JPS642588B2 - - Google Patents
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- JPS642588B2 JPS642588B2 JP54085610A JP8561079A JPS642588B2 JP S642588 B2 JPS642588 B2 JP S642588B2 JP 54085610 A JP54085610 A JP 54085610A JP 8561079 A JP8561079 A JP 8561079A JP S642588 B2 JPS642588 B2 JP S642588B2
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Description
本発明は一般式（）
〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基を示
し、R2は水素原子、低級アルキル基、低級アル
ケニル基、置換低級アルキル基、アリール基、モ
ノもしくはジアリールメチル基を示し、R3は水
素原子、低級アルキル基、モノもしくはジアリー
ルメチル基を示す。ｍは０または１を示し、ｎは
０，１または２を示す。〕 で表わされる新規β―ラクタム誘導体及びその新
規製造法に関する。 前記式におけるR1を詳細に述べると、水素原
子あるいはメチル基、エチル基、ｎ―プロピル
基、イソプロピル基、ｎ―ブチル基、sec―ブチ
ル基またはイソブチル基等の低級アルキル基を示
す。R2を詳細に述べると、R2は水素原子または
メチル基、エチル基、ｎ―プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ―ブチル基、sec―ブチル基もしくは
イソブチル基等の低級アルキル基またはアリル
基、ブテニル基等の低級アルケニル基、
し、R2は水素原子、低級アルキル基、低級アル
ケニル基、置換低級アルキル基、アリール基、モ
ノもしくはジアリールメチル基を示し、R3は水
素原子、低級アルキル基、モノもしくはジアリー
ルメチル基を示す。ｍは０または１を示し、ｎは
０，１または２を示す。〕 で表わされる新規β―ラクタム誘導体及びその新
規製造法に関する。 前記式におけるR1を詳細に述べると、水素原
子あるいはメチル基、エチル基、ｎ―プロピル
基、イソプロピル基、ｎ―ブチル基、sec―ブチ
ル基またはイソブチル基等の低級アルキル基を示
す。R2を詳細に述べると、R2は水素原子または
メチル基、エチル基、ｎ―プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ―ブチル基、sec―ブチル基もしくは
イソブチル基等の低級アルキル基またはアリル
基、ブテニル基等の低級アルケニル基、
【式】〔式中、R7はメチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基等の低級アルキル基、
モノまたはジアリールメチル基を示す。〕等で示
される低級アルコキシー、モノもしくはジアリー
ルメチルオキシー置換低級アルキル基、―
CH2COOR7〔式中、R7は前述と同じ意味を有す
る。〕もしくは―CH（COOR7）2〔式中、R7は前述
と同じ意味を有する。〕等で示される低級アルコ
キシー、モノもしくはジアリールメチールオキシ
ーカルボニル置換低級アルキル基等の置換低級ア
ルキル基、フエニル基、ハロゲン置換フエニル基
等のアリール基、ベンジル基、低級アルコキシー
もしくはハロゲン―置換ベンジル基、ジフエニル
メチル基、ジ―（低級アルコキシーもしくはハロ
ゲン―置換フエニル）―メチル基等のモノもしく
はジアリールメチル基等を示す。R3は水素原子
またはメチル基、エチル基、ｎ―プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ―ブチル基、sec―ブチル基、
イソブチル基、ｔ―ブチル基等の低級アルキル
基、ベンジル基、ニトロ置換ベンジル基、ジフエ
ニルメチル基、ジ―ニトロ置換フエニル―メチル
基等のモノあるいはジアリールメチル基等を示
す。 一般式（）で表わされる本発明の目的化合物
はβ―ラクタム骨格のα位にチオフエノキシ基が
結合した新規な骨格を有する新規化合物群であ
り、本発明者等によつて初めて合成された化合物
群であり、このものが各種の薬理作用を有するこ
とを見出し、本発明を完成した。 すなわち本発明化合物である一般式（）で表
わされる化合物群は、たとえば強い抗微生物作用
を有しており、特に強い抗真菌作用を有してい
る。それ故、一般式（）の化合物は特に抗真菌
剤として有用である。また、近年nocardicin Ａ
の如き単環β―ラクタムあるいはThienamycin
の如き環内に硫黄原子を有さないビサイクリツク
（bicyclic）β―ラクタム等が発見されて、これ
らが抗生物質として有用な化合物であることが明
らかにされているが、本発明者らは一般式（）
で示される新規なβ―ラクタム化合物が、抗菌作
用を有する医薬として有用なβ―ラクタムのβ位
に硫黄原子を有さないビサイクリツク
（bicyclic）β―ラクタム化合物あるいは単環β
―ラクタム化合物の製造に際して、優れた合成中
間体になることも見い出しており、本発明化合物
（）は合成中間体としても非常に有用であると
いうことができる。 一般式（）で表わされる化合物群は、以下に
示す種々の製造法で製造することができる。 一般式（） R′2−Ｎ＝（HCCH＝CH）n−COOR′3 （） 〔式中、R′2は低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、置換低級アルキル基、アリール基、モ
ノもしくはジアリールメチル基を示し、R3は
低級アルキル基、モノもしくはジアリールメチ
ル基を示し、ｍは前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるエステル誘導体と一般式（） 〔式中、R1は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされる酸クロリドを塩基の存在下反応さ
せることによる一般式（） 〔式中、R1，R′2，R′3およびｍは前述と同じ
意味を有する。〕 で表わされる新規なβ―ラクタム誘導体の製造
方法である。 この反応は一般にシツフ塩基とケテン誘導体
とを反応させ、β―ラクタム誘導体を得る際に
用いられる各種の態様が可能である。 先ず好適の塩基としては、トリエチルアミ
ン、ピリジン、２，６―ルチジン、１，５―ジ
アザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン―５
（DBU）等の各種アミン塩基をあげることがで
きるが、炭酸カリ、炭酸ソーダ、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム等の各種の塩基も使用す
ることが可能である。 これらの塩基の存在下、エステル誘導体
（）と酸クロリド（）を不活性溶媒中反応
させることによつて達成されるが、不活性溶媒
としては、ジクロロメタン、クロロホルム、
１，２―ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン
等が特に好適な溶媒としてあげられるが、ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ヘキサン、ヘプ
タン等もあわせて用いることができる。 酸クロリド、塩基は反応が充分に進行するだ
けの量を用いることが望ましく、また反応温度
としては適宜冷却または加熱することにより反
応を抑制または促進することが可能である。 原料エステル誘導体の製造方法に関しては、
たとえば通常にアルデヒドと１級アミンからシ
ツフ塩基に導く際に用いられる各種の態様が可
能であり、一般式（） R′2―NH2 （） 〔式中、R′2は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるアミン誘導体と一般式（） OEC―（CH＝CH）nCOOR′3 （） 〔式中、R′3，ｍは前述と同じ意味を有す
る。〕 で表わされるアルデヒド誘導体あるいはそのハ
イドレイト（hydrate）等アルデヒドに等価の
誘導体とを脱水縮合することによつて得ること
ができる。一方、酸クロリドは通常の方法によ
つて得ることができる。 一般式（ａ） 〔式中、R1，R2，R′3，ｍ，ｎは前述と同じ
意味を有する。〕 で表わされるエステル誘導体を酸あるいは塩基
と処理することによつて一般式（ｂ） 〔式中、R1，R2，ｍ，ｎは前述と同じ意味
を有する。〕 で表わされるカルボン酸誘導体の製造法であ
る。 この反応は一般にエステル基を加溶媒分解に
よつてカルボン酸基に導く際に用いられる各種
の酸あるいは塩基を用いることが可能である。 先ず、好適の酸としては、トリフルオロ酢
酸、塩化アルミニウム、第二塩化スズ、四塩化
チタン等をあげることができるが、ｐ―トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫
酸、酢酸、リン酸等各種の酸を用いることがで
きる。また、好適な塩基としては硫化ソーダ、
ナトリウムチオフエノレート、リチウムチオフ
エノレート等をあげることができるが、水酸化
ナトリウム、水酸化カリ、炭酸ナトリウム、炭
酸カリ、炭酸水素ナトリウム等各種の塩基を用
いることができる。 これらの酸と直接あるいは不活性溶媒中反応
させることによつて達成されるが、不活性溶媒
としてはジクロロメタン、１，２―ジクロロエ
タン、ベンゼン、トルエン、テトラハイドロフ
ラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等をあげ
ることができる。また、必要ならばアニソー
ル、１，３―ジメトキシベンゼン等通常用いら
れる反応補助剤の存在下、反応を行うことも可
能である。酸は反応が充分に進行するだけの量
を用いることが望ましく、また反応温度として
は適宜冷却または加熱することにより、反応を
抑制または促進することが可能である。 次に塩基の存在下での反応であるが、上述の
塩基と不活性溶媒中、反応させることによつて
達せられるが、不活性溶媒としては、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセト
ニトリル、テトラハイドロフラン、ジオキサ
ン、ジエチルエーテル、メチルアルコール、エ
チルアルコール、イソプロピルアルコール、
水、ベンゼン、トルエンあるいはこれらの混合
溶媒をあげることができる。塩基は反応が充分
に進行するだけの量を用いることが望ましく、
また反応温度としては、適宜冷却または加熱す
ることにより反応を抑制または促進することが
可能である。 一般式（ｃ） 〔式中、R1，R2，ｍ，ｎは前述と同じ意味
を有し、R4はモノまたはジアリールメチル基
を示す。〕 で表わされるβ―ラクタム誘導体を触媒の存在
下、水素ガスと反応させることを特徴とする一
般式（ｂ）で表わされるカルボン酸誘導体の
製造方法である。 すなわち、本反応は（ｃ）を接触還元触媒
の存在下、ガス状水素と接触させ等モルの水素
と反応させることにより達成される。 本発明方法の水素添加反応は、一般に適当な
金属触媒の存在下に不活性溶媒を用いて行うこ
とが望ましく、触媒としては、例えばそのまま
あるいは種々の担体を用いた白金、パラジウ
ム、ロジウム等の貴金属触媒やニツケル、亜ク
ロム酸銅などが、また溶媒としてはアルコール
系溶媒（たとえばメタノール、エタノール、ｎ
―プロパノール、イソプロパノール等があげら
れる。）、酢酸、プロピオン酸、水、酢酸エチ
ル、テトラハイドロフラン、ジオキサン、無極
性溶媒（たとえばヘキサン、ベンゼン、トルエ
ン等があげられる。）あるいはこれらの混合溶
媒系などが用いられる。この反応は通常、原料
物質に対し数％ないし数10％（重量）までの触
媒の存在下、比較的低温で一般的には室温付近
の温度、また低水素圧、一般的には常圧水素で
容易に進行するが、必要に応じて加温あるいは
水素圧をあげることにより反応を促進すること
ができる。また、必要ならば適量の酸（たとえ
ば塩酸、過塩素酸などの鉱酸、酢酸などの有機
酸があげられる。）を反応系に添加することに
より反応を促進することもできる。 一般式（ｄ） 〔式中、R1，R2，R3，ｍ，ｎは前述と同じ
意味を有し、ｙは１または２を示す。〕 で表わされるβ―ラクタム誘導体を酸化剤と処
理することによつて、一般式〔ｅ〕 〔式中、R1，R2，R3，ｍ，ｙは前述と同じ
意味を有する。〕 で表わされるβ―ラクタム誘導体の製造法であ
る。 この酸化は一般にチオエーテル（―Ｓ―）を
スルホキシド（―SO―）もしくはスルホン
（―SO2―）にまたはスルホキシド（―SO―）
をスルホン（―SO2―）に導く際に用いられる
各種の酸化剤あるいは態様が可能である。 先ず好適の酸化剤としては、過ヨウ素酸およ
びその金属塩、有機過酸（過酢酸、過トリフル
オロ酢酸、過フタール酸、過安息香酸、メタク
ロロ過安息香酸等置換過安息香酸等をあげるこ
とができる。）等をあげることができるが、セ
リツク・アンモニウム・ナイトレイト（ceric
ammonium nitrate）、クロム酸、硝酸タリウ
ム、過マンガン酸、過硫酸およびその金属塩等
各種の酸化剤を用いることが可能である。 これらの酸化剤は不活性溶媒中、ラクタム誘
導体と反応させることによつて達成されるが、
不活性溶媒としては、クロロホルム、ジクロロ
メタン、１，２―ジクロロエタン、四塩化炭
素、アクリロニトリル、水、アセトン、酢酸、
ギ酸、アルコール性溶媒（たとえばメタノー
ル、エタノール、イソプロパノールなどがあげ
られる。）およびその混合溶媒が好適であるが、
ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テト
ラハイドロフラン等も用いることが可能であ
る。 酸化剤は反応が充分に進行するだけの量を用
いることが望ましく、また反応温度としては適
宜冷却または加熱することにより反応を抑制ま
たは促進することが可能である。 一般式（ｆ） 〔式中、R1，R3，R4，ｍは前述と同じ意味
を有する。〕 で表わされるβ―ラクタム誘導体を酸化剤で処
理することによる一般式（ｇ） 〔式中、R1，R3，ｍは前述と同じ意味を有
する。〕 で表わされるβ―ラクタム誘導体の製造法であ
る。 酸化剤としては、過硫酸およびその金属塩
（たとえばカリウム、アンモニウムなど）、セリ
ツク・アンモニウム・ナイトレイト等が好適
で、これらの酸化剤と不活性溶媒中原料化合物
と処理することによつて達成される。不活性溶
媒としては、アセトニトリル、酢酸、プロピオ
ン酸、水およびそれらの混合溶媒が好適であ
る。また必要ならばリン酸水素二ナトリウム、
リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウ
ム、リン酸二水素ナトリウム、ホウ砂、炭酸ナ
トリウム、酢酸ナトリウム等を加え、適当なバ
ツフアー溶液中で反応を行うことができる。 酸化剤は反応が充分に進行するだけの量を用
いることが望ましく、また反応温度としては適
宜冷却または加熱することにより反応を抑制ま
たは促進することが可能である。好適なR4と
して２，４―ジメトキシベンジル基、ｐ―メト
キシベンジル基、ジ―（Ｐ−メトキシフエニ
ル）メチル基等をあげることができる。 一般式（ｈ） 〔式中、R1，R3，ｍ，ｎは前述と同じ意味
を有する。〕 で表わされるβ―ラクタム誘導体と一般式
（） HO―R6 （） 〔式中、R6は低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、置換低級アルキル基、モノあるいはジ
アリールメチル基を示す。〕 で表わされるアルコール誘導体の活性エステル
誘導体を塩基の存在下反応させることによる一
般式（ｉ） 〔式中、R1，R3，R6，ｍ，ｎは前述と同じ
意味を有する。〕 で表わされるβ―ラクタム誘導体の製造法であ
る。 この反応は一般にアミド基のＮ―アルキル化
を行う際用いられる各種の塩基あるいは態様が
可能である。 まず好適の塩基として、たとえば水素化ナト
リウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロ
ピルアミド、ヘキサメチルジシラザンリチウム
塩、ナトリウムアミド等があげられるが、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等も用いられ
る。 この反応は一般式（ｈ）で表わされる化合
物および（）で表わされる化合物の活性エス
テル誘導体とを直接または不活性溶媒中、塩基
の存在下において行うことができる。不活性溶
媒としては、ベンゼン、トルエン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキサイド、テトラ
ハイドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、ジクロロメタン、１，２―ジクロロエタ
ン、ヘキサメチルホスホルアミド
（Hexamethylphosphosphoramide）、水等の各
種の溶媒またはその混合物などがあげられる。
また必要ならテトラブチルアンモニウムブロマ
イド等一般に用いられる相間移動触媒を加える
ことも可能である。 反応は冷却下、室温または加熱下に行うこと
ができる。 なお、本反応に用いられる活性エステル誘導
体とは、一般式（）で表わされる化合物と無
機および有機の強酸とのエステルであり、好適
例としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硫酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ―トルエンスル
ホン酸、メチルスルホン酸とのエステル類があ
げられる。 一般式（ｊ） 〔式中、R1，R3，R4，ｎ，ｍは前述と同じ
意味を有する。〕 で表わされるβ―ラクタム誘導体を酸と反応さ
せることによる一般式（ｋ） 〔式中、R1，R3，ｎ，ｍは前述と同じ意味
を有する。〕 で表わされるβ―ラクタム誘導体の製造法であ
る。 本反応は一般式（ｊ）で表わされる化合物
を酸と直接あるいは不活性溶媒中反応させて実
施することができる。また、必要ならば反応補
助剤を加えて行うことができる。 好適な酸としては、トリフロロ酢酸、三フツ
化硼素、ギ酸、三塩化アルミニウム、三臭化ア
ルミニウム等あるいはその混合したものをあげ
ることができるが、酢酸、トリクロロ酢酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ―ト
ルエンスルホン酸、四塩化チタン、四塩化ス
ズ、塩化亜鉛、フツ化水素等およびこれらの酸
の混合したもの等も用いることができる。不活
性溶媒としてはトリフロロ酢酸、ギ酸、酢酸、
ジクロロメタン、１，２―ジクロロエタン、ク
ロロホルム、ニトロメタン等およびその混合物
が好適であるが、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等もあわせて用いることができる。また反応
補助剤としては、アニソール、２，６―ジメト
キシベンゼン等が好適であるが、チオアニソー
ル、ｐ―クレゾールジメチルエーテル、Ｏ―ク
レゾールジメチルエーテル、ジメチルスルフイ
ド、エチルメチルスルフイド、チオフエノー
ル、エチルメルカプタン等も用いることが可能
である。 酸は反応が充分進行するだけの量を用いるこ
とが望ましく、また反応温度としては冷却また
は加熱することにより反応を抑制または促進す
ることが可能であるが、100℃以下が好ましい。 モノあるいはジアリールメチル基を詳細に述
べると好適には、２，４―ジメトキシベンジル
基、２，４，６―トリメトキシベンジル基、ジ
（４―メトキシフエニル）メチル基等をあげる
ことができるが、４―メトキシベンジル基、２
―メトキシベンジル基、４―メトキシフエニル
基、フエニルメチル基、ジフエニルメチル基、
３，４―ジメトキシベンジル基、４―ジメチル
アミノベンジル基等も可能である。 各々反応終了後は、通常の有機化学的手法によ
り成積体をとり出すことができる。 本発明方法によつて得られる前記一般式（）
の化合物は、β―ラクタムのα位のチオフエノー
ル基とβ位置換基の立体的関係においてシス、ト
ランスの二つの立体異性体が存在するが、いずれ
も同様の薬理活性を示す。またこれらの異性体
は、通常の有機化学的手段によつて分離すること
も可能であり、塩基あるいは酸の存在下、互いに
異性体を行うことも可能である。 なお、生成物（）がカルボン酸である場合は
無機および有機塩基と広範囲な種々な薬理学的に
使用し得る塩を形成する。これらは例えば、アル
カリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸
塩または重炭酸塩から誘導される金属塩および第
１級、第２級または第３級アミン、例えばモノア
ルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキル
アミン、低級アルカノールアミン、低級アルキレ
ンジアミン等から誘導される塩を包含する。代表
的な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カ
ルシウム塩、トリメチルアミン塩、ピペリジン
塩、エタノールアミン塩、トリエチルアミン塩、
ピペラジン塩、エチレンジアミン塩等をあげるこ
とができる。 次に実施例をあげて本発明を更に詳細に説明す
るが、本発明はもちろんこれらによつてなんら限
定されるものではない。 実施例 １ グリオキザル酸ｐ―ニトロベンジルエステルと
２，４―ジメトキシベンジルアミンから得られる
シツフ塩基（3mmole）の乾燥ジクロロメタン溶
液にフエニルチオ酢酸クロリド（3mmole）の乾
燥ジクロロメタン溶液を０〜５℃で滴下後、０〜
５℃で１時間、室温にて３時間撹拌した。水洗、
希塩酸洗い、炭酸カリ水溶液洗い、水洗後、芒硝
乾燥、溶媒留去した。残渣をアルコールで処理す
ることによつて、４―ｐ―ニトロベンジルオキシ
カルボニル―３―フエニルチオ―Ｎ―（２，４―
ジメトキシベンジル）―２―アゼチジノンを得
た。 m.p. 129〜131℃ IRNujol nax（cm-1）；1758，1745，1342，1215，1155，
1125，835，732 NMRδ（CDCl3）；3.67（3H，ｓ），3.73（3H，ｓ），
4.17（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz），4.35（1H，ｄ，Ｊ
＝６Hz），4.43（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz），4.65
（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz），5.19（2H，ｓ） 実施例 ２ ビス（ｐ―アニシル）メチルアミン（3.0ｇ）、
グリオキザル酸ｎ―ブチル（1.82ｇ）を乾燥ジク
ロロメタンに溶解し、室温にて１時間撹拌後、油
浴上で乾燥ジクロロメタンを供給しながら生成し
た水を共沸脱水後、０℃に冷却し、トリエチルア
ミン（2.24ｇ）を加えた。反応液にα―チオフエ
ニル酪酸クロリド（3.9ｇ）を含む乾燥ジクロロ
メタン溶液を０〜５℃にて滴下後０℃で１時間、
室温で２時間撹拌後、水洗、希塩酸洗い、炭酸カ
リ水溶液洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去により
４―ｎ―ブトキシカルボニル―３―フエニルチオ
―３―エチル―Ｎ―ジ（ｐ―アニシル）メチル―
２―アゼチジノンを得た。 IRfilm nax（cm-1）；1768，1745，1252，1180，1040，
835，760，700 NMRδ（CDCl3）；3.72（6H，ｓ），3.97（2H，ｔ，
Ｊ＝６Hz），5.45（1H，ｓ） 実施例 ３ ビス―ｐ―アニシルメチルアミン（610mg）と
β―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニルアクリ
ロアルデヒド（588mg）を常法通り脱水縮合後、
乾燥ジクロロメタン（38ml）中トリエチルアミン
（455mg）を加え、氷冷下α―フエニルチオ―酪酸
クロリド（806mg）を滴下し、０〜５℃で１時間、
室温で２時間撹拌した。水洗、希塩酸洗い、重ソ
ウ水洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲ
ルクロマト精製により４―〔２―（ｐ―ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）エテニル）〕―３―フ
エニルチオ―３―エチル―Ｎ―ジ（ｐ―アニシ
ル）メチル―２―アゼチジノンを得た。 IRfilm nax（cm-1）；1760，1735，1175，1028，750 NMRδ（CDCl3）；0.95（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.78
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.75（3H，ｓ），3.78
（3H，Ｓ），4.00（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），5.23
（2H，Ｓ），5.77（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz），5.83
（1H，ｓ） 原料β―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニル
アクリロアルデヒドは、グリオキザル酸ｐ―ニト
ロベンジルエステルとホルミルメチレントリフエ
ニルホスホランの常法によるヴイツテイツヒ反応
によつて得た。 実施例 ４ ４―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニル―３
―フエニルチオ―３―エチル―Ｎ―（２，４一般
式ジメトキシベンジル）―２―アゼチジノン2.4
ｇと硫化ソーダ（1.5倍モル）をテトラハイドロ
フラン（120ml）―水（60ml）中、０〜５℃で１
時間、室温で３時間撹拌した。希塩酸で中和後、
テトラハイドロフランを留去し、水を加えエーテ
ル抽出し、エーテル層を炭酸カリ水溶液で抽出
し、アルカリ層を中和後、酢酸エチルで抽出し、
水洗、芒硝乾燥、溶媒留去により４―カルボキシ
―３―フエニルチオ―３―エチル―Ｎ―（２，４
―ジメトキシベンジル）―２―アゼチジノンを得
た。このものをシリカゲルクロマトで精製するこ
とにより２つの異性体を分離した。 クロマトで先に溶出した異性体は、IRfilm nax（cm
-1）1760，1710，1210，1120，1032，835，
752，：NMRδ（CDCl3）0.90（3H，ｔ，Ｊ＝7.0
Hz），1.78（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz），3.77（6H，ｓ），
3.92（1H，ｓ），4.13（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），4.74
（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）を示し、他の異性体は
IRfilm nax（cm-1）1760，1710，1120，1035，937，
835，750，：NMRδ（CDCl3）1.14（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），2.02（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.63（3H，
ｓ），3.79（3H，ｓ），3.92（1H，ｓ），4.03（1H，
ｄ，Ｊ＝14Hz），4.44（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）を示
した。 実施例 ５ ４―ジフエニルメチルオキシカルボニル―３―
ベンゼンスルフイニル―３―メチル―Ｎ―（２，
４―ジメトキシベンジル）―２―アゼチジノン
（300mg）をトリフロロ酢酸中、室温で35分間撹拌
し、室温でトリフロロ酢酸を減圧留去後、残渣を
エーテルに溶解させ重ソウ水で抽出した。重ソウ
水溶液層を中和し、酢酸エチルで抽出後水洗、芒
硝乾燥、溶媒留去により、４―カルボキシ―３―
ベンゼンスルフイニル―３―メチル―Ｎ―（２，
４―ジメトキシベンジル）―２―アゼチジノンを
得た。 m.p. 181〜188℃ IRNujol nax（cm-1）；1770，1725，1308，1210，1105，
1030 NMRδ（CDCl3）；1.25（３／2H，br，ｓ），1.48
（３／2H，br，ｓ），3.72（6H，ｓ） 実施例 ６ ４―〔２―（ｐ―ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）―エテニル〕―３―フエニルチオ―３―エ
チル―Ｎ―（２，４―ジメトキシベンジル）―２
―アゼチジノン（1.2ｇ）を酸化白金（80mg）の
触媒下、エタノール溶媒中、水素ガス存在下４時
間室温にて撹拌した。常法通り触媒をロ別後、酸
性部分を単離することによつて４―（２―カルボ
キシ―エテニル）―３―フエニルチオ―３―エチ
ル―Ｎ―（２，４―ジメトキシベンジル）―２―
アゼチノンを得た。 IRfilm nax（cm-1）；1740，1710（sholder）、1210，
1155，1130，1045，835，755 NMRδ（CDCl3）；1.07（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.83
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.65（3H，ｓ），3.77
（3H，ｓ），3.90（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），4.00
（1H，ｄ，Ｊ＝14），4.23（1H，ｄ，Ｊ＝
14），5.87（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），6.83（1H，
dd，Ｊ＝16Hz，Ｊ＝８Hz） 実施例 ７ ４―ｎ―ブトキシカルボニル―３―フエニルチ
オ―３―エチル―Ｎ―（２，４―ジメトキシベン
ジル）―２―アゼチジノン（914mg）とｍ―クロ
ロ過安息香酸（380mg）を−８〜−15℃でクロロ
ホルム（15ml）中、2.5時間撹拌した。エーテル
を加え、重ソウ水洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留
去することにより、４―ｎ―ブトキシカルボニル
―３―ベンゼンスルフイニル―３―エチル―Ｎ―
（２，４―ジメトキシベンジル）―２―アゼチジ
ノンを得た。 IRfilm nax（cm-1）；1760，1295，1268，1212，1158，
1122，1087，1050，838，758 NMRδ（CDCl3）；3.65（3H，ｓ），3.80（3H，ｓ），
4.03（1H，ｄ，Ｊ＝15），4.12（1H，ｓ），
4.32（1H，ｄ，Ｊ＝15），6.37（2H，ｍ），
6.72（1H，ｄ，Ｊ＝８） 実施例 ８ ４―ｎ―ブトキシカルボニル―３―フエニルチ
オ―３―エチル―Ｎ―（２，４―ジメトキシベン
ジル）―２―アゼチジノン（1.6ｇ）とｍ―クロ
ロ過安息香酸（1.47ｇ）をクロロホルム（25ml）
中、室温にて一夜撹拌した。エーテルを加え、重
ソウ水洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去によつて
４―ｎ―ブトキシカルボニル―３―ベンゼンスル
ホニル−３−エチル−Ｎ−（２，４−シメトキシ
ベンジル）―２―アゼチジノンを得た。 IRfilm nax（cm-1）；1775，1745，1210，1152，1033，
760 NMRδ（CDCl3）；1.00（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），2.03
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.75（3H，ｓ），3.78
（3H，ｓ），4.12（1H，ｄ，Ｊ＝13Hz），4.38
（1H，ｄ，Ｊ＝13Hz），6.36（2H，ｍ），6.97
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ９ ４―ｎ―ブトキシカルボニル―３―ベンゼンス
ルホニル―３―エチル―Ｎ―（２，４―ジメトキ
シベンジル）―２―アゼチジノン（74mg）を50％
酢酸―水中、セリツク・アンモニウム・ナイトレ
イト（ceric ammonium nitrate）（198mg）を加
え、浴温95〜105℃上で30分撹拌し、飽和食塩水
を加えエーテル抽出後、水洗、芒硝乾燥、溶媒留
去、シリカゲルクロマト精製によつて４―ｎ―ブ
トキシカルボニル―３―ベンゼンスルホニル―３
―エチル―２―アゼチジノンを得た。 IRfilm nax（cm-1）；3300，1782，1742，1210，1145，
750，730 NMRδ（CDCl3）；0.93（6H，ｔ，Ｊ＝７Hz），2.00
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.18（2H，ｔ，Ｊ＝
６Hz），4.75（1H，ｓ），6.78（1H，br，ｓ） 実施例 10 ４―ｎ−ブトキシカルボニル―３―ベンゼンス
ルホニル―３―エチル―Ｎ―（２，４―ジメトキ
シベンジル）―２―アゼチジノン（970mg）と過
硫酸カリウム（2.16ｇ）、リン酸水素二ナトリウ
ム（12水塩、1.43ｇ）をアセトニトリル（20ml）
―水（30ml）中、30分間還流した。水を加え、酢
酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シリ
カゲルクロマト精製によつて４―ｎ―ブトキシカ
ルボニル―３―ベンゼンスルホニル―３―エチル
―２―アゼチジノンを得た。 TLC，IR，NMRは、セリツク・アンモニウ
ム・ナイトレイトで行つたものと同一であつた。 実施例 11 ４―ｎ―ブトキシカルボニル―３―フエニルチ
オ―３―エチル―２―アゼチジノン（47mg）と50
％水素化ナトリウム（10mg）を乾燥ベンゼン（１
ml）と乾燥テトラハイドロフラン（0.5ml）中０
〜５℃で１時間撹拌した。ブロモ酢酸エステル
（0.05ml）を同温度で加え１時間撹拌した。水を
加え、酢酸エチルで抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒
留去により４―ｎ―ブトキシカルボニル―３―フ
エニルチオ―３―エチル―Ｎ―エトキシカルボニ
ルメチル―２―アゼチジノンを得た。 IRfilm nax（cm-1）；1780，1740，1210，1167，1140，
1033，760 NMRδ（CDCl3）；0.77〜2.13（15H，ｍ），3.8〜4.6
（7H，ｍ），7.2〜7.7（5H，ｍ） 実施例 12 ４―ｎ―ブトキシカルボニル―３―フエニルチ
オ―３―エチル―Ｎ―（２，４―ジメトキシベン
ジル）―２―アゼチジノン（1.2ｇ）、三フツ化硼
素エーテレート（450mg）、アニソール（400mg）
を三フツ化酢酸（6.0ｇ）中、40℃で30分間撹拌
した。氷水を加え酢酸エチル抽出、水洗、重ソウ
水洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲル
カラム精製により、４−ｎ―ブトキシカルボニル
―３―フエニルチオ―３―エチル―２―アゼチジ
ノンを得た。 IRfilm nax（cm-1）；3270，1780，1745，1203，1152，
1063，750，690 NMRδ（CDCl3）；4.05（1H，ｓ），4.17（2H，ｔ，
Ｊ＝６Hz），5.90（1H，br，ｓ） 実施例 13 ４―ｎ―ブトキシカルボニル―３―フエニルチ
オ―３―エチル―Ｎ―ジ（ｐ―アニシル）メチル
―２―アゼチジノン（2.69ｇ）とアニソール
（1.34ｇ）をトリフロロ酢酸（20ml）中、40℃で
５時間撹拌した。トリフロロ酢酸を留去後、シリ
カゲルカラムにより精製し、４―ｎ―ブトキシカ
ルボニル―３―フエニルチオ―３―エチル―２―
アゼチジノンを得た。 TLC，IR，NMRは実施例12で得たものと同一
であつた。 実施例 14 ４―ｎ−ブトキシカルボニル―３―フエニルチ
オ―３―エチル―Ｎ―ジ（ｐ―アニシル）メチル
―２―アゼチジノン（106mg）と三塩化アルミニ
ウム（80mg）を無水ジクロロメタン（２ml）中、
室温で２日間撹拌した。水を加え、酢酸エチル抽
出、重ソウ水洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、
シリカゲルクロマト精製によつて、４―ｎ―ブト
キシカルボニル―３―フエニルチオ―３―エチル
―２―アゼチジノン（収率88％）を得た。 このもののTLC，IR，NMRは実施例12で得た
ものと同じであつた。 以下、上述したと同様にして得た化合物を示
す。
モノまたはジアリールメチル基を示す。〕等で示
される低級アルコキシー、モノもしくはジアリー
ルメチルオキシー置換低級アルキル基、―
CH2COOR7〔式中、R7は前述と同じ意味を有す
る。〕もしくは―CH（COOR7）2〔式中、R7は前述
と同じ意味を有する。〕等で示される低級アルコ
キシー、モノもしくはジアリールメチールオキシ
ーカルボニル置換低級アルキル基等の置換低級ア
ルキル基、フエニル基、ハロゲン置換フエニル基
等のアリール基、ベンジル基、低級アルコキシー
もしくはハロゲン―置換ベンジル基、ジフエニル
メチル基、ジ―（低級アルコキシーもしくはハロ
ゲン―置換フエニル）―メチル基等のモノもしく
はジアリールメチル基等を示す。R3は水素原子
またはメチル基、エチル基、ｎ―プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ―ブチル基、sec―ブチル基、
イソブチル基、ｔ―ブチル基等の低級アルキル
基、ベンジル基、ニトロ置換ベンジル基、ジフエ
ニルメチル基、ジ―ニトロ置換フエニル―メチル
基等のモノあるいはジアリールメチル基等を示
す。 一般式（）で表わされる本発明の目的化合物
はβ―ラクタム骨格のα位にチオフエノキシ基が
結合した新規な骨格を有する新規化合物群であ
り、本発明者等によつて初めて合成された化合物
群であり、このものが各種の薬理作用を有するこ
とを見出し、本発明を完成した。 すなわち本発明化合物である一般式（）で表
わされる化合物群は、たとえば強い抗微生物作用
を有しており、特に強い抗真菌作用を有してい
る。それ故、一般式（）の化合物は特に抗真菌
剤として有用である。また、近年nocardicin Ａ
の如き単環β―ラクタムあるいはThienamycin
の如き環内に硫黄原子を有さないビサイクリツク
（bicyclic）β―ラクタム等が発見されて、これ
らが抗生物質として有用な化合物であることが明
らかにされているが、本発明者らは一般式（）
で示される新規なβ―ラクタム化合物が、抗菌作
用を有する医薬として有用なβ―ラクタムのβ位
に硫黄原子を有さないビサイクリツク
（bicyclic）β―ラクタム化合物あるいは単環β
―ラクタム化合物の製造に際して、優れた合成中
間体になることも見い出しており、本発明化合物
（）は合成中間体としても非常に有用であると
いうことができる。 一般式（）で表わされる化合物群は、以下に
示す種々の製造法で製造することができる。 一般式（） R′2−Ｎ＝（HCCH＝CH）n−COOR′3 （） 〔式中、R′2は低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、置換低級アルキル基、アリール基、モ
ノもしくはジアリールメチル基を示し、R3は
低級アルキル基、モノもしくはジアリールメチ
ル基を示し、ｍは前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるエステル誘導体と一般式（） 〔式中、R1は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされる酸クロリドを塩基の存在下反応さ
せることによる一般式（） 〔式中、R1，R′2，R′3およびｍは前述と同じ
意味を有する。〕 で表わされる新規なβ―ラクタム誘導体の製造
方法である。 この反応は一般にシツフ塩基とケテン誘導体
とを反応させ、β―ラクタム誘導体を得る際に
用いられる各種の態様が可能である。 先ず好適の塩基としては、トリエチルアミ
ン、ピリジン、２，６―ルチジン、１，５―ジ
アザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン―５
（DBU）等の各種アミン塩基をあげることがで
きるが、炭酸カリ、炭酸ソーダ、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム等の各種の塩基も使用す
ることが可能である。 これらの塩基の存在下、エステル誘導体
（）と酸クロリド（）を不活性溶媒中反応
させることによつて達成されるが、不活性溶媒
としては、ジクロロメタン、クロロホルム、
１，２―ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン
等が特に好適な溶媒としてあげられるが、ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ヘキサン、ヘプ
タン等もあわせて用いることができる。 酸クロリド、塩基は反応が充分に進行するだ
けの量を用いることが望ましく、また反応温度
としては適宜冷却または加熱することにより反
応を抑制または促進することが可能である。 原料エステル誘導体の製造方法に関しては、
たとえば通常にアルデヒドと１級アミンからシ
ツフ塩基に導く際に用いられる各種の態様が可
能であり、一般式（） R′2―NH2 （） 〔式中、R′2は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるアミン誘導体と一般式（） OEC―（CH＝CH）nCOOR′3 （） 〔式中、R′3，ｍは前述と同じ意味を有す
る。〕 で表わされるアルデヒド誘導体あるいはそのハ
イドレイト（hydrate）等アルデヒドに等価の
誘導体とを脱水縮合することによつて得ること
ができる。一方、酸クロリドは通常の方法によ
つて得ることができる。 一般式（ａ） 〔式中、R1，R2，R′3，ｍ，ｎは前述と同じ
意味を有する。〕 で表わされるエステル誘導体を酸あるいは塩基
と処理することによつて一般式（ｂ） 〔式中、R1，R2，ｍ，ｎは前述と同じ意味
を有する。〕 で表わされるカルボン酸誘導体の製造法であ
る。 この反応は一般にエステル基を加溶媒分解に
よつてカルボン酸基に導く際に用いられる各種
の酸あるいは塩基を用いることが可能である。 先ず、好適の酸としては、トリフルオロ酢
酸、塩化アルミニウム、第二塩化スズ、四塩化
チタン等をあげることができるが、ｐ―トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫
酸、酢酸、リン酸等各種の酸を用いることがで
きる。また、好適な塩基としては硫化ソーダ、
ナトリウムチオフエノレート、リチウムチオフ
エノレート等をあげることができるが、水酸化
ナトリウム、水酸化カリ、炭酸ナトリウム、炭
酸カリ、炭酸水素ナトリウム等各種の塩基を用
いることができる。 これらの酸と直接あるいは不活性溶媒中反応
させることによつて達成されるが、不活性溶媒
としてはジクロロメタン、１，２―ジクロロエ
タン、ベンゼン、トルエン、テトラハイドロフ
ラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等をあげ
ることができる。また、必要ならばアニソー
ル、１，３―ジメトキシベンゼン等通常用いら
れる反応補助剤の存在下、反応を行うことも可
能である。酸は反応が充分に進行するだけの量
を用いることが望ましく、また反応温度として
は適宜冷却または加熱することにより、反応を
抑制または促進することが可能である。 次に塩基の存在下での反応であるが、上述の
塩基と不活性溶媒中、反応させることによつて
達せられるが、不活性溶媒としては、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセト
ニトリル、テトラハイドロフラン、ジオキサ
ン、ジエチルエーテル、メチルアルコール、エ
チルアルコール、イソプロピルアルコール、
水、ベンゼン、トルエンあるいはこれらの混合
溶媒をあげることができる。塩基は反応が充分
に進行するだけの量を用いることが望ましく、
また反応温度としては、適宜冷却または加熱す
ることにより反応を抑制または促進することが
可能である。 一般式（ｃ） 〔式中、R1，R2，ｍ，ｎは前述と同じ意味
を有し、R4はモノまたはジアリールメチル基
を示す。〕 で表わされるβ―ラクタム誘導体を触媒の存在
下、水素ガスと反応させることを特徴とする一
般式（ｂ）で表わされるカルボン酸誘導体の
製造方法である。 すなわち、本反応は（ｃ）を接触還元触媒
の存在下、ガス状水素と接触させ等モルの水素
と反応させることにより達成される。 本発明方法の水素添加反応は、一般に適当な
金属触媒の存在下に不活性溶媒を用いて行うこ
とが望ましく、触媒としては、例えばそのまま
あるいは種々の担体を用いた白金、パラジウ
ム、ロジウム等の貴金属触媒やニツケル、亜ク
ロム酸銅などが、また溶媒としてはアルコール
系溶媒（たとえばメタノール、エタノール、ｎ
―プロパノール、イソプロパノール等があげら
れる。）、酢酸、プロピオン酸、水、酢酸エチ
ル、テトラハイドロフラン、ジオキサン、無極
性溶媒（たとえばヘキサン、ベンゼン、トルエ
ン等があげられる。）あるいはこれらの混合溶
媒系などが用いられる。この反応は通常、原料
物質に対し数％ないし数10％（重量）までの触
媒の存在下、比較的低温で一般的には室温付近
の温度、また低水素圧、一般的には常圧水素で
容易に進行するが、必要に応じて加温あるいは
水素圧をあげることにより反応を促進すること
ができる。また、必要ならば適量の酸（たとえ
ば塩酸、過塩素酸などの鉱酸、酢酸などの有機
酸があげられる。）を反応系に添加することに
より反応を促進することもできる。 一般式（ｄ） 〔式中、R1，R2，R3，ｍ，ｎは前述と同じ
意味を有し、ｙは１または２を示す。〕 で表わされるβ―ラクタム誘導体を酸化剤と処
理することによつて、一般式〔ｅ〕 〔式中、R1，R2，R3，ｍ，ｙは前述と同じ
意味を有する。〕 で表わされるβ―ラクタム誘導体の製造法であ
る。 この酸化は一般にチオエーテル（―Ｓ―）を
スルホキシド（―SO―）もしくはスルホン
（―SO2―）にまたはスルホキシド（―SO―）
をスルホン（―SO2―）に導く際に用いられる
各種の酸化剤あるいは態様が可能である。 先ず好適の酸化剤としては、過ヨウ素酸およ
びその金属塩、有機過酸（過酢酸、過トリフル
オロ酢酸、過フタール酸、過安息香酸、メタク
ロロ過安息香酸等置換過安息香酸等をあげるこ
とができる。）等をあげることができるが、セ
リツク・アンモニウム・ナイトレイト（ceric
ammonium nitrate）、クロム酸、硝酸タリウ
ム、過マンガン酸、過硫酸およびその金属塩等
各種の酸化剤を用いることが可能である。 これらの酸化剤は不活性溶媒中、ラクタム誘
導体と反応させることによつて達成されるが、
不活性溶媒としては、クロロホルム、ジクロロ
メタン、１，２―ジクロロエタン、四塩化炭
素、アクリロニトリル、水、アセトン、酢酸、
ギ酸、アルコール性溶媒（たとえばメタノー
ル、エタノール、イソプロパノールなどがあげ
られる。）およびその混合溶媒が好適であるが、
ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テト
ラハイドロフラン等も用いることが可能であ
る。 酸化剤は反応が充分に進行するだけの量を用
いることが望ましく、また反応温度としては適
宜冷却または加熱することにより反応を抑制ま
たは促進することが可能である。 一般式（ｆ） 〔式中、R1，R3，R4，ｍは前述と同じ意味
を有する。〕 で表わされるβ―ラクタム誘導体を酸化剤で処
理することによる一般式（ｇ） 〔式中、R1，R3，ｍは前述と同じ意味を有
する。〕 で表わされるβ―ラクタム誘導体の製造法であ
る。 酸化剤としては、過硫酸およびその金属塩
（たとえばカリウム、アンモニウムなど）、セリ
ツク・アンモニウム・ナイトレイト等が好適
で、これらの酸化剤と不活性溶媒中原料化合物
と処理することによつて達成される。不活性溶
媒としては、アセトニトリル、酢酸、プロピオ
ン酸、水およびそれらの混合溶媒が好適であ
る。また必要ならばリン酸水素二ナトリウム、
リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウ
ム、リン酸二水素ナトリウム、ホウ砂、炭酸ナ
トリウム、酢酸ナトリウム等を加え、適当なバ
ツフアー溶液中で反応を行うことができる。 酸化剤は反応が充分に進行するだけの量を用
いることが望ましく、また反応温度としては適
宜冷却または加熱することにより反応を抑制ま
たは促進することが可能である。好適なR4と
して２，４―ジメトキシベンジル基、ｐ―メト
キシベンジル基、ジ―（Ｐ−メトキシフエニ
ル）メチル基等をあげることができる。 一般式（ｈ） 〔式中、R1，R3，ｍ，ｎは前述と同じ意味
を有する。〕 で表わされるβ―ラクタム誘導体と一般式
（） HO―R6 （） 〔式中、R6は低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、置換低級アルキル基、モノあるいはジ
アリールメチル基を示す。〕 で表わされるアルコール誘導体の活性エステル
誘導体を塩基の存在下反応させることによる一
般式（ｉ） 〔式中、R1，R3，R6，ｍ，ｎは前述と同じ
意味を有する。〕 で表わされるβ―ラクタム誘導体の製造法であ
る。 この反応は一般にアミド基のＮ―アルキル化
を行う際用いられる各種の塩基あるいは態様が
可能である。 まず好適の塩基として、たとえば水素化ナト
リウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロ
ピルアミド、ヘキサメチルジシラザンリチウム
塩、ナトリウムアミド等があげられるが、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等も用いられ
る。 この反応は一般式（ｈ）で表わされる化合
物および（）で表わされる化合物の活性エス
テル誘導体とを直接または不活性溶媒中、塩基
の存在下において行うことができる。不活性溶
媒としては、ベンゼン、トルエン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキサイド、テトラ
ハイドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、ジクロロメタン、１，２―ジクロロエタ
ン、ヘキサメチルホスホルアミド
（Hexamethylphosphosphoramide）、水等の各
種の溶媒またはその混合物などがあげられる。
また必要ならテトラブチルアンモニウムブロマ
イド等一般に用いられる相間移動触媒を加える
ことも可能である。 反応は冷却下、室温または加熱下に行うこと
ができる。 なお、本反応に用いられる活性エステル誘導
体とは、一般式（）で表わされる化合物と無
機および有機の強酸とのエステルであり、好適
例としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硫酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ―トルエンスル
ホン酸、メチルスルホン酸とのエステル類があ
げられる。 一般式（ｊ） 〔式中、R1，R3，R4，ｎ，ｍは前述と同じ
意味を有する。〕 で表わされるβ―ラクタム誘導体を酸と反応さ
せることによる一般式（ｋ） 〔式中、R1，R3，ｎ，ｍは前述と同じ意味
を有する。〕 で表わされるβ―ラクタム誘導体の製造法であ
る。 本反応は一般式（ｊ）で表わされる化合物
を酸と直接あるいは不活性溶媒中反応させて実
施することができる。また、必要ならば反応補
助剤を加えて行うことができる。 好適な酸としては、トリフロロ酢酸、三フツ
化硼素、ギ酸、三塩化アルミニウム、三臭化ア
ルミニウム等あるいはその混合したものをあげ
ることができるが、酢酸、トリクロロ酢酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ―ト
ルエンスルホン酸、四塩化チタン、四塩化ス
ズ、塩化亜鉛、フツ化水素等およびこれらの酸
の混合したもの等も用いることができる。不活
性溶媒としてはトリフロロ酢酸、ギ酸、酢酸、
ジクロロメタン、１，２―ジクロロエタン、ク
ロロホルム、ニトロメタン等およびその混合物
が好適であるが、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等もあわせて用いることができる。また反応
補助剤としては、アニソール、２，６―ジメト
キシベンゼン等が好適であるが、チオアニソー
ル、ｐ―クレゾールジメチルエーテル、Ｏ―ク
レゾールジメチルエーテル、ジメチルスルフイ
ド、エチルメチルスルフイド、チオフエノー
ル、エチルメルカプタン等も用いることが可能
である。 酸は反応が充分進行するだけの量を用いるこ
とが望ましく、また反応温度としては冷却また
は加熱することにより反応を抑制または促進す
ることが可能であるが、100℃以下が好ましい。 モノあるいはジアリールメチル基を詳細に述
べると好適には、２，４―ジメトキシベンジル
基、２，４，６―トリメトキシベンジル基、ジ
（４―メトキシフエニル）メチル基等をあげる
ことができるが、４―メトキシベンジル基、２
―メトキシベンジル基、４―メトキシフエニル
基、フエニルメチル基、ジフエニルメチル基、
３，４―ジメトキシベンジル基、４―ジメチル
アミノベンジル基等も可能である。 各々反応終了後は、通常の有機化学的手法によ
り成積体をとり出すことができる。 本発明方法によつて得られる前記一般式（）
の化合物は、β―ラクタムのα位のチオフエノー
ル基とβ位置換基の立体的関係においてシス、ト
ランスの二つの立体異性体が存在するが、いずれ
も同様の薬理活性を示す。またこれらの異性体
は、通常の有機化学的手段によつて分離すること
も可能であり、塩基あるいは酸の存在下、互いに
異性体を行うことも可能である。 なお、生成物（）がカルボン酸である場合は
無機および有機塩基と広範囲な種々な薬理学的に
使用し得る塩を形成する。これらは例えば、アル
カリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸
塩または重炭酸塩から誘導される金属塩および第
１級、第２級または第３級アミン、例えばモノア
ルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキル
アミン、低級アルカノールアミン、低級アルキレ
ンジアミン等から誘導される塩を包含する。代表
的な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カ
ルシウム塩、トリメチルアミン塩、ピペリジン
塩、エタノールアミン塩、トリエチルアミン塩、
ピペラジン塩、エチレンジアミン塩等をあげるこ
とができる。 次に実施例をあげて本発明を更に詳細に説明す
るが、本発明はもちろんこれらによつてなんら限
定されるものではない。 実施例 １ グリオキザル酸ｐ―ニトロベンジルエステルと
２，４―ジメトキシベンジルアミンから得られる
シツフ塩基（3mmole）の乾燥ジクロロメタン溶
液にフエニルチオ酢酸クロリド（3mmole）の乾
燥ジクロロメタン溶液を０〜５℃で滴下後、０〜
５℃で１時間、室温にて３時間撹拌した。水洗、
希塩酸洗い、炭酸カリ水溶液洗い、水洗後、芒硝
乾燥、溶媒留去した。残渣をアルコールで処理す
ることによつて、４―ｐ―ニトロベンジルオキシ
カルボニル―３―フエニルチオ―Ｎ―（２，４―
ジメトキシベンジル）―２―アゼチジノンを得
た。 m.p. 129〜131℃ IRNujol nax（cm-1）；1758，1745，1342，1215，1155，
1125，835，732 NMRδ（CDCl3）；3.67（3H，ｓ），3.73（3H，ｓ），
4.17（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz），4.35（1H，ｄ，Ｊ
＝６Hz），4.43（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz），4.65
（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz），5.19（2H，ｓ） 実施例 ２ ビス（ｐ―アニシル）メチルアミン（3.0ｇ）、
グリオキザル酸ｎ―ブチル（1.82ｇ）を乾燥ジク
ロロメタンに溶解し、室温にて１時間撹拌後、油
浴上で乾燥ジクロロメタンを供給しながら生成し
た水を共沸脱水後、０℃に冷却し、トリエチルア
ミン（2.24ｇ）を加えた。反応液にα―チオフエ
ニル酪酸クロリド（3.9ｇ）を含む乾燥ジクロロ
メタン溶液を０〜５℃にて滴下後０℃で１時間、
室温で２時間撹拌後、水洗、希塩酸洗い、炭酸カ
リ水溶液洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去により
４―ｎ―ブトキシカルボニル―３―フエニルチオ
―３―エチル―Ｎ―ジ（ｐ―アニシル）メチル―
２―アゼチジノンを得た。 IRfilm nax（cm-1）；1768，1745，1252，1180，1040，
835，760，700 NMRδ（CDCl3）；3.72（6H，ｓ），3.97（2H，ｔ，
Ｊ＝６Hz），5.45（1H，ｓ） 実施例 ３ ビス―ｐ―アニシルメチルアミン（610mg）と
β―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニルアクリ
ロアルデヒド（588mg）を常法通り脱水縮合後、
乾燥ジクロロメタン（38ml）中トリエチルアミン
（455mg）を加え、氷冷下α―フエニルチオ―酪酸
クロリド（806mg）を滴下し、０〜５℃で１時間、
室温で２時間撹拌した。水洗、希塩酸洗い、重ソ
ウ水洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲ
ルクロマト精製により４―〔２―（ｐ―ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）エテニル）〕―３―フ
エニルチオ―３―エチル―Ｎ―ジ（ｐ―アニシ
ル）メチル―２―アゼチジノンを得た。 IRfilm nax（cm-1）；1760，1735，1175，1028，750 NMRδ（CDCl3）；0.95（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.78
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.75（3H，ｓ），3.78
（3H，Ｓ），4.00（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），5.23
（2H，Ｓ），5.77（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz），5.83
（1H，ｓ） 原料β―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニル
アクリロアルデヒドは、グリオキザル酸ｐ―ニト
ロベンジルエステルとホルミルメチレントリフエ
ニルホスホランの常法によるヴイツテイツヒ反応
によつて得た。 実施例 ４ ４―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニル―３
―フエニルチオ―３―エチル―Ｎ―（２，４一般
式ジメトキシベンジル）―２―アゼチジノン2.4
ｇと硫化ソーダ（1.5倍モル）をテトラハイドロ
フラン（120ml）―水（60ml）中、０〜５℃で１
時間、室温で３時間撹拌した。希塩酸で中和後、
テトラハイドロフランを留去し、水を加えエーテ
ル抽出し、エーテル層を炭酸カリ水溶液で抽出
し、アルカリ層を中和後、酢酸エチルで抽出し、
水洗、芒硝乾燥、溶媒留去により４―カルボキシ
―３―フエニルチオ―３―エチル―Ｎ―（２，４
―ジメトキシベンジル）―２―アゼチジノンを得
た。このものをシリカゲルクロマトで精製するこ
とにより２つの異性体を分離した。 クロマトで先に溶出した異性体は、IRfilm nax（cm
-1）1760，1710，1210，1120，1032，835，
752，：NMRδ（CDCl3）0.90（3H，ｔ，Ｊ＝7.0
Hz），1.78（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz），3.77（6H，ｓ），
3.92（1H，ｓ），4.13（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），4.74
（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）を示し、他の異性体は
IRfilm nax（cm-1）1760，1710，1120，1035，937，
835，750，：NMRδ（CDCl3）1.14（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），2.02（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.63（3H，
ｓ），3.79（3H，ｓ），3.92（1H，ｓ），4.03（1H，
ｄ，Ｊ＝14Hz），4.44（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）を示
した。 実施例 ５ ４―ジフエニルメチルオキシカルボニル―３―
ベンゼンスルフイニル―３―メチル―Ｎ―（２，
４―ジメトキシベンジル）―２―アゼチジノン
（300mg）をトリフロロ酢酸中、室温で35分間撹拌
し、室温でトリフロロ酢酸を減圧留去後、残渣を
エーテルに溶解させ重ソウ水で抽出した。重ソウ
水溶液層を中和し、酢酸エチルで抽出後水洗、芒
硝乾燥、溶媒留去により、４―カルボキシ―３―
ベンゼンスルフイニル―３―メチル―Ｎ―（２，
４―ジメトキシベンジル）―２―アゼチジノンを
得た。 m.p. 181〜188℃ IRNujol nax（cm-1）；1770，1725，1308，1210，1105，
1030 NMRδ（CDCl3）；1.25（３／2H，br，ｓ），1.48
（３／2H，br，ｓ），3.72（6H，ｓ） 実施例 ６ ４―〔２―（ｐ―ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）―エテニル〕―３―フエニルチオ―３―エ
チル―Ｎ―（２，４―ジメトキシベンジル）―２
―アゼチジノン（1.2ｇ）を酸化白金（80mg）の
触媒下、エタノール溶媒中、水素ガス存在下４時
間室温にて撹拌した。常法通り触媒をロ別後、酸
性部分を単離することによつて４―（２―カルボ
キシ―エテニル）―３―フエニルチオ―３―エチ
ル―Ｎ―（２，４―ジメトキシベンジル）―２―
アゼチノンを得た。 IRfilm nax（cm-1）；1740，1710（sholder）、1210，
1155，1130，1045，835，755 NMRδ（CDCl3）；1.07（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.83
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.65（3H，ｓ），3.77
（3H，ｓ），3.90（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），4.00
（1H，ｄ，Ｊ＝14），4.23（1H，ｄ，Ｊ＝
14），5.87（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），6.83（1H，
dd，Ｊ＝16Hz，Ｊ＝８Hz） 実施例 ７ ４―ｎ―ブトキシカルボニル―３―フエニルチ
オ―３―エチル―Ｎ―（２，４―ジメトキシベン
ジル）―２―アゼチジノン（914mg）とｍ―クロ
ロ過安息香酸（380mg）を−８〜−15℃でクロロ
ホルム（15ml）中、2.5時間撹拌した。エーテル
を加え、重ソウ水洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留
去することにより、４―ｎ―ブトキシカルボニル
―３―ベンゼンスルフイニル―３―エチル―Ｎ―
（２，４―ジメトキシベンジル）―２―アゼチジ
ノンを得た。 IRfilm nax（cm-1）；1760，1295，1268，1212，1158，
1122，1087，1050，838，758 NMRδ（CDCl3）；3.65（3H，ｓ），3.80（3H，ｓ），
4.03（1H，ｄ，Ｊ＝15），4.12（1H，ｓ），
4.32（1H，ｄ，Ｊ＝15），6.37（2H，ｍ），
6.72（1H，ｄ，Ｊ＝８） 実施例 ８ ４―ｎ―ブトキシカルボニル―３―フエニルチ
オ―３―エチル―Ｎ―（２，４―ジメトキシベン
ジル）―２―アゼチジノン（1.6ｇ）とｍ―クロ
ロ過安息香酸（1.47ｇ）をクロロホルム（25ml）
中、室温にて一夜撹拌した。エーテルを加え、重
ソウ水洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去によつて
４―ｎ―ブトキシカルボニル―３―ベンゼンスル
ホニル−３−エチル−Ｎ−（２，４−シメトキシ
ベンジル）―２―アゼチジノンを得た。 IRfilm nax（cm-1）；1775，1745，1210，1152，1033，
760 NMRδ（CDCl3）；1.00（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），2.03
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.75（3H，ｓ），3.78
（3H，ｓ），4.12（1H，ｄ，Ｊ＝13Hz），4.38
（1H，ｄ，Ｊ＝13Hz），6.36（2H，ｍ），6.97
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ９ ４―ｎ―ブトキシカルボニル―３―ベンゼンス
ルホニル―３―エチル―Ｎ―（２，４―ジメトキ
シベンジル）―２―アゼチジノン（74mg）を50％
酢酸―水中、セリツク・アンモニウム・ナイトレ
イト（ceric ammonium nitrate）（198mg）を加
え、浴温95〜105℃上で30分撹拌し、飽和食塩水
を加えエーテル抽出後、水洗、芒硝乾燥、溶媒留
去、シリカゲルクロマト精製によつて４―ｎ―ブ
トキシカルボニル―３―ベンゼンスルホニル―３
―エチル―２―アゼチジノンを得た。 IRfilm nax（cm-1）；3300，1782，1742，1210，1145，
750，730 NMRδ（CDCl3）；0.93（6H，ｔ，Ｊ＝７Hz），2.00
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.18（2H，ｔ，Ｊ＝
６Hz），4.75（1H，ｓ），6.78（1H，br，ｓ） 実施例 10 ４―ｎ−ブトキシカルボニル―３―ベンゼンス
ルホニル―３―エチル―Ｎ―（２，４―ジメトキ
シベンジル）―２―アゼチジノン（970mg）と過
硫酸カリウム（2.16ｇ）、リン酸水素二ナトリウ
ム（12水塩、1.43ｇ）をアセトニトリル（20ml）
―水（30ml）中、30分間還流した。水を加え、酢
酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シリ
カゲルクロマト精製によつて４―ｎ―ブトキシカ
ルボニル―３―ベンゼンスルホニル―３―エチル
―２―アゼチジノンを得た。 TLC，IR，NMRは、セリツク・アンモニウ
ム・ナイトレイトで行つたものと同一であつた。 実施例 11 ４―ｎ―ブトキシカルボニル―３―フエニルチ
オ―３―エチル―２―アゼチジノン（47mg）と50
％水素化ナトリウム（10mg）を乾燥ベンゼン（１
ml）と乾燥テトラハイドロフラン（0.5ml）中０
〜５℃で１時間撹拌した。ブロモ酢酸エステル
（0.05ml）を同温度で加え１時間撹拌した。水を
加え、酢酸エチルで抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒
留去により４―ｎ―ブトキシカルボニル―３―フ
エニルチオ―３―エチル―Ｎ―エトキシカルボニ
ルメチル―２―アゼチジノンを得た。 IRfilm nax（cm-1）；1780，1740，1210，1167，1140，
1033，760 NMRδ（CDCl3）；0.77〜2.13（15H，ｍ），3.8〜4.6
（7H，ｍ），7.2〜7.7（5H，ｍ） 実施例 12 ４―ｎ―ブトキシカルボニル―３―フエニルチ
オ―３―エチル―Ｎ―（２，４―ジメトキシベン
ジル）―２―アゼチジノン（1.2ｇ）、三フツ化硼
素エーテレート（450mg）、アニソール（400mg）
を三フツ化酢酸（6.0ｇ）中、40℃で30分間撹拌
した。氷水を加え酢酸エチル抽出、水洗、重ソウ
水洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲル
カラム精製により、４−ｎ―ブトキシカルボニル
―３―フエニルチオ―３―エチル―２―アゼチジ
ノンを得た。 IRfilm nax（cm-1）；3270，1780，1745，1203，1152，
1063，750，690 NMRδ（CDCl3）；4.05（1H，ｓ），4.17（2H，ｔ，
Ｊ＝６Hz），5.90（1H，br，ｓ） 実施例 13 ４―ｎ―ブトキシカルボニル―３―フエニルチ
オ―３―エチル―Ｎ―ジ（ｐ―アニシル）メチル
―２―アゼチジノン（2.69ｇ）とアニソール
（1.34ｇ）をトリフロロ酢酸（20ml）中、40℃で
５時間撹拌した。トリフロロ酢酸を留去後、シリ
カゲルカラムにより精製し、４―ｎ―ブトキシカ
ルボニル―３―フエニルチオ―３―エチル―２―
アゼチジノンを得た。 TLC，IR，NMRは実施例12で得たものと同一
であつた。 実施例 14 ４―ｎ−ブトキシカルボニル―３―フエニルチ
オ―３―エチル―Ｎ―ジ（ｐ―アニシル）メチル
―２―アゼチジノン（106mg）と三塩化アルミニ
ウム（80mg）を無水ジクロロメタン（２ml）中、
室温で２日間撹拌した。水を加え、酢酸エチル抽
出、重ソウ水洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、
シリカゲルクロマト精製によつて、４―ｎ―ブト
キシカルボニル―３―フエニルチオ―３―エチル
―２―アゼチジノン（収率88％）を得た。 このもののTLC，IR，NMRは実施例12で得た
ものと同じであつた。 以下、上述したと同様にして得た化合物を示
す。
【表】
【表】
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基を示
し、R2は水素原子、低級アルキル基、低級アル
ケニル基、置換低級アルキル基、アリール基、モ
ノもしくはジアリールメチル基を示し、R3は水
素原子、低級アルキル基、モノもしくはジアリー
ルメチル基を示し、ｍは０または１を示す。また
ｎは０，１または２を示す。〕 で表わされるβ―ラクタム誘導体。 ２ 一般式 R′2―Ｎ＝CH（CH＝CH）n―COOR′3 〔式中、R′2は低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、置換低級アルキル基、アリール基またはモ
ノもしくはジアリールメチル基を示し、R′3は低
級アルキル基、モノもしくはジアリールメチル基
を示し、ｍは０または１を示す。〕 で表わされるエステル誘導体と一般式 〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基を示
す。〕 で表わされる酸クロリドを塩基の存在下反応させ
ることを特徴とする一般式 〔式中、R1，R′2，R′3およびｍは前述と同じ意
味を有する。〕 で表わされる新規β―ラクタム誘導体の製造法。 ３ 一般式 〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基を示
し、R2は水素原子、低級アルキル基、低級アル
ケニル基、置換低級アルキル基、アリール基、モ
ノもしくはジアリールメチル基を示し、R′3は低
級アルキル基、モノもしくはジアリールメチル基
を示し、ｍは０または１，ｎは０，１または２を
示す。〕 で表わされるβ―ラクタム誘導体を酸あるいは塩
基で処理することを特徴とする一般式 〔式中、R1，R2，ｍ，ｎは前述と同じ意味を
有する。〕 で表わされる新規なβ―ラクタム誘導体の製造
法。 ４ 一般式 〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基を示
し、R2は水素原子、低級アルキル基、低級アル
ケニル基、置換低級アルキル基、アリール基、モ
ノもしくはジアリールメチル基を示し、ｍは０ま
たは１，ｎは０，１または２を示し、R4はモノ
またはジアリールメチル基を示す。〕 で表わされるβ―ラクタム誘導体を触媒の存在
下、水素ガスと反応させることを特徴とする一般
式 〔式中、R1，R2，ｍ，ｎは前述と同じ意味を
有する。〕 で表わされる新規なβ―ラクタム誘導体の製造
法。 ５ 一般式 〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基を示
し、R2は水素原子、低級アルキル基、低級アル
ケニル基、置換低級アルキル基、アリール基、モ
ノもしくはジアリールメチル基を示し、R3は水
素原子、低級アルキル基、モノもしくはジアリー
ルメチル基を示し、ｍは０または１を、ｙは１ま
たは２を示す。〕 で表わされるβ―ラクタム誘導体を酸化剤と処理
することを特徴とする一般式 〔式中、R1，R2，R3，ｍ，ｙは前述と同じ意
味を有する。〕 で表わされる新規なβ―ラクタム誘導体の製造
法。 ６ 一般式 〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基を示
し、R3は水素原子、低級アルキル基、モノもし
くはジアリールメチル基を示し、R4はモノまた
はジアリールメチル基を、ｍは０または１を示
す。〕 で表わされるβ―ラクタム誘導体を酸化剤で処理
することを特徴とする一般式 〔式中、R1，R3，ｍは前述と同じ意味を有す
る。〕 で表わされるβ―ラクタム誘導体の製造法。 ７ 一般式 〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基を示
し、R3は水素原子、低級アルキル基、モノもし
くはジアリールメチル基を示し、ｍは０または１
を示し、ｎは０，１または２を示す。〕 で表わされるβ―ラクタム誘導体と一般式 HO―R6 〔式中、R6は低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、置換低級アルキル基、モノもしくはジアリ
ールメチル基を示す。〕 で表わされるアルコール誘導体の活性エステル誘
導体を塩基の存在下、反応させることを特徴とす
る一般式 〔式中、R1，R3，R6，ｍ，ｎは前述と同じ意
味を有する。〕 で表わされるβ―ラクタム誘導体の製造法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8561079A JPS5610165A (en) | 1979-07-05 | 1979-07-05 | Novel beta-lactam compound and its production |
| EP80302197A EP0023097B1 (en) | 1979-06-28 | 1980-06-30 | De-arylmethylation of n-mono- or n-diarylmethyl-beta-lactams; novel azetizinones having anti-bacterial activity |
| US06/164,396 US4536334A (en) | 1979-06-28 | 1980-06-30 | Preparation of β-lactam derivatives |
| DE8080302197T DE3068790D1 (en) | 1979-06-28 | 1980-06-30 | De-arylmethylation of n-mono- or n-diarylmethyl-beta-lactams; novel azetizinones having anti-bacterial activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8561079A JPS5610165A (en) | 1979-07-05 | 1979-07-05 | Novel beta-lactam compound and its production |
Publications (2)
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|---|---|
| JPS5610165A JPS5610165A (en) | 1981-02-02 |
| JPS642588B2 true JPS642588B2 (ja) | 1989-01-18 |
Family
ID=13863593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8561079A Granted JPS5610165A (en) | 1979-06-28 | 1979-07-05 | Novel beta-lactam compound and its production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5610165A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02285333A (ja) * | 1989-04-27 | 1990-11-22 | Olympus Optical Co Ltd | 絞り装置 |
| JPH04502549A (ja) * | 1989-02-02 | 1992-05-07 | フラウンホッファー―ゲゼルシャフト ツァ フェルダールング デァ アンゲヴァンテン フォアシュンク エー．ファオ． | 誘電モータ |
| JPH0757107B2 (ja) * | 1990-02-02 | 1995-06-14 | フラウンホッファー―ゲゼルシャフト ツァ フェルダールング デァ アンゲヴァンテン フォアシュンク エー．ファオ． | 誘電モータ |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3426304B2 (ja) * | 1993-10-27 | 2003-07-14 | 株式会社名南製作所 | スカーフカット面を有するベニヤ単板への接着剤塗布装置 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5452068A (en) * | 1977-09-30 | 1979-04-24 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 2-azetidinone derivative and its preparation |
| AU531084B2 (en) * | 1977-10-19 | 1983-08-11 | Merck & Co., Inc. | Azetidine derivatives |
-
1979
- 1979-07-05 JP JP8561079A patent/JPS5610165A/ja active Granted
Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
| JPH04502549A (ja) * | 1989-02-02 | 1992-05-07 | フラウンホッファー―ゲゼルシャフト ツァ フェルダールング デァ アンゲヴァンテン フォアシュンク エー．ファオ． | 誘電モータ |
| JPH02285333A (ja) * | 1989-04-27 | 1990-11-22 | Olympus Optical Co Ltd | 絞り装置 |
| JPH0757107B2 (ja) * | 1990-02-02 | 1995-06-14 | フラウンホッファー―ゲゼルシャフト ツァ フェルダールング デァ アンゲヴァンテン フォアシュンク エー．ファオ． | 誘電モータ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5610165A (en) | 1981-02-02 |
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