JPH0449554B2 - - Google Patents
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- JPH0449554B2 JPH0449554B2 JP59267292A JP26729284A JPH0449554B2 JP H0449554 B2 JPH0449554 B2 JP H0449554B2 JP 59267292 A JP59267292 A JP 59267292A JP 26729284 A JP26729284 A JP 26729284A JP H0449554 B2 JPH0449554 B2 JP H0449554B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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- C07D471/06—Peri-condensed systems
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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- H10—SEMICONDUCTOR DEVICES; ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H10W—GENERIC PACKAGES, INTERCONNECTIONS, CONNECTORS OR OTHER CONSTRUCTIONAL DETAILS OF DEVICES COVERED BY CLASS H10
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Description
発明の分野
本発明はイミダゾキノリン化合物に関する。さ
らに詳しくは、本発明は、哺乳類におけ潰瘍もし
くは、分泌過多の治療に有用な新規複素環式化合
物および該新規化合物を含有する医薬組成物に関
する。 発明の背景 本発明者による英国特許第2039218B号には、
とりわけ、哺乳類における潰瘍または分泌過多の
治療に有用なフエニルアルキルチオピリジンが開
示されている。しかしながら、本発明者は、ここ
にそのピリジン基をイミダゾキノリン基で置換し
て該化合物を変形することにより抗潰瘍活性、抗
分泌活性またはH+／K+ATPase抑制活性の１つ
またはそれ以上の活性を有する新規化合物が得ら
れることを見出した。 発明の概要 本発明は式（）： 〔式中、 Ａは飽和または不飽和であつてよい炭素数１〜
４の直鎖または分枝鎖アルキレン鎖、 Ｂは飽和または不飽和であつてよい炭素数３の
直鎖アルキレン鎖、 Arはハロゲンで置換または非置換のフエニル
基、 R1およびR2は同一または異なつて、水素、ア
ルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒド
ロキシアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニト
ロ、カルボキシ、カルボキシエステル、カルバモ
イル、カルバモイルオキシ、シアノ、アシル、ア
シルアミノ、例えば、アセトアミドなどの低級ア
ルキルアミノまたはトリフルオロメチルを意味す
る〕 で示される化合物およびその酸付加塩を提供する
ものである。 発明の詳説 Ａの例としては、CH2、CH（CH3）、CH（CH3）
CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH＝CHおよび
CH＝CHCH2が挙げられ、CH2が好ましい。 Ｂは、CH2CH2CH2またはCH＝CHCH2であ
る。 Ar基は、一置換または多置換されていてよい
が、好ましくは、一置換または二置換ある。 本明細書において、アルキル基は、好ましく
は、低級アルキル、すなわち、炭素数１〜６のア
ルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ
−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルを意
味する。アルコキシ基は、好ましくは、そのアル
キル部分が前記低級アルキル基と同様な低級アル
コキシ基である。本明細書において、低級アルキ
ルまたは低級アルコキシなる語を、例えばアリー
ル低級アルキルのように他の基の一部として用い
る場合、その低級アルキルまたは低級アルコキシ
部分は、特に断らない限り、１〜６個の炭素原子
を有する。アラルキル基は、好ましくは、アリー
ル低級アルキル、例えば、ベンジル、フエネチル
またはフエンプロピルである。 式の化合物の酸付加塩は、例えば、塩酸、臭
化水素酸、モウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、
クエン酸、酢酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、
酒石酸、エンボン酸（embonic acid；パーモ
酸）、マロン酸、アルキルスルホン酸（例えば、
メタンスルホン酸）またはアリールスルホン酸
（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）のような医
薬上許容される有機酸または無機酸のいずれかと
の塩であつてよい。 本発明は、式の化合物の製法を包含する。好
ましい方法は、式（）： Ar−Ａ−Hal （） 〔式中、ArおよびＡは前記と同じ、Halはハロ
ゲン原子、特に、塩素、臭素またはヨウ素を意味
する〕 で示される化合物を式（）： 〔式中、Ｂ，R1およびR2は前記に同じ〕 で示されるチオールまたはそのアルカリ金属塩と
反応させることからなる。 別法として、式： Ar−Ａ−SH （ａ） 〔式中、ArおよびＡは前記と同じ〕 で示される化合物またはそのアルカリ金属塩を式
（ａ）： 〔式中、R1，R2，ＢおよびHalは前記と同じ〕 で示されるハロゲン化物と反応させてもよい。 式および式ａで示される出発化合物は、公
知化合物であるか、または類似化合物について公
知の方法で製造することができる。式または式
ａで示される出発化合物は、公知化合物（例え
ば、ジヤーナル・オブ・オーガニツクケミストリ
ー（J.Org.Chem.）1960年、25巻、1138頁、また
は1963年、28巻、2581頁、ジヤーナル・オブ・ヘ
テロサイクリツクケミストリー（J.Heterocyclic
chem.）1982年、19巻、837頁参照）であるか、
または類似化合物についての公知の方法で製造し
てもよい。前記の反応において、式の化合物は
遊離塩基の形態または酸付加塩として単離しても
よい。 式の化合物は、標準的テスト法で評価される
ように抗潰瘍活性および／または抗分泌活性を有
しており、従つて、哺乳類における潰瘍または分
泌過多の治療に有用である。投与量は、0.1〜30
mg／Kgの範囲で変えてよい。 抗潰瘍活性は、セナイおよびレビン〔（Senay
and Levine）、プロシーデイングス・オブ・ザ・
ソサエテイ・フオー・エクスペリメント・オブ・
バイオロジイー・アンド・メデイシン（Proc.
Soc.Exp.Biol.Med.）124巻、1221〜３頁、1967〕
のストレス誘発性靡爛テストにより判定した。 抗分泌活性は、ベツチーら〔（Beattie et al）、
ジヤーナル・オブ・メデイカルケミストリー（J.
Med.Chem.）20巻、714頁、1977年〕によつて例
示されるようなエイチ・シヤイ、デイ・サンおよ
びエイチ・グルエンスタイン〔（H.Shay，D.Sun
and H.Gruenstein）胃腸病学
（Gastroenterogy）1959年、26巻、903〜13頁）
のテストによつて判定した。 また、式の化合物は、非常に特異的なプロト
ン輸送酸素H+／K+ATPaseを抑制する能力によ
り抗分泌活性についてもテストした。 有効なH+／K+ATPase抑制剤は、ウサギの摘
出した胃腺におけるアミノピリン蓄積の測定を包
含する技術によつて評価される。アミノピリンは
弱塩基であつて、胃酸分泌細胞中に蓄積する。す
なわち、アミノピリンの取り込みは、分泌促進物
質によつて増大し、また、胃酸分泌抑制剤は、そ
の作用部位に応じて１またはそれ以上の分泌促進
物質に対する前記反応を減ずる。ジブチリル環状
アデノシンモノホスフエート（DBcAMP）刺激
に対する反応を減ずる化合物は、細胞内作用部位
を有すると考えられ、また、非常に特異的なプロ
トン輸送酸素H+／K+ATPaseを含め、DBcAMP
および高カリウムイオン濃度（K+）の双方に対
してその反応を減少させる化合物は、側壁細胞の
分泌表面に細胞内作用部位を有すると考えられ
る。テスト法はつぎのとおりである。 ベルグリンド・テイおよびオブリンク・ケイ・
ジエイ〔（Berglindh T.，Obrink K.J.，）アク
タ・フイジイオール・スカンジナビア（Acta
Physiol.Scand.）96巻、150〜159頁、1976年〕に
記載の方法により、ウサギの胃の部位の胃粘膜か
ら胃腺を摘出する。アミノピリン消費量の測定
は、ベルグリンド・テイ、ヘルランダー・エイ
チ・エフおよびオブリンク・ケイ・ジエイ
〔（Berglindh T.，Hellander.，H.F.，Obrink K.
J.）前出書、97巻、401〜414頁、1976年）〕によ
り記載された方法の変法を用いて行なう。 該化合物をDBcAMPおよび高K+、各々によつ
て刺激された胃腺中の14C−アミノピリン取込み
抑制能力について、まず、10-4M濃度で、場合に
よりさらに低濃度からテストした。結果は、テス
ト化合物により誘発された分泌促進物質に対する
最大の反応の抑制％として示す。H+／
K+ATPase抑制剤は、両分泌促進物質に対する反
応を減少させるものと考えられる。 製剤処法は固体または液体を包含する。当該分
野において公知の適当な担体が医薬組成物を製造
するのにいずれも用いることができる。かかる組
成物において、担体は、一般に、固体または液
体、あるいは固体と液体の混合物である。 固体の形態の組成物には、粉剤、顆粒、錠剤お
よびカプセル剤（例えば、ハードおよびソフトゼ
ラチンカプセル）が包含される。固体担体は、例
えば、フレーバー剤、潤滑剤、可溶化剤、沈殿防
止剤、充填剤、滑剤、打錠助剤、結合剤、起泡剤
または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種または
それ以上の物質であつてもよく、また、カプセル
化物質であつてもよい。粉剤において、担体は微
細に分割した固体であつて、微細に分割した活性
成分と混合される。錠剤では、該活性成分は、必
要な打錠特性を有する担体と適当な比率で混合さ
れ、所望の形および大きさに圧縮される。粉剤お
よび錠剤は、好ましくは、99％以下、例えば、10
〜80％、好ましくは、25〜75％の活性成分を含有
する。適当な固体担体には、例えば、リン酸カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シ
ヨ糖、乳糖、デキストリン、殿粉、ゼラチン、セ
ルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
低融点ワツクスおよびイオン交換樹脂が包含され
る。 本明細書において「組成物」なる語は、担体と
してのカプセル化剤を伴なつてカプセル剤を形成
する活性成分の剤形を包含し、該カプセル剤中、
活性成分は（さらに他の担体と共にあるいは伴な
わずに）該担体により囲まれ、担体と関連を有す
る。同様に、カシエー剤も包含される。 液体の形態の組成物には、例えば、懸濁液、エ
マルジヨン、シロツプ剤およびエリキシル剤が包
含される。活性成分は、例えば、水、有機溶媒、
両者の混合物または製剤上許容される油もしくは
脂肪のような製剤上許容される液体担体に懸濁す
ることができる。液体担体は、可溶化剤、乳化
剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、フレーバー剤、沈
殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調製剤、安定化
剤または浸透圧調整剤のような他の適当な製剤上
の添加剤を含有することができる。経口投与用の
液体担体の適当な例には、水（とくに、前記のよ
うな添加剤、例えば、セルロース誘導体、好まし
くは、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶
液などを含む）、アルコール（一価アルコールお
よび多価アルコール、例えば、グリセロールおよ
びグリコールなどを含む）およびその誘導体、な
らびに油（例えば、分別したヤシ油および落下生
油）が包含される。 好ましくは、該医薬組成物は、単位投与形態、
例えば、錠剤またはカプセルとすることができ
る。このような形態において、該組成物は適当な
量の活性成分を含有する単位用量に副分割され、
単位投与形態は、パツケージに入れた組成物、例
えば、パツケージに入れた粉剤とすることができ
る。該単位投与形態は、例えば、カプセル剤また
は錠剤自体であつてよく、または適当な数のいず
れかのかかる組成物のパツケージの形態とするこ
ともできる。組成物の単位用量における活性成分
の量は、個々の必要性により、10mg以下から500
mg以上まで種々に変化、調整してよい。 本発明の抗潰瘍組成物は、液体または固体組成
物の形態のいずれかの形態で経口投与することが
できる。本発明の組成物は１種またはそれ以上の
制酸剤、例えば、英国特許明細書第1284394号に
記載されているような水酸化アルミニウム、水酸
化マグネシウム、炭酸ビスマス、アルミニウムグ
リシネート、炭酸カルシウム、三珪酸マグネシウ
ム、重炭酸ナトリウムまたはアルミナゲルを含有
してもよい。 本発明のもう１つの態様においては、前記した
式の化合物またはその医薬上許容される塩が医
薬、例えば、抗潰瘍剤として提供される。 実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明する。 実施例 １ ２−ベンジルチオ−５，６−ジヒドロ−〔4H〕
−イミダゾ〔４，５，１−ｉ，ｊ〕キノリン エタノール50ml中、５，６−ジヒドロ−２−メ
ルカプト−〔4H〕−イミダゾ〔４，５，１−ｉ，
ｊ〕キノリン3.5ｇの溶液を、還流下、塩化ベン
ジル3.5mlで処理し、３時間加熱還流する。該溶
液を冷却し、結晶化を行なわせる。形成した結晶
を取し、エーテルで洗浄し、乾燥して表記化合
物を塩酸塩として得る。収量5.6ｇ。融点168〜
169℃。 元素分析値（C11H10N2S・HClとして） 理論値（％）：Ｃ，64.4；Ｈ，5.4；Ｎ，8.3 実測値（％）：Ｃ，64.2；Ｈ，5.4；Ｎ，8.7 実施例 ２ ２−（３−クロロベンジルチオ）５，６−ジヒ
ドロ−〔4H〕−イミダゾ〔４，５，１−ｉ，ｊ〕
キノリン エタノール50ml中、５，６−ジヒドロ−２−メ
ルカプト−〔4H〕−イミダゾ〔４，５，１−ｉ，
ｊ〕キノリン3.5ｇの溶液を、還流下、塩化ｍ−
クロロベンジル3.5mlで処理し、３時間加熱還流
する。冷却により形成した結晶を取し、ジエチ
ルエーテルで洗浄し、乾燥して表記化合物を塩酸
塩として得る。収量5.3ｇ。融点172〜175℃。 元素分析値、C17H15ClN2S・HClとして、 理論値（％）：Ｃ，57.8；Ｈ，4.65；Ｎ，8.1 実測値（％）：Ｃ，58.1；Ｈ，4.6；Ｎ，8.0 実施例 ３ ５，６−ジヒドロ−２−（４−フルオロフエニ
ルメチルチオ）−〔4H〕−イミダゾ〔４，５，１
−ｉ，ｊ〕キノリン 還流エタノール25ml中、５，６−ジヒドロ−２
−メルカプト−〔4H〕−イミダゾ〔４，５，１−
ｉ，ｊ〕キノリンの懸濁液をエタノール５ml中塩
化４−フルオロベンジル1.45ｇで処理する。固体
はすぐに溶液となり、該混合物を約１時間加熱還
流し、冷却する。Et2O150mlを加えると、生成物
が結晶化する。結晶を取し、Et2Oで洗浄し、
乾燥して表記化合物を塩酸塩、ヘミ水和物2.5ｇ
（73％）として得る。融点118〜120℃。 元素分析値（C17H15FN2S・HCl・0.5H2Oとし
て） 理論値（％）：Ｃ，59.4；Ｈ，5.0；Ｎ，8.15 実測値（％）：Ｃ，59.5；Ｈ，5.2；Ｎ，8.3 実施例 ４ ２−（２−クロロフエニルメチルチオ）−５，６
−ジヒドロ−〔4H〕−イミダゾ〔４，５，１−
ｉ，ｊ〕キノリン 還流エタノール25ml中、５，６−ジヒドロ−２
−メルカプト−〔4H〕−イミダゾ〔４，５，１−
ｉ，ｊ〕キノリン1.9ｇの懸濁液をエタノール中
の塩化ｏ−クロロベンジル1.61ｇで処理する。該
懸濁液はすぐに溶液になり、この混合物を２時間
加熱還流し、過し、冷却し、エーテル150mlで
希釈する。形成した結晶を取し、エーテルで洗
浄し、乾燥して表記化合物を塩酸塩2.6ｇ（74％）
として得る。融点157〜159℃。 元素分析値（C17H15ClN2S・HClとして） 理論値（％）：Ｃ，58.1；Ｈ，4.6；Ｎ，8.0 実測値（％）：Ｃ，58.4；Ｈ，4.7；Ｎ，8.0 実施例 ５ ２−（４−クロロフエニルメチルチオ）−５，６
−ジヒドロ−〔4H〕−イミダゾ〔４，５，１−
ｉ，ｊ〕キノリン 還流エタノール25ml中、５，６−ジヒドロ−２
−メルカプト−〔4H〕−イミダゾ〔４，５，１−
ｉ，ｊ〕キノリン1.9ｇの懸濁液をエタノール５
ml中の塩化４−クロロベンジル1.6ｇで処理する。
懸濁した固体はすぐ溶液となり、これを１時間加
熱還流し、過し、冷却し、エーテル75mlで希釈
する。形成した結晶を取し、エーテルで洗浄
し、乾燥して表記化合物を塩酸塩ヘミ水和物1.8
ｇ（50％）として得る。融点107〜108℃。 元素分析値（C17H15ClN2S・HCl・0.5H2Oと
して） 理論値（％）：Ｃ，56.7；Ｈ，4.8；Ｎ，7.8 実測値（％）：Ｃ，56.8；Ｈ，5.0；Ｎ，7.7 実施例 ６ ５，６−ジヒドロ−２−（２−フルオロフエニ
ルメチルチオ）−〔4H〕−イミダゾ〔４，５，１
−ｉ，ｊ〕キノリン 還流エタノール25ml中、５，６−ジヒドロ−２
−メルカプト−〔4H〕−イミダゾ〔４，５，１−
ｉ，ｊ〕キノリン1.9ｇの懸濁液をエタノール５
ml中の塩化２−フルオロベンジル1.45ｇで処理
し、混合物を１時間加熱還流する。得られた溶液
を過し、エーテル75mlを加える。冷却により形
成した結晶を取し、エーテルで洗浄し、乾燥し
て表記化合物を塩酸塩2.2ｇ（65％）として得る。
融点167〜169℃。 元素分析値（C17H15FN2S・HClとして） 理論値（％）：Ｃ，61.0；Ｈ，4.5；Ｎ，8.4 実測値（％）：Ｃ，60.9；Ｈ，4.9；Ｎ，8.35 実施例 ７ ２−ベンジルチオ−〔4H〕−イミダゾ〔４，５，
１−ｉ，ｊ〕キノリン エタノール20ml中の２−メルカプト−〔4H〕−
イミダゾ〔４，５，１−ｉ，ｊ〕キノリン1.88ｇ
を還流下に塩化ベンジル1.2mlで処理し、混合物
を3.25時間加熱還流し、冷却する。得られた混合
物をエーテル20mlで希釈し、クリーム色の固体を
エーテルで洗浄し、乾燥して表記化合物を塩酸塩
2.7ｇ（86％）として得る。融点195〜198℃。 元素分析値（C17H14N2S・HClとして） 理論値（％）：Ｃ，64.85；Ｈ，4.8；Ｎ，8.9 実測値（％）：Ｃ，64.6；Ｈ，4.9；Ｎ，9.2 実施例 ８ 実施例１と同様の方法を用い、以下に示す生成
物を製造した。
らに詳しくは、本発明は、哺乳類におけ潰瘍もし
くは、分泌過多の治療に有用な新規複素環式化合
物および該新規化合物を含有する医薬組成物に関
する。 発明の背景 本発明者による英国特許第2039218B号には、
とりわけ、哺乳類における潰瘍または分泌過多の
治療に有用なフエニルアルキルチオピリジンが開
示されている。しかしながら、本発明者は、ここ
にそのピリジン基をイミダゾキノリン基で置換し
て該化合物を変形することにより抗潰瘍活性、抗
分泌活性またはH+／K+ATPase抑制活性の１つ
またはそれ以上の活性を有する新規化合物が得ら
れることを見出した。 発明の概要 本発明は式（）： 〔式中、 Ａは飽和または不飽和であつてよい炭素数１〜
４の直鎖または分枝鎖アルキレン鎖、 Ｂは飽和または不飽和であつてよい炭素数３の
直鎖アルキレン鎖、 Arはハロゲンで置換または非置換のフエニル
基、 R1およびR2は同一または異なつて、水素、ア
ルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒド
ロキシアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニト
ロ、カルボキシ、カルボキシエステル、カルバモ
イル、カルバモイルオキシ、シアノ、アシル、ア
シルアミノ、例えば、アセトアミドなどの低級ア
ルキルアミノまたはトリフルオロメチルを意味す
る〕 で示される化合物およびその酸付加塩を提供する
ものである。 発明の詳説 Ａの例としては、CH2、CH（CH3）、CH（CH3）
CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH＝CHおよび
CH＝CHCH2が挙げられ、CH2が好ましい。 Ｂは、CH2CH2CH2またはCH＝CHCH2であ
る。 Ar基は、一置換または多置換されていてよい
が、好ましくは、一置換または二置換ある。 本明細書において、アルキル基は、好ましく
は、低級アルキル、すなわち、炭素数１〜６のア
ルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ
−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルを意
味する。アルコキシ基は、好ましくは、そのアル
キル部分が前記低級アルキル基と同様な低級アル
コキシ基である。本明細書において、低級アルキ
ルまたは低級アルコキシなる語を、例えばアリー
ル低級アルキルのように他の基の一部として用い
る場合、その低級アルキルまたは低級アルコキシ
部分は、特に断らない限り、１〜６個の炭素原子
を有する。アラルキル基は、好ましくは、アリー
ル低級アルキル、例えば、ベンジル、フエネチル
またはフエンプロピルである。 式の化合物の酸付加塩は、例えば、塩酸、臭
化水素酸、モウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、
クエン酸、酢酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、
酒石酸、エンボン酸（embonic acid；パーモ
酸）、マロン酸、アルキルスルホン酸（例えば、
メタンスルホン酸）またはアリールスルホン酸
（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）のような医
薬上許容される有機酸または無機酸のいずれかと
の塩であつてよい。 本発明は、式の化合物の製法を包含する。好
ましい方法は、式（）： Ar−Ａ−Hal （） 〔式中、ArおよびＡは前記と同じ、Halはハロ
ゲン原子、特に、塩素、臭素またはヨウ素を意味
する〕 で示される化合物を式（）： 〔式中、Ｂ，R1およびR2は前記に同じ〕 で示されるチオールまたはそのアルカリ金属塩と
反応させることからなる。 別法として、式： Ar−Ａ−SH （ａ） 〔式中、ArおよびＡは前記と同じ〕 で示される化合物またはそのアルカリ金属塩を式
（ａ）： 〔式中、R1，R2，ＢおよびHalは前記と同じ〕 で示されるハロゲン化物と反応させてもよい。 式および式ａで示される出発化合物は、公
知化合物であるか、または類似化合物について公
知の方法で製造することができる。式または式
ａで示される出発化合物は、公知化合物（例え
ば、ジヤーナル・オブ・オーガニツクケミストリ
ー（J.Org.Chem.）1960年、25巻、1138頁、また
は1963年、28巻、2581頁、ジヤーナル・オブ・ヘ
テロサイクリツクケミストリー（J.Heterocyclic
chem.）1982年、19巻、837頁参照）であるか、
または類似化合物についての公知の方法で製造し
てもよい。前記の反応において、式の化合物は
遊離塩基の形態または酸付加塩として単離しても
よい。 式の化合物は、標準的テスト法で評価される
ように抗潰瘍活性および／または抗分泌活性を有
しており、従つて、哺乳類における潰瘍または分
泌過多の治療に有用である。投与量は、0.1〜30
mg／Kgの範囲で変えてよい。 抗潰瘍活性は、セナイおよびレビン〔（Senay
and Levine）、プロシーデイングス・オブ・ザ・
ソサエテイ・フオー・エクスペリメント・オブ・
バイオロジイー・アンド・メデイシン（Proc.
Soc.Exp.Biol.Med.）124巻、1221〜３頁、1967〕
のストレス誘発性靡爛テストにより判定した。 抗分泌活性は、ベツチーら〔（Beattie et al）、
ジヤーナル・オブ・メデイカルケミストリー（J.
Med.Chem.）20巻、714頁、1977年〕によつて例
示されるようなエイチ・シヤイ、デイ・サンおよ
びエイチ・グルエンスタイン〔（H.Shay，D.Sun
and H.Gruenstein）胃腸病学
（Gastroenterogy）1959年、26巻、903〜13頁）
のテストによつて判定した。 また、式の化合物は、非常に特異的なプロト
ン輸送酸素H+／K+ATPaseを抑制する能力によ
り抗分泌活性についてもテストした。 有効なH+／K+ATPase抑制剤は、ウサギの摘
出した胃腺におけるアミノピリン蓄積の測定を包
含する技術によつて評価される。アミノピリンは
弱塩基であつて、胃酸分泌細胞中に蓄積する。す
なわち、アミノピリンの取り込みは、分泌促進物
質によつて増大し、また、胃酸分泌抑制剤は、そ
の作用部位に応じて１またはそれ以上の分泌促進
物質に対する前記反応を減ずる。ジブチリル環状
アデノシンモノホスフエート（DBcAMP）刺激
に対する反応を減ずる化合物は、細胞内作用部位
を有すると考えられ、また、非常に特異的なプロ
トン輸送酸素H+／K+ATPaseを含め、DBcAMP
および高カリウムイオン濃度（K+）の双方に対
してその反応を減少させる化合物は、側壁細胞の
分泌表面に細胞内作用部位を有すると考えられ
る。テスト法はつぎのとおりである。 ベルグリンド・テイおよびオブリンク・ケイ・
ジエイ〔（Berglindh T.，Obrink K.J.，）アク
タ・フイジイオール・スカンジナビア（Acta
Physiol.Scand.）96巻、150〜159頁、1976年〕に
記載の方法により、ウサギの胃の部位の胃粘膜か
ら胃腺を摘出する。アミノピリン消費量の測定
は、ベルグリンド・テイ、ヘルランダー・エイ
チ・エフおよびオブリンク・ケイ・ジエイ
〔（Berglindh T.，Hellander.，H.F.，Obrink K.
J.）前出書、97巻、401〜414頁、1976年）〕によ
り記載された方法の変法を用いて行なう。 該化合物をDBcAMPおよび高K+、各々によつ
て刺激された胃腺中の14C−アミノピリン取込み
抑制能力について、まず、10-4M濃度で、場合に
よりさらに低濃度からテストした。結果は、テス
ト化合物により誘発された分泌促進物質に対する
最大の反応の抑制％として示す。H+／
K+ATPase抑制剤は、両分泌促進物質に対する反
応を減少させるものと考えられる。 製剤処法は固体または液体を包含する。当該分
野において公知の適当な担体が医薬組成物を製造
するのにいずれも用いることができる。かかる組
成物において、担体は、一般に、固体または液
体、あるいは固体と液体の混合物である。 固体の形態の組成物には、粉剤、顆粒、錠剤お
よびカプセル剤（例えば、ハードおよびソフトゼ
ラチンカプセル）が包含される。固体担体は、例
えば、フレーバー剤、潤滑剤、可溶化剤、沈殿防
止剤、充填剤、滑剤、打錠助剤、結合剤、起泡剤
または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種または
それ以上の物質であつてもよく、また、カプセル
化物質であつてもよい。粉剤において、担体は微
細に分割した固体であつて、微細に分割した活性
成分と混合される。錠剤では、該活性成分は、必
要な打錠特性を有する担体と適当な比率で混合さ
れ、所望の形および大きさに圧縮される。粉剤お
よび錠剤は、好ましくは、99％以下、例えば、10
〜80％、好ましくは、25〜75％の活性成分を含有
する。適当な固体担体には、例えば、リン酸カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シ
ヨ糖、乳糖、デキストリン、殿粉、ゼラチン、セ
ルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
低融点ワツクスおよびイオン交換樹脂が包含され
る。 本明細書において「組成物」なる語は、担体と
してのカプセル化剤を伴なつてカプセル剤を形成
する活性成分の剤形を包含し、該カプセル剤中、
活性成分は（さらに他の担体と共にあるいは伴な
わずに）該担体により囲まれ、担体と関連を有す
る。同様に、カシエー剤も包含される。 液体の形態の組成物には、例えば、懸濁液、エ
マルジヨン、シロツプ剤およびエリキシル剤が包
含される。活性成分は、例えば、水、有機溶媒、
両者の混合物または製剤上許容される油もしくは
脂肪のような製剤上許容される液体担体に懸濁す
ることができる。液体担体は、可溶化剤、乳化
剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、フレーバー剤、沈
殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調製剤、安定化
剤または浸透圧調整剤のような他の適当な製剤上
の添加剤を含有することができる。経口投与用の
液体担体の適当な例には、水（とくに、前記のよ
うな添加剤、例えば、セルロース誘導体、好まし
くは、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶
液などを含む）、アルコール（一価アルコールお
よび多価アルコール、例えば、グリセロールおよ
びグリコールなどを含む）およびその誘導体、な
らびに油（例えば、分別したヤシ油および落下生
油）が包含される。 好ましくは、該医薬組成物は、単位投与形態、
例えば、錠剤またはカプセルとすることができ
る。このような形態において、該組成物は適当な
量の活性成分を含有する単位用量に副分割され、
単位投与形態は、パツケージに入れた組成物、例
えば、パツケージに入れた粉剤とすることができ
る。該単位投与形態は、例えば、カプセル剤また
は錠剤自体であつてよく、または適当な数のいず
れかのかかる組成物のパツケージの形態とするこ
ともできる。組成物の単位用量における活性成分
の量は、個々の必要性により、10mg以下から500
mg以上まで種々に変化、調整してよい。 本発明の抗潰瘍組成物は、液体または固体組成
物の形態のいずれかの形態で経口投与することが
できる。本発明の組成物は１種またはそれ以上の
制酸剤、例えば、英国特許明細書第1284394号に
記載されているような水酸化アルミニウム、水酸
化マグネシウム、炭酸ビスマス、アルミニウムグ
リシネート、炭酸カルシウム、三珪酸マグネシウ
ム、重炭酸ナトリウムまたはアルミナゲルを含有
してもよい。 本発明のもう１つの態様においては、前記した
式の化合物またはその医薬上許容される塩が医
薬、例えば、抗潰瘍剤として提供される。 実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明する。 実施例 １ ２−ベンジルチオ−５，６−ジヒドロ−〔4H〕
−イミダゾ〔４，５，１−ｉ，ｊ〕キノリン エタノール50ml中、５，６−ジヒドロ−２−メ
ルカプト−〔4H〕−イミダゾ〔４，５，１−ｉ，
ｊ〕キノリン3.5ｇの溶液を、還流下、塩化ベン
ジル3.5mlで処理し、３時間加熱還流する。該溶
液を冷却し、結晶化を行なわせる。形成した結晶
を取し、エーテルで洗浄し、乾燥して表記化合
物を塩酸塩として得る。収量5.6ｇ。融点168〜
169℃。 元素分析値（C11H10N2S・HClとして） 理論値（％）：Ｃ，64.4；Ｈ，5.4；Ｎ，8.3 実測値（％）：Ｃ，64.2；Ｈ，5.4；Ｎ，8.7 実施例 ２ ２−（３−クロロベンジルチオ）５，６−ジヒ
ドロ−〔4H〕−イミダゾ〔４，５，１−ｉ，ｊ〕
キノリン エタノール50ml中、５，６−ジヒドロ−２−メ
ルカプト−〔4H〕−イミダゾ〔４，５，１−ｉ，
ｊ〕キノリン3.5ｇの溶液を、還流下、塩化ｍ−
クロロベンジル3.5mlで処理し、３時間加熱還流
する。冷却により形成した結晶を取し、ジエチ
ルエーテルで洗浄し、乾燥して表記化合物を塩酸
塩として得る。収量5.3ｇ。融点172〜175℃。 元素分析値、C17H15ClN2S・HClとして、 理論値（％）：Ｃ，57.8；Ｈ，4.65；Ｎ，8.1 実測値（％）：Ｃ，58.1；Ｈ，4.6；Ｎ，8.0 実施例 ３ ５，６−ジヒドロ−２−（４−フルオロフエニ
ルメチルチオ）−〔4H〕−イミダゾ〔４，５，１
−ｉ，ｊ〕キノリン 還流エタノール25ml中、５，６−ジヒドロ−２
−メルカプト−〔4H〕−イミダゾ〔４，５，１−
ｉ，ｊ〕キノリンの懸濁液をエタノール５ml中塩
化４−フルオロベンジル1.45ｇで処理する。固体
はすぐに溶液となり、該混合物を約１時間加熱還
流し、冷却する。Et2O150mlを加えると、生成物
が結晶化する。結晶を取し、Et2Oで洗浄し、
乾燥して表記化合物を塩酸塩、ヘミ水和物2.5ｇ
（73％）として得る。融点118〜120℃。 元素分析値（C17H15FN2S・HCl・0.5H2Oとし
て） 理論値（％）：Ｃ，59.4；Ｈ，5.0；Ｎ，8.15 実測値（％）：Ｃ，59.5；Ｈ，5.2；Ｎ，8.3 実施例 ４ ２−（２−クロロフエニルメチルチオ）−５，６
−ジヒドロ−〔4H〕−イミダゾ〔４，５，１−
ｉ，ｊ〕キノリン 還流エタノール25ml中、５，６−ジヒドロ−２
−メルカプト−〔4H〕−イミダゾ〔４，５，１−
ｉ，ｊ〕キノリン1.9ｇの懸濁液をエタノール中
の塩化ｏ−クロロベンジル1.61ｇで処理する。該
懸濁液はすぐに溶液になり、この混合物を２時間
加熱還流し、過し、冷却し、エーテル150mlで
希釈する。形成した結晶を取し、エーテルで洗
浄し、乾燥して表記化合物を塩酸塩2.6ｇ（74％）
として得る。融点157〜159℃。 元素分析値（C17H15ClN2S・HClとして） 理論値（％）：Ｃ，58.1；Ｈ，4.6；Ｎ，8.0 実測値（％）：Ｃ，58.4；Ｈ，4.7；Ｎ，8.0 実施例 ５ ２−（４−クロロフエニルメチルチオ）−５，６
−ジヒドロ−〔4H〕−イミダゾ〔４，５，１−
ｉ，ｊ〕キノリン 還流エタノール25ml中、５，６−ジヒドロ−２
−メルカプト−〔4H〕−イミダゾ〔４，５，１−
ｉ，ｊ〕キノリン1.9ｇの懸濁液をエタノール５
ml中の塩化４−クロロベンジル1.6ｇで処理する。
懸濁した固体はすぐ溶液となり、これを１時間加
熱還流し、過し、冷却し、エーテル75mlで希釈
する。形成した結晶を取し、エーテルで洗浄
し、乾燥して表記化合物を塩酸塩ヘミ水和物1.8
ｇ（50％）として得る。融点107〜108℃。 元素分析値（C17H15ClN2S・HCl・0.5H2Oと
して） 理論値（％）：Ｃ，56.7；Ｈ，4.8；Ｎ，7.8 実測値（％）：Ｃ，56.8；Ｈ，5.0；Ｎ，7.7 実施例 ６ ５，６−ジヒドロ−２−（２−フルオロフエニ
ルメチルチオ）−〔4H〕−イミダゾ〔４，５，１
−ｉ，ｊ〕キノリン 還流エタノール25ml中、５，６−ジヒドロ−２
−メルカプト−〔4H〕−イミダゾ〔４，５，１−
ｉ，ｊ〕キノリン1.9ｇの懸濁液をエタノール５
ml中の塩化２−フルオロベンジル1.45ｇで処理
し、混合物を１時間加熱還流する。得られた溶液
を過し、エーテル75mlを加える。冷却により形
成した結晶を取し、エーテルで洗浄し、乾燥し
て表記化合物を塩酸塩2.2ｇ（65％）として得る。
融点167〜169℃。 元素分析値（C17H15FN2S・HClとして） 理論値（％）：Ｃ，61.0；Ｈ，4.5；Ｎ，8.4 実測値（％）：Ｃ，60.9；Ｈ，4.9；Ｎ，8.35 実施例 ７ ２−ベンジルチオ−〔4H〕−イミダゾ〔４，５，
１−ｉ，ｊ〕キノリン エタノール20ml中の２−メルカプト−〔4H〕−
イミダゾ〔４，５，１−ｉ，ｊ〕キノリン1.88ｇ
を還流下に塩化ベンジル1.2mlで処理し、混合物
を3.25時間加熱還流し、冷却する。得られた混合
物をエーテル20mlで希釈し、クリーム色の固体を
エーテルで洗浄し、乾燥して表記化合物を塩酸塩
2.7ｇ（86％）として得る。融点195〜198℃。 元素分析値（C17H14N2S・HClとして） 理論値（％）：Ｃ，64.85；Ｈ，4.8；Ｎ，8.9 実測値（％）：Ｃ，64.6；Ｈ，4.9；Ｎ，9.2 実施例 ８ 実施例１と同様の方法を用い、以下に示す生成
物を製造した。
【表】
実施例 ９
実施例8a〜8fの出発物質PhCH2Clの代わりに
塩化４−クロロベンジルを用いて対応する最終生
成物を得る。 実施例 10 実施例8a〜8fの出発物質PhCH2Clの代わりに
PhCH（CH3）Clを用いて対応する最終生成物を
得る。 実施例 11 実施例8a〜8gの出発物質PhCH2Clの代わりに
塩化１−ナフチルメチルを用いて対応する最終生
成物を得る。 薬理テストの結果を以下の第２表に示す。
塩化４−クロロベンジルを用いて対応する最終生
成物を得る。 実施例 10 実施例8a〜8fの出発物質PhCH2Clの代わりに
PhCH（CH3）Clを用いて対応する最終生成物を
得る。 実施例 11 実施例8a〜8gの出発物質PhCH2Clの代わりに
塩化１−ナフチルメチルを用いて対応する最終生
成物を得る。 薬理テストの結果を以下の第２表に示す。
【表】
これらの薬理テストを行つた本発明の化合物
を、前記セナイおよびレビンの方法に従つて、
100mg／Kgまでの濃度でその毒性について試験し
た結果、実施例６の化合物を除く他の化合物は何
ら毒性徴候を示さなかつた。また、実施例６の化
合物も30mg／Kgの濃度では毒性を示さなかつた。
を、前記セナイおよびレビンの方法に従つて、
100mg／Kgまでの濃度でその毒性について試験し
た結果、実施例６の化合物を除く他の化合物は何
ら毒性徴候を示さなかつた。また、実施例６の化
合物も30mg／Kgの濃度では毒性を示さなかつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、 Ａは飽和または不飽和であつてよい炭素数１〜
４の直鎖または分枝鎖アルキレン鎖、 Ｂは飽和または不飽和であつてよい炭素数３の
直鎖アルキレン鎖、 Arはハロゲンで置換または非置換であつてよ
いフエニル基、 R1およびR2は同一または異なつて、水素、ア
ルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒド
ロキシアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニト
ロ、カルボキシ、カルボキシエステル、カルバモ
イル、カルバモイルオキシ、シアノ、アシル、ア
シルアミノまたはトリフルオロメチルを意味す
る］ で示される化合物またはその酸付加塩。 ２ 式： ［式中、 Ａは飽和または不飽和であつてよい炭素数１〜
４の直鎖または分枝鎖アルキレン鎖、 Ｂは飽和または不飽和であつてよい炭素数３の
直鎖アルキレン鎖、 Arはハロゲンで置換または非置換であつてよ
いフエニル基、 R1およびR2は同一または異なつて、水素、ア
ルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒド
ロキシアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニト
ロ、カルボキシ、カルボキシエステル、カルバモ
イル、カルバモイルオキシ、シアノ、アシル、ア
シルアミノまたはトリフルオロメチルを意味す
る］ で示される化合物またはその酸付加塩および医薬
上許容される担体からなる胃酸分泌抑制剤。
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