JPH04500359A - 最終分化に有効な新規誘発物質およびその使用方法 - Google Patents

最終分化に有効な新規誘発物質およびその使用方法

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JPH04500359A JP2501844A JP50184490A JPH04500359A JP H04500359 A JPH04500359 A JP H04500359A JP 2501844 A JP2501844 A JP 2501844A JP 50184490 A JP50184490 A JP 50184490A JP H04500359 A JPH04500359 A JP H04500359A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 最終分化に有効な新規誘発物質およびその使用方法本発明は、１９８８年１１月 目日に出願された米国特許出願Ｎｏ。
２７０、９６３の一部継続出願である１９８９年６月３０日に出願された米国特 許出願Ｎｏ、　３７４．３４３の一部継続出願であり、これらの出願内水明細書 中、種々の刊行物がかっこ内のアラビア数字で参照しである。これら引用した刊 行物のすべては請求の範囲直前の明細書の終りのところで明らかにされている。
これらの刊行物の記載の実体は、本発明に関する技術水準の状態をもっと十分に 記述するために、参照により本明細書に含めるものとする。
癌というのは、多くの細胞が増殖および分化を正常に支配す。
るところの制御メカニズムに対し多かれ少なかれ応答しなくなった病気である。
過去何年もの間、癌の化学療法として２つの主要な方策がなされている：ａ）性 ホルモンの産生または末梢作用との干渉によってホルモン依存性の癌細胞の増殖 を阻止すること；およびｂ）新生細胞および正常細胞の多くに弊害をもたらすよ うな細胞障害物質に癌細胞を直接さらして死滅させること。
比較的最近では、癌治療は新生細胞の最終分化の誘発によってもまた試みられて いる（１）。細胞培養モデルにおいては、細胞を環状ＡＭＰおよびレチノイン酸 （２，３）、アクラルビシンおよび他のアントラサイクリン（４）などの種々の 刺激物質にさらす分化の報告がされている。
新生のトランスフォーメーションが癌細胞の潜在的分化能を必ずしも破壊すると は限らないというたくさんの証拠がある（１．５．６）。増殖の正常な調節に応 答せず、それらの分化プログラムの表現が遮断され、そして更に分化を誘発し複 製を止めることのできるような腫瘍細胞の多くの例がある。いくつかの比較的簡 単な極性化合物（５，７〜９）、ビタミンＤおよびレチノイン酸の誘導体（１０ 〜１２）、ステロイドホルモン（１３）　、成長因子（６，１４）、プロテアー ゼ（１５，１６）　、腫瘍プロモーター（Ｉ７゜１Ｂ）およびＤＮＡまたはＲＮ Ａ合成の阻止剤（４，１９−２４）を含む種々の薬剤が、それ以上の分化特性を 表現すべく、種々のトランスフオームされた細胞系および人間の初期腫瘍外植片 を誘発する。
本発明者による初期の研究では、たくさんのトランスフォーム（７た細胞系にお いて分化を効果的に誘発するような一連の極性化合物を特定した（８．９＞。最 近までこれらのうち最も効果的な誘発物質は極性、無極性の混成化合物□ｙｂ目 ｄ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ）であるＮ、Ｎ’　−・＼キサメ千ｌ／ンビス了セト了： ｌ−’　（Ｈｋ４Ｂへ）であった（９１　、、、　、Ｑ癌性の抑圧でエリトロイ ド分化が生起するようにマウスの赤白血病細胞（Ｍ　Ｅ　Ｉ、　Ｃ）を誘発する ために極性、／無極性化合物を使用するこたは、トランスフオームされた細胞の 誘発物質で仲介された分化を研究するための有用なモデルであることが判明した 。ＨＭ　Ｂ　Ａ誘発ＭＥＬＣの最終エリトロイド分化は多段階工程である。培養 の段階でＭ　Ｅ　Ｌ　Ｃ（７４５Ａ−ＯＳ＋９）へＨＭ　Ｂ　Ａを添加するとき に、最終分化へのコミットメントが検出される前にＩＱ〜１２時間の潜在期間が ある。コミットメントとは、誘発物質の除去にもかかわらず、最終分化を発現す る細胞の能力と定義づけられる（２５）。ＨＭＢＡに連続的にさらすことによ− ）で、分化を受ける細胞が漸進的に増加する。
最近、本発明者は、比較的低レベルのビンクリスチンへの耐性のあるＭ　Ｅ　Ｌ 　Ｃ細胞系がＨＭＢＡの誘発作用に対して著しく敏感になり、潜在期間が少ない かまたは全くなしに分化へ誘発しつるという報告を！〜たく２６）。
ｆ（Ｍ　Ｂ　Ａは色々の種類の細胞系において、分化と調和させて表現型の変化 を誘発することができる（５）。薬剤誘発効果の特性は、マウスの赤白面病細胞 系（ＭＥＬＣ）において最も広範囲に研究されたＣ５．２５．　Ｑ７．２Ｌ！。
分化のＭ　Ｅ　Ｌ　Ｃ誘発は時間と濃度の両者に依存している。殆どの菌株にお いてインビトロ効果を示すのに必要な最小の濃度は２〜３ミリモルであり；連続 的に薬剤にさらすことなしに、実質的な割合（〉２０％）の個体に対して分化を 誘発するために通常必要とされる連続的照射の最小の時間は約３６時間である。
ＨＭ　Ｂ　Ａの作用の初期の目標は知られていない。プロティンキナーゼＣが誘 発物質で仲介された分化の過程に関与しているということは明らかである（２ｇ ）。インビトロ研究により、人間の癌の処置における細胞分化試薬としてのＨＭ ＢＡの可能性を評価するための基礎が得られた（３０）。ＨＭＢＡを用いるいく つかのフェーズ■の臨床実験が終了している０ｌ−３６）。最近、この化合物が 癌患者に治療の応答を誘発しうるという最初の報告がされた（３５．３６）。こ れらのフェーズＩの臨床実験は、最適血液レベルを達成するのを妨げるような投 与に帰因する毒性や長期間にわたり多量の試薬を静脈に投与しなければならない 必要性によって、ＨＭ　Ｂ　Ａの潜在的な効果が部分的に制限されるということ が明らかになった。
本発明は、ＨＭＢＡより　２〜２０倍活性のある新規な化学的誘発物質を提供す る、極性基によって連結された２またはそれ以、にの非極性の部位を有し、かつ 化合物の両端に基を有するような化合物が、最終分化の効果的な誘発物質となり 得るという予期されない発見がなされた。例えば、２個の６−炭素鎖によって連 結された３個のアセトアミド基からなるビス−ヘキサメチレントリアセトアミド はＭＥＬＣにおける最終分化に効果のある誘発物質であることを発見した。
本発明のこの新しいクラスの化合物は新生細胞の最終分化を選択的に誘発し、そ れ故に患者の癌の治療に有用である。
発明の要約 本発明は、次の構造式を有するクラスの化合物を提供する。
［Ｒ−ＡＩ−Ｂ　−Ａ、−８，−［＾２−８２−］、　［Ａ３−Ｉ＋３−］ｂ［ Ａ４−Ｒ，１［式中、Ａ、Ａ、ＡＡ　およびＡ４はそれぞれ窒素、硫１　２　° 　３ 黄または酸素原子からなる極性基を示し、Ａ、Ａ、、Ａ２゜Ａ　およびＡ　のそ れぞれは独自に、他のＡ、Ａ、、Ａ２゜Ａ　およびＡ４と同種または異種であっ てもよい；ＲおよびＲ１のそれぞれは水素原子；低級アルキル、アルケニルもし くはアルキニル基；または次の構造式を有する基：Ｎ ■ （ＲおよびＲ３のそれぞれは水素原子または低級アルキル、アルケニルもしくは アルキニル基を示し）であり、Ｒ，Ｒ１。
ＲおよびＲは独自に他のＲ，Ｒ，ＲおよびＲ３と同種または異種であってもよい ； ［Ｒ−ＡＩおよび［Ａ４−Ｒ，］のそれぞれは約２．７デバイ単位以上の双極子 モーメントを有する； Ｂ、Ｂ、Ｂ　およびＢＢのそれぞれは少なくとも４原子の＋２ 鎖からなり、その鎖の末端がＡおよびＡ、、Ａ、およびＡ２゜Ａ　およびＡ３並 びにＡ３およびＡ４に結合しているところの非極性の基を示し、これらの原子の それぞれが酸素、窒素、炭素または硫黄であり、Ｂ、ＢＢ　およびＢＢ　；１゛ ２ 更に式中ａおよびｂのそれぞれは独自に０または１である］。
本発明はまた、適当な条件下に、最終分化を選択的に誘発するのに有効な量の前 記化合物と新生細胞とを接触させることからなる、新生細胞の最終分化を選択的 に誘発する方法に係り、これにより該新生細胞の増殖を阻止せんとするものであ る。
更に本発明は、新生細胞の最終分化を選択的に誘発するのに有効量の前記化合物 を患者に投与し、それによってそれらの増殖を阻止し、かつ腫瘍形成性を抑制す ることを特徴とする新生細胞の増殖によって特性づけられる腫瘍を有する患者の 治療方法を提供するものである。
最後に、本発明は、薬剤的に許容できる担体および患者に毒性の原因となる量以 下の前記化合物からなる薬剤組成物を提供するものである。
図面の簡単な説明 第１８図：極性／非極性の混成化合物の比較、（Ａ）ヘキサメチレンビスアセト アミド（ＨＭＢＡ）；　（Ｂ）スペリン酸ビス−Ｎ−メチルジアセトアミド（Ｓ ＢＤＡ）、およびビス−ヘキサメチレントリアセトアミド（ＢＨＴＡ）。ＨＭＢ Ａおよび５ＢＤＡに対しビンクリスチン感受性（７４５Ａ−ＤＳＩ９）　ＭＥＬ Ｃ（・）およびビンクリスチン−耐性（ＶＣＲ，Ｃ（２）　１６）　Ｍ　Ｅ　Ｌ 　Ｃ（Ａ）　、並びニＢＨＴＡに対しくＶ３．＋７１の分化の誘発物質として。
各化合物は記載した最終濃度で培養中の細胞に添加した。
ベンジジン反応性細胞（各図面の左軸）は培養の４日後に決定し、コミットメン ト（各図面の有軸）は培養の２日後に決定した。
第２図：ビンクリスチン感受性（７４５Ａ−ＤＳＩ９）　Ｍ　Ｅ　Ｌ　Ｃ（＠） とビンクリスチン耐性（ＶＣＲ，Ｃ（２）　１５）　Ｍ　Ｅ　Ｌ　Ｃ（Ａ）に対 する化合物Ｈの濃度依存性誘発活性曲線。化合物は記載した最終濃度で培養物に 加えた。ベンジジン反応性細胞は培養中５日後に決定し、コミットメントは培養 の２日後に決定した。
第３図：最終分化の誘発のためのＩＣ−１３５の最適濃度第４図：ＤＳＩ９細胞 におけるＨＭＢＡとＩＣ−１３５との比較第５Ａ、５Ｂ図：Ｖ３．Ｉ７およｃＦ ＤｓＩ９細胞系におけるＨＭＢＡおよびＩＣ−１３５にコミットされた細胞％の 比較。
第６Ａ、６Ｂ図：　Ｖ３．　＋７１ｉ５ｉ、ヒＤ　Ｓ　＋９細胞系１．：おける ＨＭＢＡおよびＩＣ−１３５のＢ十％の比較。
発明の詳細な説明 本発明は次の構造式を有するクラスの化合物を提供する。
［Ｒ−ＡＩ−Ｂ　−Ａ、−Ｂｌ−［Ａ２−Ｂ２−］−＾ａ　Ｂ５１ｂ　［Ａ４− Ｒ１１［式中、Ａ、Ａ、、Ａ２．Ａ３およびＡ４はそれぞれ窒素、硫黄または酸 素原子からなる極性基を示し、Ａ、Ａ、、Ａ２゜Ａ　およびＡ　のそれぞれは独 自に、他のＡ、ＡＩ　、Ａ２　。
Ａ　およびＡ４と同種または異種であってもよい；ＲおよびＲ１のそれぞれは水 素原子−低級アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基；または次の構造式を 有する基：Ｎ （ＲおよびＲ３のそれぞれは水素原子または低級アルキル、アルケニルもしくは アルキニル基を示し）であり、Ｒ，Ｒ１゜ＲおよびＲは独自に他のＲ，Ｒ，Ｒお よびＲ３と同種または異種であってもよい； 式中、［Ｒ−ＡＩおよび［Ａ４　Ｒ１］のそれぞれは約２．７デバイ単位以上の 双極子モーメントを有する；Ｂ、Ｂ、Ｂ　およびＢ３のそれぞれは少な（とも４ 原子の鎖からなり、その鎖の末端がＡおよびＡ　１．　Ａ　ｔおよびＡ２゜Ａ　 およびＡ　並びにＡ　およびＡ４に結合しているところの非極性の基を示し、こ れらの原子のそれぞれが酸素、窒素、炭素または硫黄であり、Ｂ、Ｂ、Ｂ　およ びＢ３　；更に式中ａおよびｂのそれぞれは独自に０または１である］。
本発明の化合物は２つの成分からなっている。その１つの成分は、極性基例えば アミド、スルホキシド、アミンオキシドおよび関連した官能基などの重要な双極 子モーメントを有する官能基からなっている。
化合物の末端部分はＲ−ＡおよびＡ　４−　Ｒｔで表示され、それぞれ約２．７ デバイ単位以上の双極子モーメントを有する。化合物中の極性基は＝Ａ、−Ａ２ −および−Ａ３−で表示され、重要な双極子モーメントを有するが、２．７デバ イ単位以上は必要ない。好ましい具体例においては、極性基はカルボニル基また はアミド、スルホキシドもしくはアミンオキシドの二価の基である。それぞれの 極性基は他の極性基と必ずしも同じである必要はない。最も好ましい具体例は、 化合物中の極性基が互いに同じであり、末端の極性基が同一のものである。好ま しくは、すべての極性基が窒素原子かまたはカルボニル基の炭素原子で化合物と 結合したアミド基である。アミド基は分校状または非分枝状の低級アルキルまた はアルケニル基のような１またはそｔ１以上の炭化水素置換基をイーしていても よい。“低級アルキル、表たは−Ｆ゛）トケー、ル・基“、！こい５４−ｊ゛葉 は、１〜約５の炭素原子を６逮る飽和東−９，↓びトゲ１和のｉｌｉ、′化水素 槍イ、％４含する、：、とを意味する。
ａ↓、よび１１が０−２あ・＃１１和の具体−は、Ａがカルボニル基または次の 構？Ｘｉ式を（ｆする基であ２）、。
−Ｎ− Ｃ＝０ 臂 式中、Ｒ４は水素原子または低級アルキルまたはアルケニル基であり、現在最も 有用な具体例であることが証明された。
特に好ましいのは、ａおよびｂが０でＡがカルボニル基、Ｒが次の構造式を有す る基である化合物である。
Ｎ 式中、ＲおよびＲ３のそれぞれは、水素原子、メチル基またはエチル基である。
化合物は、極性基と接続および結合し、ＢおよびＢ１で示される少なくとも２個 の非極性部分を必要としている。更に、例えばａが１のときにはＢ　であり、ｂ が１のときにはＢ３などの非極性部分も存在していてもよい１．非極性部分は直 鎖状の飽和炭化水素鎖、■＠またはそれ以りの二重結合または三重結合合を有す る１１！鎖状王杓１１炭化水素鎖または置換基として】信よたはそれ以上の低級 アルキルもしくはアルケニル基、または小さいカルボサイクリック環を有する飽 和または不飽和の炭化水素鎖からなっていてもよい。好ましい具体例の１つにお いては、非極性基は４〜７のメチレン基からなる炭化水素鎖、特に好ましくは炭 素原子６の炭化水素鎖である。本発明を実施するのに好ましい化合物は次の構造 式を有するものである：Ｃ：０ 式中、Ｒは水素またはメチル基であり、Ｘは５または６である。
本発明の他の化合物は次の構造式を有する化合物を包含する：次の構造式を有す る化合物： 式中、ＲおよびＲ２は同種または異種であってもよく、それぞれが低級アルキル 基である； 次の構造式を有する化合物： 式中、ＲはＨまたは低級アルキル基である；次の構造式を有する化合物： 式中、ｎは３以上の整数であり、Ｒ１およびＲ２は同種または異種であってもよ く、それぞれがＨまたは低級アルキル基である： 次の構造式を有する化合物： 式中、Ｘ＋およびＸ２は同種または異種であってもよく、それぞれＮ（ＣＨ３） ２またはＨＮＣＨ３である；次の構造式を有する化合物： 式中、Ｒ１およびＲ２は同種または異種であってもよく、かっＨまたはＣＨａで ある； 次の構造式を有する化合物： 式中、Ｒ１およびＲ２は同種または異種であってもよく、それぞれはＨまたはＣ Ｈ３である； 次の構造式を有する化合物： または 次の構造式を有する化合物： 式中、Ｒ１およびＲ２は同種または異種であってもよく、Ｈまたは低級アルキル 基； 次の構造式を有する化合物： 式中、ＲおよびＲ２は同種または異種であってもよく、Ｈまま たは低級アルキル基である。
本発明はまた新生細胞の最終分化を選択的に誘発し、それによって該細胞の増殖 を避ける方法に関するものであり、該細胞において最終分化を選択的に誘発する のに効果のある量の上記のいくつかの化合物と適する条件下で上記の細胞とを接 触させることからなっている。
接触は例えば少なくとも４８時間、好ましくは約４〜５時間またはそれ以上の長 い時間連続的に行なう。
この方法は生態内または実験室中で実施する。この方法を実験室中で実施する場 合には、接触は上記細胞を前記化合物とともに培養することが効果的でありうる 。細胞との接触における化合物の濃度は約０．５〜２５ミリモル、好ましくは約 １〜約５ミリモルである。しかしながら、８空間構造を有する最も好ましい化合 物にとっては、約０４０１ミリモル〜約１０ミリモルの量が効果的であることが 判明した。濃度は個々の化合物による。例えば表１の化合物１２は、約０．１〜 約２ミリモルの濃度、好ましくは約０．５〜の濃度を有している。
しかしながら、次の構造式を有する最も好ましい化合物にと約０．０１ミリモル 〜約１０ミリモルの量が効果的であることが判明した。
濃度は個々の化合物による。例えば、表１の化合物１２は約０．１〜約２ミリモ ル、好ましくは約０．５〜約０．７ミリモルの濃度を有する。好ましい範囲を決 定するもう１つの因子は、腫瘍細胞の状態である。このように、ビンクリスチン への耐性が低水準の細胞においては、表１による化合物１２の効果的な濃度の範 囲は約０．Ｏ１〜約０，３ミリモル、好ましい範囲は約０．０５〜約０゜１　ミ リモルである。
この発明はまた、新生細胞の増殖によって特性づけられた腫Ｗ４電持−）でいる 患者の処置方法に関するものであり、該新生細胞の最終分化を選択的に誘発する ために上記の効果を示す量の化合物を患者に投与し、それによってその増殖を避 け、腫瘍遺伝子化を抑制することを特徴としている。
この発明の方法は腫瘍を持っている人間の患者を処置することを意図している。
〔２かしながら他の動物の腫瘍の処置においても効果的な方法である。腫瘍とい う言葉は、新生細胞の増殖によってひき起されるいくつかの癌を包含するもので あり、これらの癌には、肺癌、急性リンパ系骨髄腫、膀胱黒色腫、腎性癌腫、乳 癌腫または直腸−結腸癌がある。化合物の患者への投与は経［−１でもまたは非 経口でも効果がある。今日まで、静脈に投与するのが効果的であることが証明さ れている。化合物の投与は、少なくども３［］間、好ましくは５日間以上などの 長期間連続的に行われるべきである。最も好ましい具体例においては、投与は少 なくとも１川間連続すると効果があり、間隔を置いて繰り返し、それぞれの間隔 においての投与が少なくともＩＯ日日間連続的に効果を示す。例えば、投与は５ 〜１０日の短い間隔〜約２５・〜３５日まで効果的になされ、その間隔の間少な くともＩＣ’日間連続的になされる。最適な間隔期間は患者および腫瘍のタイプ によって変化する。例えば急性白血病、いわゆるを髄形成異常症候群に罹患した 場合には患者が毒性に侵されることなしに薬に耐えかつ陽性の反応がある限り連 続的に注入することが必要であるように見える。
患者へ投与される化合物の量は患者に毒性を引き起ず量以下である。化合物が次 の構造式を有する在る種の具体例において：０　０ＣＩＩＣＨ Ｃ：０ または 患者に投与される化合物の量は患者の血漿中化合物の濃度が化合物の毒性基準と 同等または過剰になる量以下である。好ましくは患者の血漿中化合物の濃度は約 １．（Ｉミリモルに保持される。
約５ｇ／＆／日〜約３０ｇ／ｌｒｌ／日の量、特に約２０ｇ／ｍＦ／日の量で化 合物を投与すると患者に毒性を生じさせることがなく効果的であることがＨＭ　 １１３　Ａを使用して見出された。上記に示した化合物の場合、実験室中での研 究では化合物の適量が実質的に３０ｇ／ｙｄ／日以下であり、ｉ　ｇ　／　ｒｒ ？／日以下でさえもよいということが判明した。本発明を実施する際に患者に投 与されるべき化合物の適量は、使用される特定の化合物および処置される癌のタ イプにより決まる。
上記に掲げた化合物に加えて、本発明は該化合物中の同族化合物および類似化合 物の使用も包含することを意図している。
このような情況において、同族化合物は上記に記載した化合物と本質的な構造上 の類似点を有する分子であり、類似化合物とは構造的に類似点はなく本質的に生 物学的な類似点を有する分子である。
＆　１ ）、　ｅ）ｌ、−５−ｃ−！ｅＭ、＋６−Ｃ−Ｎ−６ち　２ＨＩ　Ｓ　）ＩＳ　 ）１０ｔ、（ｃ勺−’−’−ｔ％＋６（−”％２　２１ｍ　＄　＞９６　ｓ６ｔ 、１ｅ）ｉ、ｌ、−Ｎ−ｅ−＋ＣＨ，１，＜−Ｎ−＋ｄ→、）、川２＞１６）９ ６本発明は薬剤組成物にも関するものであり、発熱物質を含まない無菌性の水の ような薬剤的に許容しうる担体、および静脈的にまたは経口的に患者に投与した 場合に、患者の血液血漿中の化合物の濃度が毒性レベルを超えないような量の本 発明化合物からなっている。
本発明を次の実験の詳細の項で説明する。この項は本発明を理解する上での助け となるように述べたものであって、後記の請求の範囲に述べた本発明に限定を加 えるものではない。
ＭＥＬＣ７４５＾−ＤＳＩ９細胞およびこの細胞系から誘発されたＭＥＬＣ変異 細胞、すなわち、耐ビンクリスチン性のＭＥＬＣＶ３．　＋７およびＶＣＲ，Ｃ （２）　１５細胞系（２６）　、および耐ジメチルスルホキシド性の細胞系ＤＲ １０（３７１を、１０％生胎児血清（１６）を含むα−最少必須培地中に保持し た。すべての実験で細胞の培養は、１０５細胞／ｍｌの密度で対数増殖期（２日 培養した細胞）の細胞を用いて始めた。誘発化合物は、他に記載しない限り、以 下に示した最終濃度となるように添加し、牛胎児血清を使用せずに培養媒体中に 溶解した。細胞密度およびベンジジン反応性を（１６）に記載した方法で決定し た。
最終分化へのコミットメントは、限定された細胞分裂（コロニーの大きさく３２ 細胞）及びヘモグロビンの蓄積（ベンジジン反応性のコロニー）によって特徴づ けられ、（２５）に記載されているように２％メチルセルロースを用いるコロニ ークローニングアッセイによって調べた。
化　学 表１の化合物１のＨＭＢＡ（９）はＡｌｄｒｉｃｂ　Ｃｂｅｍｉｃｔｌ　Ｃｏ、 で製造したものである。
表１の化合物上、λ、６，７．８および旦の化合物の製法および特性は前に記載 した（９，２７）。すべての新規なアミドは、５％メタノールの塩化メチレン溶 液を用いアルミナ上クロマトグラフィによって精製し、薄層クロマトグラフィ　 （単一スポット）および’ＨＮＭＲ分光法によって純度を判定した。最終生成物 は’ＨＮＭＲ１赤外線およびＣＩ質量分析によって特性を調べ、一方中間体は’ ＨＮＭＲスペクトルによって特性を調べた。データは予期した構造（赤外線およ びＮＭＲシグナル、Ｍ＋１質量分析で予期されたもの）と一致した。
化合物足（表１）の合成においては、公知の３−メチル−１，５−ジブロモペン タン（３８）をビスフタルイミド誘導体に換え、これをヒドラジンで開裂して３ −メチル−１，５−ジアミノペンタンを得、ジヒドロクロリド（融点１２３〜１ ２６°）を単離した。これは無水酢酸およびトリエチルアミンのジオキサン溶液 で化合物３に転換した。
化合物ｉ（表１）（融点６７〜６８°）は市販の２−メチル−１゜５−ジアミノ ペンタンの同様のアセチル化によって定量的に得た。
化合物５（表１）はメソ−２，３−ジメチルコハク酸から６段階で合成した。ジ メチルエステルのＬ　ｉＡ　Ｊ！　Ｈ４での還元でメソ−２，３−ジメチルブタ ンジオール（収率９２％）を得た。これはビストシレートに、次いでビスフタル イミドに転換した。前記の脱保護基およびアセチル化により油状の化合物足が得 られる（ジオールからの収率６１％）。
化合物１Ｇ（表１）は１９．８　ｇの市販のビス−ヘキサメチレントリアミンの ５０１１＋＋１１，４−ジオキサン溶液をアルゴン下室温で調製することによっ て生成した。次に、４４．８ｍｌのトリエチルアミンを加え、更に２［１，３ｍ ｌのアセチルクロリドを撹拌しながらゆつくり加えた。室温で２時間撹拌した後 、トリエチルアミンハイドロクロリドを濾過によって除去し、炉液を真空濃縮し た。生成したトリアセチル化合物は、透明な粘稠な油として約９０％の収率で、 イソプロパツール／エチルアセテート／ジクロロメタン（２／３１５の比）を使 用する塩基性アルミナ上クロマトグラフィーによって単離した。この溶媒混合物 を用いた塩基性アルミナの薄層プレートにおいて、生成物はＲ１二ｃ１．０．６ を有している。
質量分析（化学的イオン化法、ＮＨ３担体）では３４２（１００％、Ｍ＋１）、 ２２７　（１０％）および＋１５　（２２％）でピークを示した。
赤外線スペクトル（Ｎ　ａ　Ｃ１上の薄いフィルム）は３２８Ｂ、２９３１．２ ８５８．１６２７．１５６０．１４３７．１３７３および１２９２ａｎ−’にバ ンドがみられた。プロトンＮＭＲ（ＣＤＣＪ！３）においてアセチル基はブロー ドなシグナルとして６．ＩＯに現われ、一方メチレンプロトンは３．１２〜３． ３０および１．２１〜１．５４の近辺で予期される強度でマルチプレットで現わ れた。
ビス−ヘキサメチレントリアセトアミド（Ｉｃ−１３５）トリアミド化合物１１ （表１）を製造するには、ジメチルマロネートを標準的な条件下、エチル６−ブ ロモヘキサノエートでジアルキル化する。得られたテトラエステルを次に加水分 解し、ついで熱的にモノ脱カルボキシル化を行って１．７．１３−トリデカント リカルボン酸を得た。塩化チオニルで、次にジエチルアミジメチル−６−ブロモ ヘキサンカルボキサミドで、単純なジアルキル化することによって得られる（３ ９）。
表１−におけるそれぞれの化合物は、ＭＥ　Ｌ　Ｃ（７４５Ａ−ＤＳＩ９）細胞 系の誘発物質として効果があることを３回またはそれ以上検定した。誘発物質な しに５［］間培養したときのＭＥＬＣの細胞密度は２．０〜２．６ＸＩ０６細胞 ／ｍｌであった。誘発物質を用いて５［１間培養したときのム４ＥＬＣの密度は １２〜２．ＯＸｌ［１６細胞／ｍｌであった。化合物ＵおよびＵを無水エチルア ルコールに溶解した。培養培地中のエチルアルコールの最終濃度は０．１〜３％ の間の範囲であった。エチルアルコールのこの濃度は、誘発物質なしに培養する 場合、ＭＥＩ、Ｃの細胞生長に影響を与えない。その他のすべての化合物は牛胎 児血清なしに培養培地に溶解した。記載した最適濃度は培養培地における最終濃 度を表初期の研究（８）において、本発明者は、かなり高濃度の成る種の極性有 機溶媒がＭＥＬＣのエリスロイド分化を誘発することを報告した。そこで、極性 化合物の効果がどれほど増大するか、その結果、同様な濃度のこれらの溶媒に似 た分子が分化を誘発しうるかという問題が提起される。そのメカニズムははっき りせず、まだ不完全にしか理解されていないけれども、次の仮説が考えられる。
すなわち、おそらく作用のターゲットサイトにおいては１つ以上の溶媒分子が結 合するかまたは相互に作用しているのではないかということである。もしそうで あれば、公知のキレート効果が更に効果的な化合物を与えるであろう。
２またはそれ以上の独立した溶媒分子に結合しなくとも、細胞のターゲットは、 ２またはそれ以上の溶媒様の基を担持する単一の分子と更に効果的に相互に作用 するであろう。もしこれらの基が互いに正しい関係を保っていれば、結合の１つ が、他のものを効果的な高濃度を与えるターゲット範囲に持っていくであろう。
このようなキレート効果は良い先例となる。それはキレート配位子による金属イ オンの強力な結合によると考えられ、また酵素のたくさんの触媒活性の基本的な ものと考えられる。
この考え方が、本発明者を新規で効果的な細胞分化の試薬へと導いた。データに 基づいた研究のうち最良のものは、６個の炭素のポリエチレン鎖が窒素部位で連 結した２個のアセトアミド分子からなっているヘキサメチレンビスアセトアミド （ＨＭあることが判ったが、（れは高濃度（５０ミリモル）のときにのみ発揮さ れる。）（ＭＢＡは最適濃度の５ミリモルでＭＥＬＣのエリスロイド分化を誘発 する（８）。本発明者は先に、無極性鎖におけるメチレン基の最適数が６である ことを示した（２７）。
本発明においては、追加の炭素が分枝状のメチル基として与えられるならば４〜 ５個の炭素鎖も比較的効果があることが判明した（表１、化合物旦、土および５ ）。このことは７、重要な因子が単に鎖の長さだけではなく、その中の疎水性の 炭化水素単位の数にもよるということを示唆している。
アセトアミドは分子のメチル基の結合によって三量化されうる。スペリン酸ビス −Ｎ−メチルアミド（ＳＢＤＡ、表１、化合物Ｊ）は、４個のメチレン単位がア セチル基に結合したＮ−メチルアセトアミドと考えられる。５ＢＤＡは誘発剤と しての活性においてＨＭＢＡに匹敵する（図ＩＡおよびＢ）。５ＢＤＡおよびＨ ＭＢＡの構造は相互に異なるので、これらの２つの化合物の物質代謝の宿命は完 全に異なるが、効果上でのそれらの類似性は、化合物それ自体が、異化作用の生 成物として作用するよりもむしろ、主として活性剤として働くことを意味し、て いる。
ＨＭＢＡおよび５ＢＤＡは同一のメチレン架橋によって分離された極性基を有し 、極性部分に対する無極性の疎水性部分の比が類似している。多くの構造的に関 連した化合物を試験したところ、いくつかのものはかなりのまたは多大の活性を 示した（表１、化合物見〜・封、）。活性化合物の構造はＨＭＢＡどかなり異な るので、異なった薬物動態を示すであろうと考えられる。
更に活性のあるこれらの混成化合物の１−っはＨＭＢＡの二量体である。ビスへ キサメチレントリアセトアミド（ＢＨＴＡ、化合物１０）は、１モル基準あたり 、ＨＭ　Ｂ　Ａより誘発物質としてて約２倍更に活性がある（図ＩＣ）。この研 究で検定した最大の活性を有する混成化合物は、マロン酸のジメチルエステルに よって連結された２つのペンタメチレンカルボキシアミドである（化合物Ｕ）。
２個の無極性のペンタメチレン領域とバランスしている４個の遊離極性基を有す るこの化合物は、ＨＭＢＡよりも略ＩＯ倍更に活性がある。例えば、０．６ミリ モルの化合物見は約５．０ミリモルのＨＭＢＡと同様の効果があり、５日間培養 により９０％以上の細胞を分化誘発する（図２）。
ＨＭＢＡのアセチル基の代りにプロピオニル基を有するポリメチレンジアミン誘 導体も活性があるが、メトキシカルボニル基は効果が少なく、大きなピバロイル 基は活性の損失を招く。
本発明者は先に、ＨＭＢＡが二重結合（シスまたはトランス）または三重結合を その中央に有し、その活性を保持していることを示した（２７）。ポリメチレン 鎖をシクロヘキサン環で置換すると不活性になるが（２７）、アミド基で遮ぎら れるより長い鎖を有する化合物９は活性がある。
スペリン酸のようなジカルボン酸のジアミドは、各窒素上に１個か２個のメチル 基を有しく化合物工、旦および旦）活性があるが、メチル置換基およびメトキシ ル置換基を有するものでは活性がない。また、窒素に１個（２個ではいけない） のエチル基を持つものも活性がある。ピロリジン、モルホリンまたはピペラジン のスペリン酸ジアミドは不活性である。このことは、末端極性基上に許容される 炭素原子の量には限りがあるということを示している。
これらの知見は、最適な活性を得るには、一定の大きさをもつ２個または好まし くは３〜４個の非荷電極性基が約５〜６個の炭素の鎖で連結されなければならな いことを示している。
極性／無極性化合物に対する耐ビンクリスチン性のＭＥＬＣの増加した感受性 先に報告したように、比較的低濃度のビンクリスチンに対して耐性のあるＭＥＬ Ｃは、ＨＭＢＡに対する感受性において著しい増加を示す（図ＩＡ）　（２６） 。ＨＭＢＡと同等またはもっと活性があるとして確認されたいくつかの新規な化 合物に対するＭＥＬＣの適用量一応答を試験した。耐ビンクリスチン性のＭＥＬ Ｃを用いて誘発活性を検定した化合物は、化合物１，３゜４、　８．　Ｉｌｌ、 　Ｉ＋およびＨ（表１）を含む。それぞれの場合、耐ビンクリスチン性のＭＥＬ Ｃは、耐ビンクリスチン性のＭＥＬＣの誘発がビンクリスチン感受性の細胞より 速かに行われるのに必要な濃度よりも低濃度で誘発された。最も活性のある化合 物として、０．１ミリモルの化合物１２が耐ビンクリスチンＭＥＬＣの誘発に対 して最適の濃度であった（ＶＣＲ，Ｃ（２）＋５）。例えば０．１　ミリモルノ 化合物Ｕは、２日後ノ９５％以上ノＶ、Ｃ，Ｒ，（２）　Ｉｓ細胞の６％のコミ ットメントおよび８０％以上のベンジジン感受性（ＤＳ−１９）ＭＥＬＣの蓄積 を誘導し、０．１ミリモルの化合おいては、ＤＳ−１９のほんの２％に比較して 、２日で３５％のＶＣＲ。
Ｃ（２Ｈ５がベンジジン反応性となった。
誘発物質で仲介された最終細胞分裂に耐性のあるＭＥＬＣに対しての極性／無極 性化合物の効果 いくつかの新規な極性／無極性化合物をＭＥＬＣ細胞系ＤＲ１Ｇの誘発物質とし て評価した。それはジメチルスルホキシドによる誘発に対して耐性があるが、Ｈ ＭＢＡによって誘発され、ヘモグロビンを蓄積するが、最終細胞分裂にコミット しない（３７）。ＤＲＩＩＩの誘発物質さして検定した化合物ヱ、且および艮は 、最終細胞分裂にコミットしないが、ヘモグロビンの蓄積も引き起す。このよう に、これらの新規な極性／無極性の混成化合物はＤＲＩＯ細胞に対する効果にお いてＨＭＢＡと似ている。
細胞の培養は、異なった濃度のヘキサメチレンビスアセトアミ　ド　（ＨＭＢＡ ） ｃ＝ｏ　ｃ＝。
−１３５）の存在下で行なった。
１．２および５日で、細胞の密度およびベンジジンに反応する（Ｂ＋）細胞のパ ーセンテージを測定した。表２は細胞の密度、Ｂ十％、および１ミリモル〜５ミ リモルのＨＭＢＡおよびＩＣ−１３５中で生長した細胞系ＤＳ１９およびＶ３． ＋７にコミットした細胞のパーセントを示す。図３．　４．５ＡおよびＢ１並び に６ＡおよびＢは表２に掲げたデータをグラフで示したものである。
表３は、５ミリモルのＨＭＢＡおよび０．５〜３ミリモルのＩ　Ｃ−１３５中テ 生長ＬりＤＳ−１９、Ｖ３．　＋７１ｉ；、１ＦＯＲ−１０細胞系ノ１．２およ び５日間の細胞の数およびコミットされた細胞のパーセンテージおよびベンジジ ン感受性（Ｂ＋）（５日後）を示す。
表２および３並びに図３〜６で判るように、１ｃ−１３５はＨＭＢＡより低濃度 でテスト細胞系に対し、更に反応性がある。
表　２ ２４？１　４８ｈ　１２０ｈ　〕ミ、吐ｘ　＋−１−ＩＣ−１：１５　５０　ｍ Ｍ　５ｊｏｃｋ、４０　ｍ　−−１ｍＭ２００１−−５ＩｌｌＸ １化Ｂ＾２００艷５ｔａｃｋ　１０　ニー−１關５０上・・−５０１ｋ（。
表　３ 榎々のＭＥＬＣ糸、デ汀するＩＣ−１３ら子スト検　討 腫瘍形成性を分化させまた抑制するように形質転換した細胞を誘発しうる試薬の 発展は、癌の治療に対して重要な意味を持っている。多くの試薬は腫瘍細胞をイ ンビトロで誘発できそれらの分化した表現型の態様を示し、かつその増殖能を減 少させることが確認されている（４．１０〜２４）が、これらの試薬は臨床試験 において評値したところでは比較的効果が少ないかまたは毒性が非常に大きいこ とが証明されている。
細胞分化試薬の中で、極性７′無極性混成化合物であるＨＭＢＡは、ある種の人 間腫瘍の外植片に対してと同様に、ＭＥＬＣや多くの他の形質転換した細胞系に おいてインビトロ誘発活性があるという点が最良の特徴の１つであった（３０） 。正常血統と同様に形質転換した細胞においても分化のプログラムが誘発される （５）。
耐ピンクリスヂン性のＭＥＬＣが）ＩＭＢＡおよび他の活性のある極性／無極性 の混成化合物に対して更に応答性があるということは、ＨＭＢＡ作用のメカニズ ムを確認する手がかりが得られたということである（２６）。誘発物質が関与し た耐ビンクリスチン細胞の分化に潜伏期が欠けているということは、誘発の初期 の効果が交代（例えば、新規なプロティン、または燐酸化のように存在している プロティンの変性）をもたらすということを示唆しており、その交代は実質的に 耐ビンクリスチン細胞系で表現され、かつそれによって確認されかつ、特徴づけ られる。
インビトロで認められた最適濃度（４〜５ミリモル）に比較して、ＨＭＢＡが比 較的低い血清濃度（〈１ミリモル）であるにもかかわらず、はんの短期間である とはいえ、ＨＭＢＡに対して治療上陽性の反応があった（３５．３６）。本発明 は、分子基準で、ＨＭＢＡと同様の活性があるか、またはそれ以上の活性がある 新規なグループの極性／無極性混成化合物を提供する。
ＡＥ死虹 １、　５ｐｏｒｎ、Ｍ、Ｂ、、Ｒｏｂｅｒｔｓ、Ａ、Ｂ、、Ｄｒｉｇｃｏｌｌ、 Ｊ、Ｓ、（１９８５）ｉｎ　Ω■ｑＩ：　’　ｏｏ　ｒ ｅｄｓ、Ｈｅｌｌｍａｎ、Ｓ、、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｑ、Ｓ、Ａ、＆　ＤｅＶｉｔ ａ、Ｖ、Ｔ、。
Ｊｒ、　、　Ｅｄ、　２．　（Ｊ−Ｂ−Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、　Ｐｈ１ｌａｄ ｅｌｐｈｉａ）　ｒ　Ｐ−４９−２、Ｂｒｅｉｔｍａｎ、Ｔ、Ｒ，、５ｅｌｏｎ ｉｃｋ、Ｓ、Ｅ、、ａｎｄ　ｃｏｌｌｉｎｓ、ｓ、Ｊ。
Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈａ　 ｈｕｍａｎｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ｃａｌｌ　１ｉｎ ｅ　（ＨＬ−６０）　ｂｙ　ｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄ、　Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ 、Ａｃａｄ、Ｓｃ１．　ＵＳＡ、、フ７：２９］６−２９４０゜３、　０１ｓｓ ｏｎ、１．Ｌ、、ａｎｄ　Ｂｒｅｉｔｍａｎ、Ｔ、Ｒ，工ｎｄｕｃｔ４ｏｎ　ｏ ｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈａ　ｈｕｍａｎ　ｈｉｓｔｉｏ ｃｙｔｉｃ　Ｌｙｎ＋ｐｈｏｍａｃａｌｌ　１ｉｎｅ　Ｕ、９：１７　ｂｙ　ｒ ｅｔｉｎｏｉｃ　ａｃｉｄ　ａｎｄ　ｃｙｃｌｉｃａｄｅｎｏｓｉｎｅ　：ｌ’ ：５’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔａ−１ｎｄｕｃｉｎｇ　ａｇａｎｔｓ。
Ｃａｎｃ＠ｒ’Ｒｅｓ、、４２：コ９２４−３９２７．　１９８２゜４、　Ｓｃ ｈｗａｒｔｘ、　Ｅ、Ｌ、　蟇　５ａｒｔｏｒａｌｌｉ、　八、Ｃ，（１９８２ ）　ｆｌシ」工、旦、２６５１−２６５５゜ ５、　Ｍａｒｋｓ、　Ｐ、Ａ、、−５ｈｅｆｆｅｒｙ、　Ｍ、　＆　Ｒｌｆｋｌ ｎｄ、　Ｒ，Ａ、（１９８７）Ｑｍσ匡Ｒ１ｊｕ、！ＬＬ、６５９゜ ６、　Ｓａ（：ｈｇ、Ｌ、（１９７８）ｍ（ＬＯｎｄ、）、２Ｂ、５３５゜７、 　Ｆｒ１ｅｎｄ、Ｃ，、５ｃｈｅｒ、Ｗ’、、Ｈｏ１ｌａｎｄ、Ｊ、Ｗ、　＆　 ５ａｔｏ、Ｔ。
（１９７１）　ａｔ　ａ、Ｓｃ　（ＵＳＡ）／ｆｉｆｌｌ　３７８−３８２゜ε ｓｊ、１　（ＵＳＡ）、ヱλ、　１００コー１００６゜９、　Ｒｅｕｂｅｎ、Ｒ ，Ｃ，、ＷＬｆａ、Ｒ，Ｌ、、Ｂｒｅｇｌｏｗ、Ｒ，、Ｒｌｆｋｉｎｄ、Ｒ，Ａ 。
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Ｋｏｎｎｏ、Ｋ、、Ｙａｍａｚａｋｌ、Ｔ、、Ｙｏｓｈｉｋａ、Ｓ、＆　５ｕｄ ａ、Ｔ。
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Ｒａｓｍｕｓｓａｎ、Ｈ，＆　５ａｒｔｏｒｓｌｌｌ、Ａ、Ｃ，（１９８コｌ　 Ｅ【９９ニ一Δｍ。
Ｃ，２ｉ、１８゜ １２、　Ｔａｎｅｎａｇａ、Ｋ、、Ｈｏｚｕｍｉ、Ｍ、＆　！９ａｋａｇａｍｉ 、Ｙ、（１９８０）ｑ■旦已二Ｒ臣り、蚊、９１４−９１９゜１コ、　Ｌｏセａ ｍ、Ｊ、＆　５ａｃｈｓ、Ｌ、　（１９７５）　Ｑ　ｒ１４、　Ｍ＠ｔｃａｌｆ 、Ｄ、（１９ｆ１５）　＄１旦駆ｔ、２２Ｌ　１６−２２゜１５、　５ｃｈｅｒ 、Ｗ、、５ｃｈｅｒ、Ｂ、Ｍ、＆　Ｗａｘｍａｎ、Ｓ、（１９８］）　二出温１ ■よ、具、４９０−４９８．。
１６、　Ｓｃｈｇｒ、　Ｗ、、　５ｃｈｅｒ、　Ｂ、Ｍ、　＆　Ｗａｘｍａｎ、 　Ｓ、　（１９８２）　旧友曲ｌシＬ１釦切■チｏ　ｒＭＩＬ３４Ｂ−３５４゜ １７、　Ｈｕｂａｒｍａｎ、Ｅ、＆　Ｃａｌｌａｈａｍ、　Ｍ、Ｆ、（１９７９ ）　ｄ八−五ぷし−」シ２Ｌよ　（ＵＳＡ）ｔ　ヱ乏、　１２９コー１２９７゜ １Ｂ、　Ｌｏセｔａｍ、Ｊ、＆　５ａｃｈｓ、Ｌ、（１９７９）　ａ　ｃ’。
（ＵＳＡ）　、互、５１５８−５１６２゜１９、　Ｔｅｒａｄａ、Ｍ、、Ｅｐｎ ｅｒ、Ｅ、、Ｎｕｄｅｌ、Ｕ、、Ｓａｌｍｏｎ、Ｊ、。
Ｆｉｂａｃｈ、　Ｅ、、　Ｒｌｆｋｉｎｄ、　Ｒ，Ａ、　＆　Ｍａｒｋｓ、　Ｐ 、Ａ、　（１９７８）　社２ムａ　ａ　（ＵＳＡ）、Ｊ７，２７９５−２７９９ ゜２０、　Ｍａｒｉｎ、　Ｍ、Ｊ、＆　５ａｒｔｏｒ＠ｌｌｉ、　Ａ、Ｃ１（１ ９８４）　ｍｌ先１，２８０７−２８１２゜ ２Ｌ　Ｓｃｈｗａｒｔｚ、　Ｅ、Ｌ、、　Ｂｒｏｗｎ、　Ｂ、Ｊ、、　Ｎｉｅｒ ｅｎｂｅｒｇ、　Ｍ、、　Ｍａｒｓｈ。
Ｊ、Ｃ，＆　５ａｒｔｏｒｅｌｌｉ、Ａ、Ｃ，（１９８３）　ｄ、Ｊ４゜２７２ ５−２７３０゜ ２２、５ｕｑａｎｏ、　Ｈ，、Ｆｕｒｕｓａｗａ、　Ｍ、、　Ｋａｗａｇｕｃｈ ｉ、　Ｔ、　＆　Ｉｋａｗａ、　ｙ。
２３、　Ｅｂｅｒｔ、　Ｐ、Ｓ、、　Ｗａｒｓ、工、　＆　ＢｕｇｌＪ、　Ｄ、 Ｎ、　（１９７６）　Ω匹区風、　ユ互、１８０９−１８１３゜ ２４、　Ｈａｙａｓｈｉ、　Ｍ、　、　０ｋａｂｅ、　Ｊ、　＆　Ｈｏｚｕｍｉ 、　Ｍ、　（１９７９）　Ｇａｎｎ、　、ｌ。
２３５−２３８゜ ２５、　Ｆｉｂａｃｈ、　Ｅ、、　Ｒｅｕｂｅｎ、　Ｒ，Ｃ，、Ｒｌｆｋｉｎｄ 、　Ｒ，Ａ、　＆　Ｍａｒｋｓ。
Ｐ、Ａ、　（１９７７）θ工ｌ」迫ＬＬＩ　ｎｒ　４４０−４４４゜２３、Ｌ、 　４２１４−４２１８゜ Ｃｓ１ｌ　Ｃｌｏｎｉｎｇ、　ｆｉ：２１０−２４０．　Ｌ９Ｆ３Ｂ。
２９．　Ｍａｌｌｏｎｉ、　Ｅ、、　Ｐｏｎｔｒｅｍｏｌｉ、　Ｓ、、　Ｍｉｃ ｈ＋ａｔｔｉ、　Ｍ、、　５ａｃｃｏ。
０、、Ｃａｋｉｒｏｑｌｕ、Ａ、に、、　Ｊａｃｋｓｏｎ、　Ｊ、Ｆ、、Ｒｉｆ ｋｉｎｄ、Ｒ，Ａ。
＆　Ｍａｒｋｓ、　Ｐ、Ａ、　Ｓ　（ＵＳＡ）　Ｌｌｌｌ、＋５２８２−５２８ ６．１９８７゜ １０、　Ｍａｒとｚ、ｒ′４八、ＱＲｌｊ：入”ｄｔ　””　（１９８’３　ｇ １ｎｇ旦Ｉ−シｌ、２７６６−２７６９゜ ：３Ｌ　Ｅｇｏｒｉｎ、　Ｍ、Ｊ、、　Ｓｉｇｍａｎ、　Ｌ、Ｍ、　ＶａｎＥｃ ｈｏ、　Ｄ、Ａ、、　Ｆｏｒｒｅｓｔ。
Ａ、、ＶＦＸｉセａｃｒｅ、Ｍ、Ｙ、＆　Ａ１５ｎｅｒ、Ｊ、（１９８７）　Ω ｍｌ生ヱ、６１７−６２３゜ コ２．　Ｒｏｗｉｎｓｋｙ、　Ｅ、Ｗ、、　Ｅｔｔｉｎｇａｒ、　Ｄ、Ｓ、、　 Ｇｒｏｃｈｏｗ、　Ｌ、Ｂ、。
Ｂｒｕｎｄｒｅｔｔ、　Ｒ，Ｂ、、　Ｃａｔｅｓ、　Ａ、Ｅ、　＆　Ｄｏｎａｈ ｏｗ＠ｒ、　Ｒ，Ｃ。
（１９８６）　、Ｃ、、４，１８コ５−１８４４゜ココ、　Ｒｏｗｉｎｓｋｙ、 Ｅ、Ｌ、ｌｔｉｎｇ＠ｒ、Ｄ、５．、ＭｃＧｕｉｒａ、Ｗ、Ｐ、、Ｎｏｅ。
Ｄ、Ａ、、Ｇｒｏｃｈｏｗ、Ｌ、Ｅ、＆　Ｄｏｎｅｈｏｗｅｒ、Ｒ，Ｃ，（１９ ８７ン　二≧Ｌ］ｓ」Ｌ【＆台り、支ｌ、５７８Ｂ−５７９５゜ ３４、　Ｃａ１ｌｅｒｙ、　Ｐ、Ｓ、、　ＥｇｏｒＬｎ、　Ｍ、Ｊ、、　Ｇｅｇ ｌｈａａｒ、　Ｌ、Ａ、　＆　Ｎａｙ＠ｒ。
Ｍ、５．Ｂ＋　（１９８６ン　３；１ζＬｌ］３＝−ｓｌ」匡−一−１３しξＬ 二芝工、Ａｆｌｒ　４９００−４９０３゜３５、　Ｙｏｕｎｇ、Ｃ，Ｗ、Ｆａｎ ｕｃｃｈｉ、Ｍ、Ｐ、、Ｗａｌｓｈ、Ｔ、Ｂ、、Ｂｌａｔｚｅｒ。
Ｌ、、Ｙａｌｄａｉａ、Ｓ、、５ｔａｖｅｎｓ、Ｙ、Ｗ、、Ｇｏｒｄｏｎ、Ｃ， 、Ｔｏｎｇ。
Ｗ、、Ｒｌｆｋｌｎｄ、Ｒ，Ａ、＆　Ｍａｒｋｓ、Ｐ、Ａ、（１９８８）　Ω訂 ＫＪＬ旦（シ。
主因、　７コＯ４−７３０９゜ コロ、　Ａｒ＋ｄｒａａｆｆ、Ｍ、、Ｙｏｕｎｇ、Ｃ，、Ｃ１ａｒｋｓｏｎ、Ｂ 、、Ｆａｔｌ：ｅｎ、Ｊ、。
Ｒｉｆｋｉｎｄ、　Ｒ，Ａ、＆　Ｍａｒｋｓ、　Ｐ、Ａ、（１９８８）　医立＝ 、　ム、１８６ａ。
〕７．　０ｈｔａ、Ｙ、、Ｔａｎａｋａ、Ｍ、、Ｔｅｒａｄａ、Ｍ、、Ｍｉｌｌ ｅｒ、ｏ、Ｊ、。
Ｂａｎ）ｃ、Ａ、、Ｍａｔ−ｋｓ、Ｐ、Ａ、＆　Ｒ１ｆ′Ｋｉｎｄ、Ｒ，Ａ、（ １９７６）　Ｅ【９ｇ工ａ　、Ａｃａｄ、Ｓｃ’、（ｔＪｓＡ）　ヱユ、１２： １２−４２３６３３８、　Ｃａｒｔｌｅｄｑｅ、　Ｆ、に、　＆　Ｎｇｕｙｅｎ 、　Ｔ、Ｂ、（１９８６）　、　。
Σ上、２２０６−２２１０゜ ３９、ＨｃＪ”””−””’Ｃｈｅ　ａｒ、ｄ　Ｃ＝、、Ａ−Ｇ＋　３ｒｌｅＦ ９　ＦａＬｅｎｌｈ　ｌ。
１３８−５２９　（１９６９）。
４０、　Ｄｍｉセｒｏｖｓｋｙ、Ｅ、、Ｍａｒｋｘａｎ、Ｍ、＆　Ｍａｒｋｓ、 Ｐ、Ａ、（１９８９）　１ｎｃｓ　Ｃｈｅｒａｏｔｈｅ　ｅ　、Ａｎｎｕａｌｌ ｌ、ａｄｓ、、Ｄ、Ｌ、Ｌｏｎｇｏ、Ｈ，Ｍ、Ｐｉｎａｄｏ、Ｂ、Ａ、Ｃｈａｂ ｎｅｒ。
ａｄｓ、、Ｅｘｃｅｐセａ　Ｍａｄｉｃａ、Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ、ｉｎ　ｐｒｅ ｓｓ。
ＦＩＧＵＲＥ　ＩＡ 導涜、 （ｍＭ） ＦＩＧＵＲＥ　１８ 儂遺 （ｍＭ　） ＦＩＧＵＲＥ　Ｉｃ Ｂ ＦＩＧＵＲＥ　ＩＤ ＦＩＧＵＲＥ　ＩＥ 連成（ｍＭ） ＦＩＧＵＲＥ　ＩＦ 遍機　（ｍＭ） ＦＩＧＵＲＥ　２Ａ ００・１（１２ｏ−３０，４０，５０゜６０．７０．８Ｆ工ＧＵＲＥ　２Ｂ ＦＩＧＵＲＥ　３八 ５ｍＭ　）（８３人　□＞　８９−５１８Ｅ’ＩＧＵＲビ３Ｂ ５賭ル１込　□＞　８９−８！１ （崎山） 一；ｔ　：　＋＋＋　ｃｏｎｔｒｏｌ−−−ＩＣ−１３５”Ｂ＾ＦＩＧＩＪＲＥ 　５Ａ ；ｉ　：　ＩＣ−１３５＠　２４　ＨＲ５−０−−−０［（ＭＢＡ　＠　２４　 ＨＲ９−Ｃ）−ＯＩＣ−１３５ｆ！　４８　ＦＩＲ５−＄−−４ＨＭＢＡ　＠　 ４８　ＨＲ５−Ｆ−１Ｆ工ＧＯＲＥ　５Ｂ 注：　ＩＣ−１３５＠　２４　）ＩＲ３−０−ＣＩ　ＢＭＢＡ　＠２４　ＦｌＲ ｓ−ζ４ＩＣ−１３５＠　４８　ＦＩＲ５，←４　ＨＭＢＡ　＠　４８　［（Ｒ ５−ＨＦＩＧＵＲＥ　６Ａ （ｍＭ） ＦＩＧＵＲＥ　６Ｂ ［？＋５−１９ 儀遺 （ｎｏＭ） 国議慣審親牛 ＰＣＴ／ＬＩＳ　ｌ！　９　／　ニー５１Ｏ３

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．次の構造式を有する化合物 ［Ｒ−Ａ］−Ｂ−Ａ１−Ｂ１−［Ａ２−Ｂ２−］ａ［Ａ３−Ｂ３−］ｂ［Ａ４− Ｒ１］［式中、Ａ，Ａ１，Ａ２，Ａ３およびＡ４はそれぞれ窒素、硫黄または酸 素原子からなる極性基を示し、Ａ，Ａ１，Ａ２，Ａ３およびＡ４のそれぞれは独 自に、他のＡ，Ａ１，Ａ２，Ａ３およびＡ４と同種または異種であってもよい； ＲおよびＲ１のそれぞれは水素原子；低級アルキル、アルケニルもしくはアルキ ニル基；または次の構造式を有する基：▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ２およびＲ３のそれぞれは水素原子または低級アルキル、アルケニルもしく はアルキニル基を示し）であり、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は独自に他のＲ，Ｒ １，Ｒ２およびＲ３と同種または異種であってもよい； 式中、［Ｒ−Ａ］および［Ａ４−Ｒ１］のそれぞれは約２．７デバイ単位以上の 双極子モーメントを有する；Ｂ，Ｂ１，Ｂ２およびＢ３のそれぞれは少なくとも ４原子の鎖からなり、その鎖の末端がＡおよびＡ１，Ａ１およびＡ２，Ａ２およ びＡ３並びにＡ３およびＡ４に結合しているところの非極性の基を示し、これら の原子のそれぞれが酸素、窒素、炭素または硫黄であり、Ｂ，Ｂ１，Ｂ２および Ｂ３；更に式中ａおよびｂのそれぞれは独自に０または１である］。 ２．次の構造式を有する請求の範囲１の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ３．Ａ，Ａ１，Ａ２，Ａ３およびＡ４のそれぞれがカルボニル基またはアミド、 スルホキシドまたは酸化アミンの二価の基である請求の範囲１の化合物。 ４．Ａ，Ａ１，Ａ２，Ａ３およびＡ４のそれぞれがカルボニル基またはアミドの 二価の基である請求の範囲１の化合物。 ５．Ａ，Ａ１，Ａ２，Ａ３およびＡ４のすべてが同一である請求の範囲４の化合 物。 ６．Ａ，Ａ１，Ａ２，Ａ３およびＡ４のすべてが次の構造式を有する請求の範囲 ５の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ４は水素原子または低級アルキルまたはアルケニル基である。］ ７．Ａ，Ａ１，Ａ２，Ａ３およびＡ４のすべてがカルボニル基である請求の範囲 ４の化合物。 ８．ＲおよびＲ１が同一で、水素原子、メチル基、エチル基または次の構造式を 有する基である請求の範囲１の化合物▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、水素原子、メチル基、エチル基であり、 同種または異種である。］９．Ａ，Ａ１，Ａ２，Ａ３およびＡ４のすべてがカル ボニル基であり、ＲおよびＲ１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求の範囲８の化合物。 １０．Ｂ，Ｂ１，Ｂ２およびＢ３のそれぞれが更に鎖の原子に結合した非極性の 置換基からなっている請求の範囲１の化合物。 １１．Ｂ，Ｂ１，Ｂ２およびＢ３のそれぞれが鎖の中で結合した４〜７原子から なっている請求の範囲１の化合物。 １２．Ｂ，Ｂ１，Ｂ２およびＢ３が炭化水素鎖からなる請求の範囲１の化合物。 １３．次の構造式を有する請求の範囲１の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ，Ｒ１およびＲ４は水素原子またはメチル、エチルもしくはプロピル 基であり、ＲおよびＲ１は同種もしくは異種であり、ｙは４、５または７である 。］１４．ＲおよびＲ１が水素原子、各Ｒ４がエチル基、ｙが４、５または６で ある請求の範囲１３の化合物。 １５．次の構造式を有する請求の範囲１３の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｙは４、５または６である。］１６．次の構造式を有する請求の範囲１ ５の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ １７．次の構造式を有する請求の範囲１の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは水素原子またはメチル、エチルもしくはプ ロピル基であって、同種または異種であり、またｙおよびｙｌのそれぞれは独自 に４、５、６または７である。］ １８．Ｒ２が水素原子、Ｒ３がエチル基およびｙおよびｙｌのそれぞれは独自に ４、５または６である請求の範囲１７の化合物。 １９．Ａ１が次の式で示される基である請求の範囲１７の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，また は▲数式、化学式、表等があります▼，［式中、Ｒ５が水素原子またはメチル、 エチルもしくはプロピル基である。］ ２０．次の構造式を有する請求の範囲１９の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ２１．次の構造式を有する請求の範囲１８の化合物▲数式、化学式、表等があり ます▼ ［式中、ｙおよびｙｌのそれぞれは独自に５または６である。］２２．Ａｌが次 の基である請求の範囲２１の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，また は▲数式、化学式、表等があります▼２３．次の構造式を有する化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ２４．次の構造式を有する化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１およびＲ２は同種または異種であってもよく、それぞれ低級アルキ ル基である。］ ２５．次の構造式を有する化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは水素または低級アルキル基である。］２６．次の構造式を有する化 合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは３以上の整数であり、Ｒ１およびＲ２は同種または異種であっても よく、それぞれ水素または低級アルキル基である。］ ２７．次の構造式を有する化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ１およびＸ２は同種または異種であってもよく、それぞれＮ（ＣＨ３ ）２またはＨＮＣＨ３である。］２８．次の構造式を有する化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ２９．次の構造式を有する化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１およびＲ２は同種または異種であってもよく、Ｈまたは低級アルキ ル基である。］ ３０．次の構造式を有する化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ３１．次の構造式を有する化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１およびＲ２は同種または異種であってもよく、それぞれ水素または 低級アルキル基である。］３２．次の構造式を有する化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１およびＲ２は種または異種であってもよく、ＨまたはＣＨ３である 。］ ３３．次の構造式を有する化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１およびＲ２は同種または異種であってもよく、ＨまたはＣＨ３であ る。］ ３４．新生細胞と、この細胞の最終分化を選択的に誘発する有効量の次の構造式 を有する化合物とを適宜の条件下で接触させることを特徴とする前記細胞の最終 分化を選択的に誘発し、それによって前記細胞の増殖を阻止する方法。 ［Ｒ−Ａ］−Ｂ−Ａ１−Ｂ１−［Ａ２−Ｂ２−］ａ［Ａ３−Ｂ３−］ｂ［Ａ４− Ｒ１］［式中、Ａ，Ａ１，Ａ２，Ａ３およびＡ４のそれぞれは、窒素、硫黄また は酸素原子からなる極性基を示し、Ａ，Ａ１，Ａ２，Ａ３およびＡ４のそれぞれ は独自に、他のＡ，Ａ１，Ａ２，Ａ３およびＡ４と同種または異種であってもよ く；ＲおよびＲ１のそれぞれは水素原子、低級アルキル、アルケニルもしくはア ルキニル基または次の構造式を有する基：▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ２およびＲ３のそれぞれは水素原子または低級アルキル、アルケニル またはアルキニル基を示し）であり、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、 独自に他のＲ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３と同種または異種であってもよい；式中、 ［Ｒ−Ａ］および［Ａ４−Ｒ１］のそれぞれは約２．７デバイ単位以上の双極子 モーメントを有する；Ｂ，Ｂ１，Ｂ２およびＢ３のそれぞれは少なくとも４原子 の鎖からなり、その鎖の末端がＡおよびＡ１，Ａ１およびＡ２，Ａ２およびＡ３ 、並びにＡ３およびＡ４とそれぞれ結合しているところの非極性の基を示し、こ れらの原子のそれぞれが酸素、窒素、炭素または硫黄であり、Ｂ，Ｂ１，Ｂ２お よびＢ３；更に、式中ａおよびｂのそれぞれは独自に０または１である。］３５ ．化合物が次の構造式を有する請求の範囲３４の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ３６．接触が少なくとも４８時間連続的に行われる請求の範囲３４の方法。 ３７．化合物が次の構造式を有する請求の範囲３４の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ，Ｒ１およびＲ４は水素原子またはメチル、エチルもしくはプロピル 基であり、ＲおよびＲ１は同種であり、ＲおよびＲ４は同種もしくは異種であり 、ｙは４、５、６または７である。］ ３８．化合物が次の構造式を有する請求の範囲３７の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ３９．化合物の量が約０．５ミリモルから約２５ミリモルである請求の範囲３７ の方法。 ４０．化合物が次の構造式を有する請求の範囲３４の方法▲数式、化学式、表等 があります▼ ［式中、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは水素原子またはメチル、エチルもしくはプ ロピル基であって、同種または異種である；Ａ１は次の基であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，また は▲数式、化学式、表等があります▼；（ここでｙおよびｙｌのそれぞれは独自 に５、６または７である）。］ ４１．化合物が次の構造式を有する請求の範囲４０の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ４２．化合物の量が約０．１〜約１０ミリモルである請求の範囲４０の方法。 ４３．新生細胞と、この細胞の最終分化を選択的に誘発する有効量の請求の範囲 ２３〜３３の化合物とを適宜の条件下で接触させることを特徴とする前記細胞の 最終分化を選択的に誘発し、それによって前記細胞の増殖を阻止する方法。 ４４．新生細胞の最終分化を選択的に誘発し、それによってその増殖を阻止する 有効量の化合物を看者に投与することを特徴とする、新生細胞が増殖する腫瘍を 有する看者の治療方法であって、前記化合物が次の構造式を有する。 ［Ｒ−Ａ］−Ｂ−Ａ１−Ｂ１−［Ａ２−Ｂ２−］ａ［Ａ３−Ｂ３−］ｂ［Ａ４− Ｒ１］［式中、Ａ，Ａ１，Ａ２，Ａ３およびＡ４のそれぞれは、窒素、硫黄また は酸素原子からなる極性基を示し、Ａ，Ａ１，Ａ２，Ａ３およびＡ４のそれぞれ は独自に、他のＡ，Ａ１，Ａ２，Ａ３およびＡ４と同種または異種であってもよ い；ＲおよびＲ１のそれぞれは水素原子、低級アルキル、アルケニルもしくはア ルキニル基または次の構造式を有する基であり、▲数式、化学式、表等がありま す▼ （Ｒ２およびＲ３のそれぞれは水素原子または低級アルキル、アルケニルもしく はアルキニル基である）、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３； 式中、［Ｒ−Ａ］および［Ａ４−Ｒ１］のそれぞれは約２．７デバイ単位以上の 双極子モーメントを有し；Ｂ，Ｂ１，Ｂ２およびＢ３のそれぞれは少なくとも４ 原子の鎖からなり、その鎖の末端がＡおよびＡ１，Ａ１およびＡ２，Ａ２および Ａ３並びにＡ３およびＡ４とそれぞれ結合し、これらの原子が酸素、窒素、炭素 または硫黄であり、Ｂ，Ｂ１，Ｂ２およびＢ３のそれぞれは独自に他のＢ，Ｂ１ ，Ｂ２およびＢ３と同種または異種であってもよく、更に、式中ａおよびｂのそ れぞれは独自に０または１である。］４５．化合物が次の構造式を有する請求の 範囲４４の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ４６．化合物が次の構造式を有する請求の範囲４４の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ，Ｒ１およびＲ４のそれぞれは水素原子またはメチル、エチルもしく はプロピル基であり、ＲおよびＲ１は同種であり、ＲおよびＲ４は同種または異 種であり、ｙは４、５、６または７である。］ ４７．化合物が次の構造式を有する請求の範囲４６の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ４８．化合物が次の構造式を有する請求の範囲４４の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは水素原子またはメチル、エチルまたはプロ ピル基であり、それぞれ同種または異種であり、またＡ１は次の基であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，また は▲数式、化学式、表等があります▼；ｙおよびｙｌのそれぞれは独自に５、６ または７である。］４９．化合物が次の構造式を有する請求の範囲４８の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ５０．化合物が次の構造式を有する請求の範囲４８の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ５１．投与が少なくとも５日間、１日に１回連続的に行なわれる請求の範囲４４ の方法。 ５２．投与が少なくとも１０日間、１日に１回連続的に行なわれる請求の範囲４ ４の方法。 ５３．投与が５〜３５日の間隔で、かつその間隔ごとに少なくとも５日間連続的 に行なわれる請求の範囲４４の方法。 ５４．化合物の量が看者に対して毒性の原因となる量以下である請求の範囲４４ の方法。 ５５．化合物の量が約１ｇ／ｍ２／日〜約３０ｇ／ｍ２／日である請求の範囲５ ３の方法。 ５６．腫瘍が肺癌、急性リンパ系骨髄腫、膀胱黒色腫、腎性癌腫、乳癌腫または 直腸−結膓癌腫である請求の範囲４４の方法。 ５７．静脈投与する請求の範囲４４の方法。 ５８．経口投与する請求の範囲４４の方法。 ５９．新生細胞の最終分化を選択的に誘発し、それによってその増殖を阻止する 有効量の請求の範囲２３〜３３の化合物を看者に投与することを特徴とする、新 生細胞が増殖する腫瘍を有する看者の治療方法。 ６０．適宜の新生細胞の最終分化を選択的に誘発するのに有効であって、かつ看 者に対して毒性の原因となる量以下の量の請求の範囲１および２３〜３３の化合 物および薬剤的に許容しうる担体とからなる薬剤組成物。 ６１．化合物の量が約５〜約３０ｇ／ｍ２／日である請求の範囲６０の薬剤組成 物。 ６２．化合物が次の構造式を有する請求の範囲６０の薬剤組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼６３．化合物の量が約３０ｇ／ｍ２／日以下 である請求の範囲６０の薬剤組成物。 ６４．化合物が次の構造式を有する請求の範囲６０の薬剤組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ６５．化合物の量が約３０ｇ／ｍ２／日以下である請求の範囲６４の薬剤組成物 。 ６６．化合物が次の構造式を有する請求の範囲６０の薬剤組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ６７．化合物の量が約３０ｇ／ｍ２／日以下である請求の範囲６６の薬剤組成物 。 ６８．化合物が次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、化合物の量が約０．０１ミリモル〜約１０ミリモルである請求の範囲４ ３の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005506348A (ja) * 2001-10-16 2005-03-03 スローン − ケタリング・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ 神経変性疾患および脳の癌の処置

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