JPH04500077A

JPH04500077A - ペネムおよびカルバペネム製造のための中間体化合物の製造法

Info

Publication number: JPH04500077A
Application number: JP2501321A
Authority: JP
Inventors: カーカップ，マイケル・ピー; マッコンビー，スチュアート・ダブリュー
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1988-12-05
Filing date: 1989-12-01
Publication date: 1992-01-09
Also published as: IL92522A0; EP0373448A1; WO1990006316A1; DK106191D0; EP0447456A1; ZA899208B; DK106191A; CA2004355A1; AU4809790A; US4876365A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ペネムおよび力！レバペネムＪ′告のｔ゛めの虫皿生化金物凶数盗法発明り分野本発明はペネムおよびカルバペネムの製造に有用な新規中間体または中間の化合物、ならびにそのような中間体を製造する方法に間する。

光呵Ω背量ペネムおよびカルバペネムは動物およびヒトの治療に有用な抗菌剤である。これらの抗菌剤は黄色ブドウ球菌、化膿し・ンサ球菌および枯草菌のごときグラム陽性菌および大腸菌、シュードモナスモルガン菌、セラチアおよびクレブシェラのごときグラム陰性菌を含む広い範囲の病原菌に対して活性である。

そのような抗菌剤を製造する数多くの方法が、米国特許第４，６７５，３１７；４，６６３，４５１　；４，６２３，６４３；４，６１４，６１４　；４，５８４．１３３；４，５３０．７９３；４，５１７，７２４　：４．５０４，４８５；４．３７８，３１４号およびＨａｎｅｓｓｉａｎらによる最近の論文、ＪＡＣ３゜１９８５．１０７．１４３８ページに記載されている。この参照文献はペネム製造のための多工程過程を記載しており、Ｌ−）νオニンのエポキシ酸、次にエポキシアミドへの変換、続いてジメチルホルムアミド中、エポキシアミドの炭酸カリウムでの処理により閉環を起こしアゼチジノンを与えることが示されている。

ペネムおよびカルバペネム抗菌剤の製造を簡素化するため、Ｈａｎｅｓｓｉａｎらの論文に記載されているものより少ない反応工程しか要さない中間体を利用することが強く望まれるであろう、また、ペネムおよびカルバペネム抗菌剤を製造するための初期のアミド中間体の窒素原子上の保護基の容易で都合のよい挿入を可能にする中間体を利用することも望ましいであろう。さらに、そのような選択された中間体を高収率で製造し、これらの中間体のアミド窒素上の種々の保護基の選択的挿入を可能にする方法を提供することが望まれるであろう。

光皿Ω且果本発明は式：％式％Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は独立して低級アルキルまたはフェニルを表わし；Ｔは水素または保護基Ｔ。

［式中、Ｔ“はフェニル；低級アルキル、アルコキシまたはハロゲンで置換されたフェニル；フェニルアルキル； −ＣＲ’Ｒ’Ｒ’ （式中、Ｒ５およびＲ６は独立して水素または低級アルキルを表わし、およ低級アルキル、アルコキシまたはハロゲンで置換されたフェニル、フェニルアルキル、低級アルキル、アルコキシまたはハロゲンで置換されたフェノキシ、または−ＣＲ＠＝ＣＲ’Ｒ”　（式中Ｒ８，Ｒ９およびＲｌｏは独立して水素または低級アルキルを表わす））を表わす］であり；およびＡｒはフェニルまたはニトロ（−ＮＯ３）、低級アルキル、アルコキシまたはハロゲンで置換されたフェニルである〉で表わされる新規シリルエノールエーテル中間体化合物に関する。

好ましくは、Ｊが−Ｓｉ　＜ＣＨ，）＝、Ｃ（ＣＨ−）ｓであり、Ａｒがフェニルであり、およびＴがＨｌ　ＣＨ２０ＣＨｓまたｉ、ｔ−ＣＨｚＣＨ＝ＣＨ２である。

本発明はまた式（Ｉｌｌ”）（式中、Ｔ゛は保護基であり、ＪおよびＡｒは化合物＜ＩＩＩ）で定義したとおりの化き物を製造する方法に関する。この方法は式の化合物を式。

ＸＴ’　（ｍ［式中、Ｊ、ＡｒおよびＴ゛はここで前に化合Ｔｈ（ＩＩＩ）に対して定義したとおりであり、Ｘはブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニル（トリフレート）またはバラ−トルエンスルホニル（トシル）である］の化合物と強塩基および溶媒の存在下接触させることからなる。

好適には式ＩＶ１７１ＸＴ’はアリルハライドであり、より好適にはアリルヨーシトである。また好適には強塩基は水素化ナトリウムて゛ある。

本発明の中間体は所望のベネムおよびカルバペネム抗菌剤の製造のためにはＨａｎｅ５ｓｉａｎらの論文に記載されているよりも少ない反応工程しか必要としないという利点を持っている。それ故そのような中間体はこれらの抗菌剤の製造方法を簡易化するのに使用できる。式（ＩＩＩ）の化き物のＴが水素の場合、この中間体は保護基の容易な挿入を可能にするという特別の利点を持つことになる。

特許請求された方法は選択された中間体（Ｔ’はここで前に定義されたごとき保護基である）を高収率で、および窒素原子上の種々の保護基の挿入を選択性で製造するという利点を持っている。

■咀Ｏ詳坦な説朋本明細書および付随する請求の範囲において、以下に掲げた術語は特に指示しない限り次のように定義される゛低級アルキル”−例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどのごとく１から６の炭素原子を含む直鎖または分校飽和炭化水素部分くすなわち、炭素−炭素羊結含を持つ炭化水素）。

“Ｉ“　−メチル（−ＣＨ３）の立体異性配置を示す。

“アルコキシ”−例えばメトキシ（０ＣＨｚ）、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどのごとく酸素原子を通して隣接する構造要素に共有結合で結合されているアルキル部分。

”フェニルアルキル”−例えばフェニルメチル、２−フェニルエチルなどのごとく１から６の炭素原子のアルキル部分へ共有結合で結合されているフェニル部分。

“フェノキシ”−酸素原子を通して隣接する構造要素に共有結合で結合されているフェニル部分。

“ハロゲン”および”ハロ”−フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード。

”置換フェニル”−フェニル環上の置換基は１がら５の番号付けができ、各々の置換基は同じでも異なっていてもよい。

製産方法本発明の中間体含製造する方法は以下のごとく例示される（］）　（１１）　（ＩＩＩ’　）工程（Ａ）において式（Ｉｌｌ’）のシリルエノールエーテル化合物（すなわちＴ′が水素である）は式（Ｉ）のフェナシルグリシドアミドと式（Ｉ＋）のシリル化合物ＸＪ（式中、Ｊは前に定義したとおりであり、およびＸはブロモ、ヨード、トリフし一トまたはトシルのごとき適切な脱離基であるが、それらに限定されるわけではない）を十分量の溶媒存在下およびシリルエノールエーテル（ＩＮ’）を形成するのに効果的な条件下で接触させることにより製造で・きる。

フェナシルグリシドアミド（Ｔ）は塩基（好適には１．８−ジアゾビシクロ［５，４，０］つ、／デカ　７−エン（ＤＢＵ））存在下、約摂氏セロ度（０’Ｃ）から約室温までの温度範囲でシリル化合物（ＩＩ民接触させられるであろう。大気圧より低いまたは高い圧力を使用することもできるが、反応成分は大気圧で接触させられるであろう０反応成分は反応が完了するのに十分な時間く典型的には約５分から約２４時間またはそれ以上の範囲の時間）接触させられる。ｆ触工程は四塩化炭素（ＣＣＩ、クロロホルム（ＣＨＣＩを含む塩素化炭化水素；好適なのはメチレンクロリド（ＣＨ２Ｃ］□）およびジクロロエタン；Ｃ−１からＣ− ２０のアルカン、環式または非環式のごとき脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、アルキルベンゼンのごとき芳香族炭化水素二ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランのごときエーテルまたはそれらの混合物のような溶媒の存在下実施できる。

反応が完了した後、式（ＩＩＩ’　）の所望のシリルエノールエーテルはクロマトグラフィー、結晶化などの通常の分離および回収法により回収できる。もしくは、シリルエノールエーテル＜ＩＩＩ“）は窒素原子に保護基（すなわちＴ’　）を持つ他のシリルエノールエーテル（ＩＩＩ”）を製造するのにその粗生成物のままで使用できる。

工程（Ｂ）において、窒素原子上に保護基（すなわちＴ’　）を持つ他のシリルエノールエーテル（ＩＩＩ″）は化合物（ＩＴＩ“）と式（ＩＶ）のＸＴ’　（式中、ＸおよびＴ゛は前に定義したとおり）を接触させることにより製造でき、接触工程は強塩基および溶媒存在下、所望のシリルエノールエーテル（ＩＩＩ” ）を得るのに効果的な条件下で実施される。式（ＩＶ）のχＴ゛がアリルハライドであるのが好適であり、アリルヨーシトまたはクロルメチルメチルエーテルが最も好適である。工程（Ｂ）に用いることができる塩基は一般に、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびカリウムビス〈トリメチルシリル）アミド；カリウムｔ−ブトキシドまたはナトリウム、カリウムおよびセシウム炭酸塩のごとき炭酸塩を含むアルカリおよびアルカリ土類金属の塩基；ナトリウムおよびカリウム水酸化物のごとき水酸化物；ナトリウムまたはカリウム水素化物のごとき水素化物のような非水性塩基であり、塩基が水素化ナトリウムであるのが好適である。適切なものとして用いられるであろう他の強塩基はＨ，Ｈｏｕｓｅ、Ｗ、Ａ、Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｉｎｃ、による“現代合成反応”、メン口パーク、カリフォルニア、１９７２．８５６ページに記載されている０式（ＩＩＩ’）のシリルエノールエーテルは窒素原子上のプロトンと引き抜くのに効果的な量の強塩基（一般的にはシリルエノールエーテル（ＩＩＩ’）に対して等モル量の塩基）と接触させられることができる。

工程（Ｂ）に適切なものとして用いられるであろう溶媒としてはＤＭＦ、ＴＨＦおよびジメトキシエタン（ＤＭＥ）のごとき無水極性非プロトン供与性溶媒が挙げられ、ＤＭＦが好適である。溶媒はシリルエノールエーテル（ＩＩＩ’）の重量の約１から約５０００部の範囲の量のごとく、反応混合物中の反応剤の可溶化または均一化に効果的な量で用いることができる。触媒工程は工程（Ａ＞に記載した条件と類似の条件下で実施される。反応が完了したら、所望のシリルエノールエーテル（ＩＩＩ”〉は工程（Ａ＞に記載した方法により、回収することができる。

以下の実施例１から３は本発明の化合物を製造する代表的方法を例示しているが、しかしそのままで、本発明の全体の範囲を制限するものと解釈してはならない。

実施■１ｌ−ｔ−プ　ルジメ　ルシ：ル　シー２−（２Ｒ３Ｒ−−メ　ルグ１シ五乙辷ジｊ生之エポキシド、（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−フェナシル−β−メチルグリシドアミド（５，０５グラム（ｇ））を５０ミリリツトル（ｍｌ）のメチレンクロリドに溶解し、０℃の温度まで冷却する。１０ｍ１のＣＨ２Ｃｌ、に溶解した１、８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（４，９４ｇ）の溶液を添加し、５分後にｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ　）（４、Ｏｇ＞を３ｍｌのＣＨ，ＣＩ　２に溶解した溶液を添加する。混合物は窒素下８時間撹拌する。

１０ｍ１の水を添加し、続いてエーテル中へ抽出し、エーテル層をＫＢマグネシウム（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）で乾燥して、シリカゲルで精製すると（ＣＨ，ＣＩ２ −５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＞７．３ｇ　（収率９５パーセント）の表記生成物、シリルエノールエーテルを得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３＞：δ０．１　（６Ｈ，ｓ）；　１．０２　（９Ｈ，ｓ）；　１．３６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）：３．３１　（ＩＨ，カルチット、Ｊ＝６゜２Ｈｚ）；３．５８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）；６．８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）；７．２１　７．４５　（５Ｈ，ｍ）；７．９７　（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）。

Ｘ旌河ｌ上二エニブｆルジメ　ルシ１ル　シー２−　Ｎ−メト　ジメ　ルー１旦Ｒ−メ　ル　−シドアミ゛ス　レン実施例１のシリルエノールエーテル（１，０ｇ）を１５ｍ１の乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、撹拌溶液を０℃に冷却する。８０ｍｇの水素化ナトリウム（油はヘキサンで除去された）のｐＭＦ５濁液をピペットにて数分間かけて添加する。ガス発生が止まった後（２５分）クロロメチルメチルエーテル（２６６ｍｇ）のＤＭＦ　（５ｍ　ｌ　）溶液をシリンジにて加える。混合物を水浴から除き、窒素下２時間放置する。温き物を２５ｍ１の水で希釈し、生成物をエーテル中へ抽出し、［酸マグネシウム（ＭｇＳＯ，）で乾燥して、シリカゲル上（５％ＥｔｏＡｃ／ＣＨｚＣＩ２から１５％ＥｔＯＡＣ／ＣＨ２ＣＩｚ＞でクロマトグラフィーを行うと１．１ｇ＜収率９７パーセント）の表記生成物と得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ−０，０４（６Ｈ，ｓ）；０．９４　（９Ｈ，ｓ）；　１．３７　（３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；　３．３０　（ＬＨ，一部下鮮明なカルチット、Ｊ＝６．１Ｈｚ）；３．３５　（３Ｈ，ｓ）；３．８４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６１Ｈｚ）；４．８７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）；５．２８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）：　５．９８　＜ＬＨ，ｓ）；７．２−７．７　（５Ｈ，ｂｒ、ｍ＞。

人施億１ｌ−ｔ−プ　ルジメ　ルシリルオキシ−２−（Ｎ−アリル　（２Ｒ３Ｒ−−メ　ル　１シトアミトス　レン実施例１のシリルエノールエーテル（１，０ｇ）をＤＭＦに溶解した後冷却した溶液（０℃）に９２ｍｇの水素化ナトリウム（油はヘキサンで除去）の懸濁液を数分かけて添加する。４５分後、アリルヨーシト（５６０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を添加し、室温で１時間放置する。水（２５ｍｌ）を加え、生成物をエーテル中に抽出する。エーテル層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると油状物となる。シリカゲル上（ＣＨ２Ｃ１□）クロマトグラフィーを行うと０．６８ｇ（収率６０．７バーセント）の表記生成物を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ）　：δ０．０１　（６Ｈ，ｓ）：　１．２５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）：３．２　（ＩＨ，カルチット、Ｊ＝６．３Ｈｚ）；３．７　（ＬＨ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）；４．Ｏ（ＩＨｚ、ｄｄ、Ｊ＝１５．５．７．５Ｈｚ）；４４　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１５．５，６．５Ｈｚ）；４．９−５．３　（２Ｈ，ｍ）；５．６５（ＬＨ，ｍ）；５．７７（ＬＨ，ｓ）；７．０−７．５（５Ｈ，ｍ）、　以下の実施例４−７はベネムの製造に本発明を使用する代表的方法を例示しているが、本発明の全体の範囲を制限するものと解釈してはならない。

去施廻ＡＮ−メト　シメ　ルー（３Ｓ　４Ｓ　５Ｒ＞−３−（１−ヒドロキシエチル）− １、Ｋｕｗａｊｍａ、Ｅ、Ｎａｋａｍｕｒａ、Ｍ、Ｓｈｉｍｉｚｕ、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　（ＪＡＣ３）１旦４．１０２５−１０３０　（１９８２）の方法に従って乾燥できる乾燥ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド（４０ｍｇ＞の乾燥ベンゼン溶液に１００ｍｇの実施例２のシリルエノールエーテルの乾燥ＴＨＦ溶液を添加する０反応液は窒素下４５分撹拌し、次にＮ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液（２０ｍｌ）にて反応を停止させる。有機物質を酢酸エチル内へ抽出し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ，で乾燥し、シリカゲル（１０％ＥｔｏＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると５４．２ｍｇ（収率７７パーセント）のβ−ラクタムを得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．アゼチジノン）β−ラクタムに対し：δ１．２５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）；　３．２５　（ＬＨ，ｍ）；３．３８　（３Ｈ，ｓ）；４．２５　＜ＩＨ，ｍ）；４．３２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）；４．８１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）；　５．２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）；　７．２−７゜８　（３Ｈ，ｍ）：８．０−８．２５　（２Ｈ，ｍ＞。

実施」５Ｎ−メトキジメ　ルーＮ−フェナンル（２Ｒ３Ｒ，）−−メ　ルグリジドアミ実施例２のＮ−メトキシメチルシリルエノールエーテル（３２０ｍｇ）の湿性Ｔ）（Ｆ溶液に、１．１当量（４０ｍｇ）のフッ化ナトリウムを加える。触媒量のテトラブチルアンモニウムアセテートを加える反応は４５分後に完了する。水を加え、酢酸エチルへ抽出し、続いてのシリカゲルクロマトグラフィー（５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＞により２１０ｍｇ（収率９４パーセント）の表記化合物を得る。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：δ１．３　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）；３．２５（ＩＨ，マルチブレット、不鮮明）；３．３３　（３Ｈ，ｓ）；３．７５　（ＬＨ。

ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）；４．７５−５．１　（ＨＨ，ｍ）；　７．２−７．７　（３Ｈ、ｍ）；　７．８−８．１　（２Ｈ，ｍ＞。

叉施信互Ｎ−メトキシメ　ルー　３Ｓ　４Ｓ、５Ｒ−３−１−ヒドロ　ジエ　ル　−一ベン１　ル１ゼ　ジ　ン３０１ｍｇの実施例５のエポキシドアミド（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−フェナシル−Ｎ −メトキシメチル−β−メチルグリシドアミドの冷ベンゼン溶液（８℃ンに１モル濃度（Ｍ）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのヘキサン溶液１゜５ｍｌを加え１．５時間８℃に保つ、希酒石酸で反応を停止させ、生成物をエチルエーテル直Ｅｔ、Ｏ）で抽出する６シリカゲルでの２０マドグラフイー（１０パーセントＥｔｏＡｃ７’ＣＨ，Ｃｌ２）により２２５ｍｇの表記生成物（収率７５パーセント）を得る。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：δ１．２５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）；３．２５　＜ＩＨ，ｍ）；３．３８　（３Ｈ，ｓ）；４．２５　（ＬＨ，ｍ）；４．３２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）；４．８１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４４，５Ｈｚ）；５゜２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）；　７．２−７．８　（３Ｈ，ｍ）；８．０−８．２５（２Ｈ，ｍ）。

天施凹ヱ２Ｒ３Ｒ−Ｎ−１ルーＮ−７エ　シル−−メ　ル　−コシ゛　≧゛実施例３のＮ −アリルシリルエノールエーテル（６８０ｍｇ）を水性ＴＨＦ　（５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却する。テトラブチルアンモニウムフルオリド（５７０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を添加し、反応液は１５分間放置する。水を加え（１０ｍｌ）生成物をＥｔｏＡｃへ抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮残渣はシリカゲルのクロマトグラフィーを行うと（１０パーセントＥｔｏＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）、３００ｍｇ　（収率６４パーセント）の表記化合物を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）：δ１．３０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）；３．１−３．６　（ＬＨ，ｍ）；　３．７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）；４．１５　（２Ｈ１ｄｄ。

Ｊ＝１８．５．６Ｈｚ）；４．５７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ）；　５．Ｏ（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ）；５．Ｏ−５，４（２Ｈ，ｍ）；５．５−６．０（ＩＨ，ｍ）；　７．３−７．７　（３Ｈ，ｍ）；８．Ｏ（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝２．７．５Ｈｚ）。

寒施■旦３Ｓ　４Ｓ　５Ｒ−Ｎ−ア１ルー３−１−ヒドロ　シエ　ル　−４−ベンＹ工火二竺士２ノ之実施例７の精製されたエポキシドアミド（５００ｍｇ）を１０ｍ１の無水メチＬ／ンクロリＦ　（ＣＨ２Ｃｌ　２＞に溶解し、−２０”Ｃに冷却する。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍヘキサン溶液（３，０ｍ１）をシリンジがら添加する。混合物は窒素下３時間撹拌しながら放置する０次に５０ｍ１の５％酒石酸（水溶液）を加え、生成物はＣＨｚＣｈ（２Ｘ１０ｍｌ）内へ抽出する。有機相を水で洗浄しく２Ｘ２５ｍｌ　＞、　Ｍｇ５ｏ、で乾燥させて溶媒を真空下蒸発させる。ヘキサン／′エーテル＜１．：２）（容量：容量）中で摩砕すると、３６４　ｍ　ｇ（収率６５パーセント）の実質的に純粋な表記化合物を得る。（ｍｐ＋８４−８６℃）： ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：δ８．１５　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１０．２ｌ−（ｚ）；７．３−７．８　（３Ｈ，ｍ）；　５．５−６．１　（ＬＨ，ｍ）；　５．１−５．５　（２Ｈ，ｍ）；５．１８＜ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）；４．２６（ＩＨ，ｍ）：４．２５　（ＬＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝４９．６．２Ｈ２）；３．７５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１９、７Ｈｚ）　；３．１５　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ）　；２．　Ｏ（ｂｒ、　ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）；　１．３　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ＞。

工光宜貢０１走出発物質、フェニルエポキシアミド（Ｉ）はグリシド酸塩（ｉ）　（式中、Ｍ゛はナトリウムまたはカリウムのごときアルカリ金属陽イオンである）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のごとき溶媒中、約Ｏ℃から約室温までの温度にて、フェニルアシルアミン塩酸塩（ｉｉｉ）およびカルボジイミド酸結合剤（ｉｉ）と接触させて式（Ｉ）の化合物を生成させることにより製造することができる９反応物は大気圧下、撹拌しながら、反応が本質的に完了するのに効果的な時間〈約５分間から約２４時間またはそれ以上の範囲の時間）接触させる。反応完了後、式（Ｉ）の出発物質は前に記載した方法のごとき通常の方法により回収される。

以下の実施例は本発明の中間体化合物の製造に使用された出発物質を製造するための代表的方法を例示しているが、しかし、そのままで、本発明の全体の範囲を制限するものと解釈してはならない。

叉施月２１．４グラム（ｇ）の水酸化カリウム（ＫＯＨ）を３０ミリリツトル（ｍｌ）のエタノールに溶解した冷溶液（０℃）に、２．２５ｇのＬ−トレオニンから誘導された（２Ｓ、３Ｒ）−２−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸を加え、室温に３０分（ｍｉｎ）保つ。次に弱く暖めながら真空蒸留によりエタノールを留去する。

固形残渣を粉末にして５０ｍ１の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に懸濁し、１０℃まで冷却し、次に２．４ｇの１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を激しく撹拌しながら加え、続いて２．０６ｇのフェナシルアミン塩酸塩を那んる。混合物は室温で１．５時間（ｂｒ＞撹拌する。水（１００ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチルへ抽出する。シリカゲルのクロマトグラフィーを行うとく５％アセトン／ＣＨ２ＣＩ　２）　１　、７　ｇの表記生成物を得る、’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：δ１．４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）；　３．３０　（ＩＨ，カルチット、Ｊ＝６．５Ｈｚ）；　３．５５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４．５）；４．９４　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４．６．２Ｈｚ）；　７．２　（ＬＨ，ｂｒ）；　７．５５　（ＬＨ，ｍ）；８．Ｏ（２Ｈ，ｂｒｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞。

本発明を上に示した特定の実施ｇ様に関連させて説明してきたが、それらの多くの変法、修正および変更が当業者にとって明らかであろう、すべてのそのような変法、修正および変更も本発明の精神および範囲内に含まれるものである。

手続補正書１、事件の表示ＰＣＴ／ＵＳ８９１５３４１、発明の名称ペネムおよびカルバペネム製造のための中間体化合物の製造法３、補正をする者事件との関係　特許出願人住所名　称　シエリング・コーポレーション４、代理人住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区５、補正の対象請求の範囲（別紙）（１）　特許請求の範囲を次の通り補正する。

（式中、Ｊは−Ｓ　ｉＲ’　Ｒ２Ｒ’であり；Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は独立して低級アルキルまたはフェニルを表わす；Ｔは水素または保護基Ｔ′であり、式中Ｔ。

は −ＣＲ’ＣＲ’ＣＲ？［式中、Ｒ５およびＲ６は独立して水素または低級アルキルを表わし、およびＲ７はアルコキシ、フェノキシ、低級アルキル、アルコキシまたはハロゲンで置換されたフェノキシ、または −ＣＲ”＝ＣＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’、Ｒ’およびＲ１０は独立して水素または低級アルキルを表わす）を表わすコであり；およびＡｒはフェニルまたはニトロ、アルキル、アルコキシまたはハロで置換されたフェニルである）で表わされる化合物。

２、式：（式中、Ｊは−Ｓ　Ｉ　Ｒ’　Ｒ２Ｒ’であり；ＲＩ、Ｒ２およびＲ３は独立して低級アルキルまたはフェニルを表わす；Ｔ’　は−ＣＲ’ＣＲ’ＣＲ’ ［式中、Ｒ５およびＲ６は独立して水素または低級アルキルを表わし、およびＲ７はアルコキシ、フェノキシ、低級アルキル、アルコキシまたはハロゲンで置換されたフェノキシ、または−ＣＲ８＝ＣＲ９ＲＩ０（式中Ｒｓ、ＲｓおよびＲｌｏは独立して水素または低級アルキルを表わす）を表わすコであり；およびＡｒはフェニルまたはニトロ、アルキル、アルコキシまたはハロで置換されたフェニルであるシにより表わされる化合物の製造方法であって、当該方法は、式：により表わされる化合物と式：Ｘ　Ｔ　’　（ＩＶ）（式中、Ｊ、ＡｒおよびＴ゛は前に定義したとおりであり、Ｘは脱離基であって、ブロモ、ヨード、トリフレートまたはトシルである）により表わされる化合物を強塩基および溶媒存在下接触させることから成る、前記製造方法。１以上補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成　３年　６月　９日１、特許出願の表示ＰＣＴ／ＵＳ８９１０５３４１、発明の名称ベネムおよびカルバペネム製造のための中間体化合物の製造法３、特許出願人住　所　アメリカ合衆国ニューシャーシー州０７０３３゜ケニルワース、ギヤロッピング・ヒル・ロード　２０００名　称　シエリング・コーポレーション４、代理人住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区そのような抗菌剤を製造する数多くの方法が、米国特許第４，６７５．３１７；４，６６３，４５１．４，６２３，６４３；４，６１４，６１４；４，５８４．１３３；４，５３０，７９３；４．５１７，７２４；４，５０４，４８５；４．３７８，３１４号およびＨａｎｅｓｓｉａｎらによる最近の論文、ＪＡＣ３゜１９８５．１０７．１４３８ページに記載されている。この参照文献はベネム製造のための多工程過程を記載しており、Ｌ−）−レオニンのエポキシ酸、次にエポキシアミドへの変換、続いてジメチルホルムアミド中、エポキシアミドの炭酸カリウムでの処理により閉環を起こしアゼチジノンを与えることが示されている。

欧州特許出願第０２７６９９３号は、ある種のエポキシ酪酸−ｐ−メトキシフェニルアミドとケトン試薬を反応させることによるフェナシルグリシドアミドの製造を記載している。ベネムおよびカルバペネム抗菌剤の製造を簡素化するため、Ｈａｎｅｓｓｉａｎらの論文に記載されているものより少ない反応工程しか要さない中間体を利用することが強く望まれるであろう、また、ベネムおよびカルバペネム抗菌剤を製造するための初期のアミド中間体の窒素原子上の保護基の容易で都合のよい挿入を可能にする中間体を利用することも望ましいであろう、さらに、そのような選択された中間体を高収率で製造し、これらの中間体のアミド窒素上の種々の保護基の選択的挿入を可能にする方法を提供することが望まれるであろう。

光所Ω揖！本発明は式：（式中、Ｊは−３ｉＲ’　Ｒ”　Ｒ’であり；Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は独立して低級アルキルまたはフェニルを表わす；Ｔは水素または保護基Ｔ′であり、ここでＴｏは−ＣＲ５ＣＲ’ＣＲ’ ［式中、Ｒ５およびＲ６は独立して水素または低級アルキルを表わし、およびＲ７はアルコキシ、フェノキシ、低級アルキル、アルコキシまたはハロゲンで置換されたフェノキシ、または−ＣＲゝ−（：　Ｒ９ＲＩ　Ｑ（式中Ｒ＠、ＲｓおよびＲ１０は独立して水素または低級アルキルを表わす）を表わす］であり：およびＡｒはフェニルまたはニトロ、アルキル、アルコキシまたはハロで置換されたフェニルである）で表わされる新規シリルエノールエーテル中間体化き物に関する。

好適には、Ｊが−３１（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３であり、Ａｒがフェニルであり、およびＴがＨ，−ＣＨ２０ＣＨ，または−ＣＣ）１２ＣＨ＝ＣＨ２である。

本発明はまた式（ＩＩＩ”）（式中、Ｔ’　、ＪおよびＡｒは化合物（ＩＩＩ）で定義したとおりである）の化合物の製造方法に関する。その方法は、式。

の化合物を式。

ＸＴ’　＜ｍ（式中、Ｊ、ＡｒおよびＴｏは化き物（Ｉｌｌ）に対して前に定義したとおりであり、Ｘはブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルくトリフレート）またはバラ−トルエンスルホニル（トシル）である）で表わされる化合物と、強塩基および溶媒存在下で接触させることから成る。

好適には式ＪＶのＸＴ’はアリルハライドであり、最も好適にはアリルヨーシトである。また強塩基が水素化ナトリウムであることが好ましい。

（２）英文明細書第１９頁第１〜同頁第７行く翻訳文明細書第１５頁第１４行〜同頁第１６行）の記載を削除する。

（３）英文請求の範囲第２０頁第２行〜第２１頁第２行迄（Ｍ求項１）（翻訳文請求の範囲第１６頁第２行〜第１７頁第１行迄）１、式：（式中、Ｊは−ＳｉＲ’Ｒ’Ｒ’であり：Ｒ１，］：ｔ２およびＲコは独立して低級アルキルまたはフェニルを表わす：Ｔは水素または保護基Ｔ′であり、式中Ｔ°は−ＣＲ’ＣＲ’ＣＲ’ ［式中、Ｒ５およびＲ６は独立して水素または低級アルキルを表わし、およＲ７はアルコキシ、フェノキシ、低級アルキル、アルコキシまたはハロゲンで置換されたフェノキシ、または−ＣＲ’＝ＣＲツＲＩ０（式中Ｒ１，Ｒ１およびＲｌｏは独立して水素または低級アルキルを表わす）を表わす］であり；およびＡｒはフェニルまたはニトロ、アルキル、アルコキシまたはハロで置換されたフェニルである）で表わされる化合物。

（４）英文請求の範囲第２１頁第９行〜第２２頁下から４行迄（請求項５）〈翻訳文請求の範囲第１７頁第７行〜第１８頁下から９行迄）５、式：（式中、Ｊは−３ｉＲ’　Ｒ’　Ｒ’であり：Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は独立して低級アルキルまたはフェニルを表わす；Ｔｏは−ＣＲ５ＣＲ’ＣＲ’ ［式中、Ｒ５およびＲ６は独立して水素または低級アルキルと表わし、およびＲ７はアルコキシ、フェノキシ、低級アルキル、アルコキシまたはハロゲンで置換されたフェノキシ、または−ＣＲ”＝ＣＨ”Ｒ”（式中Ｒｓ、ＲｓおよびＲｌｏは独立して水素または低級アルキルを表わす）を表わすコであり；およびＡｒはフェニルまたはニトロ、アルキル、アルコキシまたはハロで置換されたフェニルである）により表わされる化合物の製造方法であって、当該方法は、式：により表わされる化合物と式：ＸＴ’　（ｍ（式中、Ｊ、ＡｒおよびＴｏは前に定義したとおりであり、　Ｘは脱離基であっ　て、ブロモ、ヨード、トリフレートまたはトシルである）により表わされる化合物を強塩基および溶媒存在下接触させることから成る、前記製造方法。

国際調査報告国際調査報告ＬＩＳ　８９０５３４１Ｓ＾　３３１５３

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）｛式中、Ｊは−ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３であり；Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は独立して低級アルキルまたはフェニルを表わし；Ｔは水素または保護基Ｔ′であり；式中Ｔはフェニル；低級アルキル、アルコキシまたはハロゲンで置換されたフェニル；フェニルアルキル； −ＣＲ５Ｒ６Ｒ７［式中、Ｒ５およびＲ６は独立して水素または低級アルキルを表わし、およびＲ７はフェニル、低級アルキル、アルコキシまたはハロゲンで置換されたフェニル、フェニルアルキル、アルコキシ、フェノキシ、低級アルキル、アルコキシまたはハロゲンで置換されたフェノキシ、または −ＣＲ８＝ＣＲ９Ｒ１０（式中Ｒ８，Ｒ９およびＲ１０は独立してハロゲンまたは低級アルキルを表わす）を表わす］であり；およびＡｒはフェニルまたはニトロ、アルキル、アルコキシまたはハロで置換されたフェニルである｝により表わされる化合物。
２．Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が各々独立してアルキルを表わし、およびＪが−Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３である請求の範囲第１項記載の化合物。
３．Ａｒがフェニルである請求の範囲第１または２項記載の化合物。
４．Ｔがハロゲン、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である請求の範囲第１，２または３項記載の化合物。
５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ′′）｛式中、Ｊは−ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３であり（式中Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は独立してアルキルまたはフェニルを表わす）；Ｔは水素または保護基Ｔ′であり、式中Ｔ′はフェニル；低級アルキル、アルコキシまたはハロゲンで置換されたフェニル；フェニルアルキル； −ＣＲ５Ｒ６Ｒ７［式中、Ｒ５およびＲ６は独立して水素または低級アルキルを表わし、およびＲ７はフェニル、低級アルキル、アルコキシまたはハロゲンで置換されたフェニル、フェニルアルキル、アルコキシ、フェノキシ、低級アルキル、アルコキシまたはハロゲンで置換されたフェノキシ、または −ＣＲ８＝ＣＲ９Ｒ１０（式中Ｒ８，Ｒ９およびＲ１０は独立してハロゲンまたは低級アルキルを表わす）を表わす］であり；およびＡｒはフェニルまたはニトロ、アルキル、アルコキシまたはハロで置換されたフェニルである｝により表わされる化合物の製造方法であって、当該方法は、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ′）により表わされる化合物と式ＸＴ′（ＩＶ）（式中、Ｊ，ＡｒおよびＴ′は前に定義したとおりであり、Ｘは脱離基であってブロモ、ヨード、トリフレートまたはトシルである）により表わされる化合物を、強塩基および溶媒存在下で接触させることから成る、前記製造方法。
６．式（ＩＶ）の化合物において、ＸＴ′がアリルヨージドまたはクロロメチルエーテルである請求の範囲第５項記載の方法。
７．強塩基が水素化ナトリウムである請求の範囲第５または６項記載の方法。
８．前記化合物の接触が約０℃から約室温の範囲の温度で実施される請求の範囲第５，６または７項記載の方法。
９．式（ＩＩＩ′）の化合物においてＪが−Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３であり、およびＡｒがフェニルである請求の範囲第５，６，７または８項記載の方法。
１０．式（ＩＩＩ′′）の化合物において、Ｔ′が−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である請求の範囲第５，６，７，８または９項記載の方法。