JPS6350353B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPS6350353B2
JPS6350353B2 JP54122506A JP12250679A JPS6350353B2 JP S6350353 B2 JPS6350353 B2 JP S6350353B2 JP 54122506 A JP54122506 A JP 54122506A JP 12250679 A JP12250679 A JP 12250679A JP S6350353 B2 JPS6350353 B2 JP S6350353B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
bis
formula
imidazole
compound
fluorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP54122506A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5545693A (en
Inventor
Tairaa Hiru Deibitsudo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Publication of JPS5545693A publication Critical patent/JPS5545693A/ja
Publication of JPS6350353B2 publication Critical patent/JPS6350353B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規２，2′−アルキルジイルビス（チ
オ）ビス（イミダゾール）類、さらに詳しくは、
イミダゾール環の４位および５位に置換フエニル
基を有する２，2′−アルキルジイルビス−（チオ）
ビス（イミダゾール）類に関する。 これら化合物は細胞媒介免疫（cell−mediated
immunity）を調節しおよび／または抗関節炎活
性を有し、例えばリウマチ様関節炎の処置におけ
る炎症の解消に有用である。 本発明化合物は、式： 〔式中、R1はメトキシ、メチルチオ、トリフル
オロメチル、塩素、フツ素、臭素またはフエニル
環の隣接位と合してメチレンジオキシ；R2およ
びR3はともに水素または一方が水素、他方がメ
チル；ｎは０、１または２；Ｘは−（CH2）n−（ｍ
は０〜４、ただしR1が塩素のときｍは０でな
い）、
【式】
【式】および
【式】からなる群から選ばれる基を表 わす〕 で示される化合物またはその薬理学的に許容され
る非毒性塩である。 本発明化合物のうち、R1がメトキシまたはフ
ツ素である化合物（）が選ばれる。 本発明化合物の他の群はR1がメトキシまたは
フツ素で、ｎが０、Ｘが−（CH2）n−（ただし、ｍ
は０、１または２である）である化合物（）で
ある。 本発明の具体例として次のものが挙げられる。 ２，2′−〔１，２−エタンジイルビス（チオ）〕
ビス〔４，５−ビス（４−フルオロフエニル）−
1H−イミダゾール〕 ２，2′−チオビス〔４，５−−フルオロフエニ
ル）−1H−イミダゾール〕 ２，2′−〔メタンジイルビス（チオ）〕ビス（ス
ルホキシ）〕ビス〔４，５−ビス（４−フルオロ
フエニル）−1H−イミダゾール〕 ２，2′−〔１，２−エタンジイルビス（スルホ
キシ〕ビス〔４，５−ビス（４−フルオロフエニ
ル）−1H−イミダゾール〕 ４，５−ビス（４−フルオロフエニル）−２−
〔２−（４，５−ビス（４−フルオロフエニル）−
1H−２−イミダゾリルチオ）エチルチオ〕−１−
メチルイミダゾール〕 ２，2′−〔１，３−プロパン−２−オールジイ
ルビス（チオ）〕ビス〔４，５−ビス（４−フル
オロフエニル）−1H−イミダゾール〕 ２，2′−〔１，３−プロパン−２−オンジイル
ビス（チオ）〕ビス〔４，５−ビス（４−フルオ
ロフエニル）−1H−イミダゾール〕 数種のビスイミダゾール化合物は公知である。
ジヨンソン等のJ.Am.Chem.Soc.（64：2706
（1942））には２，2′−チオビス（1H−イミダゾ
ール）および２，2′−チオビス〔４−ビス（メチ
ル）−1H−イミダゾール〕の化合物が開示されて
いる。ドイツ特許第960279号には２，2′−チオビ
ス〔４，５ビス（フエニル）−1H−イミダゾー
ル、ビス（１−メチル−２−1H−イミダゾリル）
ジスルフアイドおよびビス（１−フエニル−２−
イミダゾリル）ジスルフアイドが開示されてい
る。サール（Searle）著のJ.Appl.Chem.
（London）５：313（1955）には２，2′−〔メタン
ジイルビス（チオ）−1H−イミダゾール〕が記載
されており、オグラ（Ogura）等著のChem.
Pharm.Bull.16（11）：2167（1968）には１，２−
ビス（２−ベンズイミダゾリルチオ）エタンの合
成についての報告があるが、本発明に係る置換ビ
スイミダゾール化合物は公知化合物ではない。 R2およびR3の双方が水素であり、ｎが０、ｍ
が１〜４の本発明化合物は次の反応式にしたがい
製造される。 〔式中、R1およびＸは上記と同意義。ｍが０で
ある場合は除く。Ｙはハロゲン、好ましくは塩
素、または臭素である〕。 上記反応式に従い、適当な置換イミダゾール−
２−チオンをジハロアルカン（例えば１，２−ジ
ブロモエタン）、ジハロプロパノールまたはジハ
ロプロパノンと反応させて化合物（）を得る。
反応は極性有機溶媒、例えばメタノール、エタノ
ール、ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド中で室温ないし溶媒沸点までの温度におい
て行われるのが好ましい。標準的技術を用いてこ
の生成物を単離してジハロゲン化水素化塩として
化合物（）を得、これを公知方法により、例え
ば塩基と反応させて遊離塩基に変換する。 ｍが０（ジスルフアイド結合）であるときは、
R2およびR3が水素、ｎが０である化合物（）
は対応する置換イミダゾール−２−チオンをヨウ
素またはヨウ素担持体（例えば１，２−ジヨ−ド
デトラフルオロエチレン）と、塩基（例えばナト
リウムエトキシド）の存在下に反応させて製造す
るのが好ましい。 R2がR3の１つがメチルである化合物（）は
R2およびR3が双方とも水素である対応する化合
物を水素化ナリウムで処理し、次いでヨウ化メチ
ルを添加して製造される。 ｎが１（スルホキシド化合物）であるときは、
化合物（）はｎが０である対応する化合物をｍ
−クロロ過安息香酸で通常の方法にしたがつて処
理することにより製造される。 ｎが２（スルホン化合物）である化合物（）
はｎが０である対応する化合物を過酸化水素で通
常方法にしたがつて酸化することにより製造する
ことができる。 チオン原料物質は公知物質であり、公知方法に
より製造される適当な置換ベンゾイル類をチオウ
レアとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサノ
ールまたは同等の溶媒中で反応させることにより
製造される。 化合物（）の薬理学的許容酸付加塩は公知方
法により強酸またはやや強酸である有機または無
機酸を用いて形成される。例えば、上記塩基を水
性混和溶媒、例えばエタノール中無機または有機
酸と反応させ、溶媒を除去してその塩を単離する
かまたは酸が溶解するときは水性非混和溶媒、例
えばエチルエーテルまたはクロロホルム中で反応
させ、溶媒を除去して単離するかあるいは直接分
離する。本発明化合物中に含まれる塩の具体例と
しては、マレイン酸塩、フマール酸塩、乳酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩および
硝酸塩が挙げられる。 本発明化合物は抗関節炎剤または細胞媒介免疫
の調節剤として有用である。 細胞媒介免疫を調節する能力は、試験化合物の
投与により生ずるマウス足部の浮腫の変化を測定
するオキサゾロン誘導接触感度試験法により決定
される。この試験法はグリスボルド等著の
Cellular Immunology11：198（1974）および同
著のInflammation2(4)：277（1977）に記載されて
おり、該免疫反応の増強効果を測定することを目
的とする。したがつて、該試験は、細胞媒介免疫
調節剤のスクリーニングに関する。リウマチ様関
節炎の細胞媒介免疫反応性の関連についてはバツ
シユ等著のJ.Pheumatology4：377（1977）に記載
されている。本発明化合物の多くは約12.5〜100
mg／Kgの経口投与によりオキサゾロン誘導応答を
強める。本発明の一定化合物中により示されるこ
の活性の具体例を下記第１表に示す。
【表】 本発明化合物の抗関節炎活性は経口的に約12.5
〜100mg／Kg／日投与してラツトの足部浮腫の減
少を測定することにより示される補佐薬誘導多発
関節炎を抑制する能力により示される。この試験
法において、補佐薬関節炎を白色パラフイン油に
懸濁させた牛酪菌（Mycobacterium
butyricum）0.75mgを左後足の足パツドに単一皮
内注射することによりラツトに発生させた。注射
された足は膨張（体積増加）し、３〜５日以内に
最大となる（初期障害）。初期には体重減少を示
す。補佐薬関節炎（二次障害）が約10日後生じ
る。注射されない右後足の膨張、体重減少、注射
された左後足の体積増加を示すのが特徴である。
補佐薬注射の日から始まり、４、５、11および12
日目を除き17日間、試験化合物を毎日投与した。
抗炎症活性は膨張した足の体積の減少により示さ
れ、抗関節炎活性は補佐薬の初期および二次障害
の進展に対する動物の保護能力により示される。
一定の本発明化合物により示されるこの活性の具
体例を第２表に示す。
【表】 本発明化合物のうち、本発明化合物の具体例と
して列挙した化合物は細胞媒介免疫の調節および
抗関節活性の双方を示す。 本発明化合物は薬理学的に見て、ヒトの抗炎症
剤として有用である。あるものはとくに、抗関節
炎剤として有用である。 本発明化合物の毒性を調べるために補佐薬誘導
関節炎モデルにおいて以下の試験を行なつた。す
なわち、第４、５、11および12日目を除いて17日
間、第２表に示した化合物番号１〜８の化合物
を、それぞれ、50mg／Kg／日の用量にて８匹の動
物に投与したところ、100％の生存率を示した。 本発明化合物は常法により標準的薬理学的担体
と活性を生ずるに充分量の化合物（）またはそ
の塩を結合させることにより製造される通常の投
与形態で投与される。これらの薬剤の調製には、
所望の製剤を得るに適当な成分を混合、粒状化お
よび圧縮または溶解する工程を含む。得られる薬
理学的組成物も本発明の対象の１つである。 使用される薬剤用担体は固体または液体のいず
れであつてもよく、固体担体の具体例としては、
ラクトース、白陶土、シヨ糖、タルク、ゼラチ
ン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マ
グネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。液
体担体の具体例としてはシロツプ、ピーナツツ
油、オリーブ油および水が挙げられる。同様に、
上記担体は周知の作用遅延剤、例えばグリセリル
モノステアレートまたはグリセリルジステアレー
ト単独またはワツクスと併用して用いることがで
きる。 薬剤の形態は種々使用することができる。固体
担体を使用する場合は、錠剤、硬ゼラチンカプセ
ル中の粉末またはペレツト形態あるいはトローチ
またはロゼンジ形態とすることができる。固体担
体重は広い範囲で変わり得るが、約25mg〜１ｇが
好ましい。液体担体を使用する場合は、シロツ
プ、エマルジヨン、軟ゼラチンカプセル、殺菌注
射液（例えばアンプル）または非水性懸濁液の形
態とされよう。 安定な水溶性投与形態を得るために、化合物
（）の薬理学的酸付加塩、好ましくは塩酸塩ま
たは硫酸塩が有機または無機酸水溶液、例えばコ
ハク酸または好ましくはクエン酸の0.3M溶液に
溶解される。硫酸塩および塩酸塩に加えて、メタ
ンスルホン酸塩、リン酸塩および臭化水素酸塩が
他の水溶性塩の具体例として挙げられる。 各投与単立量には約25〜200mgの活性成分を含
むのが好ましい。 化合物（）を動物内に投与して細胞媒介免疫
の調節および／または抗関節炎活性を与えること
も発明の対象である。化合物は所望の活性を得る
に充分な量が投与される。投与形態は経口または
非経口的であつてよい。１日当りの投与量は約75
〜600mgが好ましい。これにより所望の活性が得
られる。 活性成分量の決定に当つては、明細書記載の適
当な試験におけるその化学成分の活性および処理
対象のサイズが考慮されなければならない。 次の実施例は本発明の例示のためのもので、こ
れに限定されるものではない。特記しないかぎ
り、全ての温度は℃である。 実施例 １ ２，2′−〔１，２−エタンジイルビス（チオ）〕
ビス〔４，５−ビス（４−ブロモフエニル）−
1H−イミダゾール〕の製造： ４，４−ジブロモベンゾイン（25ｇ、0.068モ
ル）とチオウレア（10.3ｇ、0.14モル）のヘキサ
ノール（200ml）混液を水との共沸蒸留下に３時
間還流し、その溶液を冷却し、エタノール（300
ml）を加える。この混合物をさらに冷却し、形成
された小針状結晶を集め、冷エタノール、次いで
エーテルで洗浄し、乾燥する。この生成物を酢酸
エチルから再結晶させて、４，５−ビス−（４−
ブロモフエニル）−1H−イミダゾール−２−チオ
ンを得る。融点288゜ ４，５−ビス（４−ブロモフエニル）−1H−イ
ミダゾール−２−チオン（10ｇ、0.024モル）お
よび１，２−ジブロモエタン（2.3ｇ、0.012モ
ル）のエタノール（100ml）混液を還流温度に７
時間加熱し、その後室温まで冷却する。得られる
生成物を取し、エーテルで洗浄後メタノールか
ら再結晶して標記化合物を二臭化水素酸塩として
得る。融点244−251゜ C32H22Br4N4S2・2HBr 計算値：38.13％Ｃ；2.40％Ｈ；5.56％Ｎ 実験値：37.94％Ｃ；2.53％Ｈ；5.52％Ｎ ２，2′−〔１，２−エタンジイルビス（チオ）〕
ビス〔４，５−ビス（４−ブロモフエニル）−1H
−イミダゾール〕二臭化水素酸塩（約65ｇ）を温
エタノール（150ml）でスラリー化し、５％炭酸
ナトリウム水溶液（500ml）を加える。この混合
物を過し、沈澱物を水、次いででエタノールで
洗浄し、風乾、再結晶して標記化合物を得る。 実施例 ２ ２，2′−〔１，２−エタンジイルビス（チオ）〕
ビス〔４，５−ビス（４−トリフルオロメチル
フエニル）−1H−イミダゾール〕の製造： ｐ−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（50
ｇ、0.24モル）、３−エチル−５−（２−ヒドロキ
シエチル）−４−メチル−１，３−チアゾリウム
ブロミド（3.6ｇ、0.014モル）およびトリエチル
アミン（8.8ｇ、0.087モル）のエタノール（200
ml）混液をアルゴン雰囲気下1.5時間還流させ、
冷却後、できるだけ空気が入らないように注意し
てこの混合物を水中に注ぎ、即時クロロホルム中
に抽出させる。クロロホルム抽出物を５％炭酸ナ
トリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた。減圧下溶媒を除去し、ほとん
ど定量の粗４，4′（トリフルオロメチル）ベンゾ
インを得る。これをさらに精製することなく使用
する。 ４，4′−ジ（トリフルオロメチル）ベンゾイン
（50ｇ、0.15モル）およびチオウレア（15.2ｇ、
0.2モル）のジメチルホルムアミド（350ml）混液
をアルゴン雰囲気下に３時間還流し、冷却した溶
液を水１中に注ぎ、得られる固体を集め、水
洗、風乾後エタノールから再結晶させ、４，５−
ビス（４−トリフルオロメチルフエニル）−1H−
イミダゾール−２−チオンを得る。融点312〜
315゜ ４，５−ビス（４−トリフルオロメチルフエニ
ル）−1H−イミダゾール−２−チオン（８ｇ、
0.02モル）および１，２−ジブロモエタン（２，
２ｇ、0.017モル）のエタノール（100ml）混液を
一夜還流させ、この混合物を冷却し、沈澱物を
取し、エタノールから再結晶させて標記化合物を
二臭化水素酸塩として得る。融点252−254゜ C36H22F12N4S2・2HBr 計算値：44.83％Ｃ；2.51％Ｈ；5.81％Ｎ； 16.57％Br 実験値：44.85％Ｃ；2.68％Ｈ；5.68％Ｎ； 16.37％Br ２，2′−〔１，２−エタンジイルビス（チオ）〕
ビス〔４，５−ビス（４−トリフルオロメチルフ
エニル）−1H−イミダゾール〕二臭化水素酸塩を
実施例１に記載の方法により標記化合物に変換す
る。 実施例 ３ ２，2′−〔１，２−エタンジイルビス（チオ）〕
ビス〔４，５−ビス（４−メトキシフエニル）
−1H−イミダゾール〕の製造： ４，５−ビス（４−メトキシフエニル）−1H−
イミダゾール−２−チオン（融点265゜）を、実施
例１および２記載のイミダゾールチオン類製造法
のいずれかにおいて当量の４，4′−ジメトキシベ
ンゾインと置換して製造する。 ４，５−ビス（４−メトキシフエニル）−1H−
イミダゾール−２−チオン（31.2ｇ、0.1モル）
と１，２−ジブロモエタン（9.3ｇ、0.05モル）
のエタノール（300ml）混液を４時間還流させる。
冷却後、減圧下に溶媒を除去し、得られる固体を
エーテルで処理し、過する。固体生成物をエタ
ノールから数回再結晶させて標記化合物を二臭化
水素酸塩（水和物）として通る。融点228゜ C36H34N4O4S2・2HBr・1.5H2O 計算値：51.44％Ｃ；4.68％Ｈ；6.67％Ｎ 実験値：51.37％Ｃ；4.81％Ｈ；6.52％Ｎ ２，2′−〔１，２−エタンジイルビス（チオ）〕
ビス〔４，５−ビス（４−メトキシフエニル）−
1H−イミダゾール〕二臭化水素酸塩を実施例１
に記載の方法で標記化合物に変換する。 実施例 ４ ２，2′−〔１，２−エタンジイルビス（チオ）〕
ビス〔４，５−ビス（４−クロロフエニル）−
1H−イミダゾール〕の製造： ４，５−ビス（４−クロロフエニル）−1H−イ
ミダゾール−２−チオンを、実施例１および２に
記載のイミダゾールチオン類の製造法のいずれか
において当量の４，4′−ジクロロベンゾインと置
換して製造した。 ４，５−ビス（４−クロロフエニル）−1H−イ
ミダゾール−２−チオン（20ｇ、0.062モル）と
１，２−ジブロモエタン（5.8ｇ、0.031モル）の
エタノール（200ml）混液を6.5時間還流させ、得
られる固体生成物を取し、エタノール次いでエ
ーテルで洗浄する。これをメタノールから再結晶
させ、標記化合物を二臭化水素酸塩（水和物）と
して得る。融点251−252゜ C32H22Cl4N4S2・2HBr・2.5H2O 計算値：43.91％Ｃ；3.11％Ｈ；6.40％Ｎ； 7.40％Ｓ 実験値：43.81％Ｃ；3.25％Ｈ；6.36％Ｎ； 7.54％Ｓ ２，2′−〔１，２−エタンジイルビス（チオ）〕
ビス〔４，５−ビス（４−クロロフエニル）−1H
−イミダゾール〕二臭化水素酸塩を実施例１に記
載の方法により標記化合物に変換する。 実施例 ５ ２，2′−〔１，２−エタンジイルビス（チオ）〕
ビス〔４，５−ビス（４−フルオロフエニル）
−1H−イミダゾール〕の製造： ４，５−ビス（４−フルオロフエニル）−1H−
イミダゾール−２−チオン（融点309−311゜）を、
実施例１および２に記載のイミダゾールチオン類
の製造法のいずれかにおいて当量の４，4′−ジフ
ルオロベンゾインと置換して製造する。 ４，５−ビス（４−フルオロフエニル）−1H−
イミダゾール−２−チオン（15.2ｇ、0.053モル）
と１，2.ジブロモエタン（4.9ｇ、0.026モル）の
ジオキサン（300ml）混液を2.5時間還流させ、そ
の後冷却する。得られる固体を取してエーテル
で洗浄し、エタノール／エーテル／ジメチルホル
ムアミド（35：60：５）から再結晶させて標記化
合物をその二臭化水素酸塩（水和物）として得
る。融点302−304゜ C32H22F4N4S2・2HBr・2H2O 計算値：48.01％Ｃ；3.59％Ｈ；7.00％Ｎ； 19.96％Br 実験値：48.24％Ｃ；3.83％Ｈ；6.77LN； 19.57％Br ２，2′−〔１，２−エタンジイルビス（チオ）〕
ビス〔４，５−ビス（４−フルオロフエニル）−
1H−イミダゾール〕二臭化水素酸塩を実施例１
記載の方法により変換して標記化合物を得る。融
点307−310゜ C32H22F4N4S2 計算値：63.77％Ｃ；3.68％Ｈ；9.30％Ｎ 実験値：63.37％Ｃ；3.84％Ｈ；9.12％Ｎ ２，2′−〔１，２−エタンジイルビス（チオ）〕
ビス〔４，５−ビス（４−フルオロフエニル−
1H−イミダゾール〕二臭化水素酸塩（10ｇ）の
メタノール（400ml）溶液をAG1−X10分析級ア
ニオン交換樹脂・塩化物形態のカラムに通し、溶
媒除去およびメタノールからの再結晶後二塩酸
（水和物）として標記化合物を得る。融点190−
195゜（分解） C32H22F4N4S2・2HCl・H2O 計算値：55.41％Ｃ；3.78％Ｈ；8.07％Ｎ 実験値：54.95％Ｃ；4.02％Ｈ；8.05％Ｎ ４，５−ビス（４−フルオロフエニル）−1H−
イミダゾール−２−チオン（10ｇ、0.034モル）
と１，２−ジクロロエタン（1.7ｇ、0.017モル）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（45ml）混液を
80℃で24時間撹拌し、その後冷却して沈澱物を取
り、メタノールから再結晶させて三水和物を得
る。融点234−236゜ C32H22F4N4S2・2HCl・3H2O 計算値：52.68％Ｃ；4.14％Ｈ；7.68％Ｎ 実験値：52.95％Ｃ；3.79％Ｈ；7.82％Ｎ 実施例 ６ ２，2′−〔１，３−プロパンジイルビス（チ
オ）〕ビス〔４，５−ビス（４−フルオロフエ
ニル）−1H−イミダゾール〕の製造： ４，５−ビス（４−フルオロフエニル）−1H−
イミダゾール−２−チオン（８ｇ、0.028ml）と
１，３−ジブロモプロパン（2.8ｇ、0.014モル）
のジオキサン（175ml）混液を2.5時間還流させ、
冷却後、エーテル（300ml）を加え、得られる白
色固体を取し、エーテルで洗浄し、ジオキサン
−エーテルから再結晶させ、二臭化水素酸塩（水
和物）として標記化合物を得る。融点176−178゜ C33H24F4N4S2・2HBr・1.5H2O 計算値：49.20％Ｃ；3.63％Ｈ；6.96％Ｎ； 19.84％Br 実験値：49.38％Ｃ；3.88％Ｈ；6.70％Ｎ； 20.08％Br ２，2′−〔１，３−プロパンジイルビス（チ
オ）〕ビス〔４，５−ビス（４−フルオロフエニ
ル）−1H−イミダゾール〕二臭化水素酸塩を実施
例１に記載の方法により標記化合物に変換する。 実施例 ７ ２，2′−〔１，４−ブタンジイルビス（チオ）〕
ビス〔４，５−ビス（４−フルオロフエニル）
−1H−イミダゾール〕の製造： ４，５−ビス（４−フルオロフエニル）−1H−
イミダゾール−２−チオン（5.8ｇ、0.02モル）
と１，４−ジブロモブタン（4.3ｇ、0.02モル）
のジオキサン（75ml）溶液を１時間還流する。冷
却後、エーテルを添加し、形成された固体を取
する。この生成物を風乾し、イソプロパノールか
ら再結晶させ、二臭化水素酸塩（水和物）として
標記化合物を得る。融点172−174° C34H26F4N4S2・2HBr・H2O 計算値：50.28％Ｃ；3.78％Ｈ；6.91％Ｎ 実験値：50.30％Ｃ；3.68％Ｈ；6.88％Ｎ ２，2′−〔１，４−ブタンジイルビス（チオ）〕
ビス〔４，５−ビス（４−フルオロフエニル）−
1H−イミダゾール〕二臭化水素酸塩を実施例１
に記載の方法で標記化合物に変換する。 実施例 ８ ２，2′−〔メタンジイルビス（チオ）〕ビス
〔４，５−ビス（４−フルオロフエニル）−1H
−イミダゾール〕の製造： ４，５−ビス（４−フルオロフエニル）−1H−
イミダゾール−２−チオン（８ｇ、0.028モル）
とジブロモメタン（2.4ｇ、0.014モル）のエタノ
ール（40ml）混液を夜通し還流させ、その混液を
冷却し、沈澱物を取し、エタノールからその固
体生成物を再結晶させ、二臭化水素酸塩として標
記化合物を得る。融点265゜ C36H20F4N4S2・2HBr 計算値：49.61％Ｃ；2.95％Ｈ；7.47％Ｎ 実験値：44.20％Ｃ；3.34％Ｈ；7.68％Ｎ ２，2′−〔１，２−メタンジイルビス（チオ）〕
ビス〔４，５−ビス（４−フルオロフエニル）−
1H−イミダゾール〕二臭化水素酸塩を実施例１
に記載の方法で標記化合物に変換する。 実施例 ９ ２，2′−〔１，２−エタンジイルビス（チオ）〕
ビス〔４，５−ビス（３，４−メチレンジオキ
シフエニル）−1H−イミダゾール〕の製造： ４，５−ビス（３，４−メチレンジオキシフエ
ニル）−1H−イミダゾール−２−チオンを、実施
例１および２に記載のイミダゾールチオン類の製
造法のいずれかにおいて、当量の４，4′−ジ
（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾインと置換
して製造する。 ４，５−ビス（３，４−メチレンジオキシフエ
ニル）−1H−イミダゾール−２−チオン（21.5
ｇ、0.063モル）と１，２−ジブロモエタン（5.9
ｇ、0.03モル）のジオキサン（400ml）混液を４
時間還流させ、冷却する。この沈澱物を取し、
メタノールから再結晶させ、二臭化水素酸塩とし
て標記化合物を得る。融点188−190゜ C36H26N4O8S2・2HBr・2.5H2O 計算値：47.32％Ｃ；3.64％Ｈ；6.13％Ｎ； 17.49％Br 実験値：47.10％Ｃ；3.58％Ｈ；6.00％Ｎ； 17.82％Br ２，2′−〔１，２−エタンジイルビス（チオ）〕
ビス〔４，５−ビス（３，４−メチレンジオキ
シ）−1H−イミダゾール〕二臭化水素酸塩を実施
例１に記載の方法により標記化合物に変換する。 実施例 10 ２，2′−〔１，３−プロパンジイルビス（チ
オ）〕ビス〔４，５−ビス（４−メトキシフエ
ニル）−1H−イミダゾール〕の製造： ４，５−ビス（４−メトキシフエニル）−1H−
イミダゾール−２−チオン（15.6ｇ、0.05モル）
と１，３−ジブロモプロパン（５ｇ、0.025モル）
のエタノール（150ml）混液を３時間還流し、冷
却後、得られる固体を去する。溶媒を減圧下留
去し、得られる黄色泡をクロロホルム−エーテル
で処理し、得られる固体を取し、10％水酸化ナ
トリウム溶液で洗浄する。その溶媒を減圧下留去
して標記化合物を得る。 この標記化合物をエタノールに溶解させ、48％
臭化水素酸を加える。エーテルを加え、塩を集
め、エタノール−エーテルから再結晶させ、二臭
化水素酸塩（水和物）として標記化合物を得る。
融点128−130゜ C37H36N4O4S2・2HBr・5H2O 計算値：48.45％Ｃ；5.27％Ｈ；6.11％Ｎ； 17.44％Br 実験値：48.43％Ｃ；5.15％Ｈ；6.05％Ｎ； 18.16％Br 実施例 11 ２，2′−〔１，２−エタンジイルビス（チオ）〕
ビス〔４，５−ビス（４−メチルチオフエニ
ル）−1H−イミダゾール〕の製造： ４，５−ビス（４−メチルチオフエニル）−1H
−イミダゾール−２−チオン（融点296゜）を、実
施例１および２に記載のイミダゾールチオン製造
法のいずれかにおいて当量の４，4′−ジメチルチ
オベンゾインと置換することにより製造する。 ４，５−ビス（４−メチルチオフエニル）−1H
−イミダゾール−２−チオン（16.2ｇ、0.04モ
ル）と１，２−ジブロモエタン（8.8ｇ、0.04モ
ル）のエタノール（250ml）混液を４時間還流さ
せ、冷却後、沈澱物を取し、エタノールから再
結晶させ、標記化合物を得る。融点237−238゜ C36H34N4S6 計算値：60.47％Ｃ；4.79％Ｈ；7.84％Ｎ 実験値：60.74％Ｃ；5.03％Ｈ；7.77％Ｎ 実施例 12 ２，2′−チオビス〔４，５−ビス（４−フルオ
ロフエニル）−1H−イミダゾール〕の製造： ４，５−ビス（４−フルオロフエニル）−1H−
イミダゾール−２−チオン（8.0ｇ、0.028モル）、
ナトリウムエトキシド（1.9ｇ、0.028モル）およ
び１，２−ジヨードテトラフルオロエチレン
（4.9ｇ、0.014モル）のエタノール（100ml）混液
を２時間還流し、冷却する。黄色沈澱を集め、エ
タノールで洗浄し、クロロホルムから再結晶して
標記化合物を得る。融点234−236゜ C30H18F4N4S2 計算値：62.71％Ｃ；3.16％Ｈ； 9.75％Ｎ 実験値：62.70％Ｃ；3.37％Ｈ；10.00％Ｎ 標記化合物を実施例５に記載の方法により対応
する二塩酸塩に変換する。 C30H18F4N4S2・2HCl・0.5H2O 計算値：55.88％Ｃ；3.22％Ｈ；8.53％Ｎ 実験値：54.62％Ｃ；3.06％Ｈ；8.38％Ｎ 実施例 13 ２，2′−〔１，２−エタンジイルビス（スルホ
ニル）〕ビス〔４，５−ビス（４−フルオロフ
エニル）−1H−イミダゾール〕の製造： (A) ２，2′−〔１，２−エタンジイルビス（チ
オ）〕ビス〔４，５−ビス（４−フルオロフエ
ニル）−1H−イミダゾール〕（3.0ｇ、0.005モ
ル）および30％過酸化水素（2.8ｇ、0.025モ
ル）の氷酢酸（100ml）混液を70゜に３時間加熱
し、その後室温まで冷却した。得られる沈澱物
を取し、ヘキサンで洗浄し、アセトニトリル
から再結晶して標記化合物を得る。融点250−
252゜ C32H22F4N4O4S2 計算値：57.48％Ｃ；3.62％Ｈ；8.38％Ｎ 実験値：57.70％Ｃ；3.41％Ｈ；8.48％Ｎ (B) ２，2′−〔１，２−エタンジイルビス（チ
オ）〕ビス〔４，５−ビス（４−フルオロフエ
ニル−1H−イミダゾール〕（13.4ｇ、0.022モ
ル）および30％過酸化水素（12.6ｇ、0.112モ
ル）の氷酢酸溶液を０℃以上で４時間撹拌し、
その後冷却する。沈澱物を取し、ヘキサンで
洗浄し、減圧乾燥して標記化合物を得る。融点
246−248゜ 実施例 14 ２，2′−〔１，２−エタンジイルビス（スルホ
キシ）〕ビス〔４，５−ビス（４−フルオロフ
エニル）−1H−イミダゾール〕の製造： ｍ−クロロ過安息香酸（3.5ｇ、0.017モル）を
２，2′−〔１，２−エタンジイルビス（チオ）〕ビ
ス〔４，５−ビス（４−フルオロフエニル）−1H
−イミダゾール〕（5.0ｇ、0.008モル）の氷酢酸
（500ml）溶液に加え、混合物を室温で夜通し撹拌
する。この混合物を過し、残留物を水洗、減圧
乾燥し、ジメチルホルムアミド−エタノールから
再結晶して標記化合物を得る。融点175−180゜（分
解） C32H22F4N4O2S2 計算値：60.56％Ｃ；3.49％Ｈ；8.83％Ｎ 実験値：60.40％Ｃ；3.62％Ｈ；8.96％Ｎ 標記化合物を実施例５に記載の方法にしたがい
対応する二塩酸塩に変換する。融点273−275゜ C32H22F4N4O2S2・2HCl 計算値：54.32％Ｃ；3.42％Ｈ；7.92％Ｎ 実験値：54.62％Ｃ；3.82％Ｈ；8.08％Ｎ 実施例 15 ４，５−ビス（４−フルオロフエニル）−２−
〔２−４，５−ビス（４−フルオロフエニル）−
1H−２−イミダゾリルチオ）エチルチオ〕−１
−メチルイミダゾールの製造： ２，2′−〔１，２−エタンジイルビス（チオ）〕
ビス〔４，５−ビス（４−フルオロフエニル）−
1H−イミダゾール〕（6.0ｇ、0.01モル）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（50ml）懸濁液をアルゴ
ン雰囲気下に水素化ナトリウム（0.48ｇ、0.01モ
ル）で処理し、ヨウ化メチル（1.4ｇ、0.01モル）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）液を加
え、その混合物を１時間撹拌する。この混合物を
冷却し、過し、液をヘキサンで抽出し、水
（125ml）中に注ぐ。沈澱物を集め、水洗、乾燥
し、シリカゲルカラム上溶離剤としてクロロホル
ム／エーテル（勾配）でクロマトグラフに付し、
標記化合物を得る。 ４，５−ビス（４−フルオロフエニル）−２−
〔２（４，５−ビス（４−フルオロフエニル）−1H
−２−イミダゾリルチオ）エチルチオ〕−１−メ
チルイミダゾール（３ｇ）をエタノールに溶解
し、48％臭化水素酸水溶液で処理し、エーテルを
加えて沈澱した塩をイソプロパノールから再結晶
し、二臭化水素酸塩として標記化合物を得る。融
点202−205゜ C33H24F4N4S2・2HBr 計算値：50.91％Ｃ；3.37％Ｈ；7.20％Ｎ； 20.53％Br 実験値：50.86％Ｃ；3.34％Ｈ；7.22％Ｎ； 20.49％Br 実施例 16 ２，2′−〔１，３−プロパン−２−オンジイル
ビス（チオ）〕ビス〔４，５−ビス（４−フル
オロフエニル）−1H−イミダゾール〕の製造： ４，５−ビス（４−フルオロフエニル）−1H−
イミダゾール−２−チオン（5.8ｇ、0.02モル）
と１，３−ジクロロプロパノン（1.3ｇ、0.01モ
ル）のエタノール（200ml）溶液を夜通し還流し、
溶媒体積を減圧蒸留して1/2まで減少させ、溶液
を冷却する。得られる沈澱物を集め、エタノール
から再結晶し、二塩酸塩（水和物）として標記化
合物を得る。融点222−223゜ C33H22F4N4OS2・2HCl 計算値：56.33％Ｃ；3.44％Ｈ；7.96％Ｎ 実験値：54.11％Ｃ；3.27％Ｈ；7.52％Ｎ ２，2′−〔１，３−プロパン−２−オンジイル
ビス（チオ）〕ビス〔４，５−ビス（４−フルオ
ロフエニル）−1H−イミダゾール〕二塩酸塩を実
施例１に記載の方法により標記化合物に変換す
る。 実施例 17 ２，2′−チオビス−〔４，５−ビス（４−メト
キシフエニル）−1H−イミダゾール〕の製造： ４，５−ビス（４−メトキシフエニル）−1H−
イミダゾール−２−チオン（8.0ｇ、0.026モル）、
１，２−ジヨードテトラフルオロエチレン（4.5
ｇ、0.013モル）およびナトリウムエトキシド
（1.74ｇ、0.026モル）のエタノール（100ml）混
液を２時間還流し、冷却する。沈澱物を集め、エ
タノールで洗浄し、熱酢酸から再結晶し、標記化
合物を得る。融点244−245゜ C34H30N4O4S 計算値：65.57％Ｃ；4.86％Ｈ；8.90％Ｎ 実験値：65.44％Ｃ；4.77％Ｈ；8.66％Ｎ 実施例 18 ２，2′−〔１，２−プロパンジイルビス（チ
オ）〕ビス〔４，５−ビス（４−フルオロフエ
ニル）−1H−イミダゾール〕の製造： ４，５−ビス（４−フルオロフエニル）−1H−
イミダゾール−２−チオン（10ｇ、0.035モル）
および１，２−ジブロモプロパン（3.5ｇ、0.017
モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（25ml）
溶液を２時間還流させ、冷却する。沈澱物を集
め、熱クロロホルムで処理し、イソプロパノール
から再結晶させ、二臭化水素酸塩として標記化合
物を得る。融点243−245゜ C33H24F4N4S2・2HBr 計算値：50.93％Ｃ；3.37％Ｈ；7.20％Ｎ 実験値：50.69％Ｃ；3.39％Ｈ；7.14％Ｎ ２，2′−〔１，２−プロパンジイルビス（チ
オ）〕ビス〔４，５−ビス（４−フルオロフエニ
ル−1H−イミダゾール〕二臭化水素酸塩を実施
例１に記載の方法により標記化合物に変換する。 実施例 19 ２，2′−〔１，３−プロパン−２−オールジイ
ルビス（チオ）〕ビス〔４，５−ビス（４−フ
ルオロフエニル）−1H−イミダゾール〕の製
造： ４，５−ビス（４−フルオロフエニル）−1H−
イミダゾール−２−チオン（5.8ｇ、0.02モル）
と１，３−ジブロモ−２−プロパノール（2.18
ｇ、0.01モル）のエタノール（150ml）溶液を36
時間還流させ、溶媒を減圧留去し、その残留物を
クロロホルムに溶解させ、この溶液をシリカゲル
に通し、これを順にクロロホルム、エーテルおよ
びアセトン（各400ml）で洗浄し、アセトン分画
から溶媒を除去後、残留物をアセトニトリルから
再結晶させ、二臭化水素酸塩（水和物）として標
記化合物を得る。融点219−221゜ C33H24F4N4OS2・2HBr・H2O 計算値：48.78％Ｃ；3.47％Ｈ；6.95％Ｎ 実験値：48.67％Ｃ；3.34％Ｈ；6.70％Ｎ ２，2′−〔１，３−プロパン−２−オールジイ
ルビス（チオ）ビス〔４，５−ビス（４−フルオ
ロフエニル）−1H−イミダゾール〕二臭化水素酸
塩を実施例１に記載の方法で標記化合物を得る。 実施例 20 ２，2′−チオビス〔４，５−ビス（４−トリフ
ルオロメチルフエニル）−1H−イミダゾール〕
の製造： ４，５−ビス（４−トリフルオロメチルフエニ
ル）−1H−イミダゾール−２−チオン（3.9ｇ、
0.01モル）、ナトリウムエトキシド（0.68ｇ、0.01
モル）およびヨウ素（1.26ｇ、0.005モル）のエ
タノール（50ml）混液を室温で２時間撹拌し、得
られる沈澱物を集め、エタノール次いでエーテル
で洗浄し、標記化合物を得る。融点343−345゜（分
解） C34H18F12N4S2 計算値：52.72％Ｃ；2.34％Ｈ；7.23％Ｎ 実験値：52.61％Ｃ；2.45％Ｈ；7.27％Ｎ 実施例 21 ２，2′−チオビス〔４，５−ビス（４−メチル
チオフエニル）−1H−イミダゾール〕の製造： ４，５−ビス（４−メチルチオフエニル）−1H
−イミダゾール−２−チオン（5.2ｇ、0.015モ
ル）、ナトリウムエトキシド（1.0ｇ、0.015モル）
およびヨウ素（1.9ｇ、0.0075モル）のエタノー
ル（70ml）混液を室温で３時間撹拌し、得られる
固体を集め、エタノール次いでエーテルで洗浄
し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶さ
せ、標記化合物を得る。融点297−298゜ C34H30N6S6 計算値：59.44％Ｃ；4.40％Ｈ；8.15％Ｎ 実験値：59.32％Ｃ；4.30％Ｈ；8.12％Ｎ 実施例 22 成 分 量 ２，2′−〔１，２−エタンジイルビス（チオ）〕−
ビス〔４，５−ビス（４−フルオロフエニル）−
1H−イミダゾール〕 50mg ステアリン酸マグネシウム ５mg ラクトース 100mg 上記成分を篩にかけ、乾燥させ、混合し、硬ゼ
ラチンカプセルに充填する。 実施例 23 成 分 量 ２，2′−〔１，２−エタンジイルビス（チオ）〕−
ビス〔４，５−ビス（４−フルオロフエニル）−
1H−イミダゾール〕 100mg 硫酸カルシウム・二水和物 150mg シヨ糖 20mg 澱 粉 10mg タルク ５mg ステアリン酸 ３mg シヨ糖、硫酸カルシウム二水和物および２，
2′−〔１，２−エタンジイルビス（チオ）〕ビス
〔４，５−ビス（４−フルオロフエニル）−1H−
イミダゾール〕を混合し、10％ゼラチン溶液で粒
状化する。この湿粒状物を櫛にかけ、乾燥し、澱
粉、タルクおよびステアリン酸と混合し、篩にか
け、錠剤に押型する。 実施例 24 成 分 量 ２，2′−〔１，２−エタンジイルビス（チオ）〕ビ
ス〔４，５−ビス（４−フルオロフエニル）−1H
−イミダゾール〕 50mg ステアリン酸マグネシウム ５mg ラクトース 75mg 上記成分を篩にかけ、混合し、硬ゼラチンカプ
セルに充填する。 同様に、実施例22−24の処方にしたがつて他の
化合物（）を用いて薬理学的組成物を形成する
こともできる。 実施例22−24の薬理学的組成物は細胞媒介免疫
の調整および／または関節炎活性が必要なときに
上述の投与範囲内で経口投与される。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、R1はメトキシ、メチルチオ、トリフル
    オロメチル、塩素、フツ素、臭素またはフエニル
    環の隣接位と合してメチレンジオキシ；R2およ
    びR3はともに水素または一方が水素、他方がメ
    チル；ｎは０、１または２；Ｘは−（CH2）n−（ｍ
    は０〜４、ただしR1が塩素のときｍは０でな
    い）、 【式】【式】および 【式】からなる群から選ばれる基を表 わす〕 で示される化合物またはその薬理学的に許容され
    る非毒性塩。 ２ 前記式中、R1がメトキシまたはフツ素であ
    る第１項記載の化合物。 ３ 前記式中、Ｘがｍ＝０、１または２の−
    （CH2）n−である第２項記載の化合物。 ４ 前記式中、Ｘが【式】である第 ２項記載の化合物。 ５ 前記式中、Ｘが【式】である第２ 項記載の化合物。 ６ 前記化合物が２，2′−〔１，２−エタンジイ
    ルビス（チオ）〕ビス〔４，５−ビス（４−フル
    オロフエニル−1H−イミダゾール〕である第３
    項記載の化合物。 ７ 前記化合物が２，2′−チオビス〔４，５−ビ
    ス（４−フルオロフエニル−1H−イミダゾール〕
    である第３項記載の化合物。 ８ 前記化合物が２，2′−〔１，２−エタンジイ
    ルビス（チオ）〕ビス〔４，５−ビス（４−メト
    キシフエニル）−1H−イミダゾール〕である第３
    項記載の化合物。 ９ 前記化合物が２，2′−〔メタンジイルビス
    （チオ）〕ビス〔４，５−ビス（４−フルオロフエ
    ニル）−1H−イミダゾール〕である第３項記載の
    化合物。 １０ 前記化合物が２，2′−〔１，２−エタンジ
    イルビス（スルホキシ）〕ビス〔４，５−ビス
    （４−フルオロフエニル）−1H−イミダゾール〕
    である第３項記載の化合物。 １１ 前記化合物が４，５−ビス（４−フルオロ
    フエニル）−２−〔２−（４，５−ビス（４−フル
    オロフエニル）−1H−２−イミダゾリルチオ）エ
    チルチオ〕−１−メチルイミダゾールである前記
    第３項記載の化合物。 １２ 前記化合物が２，2′−〔１，３−プロパン
    −２−オールジイルビス（チオ）〕ビス〔４，５
    −ビス（４−フルオロフエニル）−1H−イミダゾ
    ール〕である第４項記載の化合物。 １３ 前記化合物が２，2′−〔１，３−プロパン
    −２−オンジイルビス（チオ）〕ビス〔４，５−
    ビス（４−フルオロフエニル）−1H−イミダゾー
    ル〕である第５項記載の化合物。 １４ 式： 〔式中、R1はメトキシ、メチルチオ、トリフル
    オロメチル、塩素、フツ素、臭素またはフエニル
    環の隣接位と合してメチレンジオキシ；R2およ
    びR3はともに水素または一方が水素、他方がメ
    チル；ｎは０、１または２；Ｘは−（CH2）n−（ｍ
    は０〜４、ただしR1が塩素のときｍは０でな
    い）、 【式】【式】および 【式】からなる群から選ばれる基を表 わす〕 で示される化合物またはその薬理学的に許容され
    る非毒性塩を有効成分として含有する抗炎症剤。 １５ 有効成分が２，2′−〔１，２−エタンジイ
    ルビス（チオ）〕ビス〔４，５−ビス（４−フル
    オロフエニル）−1H−イミダゾール〕である第１
    ４項記載の薬剤。 １６ 式： 〔式中、R1はメトキシ、メチルチオ、トリフル
    オロメチル、塩素、フツ素、臭素またはフエニル
    環の隣接位と合してメチレンジオキシ；R2およ
    びR3はともに水素または一方が水素、他方がメ
    チル；ｎは０、１または２；Ｘは−（CH2）n−（ｍ
    は０〜４、ただしR1が塩素であるときはｍは０
    でない）、 【式】【式】および 【式】からなる群から選ばれる基を表 わす〕 で示される化合物またはその薬理学的に許容され
    る非毒性塩を製造するにあたり、 (a) R2およびR3が水素、ｎが０、ｍが１〜４で
    ある場合は、式： 【式】 〔式中、R1は前記と同意義〕 で示される化合物を式： Ｙ−Ｘ−Ｙ 〔式中、Ｙはハロゲン、Ｘは前記と同意義〕 で示される化合物を反応させ、要すればその生
    成物を塩基で処理し、 (b) ｍが０、R2およびR3が水素、ｎが０である
    場合は、式：【式】 〔式中、R1は前記と同意義〕 で示される化合物をヨウ素またはヨウ素担持試
    薬と塩基の存在下に反応させ、 (c) R2およびR3の一方がメチルである場合は、
    式： 〔式中、R1、ｎおよびＸは前記と同意義〕 で示される化合物を水素化ナトリウムで処理
    し、次いでその生成物をヨウ化メチルと反応さ
    せ、 (d) ｎが１である場合は、式： 〔式中、R1、R2、R3およびＸは前記と同意義〕 で示される化合物をｍ−クロロ過安息香酸で処
    理し、 (e) ｎが２である場合は、式： 〔式中、R1、R2、R3およびＸは前記と同意義〕 で示される化合物を過酸化水素で処理し、 要すれば次いで塩を形成させることを特徴とする
    ビス（イミダゾール）化合物の製法。
JP12250679A 1978-09-22 1979-09-21 Bis*imidazole* compound*its manufacture and its use Granted JPS5545693A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/944,672 US4188397A (en) 1978-09-22 1978-09-22 2,2-Alkyldiylbis(thio)bis(imidazoles)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5545693A JPS5545693A (en) 1980-03-31
JPS6350353B2 true JPS6350353B2 (ja) 1988-10-07

Family

ID=25481849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP12250679A Granted JPS5545693A (en) 1978-09-22 1979-09-21 Bis*imidazole* compound*its manufacture and its use

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4188397A (ja)
EP (1) EP0010361B1 (ja)
JP (1) JPS5545693A (ja)
DE (1) DE2965287D1 (ja)
IE (1) IE49461B1 (ja)
IT (1) IT1119165B (ja)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5837255A (ja) * 1981-08-26 1983-03-04 住金鋼材工業株式会社 合成床板
EP0126012B1 (fr) * 1983-05-17 1988-01-13 Sanofi S.A. Compositions pharmaceutiques à base de disulfures symétriques
US4847270A (en) * 1985-12-12 1989-07-11 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway utilizing certain 2,2'-alkyldiyl bis(thio)bis-imidazoles and derivatives
US4728656A (en) * 1985-12-12 1988-03-01 Smithkline Beckman Corporation 2,2-alkyldiylbis(thio)bis(imidazoles) useful for inhibition of the 5-lipoxygenase pathway
JPH0680057B2 (ja) * 1986-04-28 1994-10-12 保土谷化学工業株式会社 トリフエニルイミダゾ−ル及びその二量体
US4778806A (en) * 1986-08-19 1988-10-18 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of interleukin-1 production by monocytes and/or macrophages
NO890522L (no) * 1988-02-25 1989-08-28 Bayer Ag Substituerte imidazolinoner og imidazolinthioner.
US5021440A (en) * 1989-07-31 1991-06-04 Merck & Co., Inc. Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors
IL96619A0 (en) * 1989-12-11 1991-09-16 Rhone Poulenc Sante Imidazole derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IT1265209B1 (it) * 1993-11-22 1996-10-31 Pierrel Spa Difenilimidazoli utili nel trattamento di dislipidemia, arteriosclerosi e malattie coronariche procedimento per la loro
US6426360B1 (en) 1994-07-28 2002-07-30 G D Searle & Co. 4,5-substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3070599A (en) * 1962-12-25 Method fos preparing secondary amino-
DE960279C (de) * 1954-09-29 1957-03-21 Asta Werke Ag Chem Fab Verfahren zur Herstellung von Bis-[imidazyl-(2)]-disulfid und dessen Abkoemmlingen
US3086018A (en) * 1957-12-24 1963-04-16 Goodyear Tire & Rubber Manufacture of amino thiazole disulfides
DE1797027C3 (de) * 1968-08-06 1980-03-13 Agfa-Gevaert Ag, 5090 Leverkusen Lichtempfindliches photographisches Aufzeichnungsmaterial
SE428686B (sv) * 1975-08-11 1983-07-18 Du Pont Forfarande for framstellning av antiinflammatoriskt aktiva imidazoler
DE2856909A1 (de) * 1978-12-28 1980-07-17 Schering Ag Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Also Published As

Publication number Publication date
DE2965287D1 (en) 1983-06-01
IT7968840A0 (it) 1979-09-19
IE49461B1 (en) 1985-10-16
IT1119165B (it) 1986-03-03
EP0010361B1 (en) 1983-04-27
IE791744L (en) 1980-03-22
EP0010361A1 (en) 1980-04-30
US4188397A (en) 1980-02-12
JPS5545693A (en) 1980-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR960007524B1 (ko) 치환된 이미다졸릴-알킬-피페라진 및 -디아제핀 유도체
FI65435C (fi) Foerfarande foer framstaellning av immunitet raglerande och arrit motstaoende 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydr oiidazo-(2,1-b)tiazol
CS390691A3 (en) Olefinic 1h-imidazo-(4,5-c)quinolin-4-amines
CA1168232A (en) Isoquinoline derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use
JPS6350353B2 (ja)
EP0506194A1 (en) 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives
PL168311B1 (pl) Sposób wytwarzania terapeutycznie czynnych zwiazków imidazolowych PL
HU191895B (en) Process for producing 2-guanidino-4-imidazolyl-thiazoles
US4518712A (en) Piperazine derivative and analgesic composition containing the same
JPS609716B2 (ja) １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用
DE69805974T2 (de) 5-aroylnaphthalin derivate
CZ20011058A3 (cs) Deriváty 2-fenylpyran-4-onu
JPH0747574B2 (ja) ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤
JPS62503030A (ja) トリアゾリルキノリン誘導体
JPH07278148A (ja) イミダゾピラゾール誘導体
EP0427526B1 (en) Pyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
JPS62265270A (ja) 新規イミダゾ−ル誘導体およびそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
JPS6257606B2 (ja)
US4929616A (en) Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds
US3580909A (en) 4-styrylpyridines
JPS62283967A (ja) ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤
WO1993012110A1 (en) Benzopyran class iii antiarrhythmic agents
EP0495226B1 (en) 3-Aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazoles for treatment of hyperreflexia due to spinal trauma
US3851060A (en) Composition and methods for treating nematode infections
US3772287A (en) Pyrrylvinylthiazolium derivatives