：２を展開液
としたシリカゲル力ラムクロマトで精製すると、紫色粉
末として目的物が１０３２ｍｇ得られる。

収率９２．６％。得られた目的物はメタノール：酢酸エ
チル１：４を展開液としたＴＬＣにおいて１ｓｐｏｔで
ある。

該目的物は明確な融点を示さない。

該目的物のＫＢｒ錠剤法による赤外部吸収曲線を第４図
に、該磁気共鳴吸収曲線を第２９図にそれぞれ示す。

実施例５ １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルポルフイロマ
イシンーアセトン・ヒドラゾーン１０−カルバゾイロキ
シーデカルバモイルポルフイロマイシン１００ｍｇにア
セトン５ｍｌを加え、室温で４時間攪拌したのち、実施
例４と同様に処理すると、紫色粉末として目的物が５３
ｍｇ得られる。

収率４７，８％。得られた目的物はメタノール：酢酸エ
チル１：４を展開液としたＴＬＣによりｌｓｐｏｔであ
る。

該目的物は明確な融点を示さない。

該目的物のＫＢｒ錠剤法による赤外部吸収曲線を第５図
に示す。

実施例 ６ １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ−ベンズアルデヒド・ヒドラゾーン１０−カルバゾ
イロキシーデカルバモイルマイトマイシンＣ６６０ｍｇ
おジオキサン２００ｍｌに加え、次いでベンズアルデヒ
ド１．３ｍｌを添加し、室温で６時間攪拌したのち、実
施例４と同様に処理すると紫色粉末として目的物が７９
０ｍｇ得られる。

収率９５．６％。

得られた目的物はメタノール：酢酸エチル１：４を展開
液としたＴＬＣに於で１ｓｐｏｔである。

該目的物は明確な融点を示さない。該目的物のＫＢｒ錠
剤法による紫外部吸収曲線を第６図に示す。

実施例 ７ １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ−ｎ一カプリンアルデヒド・ヒドラゾーン １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ３００ｒｇをメタノール５Ｉｌおよびベンゼン５ｍ
ｌの混合溶液に加え、次いでｎ一カプリンアルデヒド０
．５ｍｌを添加し、室温で２時間攪拌する．反応液を減
圧濃縮後、メタノール：クロロホルム１：９を展開液と
したシリカゲルカラムクロマトにて精製すると、紫色粉
末として目的物が３６１ｎ？得られる。

収率７４．０％。得られた目的物はメタノール：酢酸エ
チル１：４を展開液としたＴＬＣに於て１ｓｐｏｔであ
る。

該目的物は明確な融点を示さない。

該目的物のＫＢｒ錠剤法による赤外部吸収曲線を第７図
に示す。

実施例 ８ １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ−ｐ−アニスアルデヒド・ヒドラゾーン １０−７ルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ３００ｍｇをクロロホルム３０ｍｌに加え、次いで
ｐ−アニスアルデヒド０．９ｍｌを添加し、室温で８時
間攪拌する。

その後、実施例７と同様に処理すると紫色粉末として目
的物が３５０ｎ９得られる。

収率８７．３％。

得られた目的物はメタノール：酢酸エチル１：４を展開
液としたＴＬＣに於て１ｓｐｏｔである。

該目的物は明確な融点を示さない。

該目的物のＫＢｒ錠剤法による赤外部吸収曲線を第８図
に示す。

実施例 ９ ｌ０−カルバゾイロキシーデカルパモイルマイトマイシ
ンＣ−アセト酢酸エチル・ヒドラゾーン１０−カルバゾ
イロキシーデカルバモイルマイトマイシンＣ５００ｍｐ
をメタノール１０ｍｌおよびｎ〜ヘキサンｌＯｍｌの混
合溶液に加え、次いでアセト酢酸エチル３ｍｌを添加し
、室温で２０時間攪拌する。

その後、実施例７と同様に処理すると、紫色粉末として
目的物が４６８ｎ９得られる。

収率７０．９％。

得られた目的物はメタノール：酢酸エチル１：４を展開
液としたＴＬＣで１ｓｐｏｔである。

該目的物は明確な融点を示さない。該目的物のＫＢｒ錠
剤法による赤外部吸収曲線を第９図に示す。

実施例 １０ １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ−クロトンアルデヒド・ヒドラゾーン １０−カルバゾイロヤシ〜デカルバモイルマイトマイシ
ンＣ３５０７％にメタノール２０ｍｌを加え、次いでク
ロトンアルデヒド１ｍｌを添加し、室温で３０分攪拌す
る。

その後、実施例７と同様に処理すると、紫色粉末として
目的物が３６２ｍｇ得られ．る。

収率９０．０％。得られた目的物はメタノール：酢酸エ
チル１：４を展開液としたＴＬＣで１ｓｐｏｔである。

該目的物は明確な融点を示さない。該目的物のＫＢｒ錠
剤法による赤外部吸収曲線を第１０図に示す。

実施例 １１ １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ−ジアセトンアルコール・ヒドラゾーン １０−カルバゾイロキシーデカルノモイルマイトマイシ
ンＣ５００ｍ？をメタノール１０ｍｌと水１ｏｎｌの混
合溶液中に加え、次いで、ジアセトンアルコール７ｍｌ
を添加し、室温で２時間攪拌する。

その後、実施例７と同様に処理すると紫色粉末として目
的物が５９２ｍｇ得られる。

収率９２．４％。得られた目的物はメタノール：酢酸エ
チル１：４を展開液としたＴＬＣにおいて１ｓｐｏｔで
ある。

該目的物は明確な融点を示さない。

該目的物のＫＢｒ錠剤法による赤外部吸収曲線を第１１
図に示す。

実施例 １２ １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ−イソブチルアルデヒド・ヒドラゾーン １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ１００ｍｇをメタノール２０ｍ！に加え、次いで、
イソブチルアルデヒド０．２ｍｌを添加し、室温で３０
分攪拌する。

その後、実施例７と同様に処理すると紫色粉末として目
的物が７．２ｍｇ得られる。

収率６４．８％。得られた目的物はメタノール：酢酸エ
チル１：４を展開液としたＴＬＣに於て１ｓｐｏｔであ
る。

該目的物は明確な融点を示さない。

該目的物のＫＢｒ錠剤法による赤外部吸収曲線を第１２
図に示す。

実施例 １３ １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ−５−ヘキセン−２−オン・ヒドラゾーン １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ５００ｍｇをメタノール１００ｍＡにえ、次いで５
−ヘキセン−２−オン１ｍｌを添加し、室温で２時間攪
拌する。

その後、実施例７と同様に処理すると紫色粉末として目
的物が２０８ｍｇ得られる。

収率３３．８％。得られた目的物はメタノール：酢酸エ
チル１：４を展開液としたＴＬＣに於て１ｓｐｏｔであ
る。

該目的物は明確な融点を示さない。

該目的物のＫＢｒ錠剤法による赤外部吸収曲線を第１３
図に示す。

実施例 １４ １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ−３・５−ジクロルサリチルアルデヒド・ヒドラゾ
ーン １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ７５ｍｌをメタノール１０ｎｌに加え、次いで３・
５−ジクロルサリチルアルデヒド１００ｍｇを添加し、
室温で３０分攪拌する。

その後、実施例７と同様に処理すると紫色粉末として目
的物が４０ｍｇ得られる。

収率３５．６％。得られた目的物はメタノール：酢酸エ
チル１：４を展開液としたＴＬＣに於て１ｓｐｏｔであ
る。

該目的物は明確な融点を示さない。

該目的物のＫＢｒ錠剤法による赤外部吸収曲線を第１４
図に示す。

実施例 １５ １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ−メチルイソブチルケトン・ヒドラゾーン １０−カルバゾイロキシーテカルバモイルマイトマイシ
ンＣ８００ｍｇをメタノール２００ｍｌに加え、次いで
メチルイソブチルケトン６ｍｌを添加し室温で４時間攪
拌する。

その後、実施例７と同様に処理すると紫色粉末として目
的物が７１０ｍｇ得られる。

収率７１．８％。得られた目的物はメタノール：酢酸エ
チル１：４を展開液としたＴＬＣに於で１ｓｐｏｔであ
る。

該目的物は明確な融点を示さない。

該目的物のＫＢｒ錠剤法による赤外部吸収曲線を第１５
図に示す。

実施例 １６ １０−カルパゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ−ｓｅｅ−７チルメチルケトン・ヒドラゾーン １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ１００ｍ９にメタノール１０ｍｌおよびＳｅｅ−プ
チルメチルケトン２ｒｌを加え、室温で１時間攪拌する
。

その後実施例７と同様に処理すると、紫色粉末として目
的物が１１８ｍｇ得られる。

収率９５．５％、得られた目的物はメタノール：酢酸エ
チル１：４を展開液としたＴＬＣで１ｓｐｏｔである。

該目的物は明確な融点を示さない。該目的物のＫＢｒ錠
剤法による赤外部吸収曲線を第１６図に示す。

実施例 １７ １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ−Ｎ−Ｎ−ジメチルアセトアミド・ヒドラゾーン １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ３００ｍｇにメタノール３０ｍｌおよびＮ−Ｎ−ジ
メチルアセトアセトアミド６ｍｌを加え、室温で６時間
攪拌する。

その後実施例７と同様に処理すると紫色粉末として目的
物が１９２ｍｇ得られる。

収率４８，５％。得られた目的物はメタノール：酢酸エ
チル１：４を展開液としたＴＬＣでｌｓｐｏｔである。

該目的物は明確な融点を示さない。

該目的物のＫＢｒ錠剤法による赤外部吸収曲線を第１７
図に示す。

実施例 １８ １０一カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ−フルフリルアルデヒド・ヒドラゾーン １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ１００ｎｇにメタノール５ｍｌおよびフルフラール
０．３ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌する。

その後実施例７と同様に処理すると紫色粉末として目的
物が１１２ｍｇ得られる。

収率９１．５％、得られた目的物はメタノール：酢酸エ
チル１：４を展開放としたＴＬＣに於て１ｓｐｏｔであ
る。

該目的物は明確な融点を示さない。

該目的物のＫＢｒ錠剤法による赤外部吸収曲線を第１８
図に示す。

実施例 １９ １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ一ミリステンアルデヒド・ヒドラゾーン １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ１００ｍｇにメタノール２ｍｌ，クロロホルム５ｍ
ｌおよびミリスチンアルデヒド５４０ｍｇを加え、室温
で７５時間攪拌する。

その後、実施例７と同様に処理すると紫色粉末として目
的物が１０ｍｇ得られる。

収率６，４％。得られた目的物はメタノール：酢酸エチ
ル１：４を展開液としたＴＬＣに於て１ｓｐｏｔである
。

該目的物は明確な融点を示さなし。

該目的物のＫＢｒ錠剤法による赤外部吸収曲線を第１９
図に示す。

実施例 ２０ １０一カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ−シンナムアルデヒド・ヒドラゾーン １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ１００ｍｇにメタノールｌＱｍｌおよびシンナムア
ルデヒド０．１ｍｌを加え、室温で２０分間攪拌する。

その後、実施例７と同様に処理すると紫色粉末として目
的物が１２２ｍｇ得られる。

収率９２．０％。

得られた目的物はメタノール：酢酸エチル１：４を展開
液としたＴＬＣに於てｌｓｐｏｔ≧糸である。

該目的物は明確な融点を示さなし。該目的物のＫＢｒ錠
剤法による赤外部吸収曲線を第２０図に示す。

実施例 ２１ １０−力ルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ一β−フエニルプロピオンアルデヒド・ヒドラゾー
ン １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ１００１ｖにメチルアルコール５ｍｌおよびβ−フ
エニルプロピオンアルデヒド０．２ｍｌを加え室温で４
分間攪拌する。

その後、実施例７と同様に処理すると紫色粉末として目
的物が１２４〜得られる。

収率９３．１％。得られた目的物はメタノール：酢酸エ
チルｌ：４を展開液としたＴＬＣに於で１ｓｐｏｔであ
る。

該目的物は明確な融点を示さない。

該目的物のＫＢｒ錠剤法による赤外部吸収曲線を第２１
図に示す． 実施例 ２２ １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ−ｐ−｝ルアルデヒド・くドラゾーン １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ１００〜にメタノール５ｍｌおよびｐ−トルアルデ
ヒド０．３ｍｌを加え室温で５分間攪拌する。

その後実施例７と同様に処理すると紫色粉末として目的
物が１２２ｎ９得られる。

収率９４．４％。

得られた目的物はメタノール：酢酸エチル、１：４を展
開液としたＴＬＣに於て１ｓｐｏｔである。

該目的物は明確な融点を示さなし。該目的物のＫＢｒ錠
剤法による赤外部吸収曲線を第２２図に示す。

実施例 ２３ １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ−ウンデシレンアルデヒドラゾーン １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ１００ｍｇにメタノール５ｍＡおよびウンデシレン
アルデヒド０．１ｒｄを加え室温で２分間攪拌する。

その後、実施例７と同様に処理すると紫色粉末として目
的物が１２５ｍｇ得られる。

収率８９．０％。

得られた目的物はメタノール：酢酸エチル、１：４を展
開液としたＴＬＣに於て１ｓｐｏｔである。

該目的物は明確な融点を示さなし。該目的物のＫＢｒ錠
剤法による赤外部吸収曲線を第２３図に示す。

実施例 ２４ ｉｏ−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ−メチルエチルケトン・ヒドラゾーン １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ１００ｍｇにメタノール５ｍｇおよびメチルエチル
ケトン１５ｍｌを加え室温で３時間攪拌する。

その後実施例７と同様に処理すると、紫色粉末として目
的物が１０２ｎ９得られる。

収率８８．３％。

得られた目的物はメタノール：酢酸エチル、１：４を展
開液としたＴＬＣに於て１ｓｐｏｔである。

該目的物は明確な融点を示さなし。該目的物のＫＢｒ錠
剤法による赤外部吸収曲線を第２４図に示す。

実施例 ２５ １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ−ｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド・ヒドラゾ
ーン １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ１００ｍｇにメタノール１０ｍＡおよびｐ−ジメチ
ルアミノベンズアルデヒド４２５ｍｇを加え、室温で７
時間攪拌する。

その後、実施例７と同様に処理すると、紫色粉末として
目的物が１０７ｍｇ得られる。

収率７９．１％。得られた目的物はメタノール：酢酸エ
チル、１：４を展開液としたＴＬＣに於て１ｓｐｏｔで
ある。

該目的物は明確な融点を示さない。

該目的物のＫＢｒ錠剤法による赤外部吸収曲線を第２５
図に示す。

実施例 ２６ １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣ−ジーｎ−プチルケトン・ヒドラゾーン １０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシ
ンＣＩ００ｍｇにメタノール５ｎｌおよびジ−ｎ−プチ
ルケトン２ｍｌを加え室温で４時間攪拌する．その後実
施例７と同様に処理すると、紫色粉末として目的物が６
２ｍｇ得られる。

収率４５．７％。

得られた目的物はメタノール：酢酸エチル、１：４を展
開液としたＴＬＣに於て１ｓｐｏｔである。

該目的物は明確な融点を示さなし。該目的物のＫＢｒ錠
剤法による赤外部吸収曲線を第２４図に示す。

次に実施例１〜２６（但し１９は除く）において得られ
たマイトマイシン誘導体の核磁気共鳴吸収曲線のケミカ
ルシフトを第５表に示す。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第２６図に実施例１〜２６で得られた下記化合
物のＫＢｒ錠剤法による赤外部吸収曲線を示す。 第１図、１０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイ
トマイシンＣ，第２図、ｌ０−カルバゾイロキシーデカ
ルバモイルポルノイロマイシン、第３図、１０−カルバ
ゾイロキシ−デカルバモイルマイトマイシンＣ−アセト
アルデヒド・ヒドラゾーン、第４図、１０−カルバゾイ
ロキシーデカルバモイルマイトマイシンＣ−アセトン／
化ドラゾーン、第５図、１０−カルバゾイロキシーデカ
ルバモイルポルノイロマイシンーアセトン・ヒドラゾー
ン、第６図、１０−カルバゾイロキシーデカルバモイル
マイトマイシンＣ−ペンスアルデヒド・ヒドラゾーン、
第７図、１０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイ
トマイシンＣ−ｎ一カプリンアルデヒド・ヒドラゾーン
、第８図、ｌ０−カルバゾイロキシーデカルハモイルマ
イトマイシンＣ−ｐ−アニスアルデヒド・ヒドラゾニン
、第９図、１０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマ
イトマイシンＣ−アセト酢酸エチル・ヒドラゾーン、第
１０図、１０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイ
トマイシンＣ−クロトンアルデヒド・ヒドラゾーン、第
１１図、１０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイ
トマイシンＣ一ジアセトンアルコール・ヒドラゾーン、
第１２図、１０−カルパゾイロキシーデカルバモイルマ
イトマイシンＣ−イソブチルアルデヒド・ヒドラゾーン
、第１３図、１０−カルバモイロキシーデカルバモイル
マイトマイシンＣ−５−ヘキセンー２−オン・ヒドラゾ
ーン、第１４図、ｌ０−カルバゾイロキシーデカルバモ
イルマイトマイシンＣ−３・５−ジクロルサリチルアル
デヒド・ヒドラゾーン、第１５図、１０−カルバゾイロ
キシーデカルバモイルマイトマイシンＣ−メチルイソブ
チルケトン・ヒドラゾーン、第１６図、１Ｏ一カルバゾ
イロキシーデ力ルバモイルマイトマイシンＣ一ｓｅｃ−
プチルメチルケトン・ヒドラゾーン、第１７図、１０−
カルバゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシンＣ−
Ｎ−Ｎ−ジメチルアセトアミド・ヒドラゾーン、第１８
図、１０−カルバゾイロキシーテカルバモイルマイトマ
イシンＣ−フルフリルアルデｉド・ヒドラゾーン、第１
９図、１０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイト
マイシンＣ−ミリステンアルデヒド・ヒドラゾーン、第
２０図、１０−カルバゾイロキシーデ方ルバモイルマイ
トマイシンＣ−シンナムアルデヒド・ヒドラゾーン、第
２１図、１０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマイ
トマイシンＣ一β−フエニルプロピオンアルデヒド・ヒ
ドラゾーン、第２２図、１０−カルバゾイロキシーデカ
ルバモイルマイトマイシンＣ−ｐ−｝ルアルデヒド・ヒ
ドラゾーン、第２３図、ｌ０−カルバゾイロキシーデカ
ルバモイルマイトマイシンＣ−ウンデシレンアルデヒド
・ヒドラゾーン、第２４図、１０−カルバゾイロキシ一
デカルバモイルマイトマイシンＣ−メチルエチルケトン
・ヒドラゾーン、第２５図、１０−カルバゾイロキシー
デカルバモイルマイトマイシンＣ−ｐ−ジメチルアミノ
ベンズアルテヒド・ヒドラゾーン、第２６図、１０−カ
ルノゾイロキシーデカルバモイルマイトマイシンＣ−ジ
ーｎ−プチルケトン・ヒドラゾーン、第２７図〜第２９
図に下記化合物の核磁気共鳴吸収曲線を示す。 第２７図、１０−カルバゾイロキシーデカルバモイルマ
イトマイシンＣ，第２８図、１０一カルバゾイロキシー
デカルバモイルマイトマイシンＣ−アセトアルデヒド・
ヒドラゾーン、第２９図、１０−カルバゾイロキシ−デ
カルバモイルマイトマイシンＣ−アセトン・ヒドラゾー
ン。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（Ｉ） （式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基をだし、
   Ｒ３は、水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ４は
   、炭素数２０以下の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族飽和
   あるいは不飽和炭化水素基（ただし、これら炭化水素基
   の水素原子が芳香族炭化水素基、アルコキシ力ルボニル
   基、アミノカルボニル基あるいは水酸基で置換されてい
   ても差し仕えない）、芳香族炭化水素基（ただし、この
   芳香族炭化水素基の水素原子が低級アルキル基、水酸基
   、置換アミン基、ハロゲン原子あるいは低級アルコキシ
   基で置換されていても差し仕えない）またはフルフリル
   基を示す〕）で示される新規なマイトマイシン誘導体。 ２ 一般式（Ｉ） （式中、Ｒ５は水素原子、低級アルキル基または低級ア
   シル基を示す）で示されるマイトマシン類とヒドラジン
   を反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）−１ （式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を示す）
   で示される新規なマイトマイシン誘導体の製造方法。 ３ 一般式（Ｉ）−１ （式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を示す）
   で示されるマイトマイシン類を一般式（ｍ）〔式中、Ｒ
   ３は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ４は炭素
   数２０以下の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族飽和あるい
   は不飽和炭化水素基（ただし、これら炭化水素基の水素
   原子が芳香族炭化水素基、アルコキシカルボニル基、ア
   ミノカルボニル基あるいは水酸基で置換されていても差
   し仕えない）、芳香族炭化水素基（ただし、この芳香族
   炭化水素基の水素原子が低級アルキル基、水酸基、置換
   アミン基、ハロゲン原子あるいは低級アルコキシ基で置
   換されていても差し仕えない）またはフルフリル基を示
   す〕で示されるアルデヒド類またはケトン類と反応させ
   ることを特徴とする一般式（Ｉ）−２ （式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同意義
   を有する）で示される新規なマイトマイシン誘導体の製
   造方法。 ４ 一般式（■′） （ただし、Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を示し
   、Ｒ′４は炭素数１−４のアルキル基を示す）を示す｝
   で示される新規なマイトマイシン誘導体を含有する抗腫
   瘍剤。