JPH0449555B2

JPH0449555B2 -

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Publication number: JPH0449555B2
Application number: JP26729384A
Authority: JP
Inventors: Kurosurei Rojaa
Original assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Current assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Priority date: 1983-12-16
Filing date: 1984-12-17
Publication date: 1992-08-11
Also published as: GB8333580D0; JPS60161988A; ZA849483B

Description

【発明の詳細な説明】

発明の分野本発明は複素環基を有する新規イミダゾキノリ
ン誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明は、
哺乳動物における潰瘍もしくは分泌過多の治療に
有用な新規なイミダゾキノリン誘導体、その製法
および該新規化合物を含有する医薬組成物に関す
る。発明の背景本発明者による英国特許明細書第2069492A号
には、特に、哺乳動物における潰瘍または胃酸分
泌過多の治療に有用なフエニルスルフイニルアル
キルピリジン類が開示されている。しかしなが
ら、本発明者は、ここに、そのフエニル基をイミ
ダゾキノリン基で置換して該化合物を変形するこ
とにより、抗潰瘍活性、抗分泌活性またはH⁺／
K⁺ATP_ase抑制活性の１つまたはそれ以上の活性
を有する新規化合物が得られることを見出した。発明の概要本発明は式(1)：で示される化合物、およびその医薬上許容される
塩を提供する。式中、Ａは飽和または不飽和であつてよい炭素
数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキレン鎖、Ｂは飽和または不飽和であつてよい炭素数３の
直鎖アルキレン鎖、 R¹およびR²は同一または異なつて、水素、ア
ルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒド
ロキシアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニト
ロ、カルボキシ、カルボキシエステル、カルバモ
イル、カルバモイルオキシ、アシルアミノ、例え
ば、アセトアミノのような低級アルカノイルアミ
ノ、シアノ、アシルまたはトリフルオロメチル、 Hetは、１またはそれ以上のアルキルまたはア
リールで置換または非置換のチアゾリル、キノリ
ルまたはピリジルから選ばれる複素環基であつ
て、かつＸは０または１を意味する。発明の詳説Ａの例は、CH₂、CH（CH₃）、CH（CH₃）CH₂、
CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂、CH＝CHおよびCH＝
CHCH₂であり、好ましくは、ＡはCH₂である。Ｂは、CH₂CH₂CH₂またはCH＝CHCH₂であ
る。 Het基は、一置換または多置換されてよいが、
好ましくは、一置換または二置換である。Het基
は、好ましくは、その２位で結合するが、４−チ
アゾリルのように他の位置で結合してもよい。本明細書において、アルキル基は、好ましく
は、低級アルキル、すなわち、炭素数１〜６のア
ルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ
−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルを意
味する。アルコキシ基は、好ましくは、そのアル
キル部分が前記低級アルキル基と同様である低級
アルコキシ基である。本明細書において、低級ア
ルキルまたは低級アルコキシなる語を、例えばア
リール低級アルキルのように別の基の一部として
用いる場合、その低級アルキルまたは低級アルコ
キシ部分は、特に断わらない限り、１〜６個の炭
素原子を有する。アラルキル基は、好ましくは、
アリール低級アルキル、例えば、ベンジル、フエ
ネチルまたはフエンプロピルである。アリール基
またはアラルキルのような他の基におけるアリー
ル部分は、例えば、Het基について前記した置換
基のいずれによつて置換してもよい。好ましくは、アリール基はフエニルで、アラル
キル基は炭素数７〜12のフエニルアルキルであ
る。特に好ましい式の範囲の化合物群は、Het
がピリジル、例えば、２−ピリジルである化合物
であつて、該基はHetについて前記した置換基の
いずれかにより置換されてもよいが、フエニルま
たは置換フエニルのごとき、アリールおよび置換
アリールが、Ｘが０である場合に、特に好ましい
置換基である。低級アルキル置換基も、また、重
要である。これらの化合物は、非常に特異的なプ
ロトン輸送酵素H⁺／K⁺ATP_aseを抑制するその
能力によつて評価されるように非常に興味深い抗
分泌活性を有している。とくに好ましい化合物群は式（ａ）：〔式中、Ａ、R¹およびR²は前記式の場合と同
じ、R³およびR⁴は同一または異なつて、水素、
低級アルキルまたは、非置換もしくはHetについ
て前記した置換基のいずれかで置換されたアリー
ル、ただし、R³およびR⁴の一方は水素以外を意
味する〕およびその医薬上許容される塩として表わすこ
とができる。アリールは、好ましくは、フエニル
または置換フエニルである。医薬上許容される塩
は、好ましくは、酸付加塩である。式またはａの化合物の酸付加塩は、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、
硫酸、硝酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、フマル酸、
マレイン酸、酒石酸、エンボン酸（embonic
acid；パーモ酸）、マロン酸、アルキルスルホン
酸（例えば、メタンスルホン酸）またはアリール
スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）
のごとき医薬上許容されるいずれの有機酸または
無機酸との塩であつてもよい。本発明は式の化合物の製法を包含する。Ｘが１である式の化合物、すなわち、スルフ
イニル化合物は、対応するＸが０である式の化
合物またはその医薬上許容される塩を酸化し、要
すれば、生成物を酸付加塩に変換させて製造して
もよい。酸化は、チオエーテルからスルホキシドを形成
する適当な手段のいずれを用いてもよく〔カラシ
ユ（Kharasch）オーガニツク・サルフアー・コ
ンパウンズ（Organic Sulphur Compounds）
Pergamon Press，New York，1961，Volume
１，pages 157−159）参照〕、例えば、過酸また
は過酸化物により行なつてもよい。過酸の例は過
安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸または過酢酸で
ある。過酸化水素を用いてもよい。酸化剤による
ピリジン窒素への攻撃を阻止または最小とするた
め、化合物の酸付加塩を用いるのが好ましい。Ｘが０である式の化合物は式（）： Het−Ａ−Hal （）〔式中、HetおよびＡは前記と同じ、Halはハロ
ゲン原子、とくに、塩素、臭素またはヨウ素を意
味する〕で示される化合物を式（）：〔式中、Ｂ、R¹およびR²は前記と同じ〕で示されるチオールまたはそのアルカリ金属塩と
反応させて製造してもよい。別法として、式（ａ）： Het−Ａ−SH （ａ）〔HetおよびＡは前記と同じ〕で示される化合物またはそのアルカリ金属塩を式
（ａ）：〔式中、R¹、R²、ＢおよびHalは前記と同じ〕で示されるハロゲン化物と反応させてもよい。式および式ａの出発化合物は、公知化合物
であるか、類似化合物について公知の方法で製造
することができる。式またはａの出発化合物
は、公知化合物（例えば、ジヤーナル・オブ・オ
ーガニツク・ケミストリー（J.Org.Chem）1960
年、25巻、1138頁または1963年、28巻、2581頁参
照）であるか、または類似化合物について公知の
方法で製造することもできる。前記の反応におい
て、式（）の化合物は、遊離塩基の形態、また
は酸付加塩として単離してもよい。さらに、式の化合物の製法としては、式
（）：〔式中、R¹、R²、Ａ、ＢおよびＸは前記と同じ、
Ｍはナトリウム、カリウムまたはリチウムを意味
する〕で示される化合物を式（）： Het−Ｑ（）〔式中、Hetは前記に同じ、Ｑは反応性エステル
化ヒドロキシ基またはハロゲンのような脱離基を
意味する〕で示される化合物と反応させることも含まれる。式およびの化合物は、公知化合物である
か、または類似化合物について公知の方法で製造
することができる。反応性エステル化ヒドロキシ基は、好ましく
は、有機スルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン
酸またはｐ−トルエンスルホン酸でエステル化し
たヒドロキシ基である。式の化合物およびその医薬上許容される塩
は、標準的テスト法によつて評価されるように抗
潰瘍活性および／または抗分泌活性を有してお
り、したがつて、哺乳動物における潰瘍または分
泌過多の治療に有用である。Ｘが０である式の
化合物、またはその医薬上許容される塩は、Ｘが
１である対応する化合物の中間体でもある。抗潰瘍活性はセナイおよびレビン〔（Senay
and Levine）、ブロシーデイングス・オブ・ザ・
ソサエテイー・フオー・エクスペリメント・オ
ブ・バイオロジイー・アンド・メデイシン
（Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，124，1221〜３
（1967））〕のストレス誘発性靡爛テストにより判
定した。抗分泌活性はベツチーら〔（Beattie et al，ジ
ヤーナル・オブ・メデイカルケミストリー（J.
Med.Chem.20，714（1977））〕によつて例示され
るようなエイチ・シヤイ、デイ・サンおよびエイ
チ・グルエンスタイン（H.Shay，D.Sun and
H.Gruenstein，胃腸病学（Gastroenterology，
1959，26，903〜13）の方法によつて判定した。また、式の化合物は、非常に特異的なプロト
ン輸送酵素H⁺／K⁺ATP_aseを抑制する能力によ
り抗分泌活性についてもテストした。有効なH⁺／K⁺ATP_ase抑制剤は、ウサギの摘
出した胃腺におけるアミノピリン蓄積の測定を包
含する技術によつて評価される。アミノピリンは
弱塩基であつて、胃酸分泌細胞中に蓄積する。す
なわち、アミノピリンの取り込みは、分泌促進物
質によつて増大し、また、胃酸分泌抑制剤は、そ
の作用部位に応じて１またはそれ以上の分泌促進
物質に対する前記反応を減ずる。ジブチリル環状
アデノシンモノホスフエート（DBcAMP）刺激
に対する反応を減ずる化合物は、細胞内作用部位
を有すると考えられ、また、非常に特異的なプロ
トン輸送酵素H⁺／K⁺ATP_aseを含め、DBcAMP
および高カリウムイオン濃度（K⁺）の双方に対
してその反応を減少させる化合物は、側壁細胞の
分泌表面に細胞内作用部位を有すると考えられ
る。テスト法はつぎのとおりである。ベルグリンド・テイおよびオブリンク・ケイ・
ジエイ〔（Berglindh T.，Obrink K.J.，）アク
タ・フイジイオール・スカンジナビア（Acta
Physiol.Scand.）96巻、150〜159頁、1976年〕に
より記載の基づく方法により、ウサギの胃の部位
の胃粘膜より胃腺を摘出する。アミノピリン消費
量の測定は、ベルグリンド・テイ、ヘルランダ
ー・エイチ・エフおよびオブリンク・ケイ・ジエ
イ〔（Belglindh T.，Hellander.，H.F.，Obrink
K.J.）前出書、97巻、401〜414頁、1976年）〕に
より記載された方法の変法を用いて行なう。該化合物をDBcAMPおよび高K⁺、各々によつ
て刺激された胃腺中の¹⁴C−アミノピリン取込み
抑制能力について、まず、10^-4M濃度で、場合に
よりさらに低濃度からテストした。結果は、テス
ト化合物により誘発された分泌促進物質に対する
最大の反応の抑制％として示す。H⁺／
K⁺ATP_ase抑制剤は、両分泌促進物質に対する反
応を減少させるものと考えられる。また、本発明は、Ｘが０または１である前記式
の化合物またはその医薬上許容される塩、およ
び医薬上許容される担体からなる医薬組成物を提
供する。製剤処法は、固体または液体を包含する。当該
分野において公知の適当な担体が医薬組成物を製
造するのにいずれも用いることができる。かかる
組成物において、担体は、一般に、固体または液
体、あるいは固体と液体の混合物である。固体の形態の組成物には、粉剤、顆粒、錠剤お
よびカプセル剤（例えば、ハードおよびソフトゼ
ラチンカプセル）が包含される。固体担体は、例
えば、フレーバー剤、潤滑剤、可溶化剤、沈殿防
止剤、充填剤、滑剤、打錠助剤、結合剤、起泡剤
または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種または
それ以上の物質であつてもよく、また、カプセル
化物質にあつてもよい。粉剤において、担体は微
細に分割した固体であつて、微細に分割した活性
成分と混合される。錠剤では、該活性成分は、必
要な打錠特性を有する担体と適当な比率で混合さ
れ、所望の形および大きさに圧縮される。粉剤お
よび錠剤は、好ましくは、99％以下、例えば、10
〜80％、好ましくは、25〜75％の活性成分を含有
する。適当な固体担体には、例えば、リン酸カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シ
ヨ糖、乳糖、デキストリン、殿粉、ゼラチン、セ
ルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
低融点ワツクスおよびイオン交換樹脂が包含され
る。本明細書において「組成物」なる語は、担体と
してのカプセル剤を伴なつてカプセル剤を形成す
る活性成分の剤形を包含し、該カプセル剤中、活
性成分は（さらに他の担体と共にあるいは伴なわ
ずに）該担体により囲まれ、担体と関連を有す
る。同様に、カシエー剤も包含される。液体の形態の組成物には、例えば、懸濁液、エ
マルジヨン、シロツプ剤およびエリキシル剤が包
含される。活性成分は、例えば、水、有機溶媒、
両者の混合物または製剤上許容される油もしくは
脂肪のような製剤上許容される液体担体に懸濁す
ることができる。液体担体は、可溶化剤、乳化
剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、フレーバー剤、沈
殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定化
剤または浸透圧調整剤のような他の適当な製剤上
の添加剤を含有することができる。経口投与用の
液体担体の適当な例には、水（とくに、前記のよ
うな添加剤、例えば、セルロース誘導体、好まし
くは、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶
液などを含む）、アルコール（一価アルコールお
よび多価アルコール、例えば、グリセロールおよ
びグリコールなどを含む）およびその誘導体、な
らびに油（例えば、分別したヤシ油および落花生
油）が包含される。好ましくは、該医薬組成物は、単位投与形態、
例えば、錠剤またはカプセルとすることができ
る。このような形態において、該組成物は適当な
量の活性成分を含有する単位用量に副分割され、
単位投与形態は、パツケージに入れた組成物、例
えば、パツケージに入れた粉剤とすることができ
る。該単位投与形態は、例えば、カプセル剤また
は錠剤自体であつてよく、または適当な数のいず
れかのかかる組成物のパツケージの形態とするこ
ともできる。組成物の単位用量における活性成分
の量は、個々の必要性により、10mg以下から500
mg以上まで種々に変化、調整してよい。本発明の抗潰瘍組成物は、液体または固体組成
物の形態のいずれかの形態で経口投与することが
できる。本発明の組成物は１種またはそれ以上の
制酸剤、例えば、英国特許明細書第1284394号に
記載されているような水酸化アルミニウム、水酸
化マグネシウム、炭酸ビスマス、アルミニウムグ
リシネート、炭酸カルシウム、三珪酸マグネシウ
ム、重炭酸ナトリウムまたはアルミナゲルを含有
してもよい。本発明のもう１つ別の態様においては、前記し
たＸが０または１である化合物またはその医薬上
許容される塩が、医薬、例えば、抗潰瘍剤として
提供される。本発明は、また、有効、かつ、非毒性量の式
の化合物またはその医薬上許容される塩を哺乳類
に投与することからなる潰瘍または分泌過多の治
療の必要な哺乳動物における潰瘍または分泌過多
の治療方法を提供する。投与量は、0.1〜30mg／
Kgの範囲で変えてよい。実施例つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明する。実施例１５，６−ジヒドロ−２−（２−ピリジルメチル
チオ）−4H−イミダゾ〔４，５，１−ｉ，ｊ〕
キノリンエタノール30ml中、５，６−ジヒドロ−２−メ
ルカプト−4H−イミダゾ〔４，５，１−ｉ，ｊ〕
キノリン1.9ｇの溶液を加熱還流し、塩化２−ピ
コリル塩酸塩2.5ｇで処理し、該溶液を６時間加
熱還流する。冷却により形成した固体を取し、
乾燥して表記化合物を二塩酸塩2.8ｇとして得る。
融点215℃（分解）。元素分析値、C₁₆H₁₆N₃S・2HClとして理論値（％）：Ｃ，54.1；Ｈ，5.1；Ｎ，11.8 実測値（％）：Ｃ，54.5；Ｈ，5.0；Ｎ，12.1 実施例２２−（２−ピリジルメチルスルフイニル）−５，
６−ジヒドロ−4H−イミダゾ〔４，５，１−
ｉ，ｊ〕キノリン水10ml中、５，６−ジヒドロ−２−（２−ピリ
ジルメチルチオ）−4H−イミダゾ〔４，５，１−
ｉ，ｊ〕キノリン塩酸塩4.0ｇの溶液を炭酸ナト
リウム溶液でアルカリ性とし、クロロホルムで抽
出する。該抽出液を乾燥し（MgSO₄）、蒸発さ
せ、残渣を塩化メチレン50mlに溶解し、−50℃に
冷却する。撹拌しながら３−クロロペルオキシ安
息香酸２ｇを加え、溶液を−20℃まで昇温し、そ
の時点でさらに３−クロロペルオキシ安息香酸
0.5ｇを加え、溶液を６℃で16時間維持する。つ
いで、この溶液をNa₂CO₃溶液および食塩水で洗
浄し、乾燥し（MgSO₄）、蒸発させて油状物を
得、これを酢酸エチルを溶離液として用いてアル
ミナ上でクロマトグラフイーに付して精製し、ジ
イソプロピルエーテルから結晶化させて表記化合
物を0.25水和物2.1ｇとして得る。融点100〜102
℃。元素分析値、C₁₆H₁₅N₃OS・0.25H₂Oとして、理論値（％）：Ｃ，63.7；Ｈ，5.2；Ｎ，13.9 実測値（％）：Ｃ，63.9；Ｈ，5.1；Ｎ，14.0 実施例３５，６−ジヒドロ−２−（２−（３−メチルピリ
ジル）メチルチオ）−４〔Ｈ〕−イミダゾ〔４，
５，１−ｉ，ｊ〕キノリンエタノール40ml中、５，６−ジヒドロ−２−メ
ルカプト−〔4H〕−イミダゾ〔４，５，１−ｉ，
ｊ〕キノリン3.8ｇの撹拌懸濁液を還流下、塩化
３−メチルピコリル塩酸塩3.6ｇで処理し、該混
合物を４時間加熱する。溶媒を蒸発させて除去
し、残渣を水に溶解し、2NNaOHでアルカリ性
にし、EtOAcで抽出する。抽出液を乾燥し
（MgSO₄）、蒸発させて固体を得、これをシクロ
ヘキサンから再結晶させて表記化合物4.5ｇ（75
％）を得る。融点106〜108℃。元素分析値、C₁₇H₁₇N₃Sとして、理論値（％）：Ｃ，69.1；Ｈ，5.8；Ｎ，14.2 実測値（％）：Ｃ，69.3；Ｈ，5.9；Ｎ，13.9 実施例４２−（２−ピリジルメチルチオ）−４〔Ｈ〕−イミ
ダゾ〔４，５，１−ｉ，ｊ〕キノリン塩化２−ピコリル塩酸塩0.8ｇ（0.005モル）を
エタノール17ml中２−メルカプト−〔4H〕−イミ
ダゾ〔４，５，１−ｉ，ｊ〕キノリン0.83ｇ
（0.004モル）の撹拌還流溶液に加える。該混合物
を４時間加熱還流し、蒸発させる。残渣を水に溶
解し、アルカリ性にし（2NNaOH）、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を洗浄し（0.1NNaOH）、乾
燥し（MgSO₄）、蒸発させ、残渣をシクロヘキサ
ンから再結晶させて表記化合物0.8ｇ（65％）を
得る。融点109〜110℃。元素分析値、C₁₆H₁₃N₃Sとして、理論値（％）：Ｃ，68.8 ；Ｈ，4.7；Ｎ，15.05 実測値（％）：Ｃ，68.95；Ｈ，4.7；Ｎ，14.8 実施例５５，６−ジヒドロ−２−（２−（３−メチルピリ
ジル）メチルスルフイニル）−〔4H〕−イミダゾ
〔４，５，１−ｉ，ｊ〕キノリン CH₂Cl₂50ml中、５，６−ジヒドロ−２−（２−
（３−メチルピリジル）メチルチオ）−４〔Ｈ〕−イ
ミダゾ〔４，５，１−ｉ，ｊ〕キノリン１ｇ
（0.0034モル）の溶液に、80％ｍ−クロロペルオ
キシ安息香酸0.72ｇ（0.0034モル）を０℃で撹拌
しながら加える。溶液を１時間撹拌したところで
T.L.C.（SiO₂／Et₂OまたはEtOAc）が出発物質の
存在を示したので、さらにｍ−クロロペルオキシ
安息香酸0.1ｇを加える。該溶液を０℃で0.5時間
撹拌し、室温まで温め、飽和炭酸ナトリウム溶
液、水および食塩水で洗浄し、乾燥し
（MgSO₄）、蒸発させる。残渣を、酢酸エチルを
溶離液として用いてシリカゲル上でクロマトグラ
フイーに付して精製し、ついで、酢酸エチルでト
リチユレートして表記化合物0.6ｇ（57％）を得
る。融点172〜173℃。元素分析値、C₁₇H₁₇N₃OSとして、理論値（％）：Ｃ，65.6；Ｈ，5.5；Ｎ，13.5 実測値（％）：Ｃ，65.7；Ｈ，5.6；Ｎ，13.2 実施例６５，６−ジヒドロ−２−（２−（６−フエニルピ
リジル）メチルチオ）−〔4H〕−イミダゾ〔４，
５，１−ｉ，ｊ〕キノリン５，６−ジヒドロ−２−メルカプト−〔4H〕−
イミダゾ〔４，５，１−ｉ，ｊ〕キノリン1.8ｇ
をエタノール25mlに懸濁し、水５ml中NaOH0.8
ｇの溶液を加える。得られた溶液を塩化６−フエ
ニルピコリル塩酸塩2.4ｇで処理し、該混合物を
１時間加熱還流する。反応混合物を過し、蒸発
させて油状物を得、これを酢酸エチルに溶解す
る。この溶液を手ばやく乾燥し（MgSO₄）、過
し、結晶を析出させる。結晶を取し、乾燥して
表記化合物2.2ｇ（62％）を得る。融点121〜123
℃。元素分析値、C₂₂H₁₉N₃Sとして、理論値（％）：Ｃ，73.9；Ｈ，5.4；Ｎ，11.8 実測値（％）：Ｃ，74.0；Ｈ，5.5；Ｎ，11.8 実施例７５，６−ジヒドロ−２−（２−（３，５−ジメチ
ルピリジル）メチルチオ）−〔4H〕−イミダゾ
〔４，５，１−ｉ，ｊ〕キノリンエタノール30ml、水５mlおよびNaOH0.4ｇ中、
５，６−ジヒドロ−２−メルカプト−〔4H〕−イ
ミダゾ〔４，５，１−ｉ，ｊ〕キノリン1.9ｇの
溶液を室温にて24時間、ついで60℃にて24時間塩
化３，５−ジメチルピコリル塩酸塩1.9ｇで処理
する。溶液を過し、放置すると結晶が形成し、
これを取し、乾燥して表記化合物を塩酸塩1.2
ｇ（35％）として得る。融点195〜199℃。元素分析値、C₁₈H₁₉N₃S・HClとして、理論値（％）：Ｃ，62.5；Ｈ，5.8；Ｎ，12.15 実測値（％）：Ｃ，62.0；Ｈ，5.9；Ｎ，11.9 実施例８５，６−ジヒドロ−２−（２−（３，５−ジメチ
ルピリジル）メチルスルフイニル−4H−イミ
ダゾ〔４，５，１−ｉ，ｊ〕キノリン CH₂Cl₂20ml中、５，６−ジヒドロ−２−（２−
（３，５−ジメチルピリジル）メチルチオ）−
〔4H〕−イミダゾ〔４，５，１−ｉ，ｊ〕キノリ
ン（遊離塩基）1.25ｇを０℃にて１時間ｍ−クロ
ロペルオキシ安息香酸0.9ｇで処理する。溶液を
洗浄し（Na₂CO₃）、乾燥し（MgSO₄）、生成物
を、酢酸エチルを溶離液として用いてシリカ上で
クロマトグラフイーに付して分離し、ついで、
EtOAc−MeCN−CHCl₃から再結晶させて表記
化合物2.6ｇ（20％）を得る。融点164〜165℃。元素分析値、C₁₈H₁₉N₃OSとして、理論値（％）：Ｃ，66.4；Ｈ，5.9；Ｎ，12.9 実測値（％）：Ｃ，66.2；Ｈ，6.0；Ｎ，12.9 実施例９５，６−ジヒドロ−２−〔（２−フエニルチアゾ
−ル−４−イル）メチルチオ〕−4H−イミダゾ
〔４，５，１−ｉ，ｊ〕キノリン 1N水酸化ナトリウム10.7mlおよびエタノール
10ml中、５，６−ジヒドロ−２−メルカプト
〔4H〕イミダゾ〔４，５，１−ｉ，ｊ〕キノリン
2.04ｇ（10.7ミリモル）の溶液を４−クロロメチ
ル−２−フエニルチアゾール2.25ｇ（10.7ミリモ
ル）で処理し、得られた溶液を５分間加熱還流す
る。該混合物を真空下で濃縮し、水性混合物を酢
酸エチル50mlで２回抽出する。該抽出液を乾燥し
（MgSO₄）、真空下で蒸発させて黄色油状物を得、
これをジエチルエーテル50mlでトリチユレートし
て結晶化させ、表記化合物3.62ｇ（93％）を得
る。融点116〜118℃。元素分析値、C₂₀H₁₇N₃S₂として、理論値（％）：Ｃ，66.1；Ｈ，4.7；Ｎ，11.6 実測値（％）：Ｃ，66.4；Ｈ，5.0；Ｎ，11.3 実施例 10 (A) ５，６−ジヒドロ−８−メトキシ−4H−イ
ミダゾ〔４，５，１−ｉ，ｊ〕キノリン−２
〔1H〕−チオンメタノール200ml中、６−メトキシ−８−ニ
トロキノリン20ｇ（98ミリモル）の懸濁液を
PtO₂0.5ｇ上にて、50p.s.i.で2.5時間水素添加す
る。溶液を酢酸11.5ml（200ミリモル）および
PtO₂0.5ｇで処理し、50p.s.i.で18時間水素添加
する。触媒を去し、溶液を真空下で蒸発させ
て油状物を得る。残渣を1N水酸化ナトリウム
200mlでアルカリ性とし、水性混合物をジエチ
ルエーテル200mlで２回抽出する。抽出液を乾
燥し（MgSO₄）、真空下で蒸発させて粗製の８
−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６
−メトキシキノリンを赤色油状物として得る。この油状物をメタノール100mlに溶解し、該
溶液をCS₂10ml（167ミリモル）で処理し、18
時間加熱還流し、室温まで冷却し、真空下で蒸
発させて褐色の固体を得る。該固体を温1N水
酸化ナトリウム100mlに溶解し、冷却した溶液
をジイソプロピルエーテル200mlで２回洗浄す
る。エーテル性洗液を0.1N水酸化ナトリウム
100mlで抽出する。水性液および抽出液を合し、
蒸気浴で加熱し、活性炭で脱色し、過し、０
℃に冷却し、撹拌しながら酢酸10mlで中和す
る。沈殿物を過し、多量の水で洗浄し、真空
下で乾燥して明褐色結晶の５，６−ジヒドロ−
８−メトキシ−4H−イミダゾ〔４，５，１−
ｉ，ｊ〕キノリン−２〔1H〕−チオン18.2ｇ
（84％）を得る。融点188〜192℃。元素分析値、C₁₁H₁₂N₂OSとして、理論値（％）：Ｃ，60.0；Ｈ，5.5；Ｎ，12.7 実測値（％）：Ｃ，59.8；Ｈ，5.5；Ｎ，12.4 (B) ５，６−ジヒドロ−８−メトキシ−２−〔（６
−フエニルピリジン−２−イル）メチルチオ〕
−4H−イミダゾ〔４，５，１−ｉ，ｊ〕キノ
リン２−クロロメチル−６−フエニルピリジン塩
酸塩1.942ｇ（8.1ミリモル）をエタノール16ml
および1N水酸化ナトリウム16.2ml中５，６−
ジヒドロ−８−メトキシ−4H−イミダゾ〔４，
５，１−ｉ，ｊ〕キノリン２〔1H〕−チオン
1.78ｇ（8.1ミリモル）の溶液に加える。該混
合物を15秒間加熱還流し、室温まで冷却する。
エタノールを真空下で蒸発させて除き、水性混
合物をジクロロメタン150mlで２回抽出する。
抽出液を乾燥し（MgSO₄）、真空下で蒸発させ
て褐色の固体を得、これをMeOHから再結晶
させて表記化合物を0.25水和物2.77ｇ（88％）
として得る。融点134〜135℃。元素分析値、C₂₃H₂₁N₃OS・0.25H₂Oとして、理論値（％）：Ｃ，70.5；Ｈ，5.5；Ｎ，10.7 実測値（％）：Ｃ，70.5；Ｈ，5.8；Ｎ，10.4 実施例 11 ５，６−ジヒドロ−２−（キノリン−２−イル
メチルチオ）−4H−イミダゾ〔４，５，１−
ｉ，ｊ〕キノリンエタノール25mlおよび1N水酸化ナトリウム中、
５，６−ジヒドロ−4H−イミダゾ〔４，５，１
−ｉ，ｊ〕キノリン−２（1H）−チオン2.02ｇ
（11.6ミリモル）の溶液を２−（クロロメチル）キ
ノリン塩酸塩2.48ｇ（11.6ミリモル）で処理し、
加熱還流し、室温まで冷却した後、エタノールを
真空下で蒸発させて除く。水性混合物を過し、
沈殿物を水50mlで５回洗浄し、真空下で乾燥し、
シクロヘキサン−EtOAcから再結晶させて黄色
結晶の５，６−ジヒドロ−２−（キノリン−２−
イルメチルチオ）−4H−イミダゾ〔４，５，１−
ｉ，ｊ〕キノリン2.13ｇ（55％）を得る。融点
125〜126℃。元素分析値、C₂₀H₁₇N₃Sとして、理論値（％）：Ｃ，72.5；Ｈ，5.2；Ｎ，12.7 実測値（％）：Ｃ，72.8；Ｈ，5.3；Ｎ，12.4 実施例 12 ５，６−ジヒドロ−２−（３−ピリジルメチル
チオ）−4H−イミダゾ〔４，５，１−ｉ，ｊ〕
キノリン実施例１の方法に従い、エタノール30ml中、
５，６−ジヒドロ−２−メルカプト−4H−イミ
ダゾ〔４，５，１−ｉ，ｊ〕キノリン1.9ｇを塩
化３−ピコリル塩酸塩2.5ｇで処理して表記化合
物を二塩酸塩として得る。実施例 13 ５，６−ジヒドロ−２−（４−ピリジルメチル
チオ−4H−イミダゾ〔４，５，１−ｉ，ｊ〕
キノリン実施例１の方法に従い、エタノール30ml中、
５，６−ジヒドロ−２−メルカプト−4H−イミ
ダゾ〔４，５，１−ｉ，ｊ〕キノリン1.9ｇを塩
化４−ピコリル塩酸塩2.5ｇで処理して表記化合
物を塩酸塩として得る。遊離塩基の融点105〜107℃。実施例 14 実施例１の方法に従い、以下に示す化合物を製
造した。 (a) R¹およびR²＝Ｈ (b) R¹＝Ｈ、R²＝Cl (c) R¹＝CN、R²＝Ｈ (d) R¹＝NO₂、R²＝Ｈ (e) R¹＝Cl、R²＝Ｈ実施例 15 実施例２の方法に従い、以下に示すスルフイニ
ル化合物を製造した。 (a) R¹＝MeO、R²＝Ｈ (b) R¹＝CN、R²＝Ｈ (c) R¹＝Ｈ、R²＝MeO (d) R¹＝CN、R²＝MeO つぎに、薬理テストの結果を以下の第１表に示
す。

【表】これら薬理テストを行つた化合物を、前記セナ
イおよびレビンの方法において、100mg／Kgまで
の濃度でその毒性を試験したところ、いずれの化
合物も何ら毒性を示さなかつた。実施例 16 ５，６−ジヒドロ−８−メトキシ−２−（キノ
リン−２−イルメチルチオ）−4H−イミダゾ
〔４，５，１−ｉ，ｊ〕キノリン２−クロロメチルキノリン塩酸塩0.845ｇ（4.0
ミリモル）を1NNaOH8mlおよびEtOH8ml中５，
６−ジヒドロ−８−メトキシ−4H−イミダゾ
〔４，５，１−ｉ，ｊ〕キノリン−２（1H）−チオ
ン0.871ｇ（4.0ミリモル）に加える。該混合物を
加熱還流し、室温に冷却し、真空中にて冷却し
て、水性残渣をCH₂Cl₂50mlにて抽出する。抽出
液を1NNaOH（２×30ml）および食塩水（20ml）
で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、真空中にて蒸発し
て油状物を得る。これをクロマトグラフイー
（SiO₂、Et₂O）に付して精製し、Et₂O−石油エー
テルでトリチユレートし、表記化合物0.885ｇ
（62％）を黄色結晶として得た。融点89〜91℃。元素分析値、C₂₁H₁₉N₃OSとして、理論値（％）：Ｃ，69.8；Ｈ，5.3；Ｎ，11.6 実測値（％）：Ｃ，70.1；Ｈ，5.4；Ｎ，11.4 実施例 17 ５，６−ジヒドロ−８−メトキシ−２−（４−
ピリジルメチルチオ−4H−イミダゾ〔４，５，
１−ｉ，ｊ〕キノリンメタノール中５，６−ジヒドロ−８−メトキシ
−２−メルカプト−4H−イミダゾ〔４，５，１
−ｉ，ｊ〕キノリン（2.2ｇ）に塩化４−ピコリ
ル塩酸塩（1.68ｇ）を添加し、混合物を室温で16
時間、還流下に２時間撹拌する。溶媒を蒸発して
除去し、残渣を水に溶解する。該溶液をEtOAc
で洗浄し，ついでアルカリ性とし（水性
NaOH）、CHCl₃で抽出する。短いカラムクロマ
トグラフイー（SiO₂／CHCl₃）に付した後、残
渣をEtOAcより結晶化させ表記化合物1.45ｇ（43
％）を得る。融点99〜101℃。元素分析値、C₁₇H₁₇N₃OSとして、理論値（％）：Ｃ，65.6；Ｈ，5.5；Ｎ，13.5 実測値（％）：Ｃ，65.55；Ｈ，5.6；Ｎ，13.8

Claims

【特許請求の範囲】１式：［式中、Ａは飽和または不飽和であつてよい炭素数１〜
４の直鎖または分枝鎖アルキレン鎖、Ｂは飽和または不飽和であつてよい炭素数３の
直鎖アルキレン鎖、 R¹およびR²は同一または異なつて、水素、ア
ルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒド
ロキシアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニト
ロ、カルボキシ、カルボキシエステル、カルバモ
イル、カルバモイルオキシ、シアノ、アシル、ア
シルアミノまたはトリフルオロメチル、 Hetはアルキルまたはアリールで置換または非
置換のチアゾリル、キノリルまたはピリジルから
選ばれる複素環基であり、ｘは０または１を意味
する］で示される化合物、またはその医薬上許容される
塩。２有効、かつ、非毒性量の式：［式中、Ａは飽和または不飽和であつてよい炭素数１〜
４の直鎖または分枝鎖アルキレン鎖、Ｂは飽和または不飽和であつてよい炭素数３の
直鎖アルキレン鎖、 R¹およびR²は同一または異なつて、水素、ア
ルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒド
ロキシアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニト
ロ、カルボキシ、カルボキシエステル、カルバモ
イル、カルバモイルオキシ、シアノ、アシル、ア
シルアミノまたはトリフルオロメチル、 Hetはアルキルまたはアリールで置換または非
置換のチアゾリル、キノリルまたはピリジルから
選ばれる複素環基であり、ｘは０または１を意味
する］で示される化合物、またはその医薬上許容される
塩、および医薬上許容される担体からなる胃酸分
泌過多抑制剤。