JPS6144894A - 新規なオキサアザホスホリン誘導体およびそれを含有する抗癌剤 - Google Patents
新規なオキサアザホスホリン誘導体およびそれを含有する抗癌剤Info
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- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
- C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
- C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なオキサアずホスホリン肪導体、およびそ
れをに有する乗用ｍｉ物に胸丁るものである。
れをに有する乗用ｍｉ物に胸丁るものである。
オキサアゾホスホリンは文献に記載されてい℃既に公知
であり、これは治ｆＩＩ系特に抗癌剤とし℃使用され℃
いる。最も広く使用され又いる抗腫瘍剤の１種であるシ
クロホスンアミド〔「アングパンテ・ヘミ−Ｊ （ Ａ
ｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ．）第７０巻５３９頁（１９５８
年）〕は、オオキサアゾホスホリンの燐原子に窒素マス
タード（ −Ｎ＜ｃａ２−ｃａ２−ｃｔ）ｚ 〕が直接
にブラント結合してなる化合物である。前記の複素環は
アルキル化剤のベクトルとし℃働くのみならず、また、
分子の活性化の際にＸ要かっ複雑な生物学的作用も行５
ものであるロ％開昭５７ー１４１３０８号公報（１９８
２。
であり、これは治ｆＩＩ系特に抗癌剤とし℃使用され℃
いる。最も広く使用され又いる抗腫瘍剤の１種であるシ
クロホスンアミド〔「アングパンテ・ヘミ−Ｊ （ Ａ
ｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ．）第７０巻５３９頁（１９５８
年）〕は、オオキサアゾホスホリンの燐原子に窒素マス
タード（ −Ｎ＜ｃａ２−ｃａ２−ｃｔ）ｚ 〕が直接
にブラント結合してなる化合物である。前記の複素環は
アルキル化剤のベクトルとし℃働くのみならず、また、
分子の活性化の際にＸ要かっ複雑な生物学的作用も行５
ものであるロ％開昭５７ー１４１３０８号公報（１９８
２。
８、１５．）および％開１１８５７ー１ ４１ ３０９
号公報（１ ９Ｂ２．８．１ ６．）には、２−オキソ
−２− 〔Ｎ−ニトロソ−２−ハロエテルアミノン−オ
キサアザホスホリンが記載され℃いるか、この化合物で
は、尚該＃Ｉ原子に結合したアルキル化剤のベクトルと
し℃、この後巣撫がオｕ＃ｉされる。
号公報（１ ９Ｂ２．８．１ ６．）には、２−オキソ
−２− 〔Ｎ−ニトロソ−２−ハロエテルアミノン−オ
キサアザホスホリンが記載され℃いるか、この化合物で
は、尚該＃Ｉ原子に結合したアルキル化剤のベクトルと
し℃、この後巣撫がオｕ＃ｉされる。
別のアルキル化剤であるニトロソ尿素もまた癌の治療果
とし℃使用されている。しかしながら既に知られ℃いる
ように、当該鎚木原子上でモノ置換されたニトロソ尿素
は、尚該電電原子上のプロトンの除去によつ℃活性化さ
れた仮に、浴液中で自然に分解し℃しまう。一方、轟該
輩素原子上にジ置換されたニトロソ尿素は浴液中で女定
であるが、これは一般に治療効果を有さす不活性である
〔「ジャーナル・オグ・メディカル・クミストリ」（Ｊ
、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、〕、＃１２７巻第９７頁（１
９８４年）〕。
とし℃使用されている。しかしながら既に知られ℃いる
ように、当該鎚木原子上でモノ置換されたニトロソ尿素
は、尚該電電原子上のプロトンの除去によつ℃活性化さ
れた仮に、浴液中で自然に分解し℃しまう。一方、轟該
輩素原子上にジ置換されたニトロソ尿素は浴液中で女定
であるが、これは一般に治療効果を有さす不活性である
〔「ジャーナル・オグ・メディカル・クミストリ」（Ｊ
、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、〕、＃１２７巻第９７頁（１
９８４年）〕。
本発明の目的は、浴数中で安定であり、しかも生体内お
よび試鹸管甲で活性をボ丁新規なニトロソ尿素化合物な
提供することである。
よび試鹸管甲で活性をボ丁新規なニトロソ尿素化合物な
提供することである。
この目的は、本発明に従つ℃下記の化合物を製造するこ
とによって塙成され、すなわち本発明は、一般式 ％式％（２１ （ここにＲは、炭素原子’＆１−６個含む直鎖状または
分枝状アルキル基； 炭素原子を５−７ （１餉言むシクロアルキル基；フェ
ニル基（これは、炭素原子１−４個のアルキル基または
アルコキシ基、もしくはハロゲン原子で置換され℃い℃
もよい９； 炭素原子を７−１０個含むフェニルアルキル基（これの
フェニル櫃は、任意的にハロゲン原子で置換され℃いて
もよ（、あるいは炭素原子を１−４個含むアルキル基ま
たはアルコキシ基で置換されていてもよいノ； 炭素原子を１−４個含むｒｔ鎖状または分枝状アルコキ
シ基； フェノキシ奏またはチオフェノキシミニ炭素原子を１−
８個含むモノ〜またはジアルキルアミノ基（こり基は、
ａ−意的に１−２餉のハロゲン原子でｔ換されていても
よいノ；または、ピロリジン−１−イル基、モルホリン
−４−イル基またはピペリド−１−イル基量たはビペン
ゾンー１−イル基〔この基は、その４−位置が任意的に
炭素原子１−４個の直釧状遺たは分枝状アルキル基、炭
素原子５−７９Ａのシクロアルキル基、マたはフェニル
基もしくは炭Ｘ原千７−１ｏ個のフェニルアルキル基（
このフェニル基およびフェニルアルキル基の両者の中の
芳香環は任意的にハロゲン原子で置換されてい又もよ（
、あるいは炭素原子１−４個の直鎖状または分枝状アル
キル基またはアルコキシ基で置換され℃いてもよい）で
置換され℃い℃もよい〕を表わす）を有する２−オキソ
−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，２−オキサアザホスホ
リン肪導体、およびその薬学的に計容され得る酸付加塩
（ただし、この塩の揚台には、Ｒはピペラジニル基であ
る）に胸するものである。
とによって塙成され、すなわち本発明は、一般式 ％式％（２１ （ここにＲは、炭素原子’＆１−６個含む直鎖状または
分枝状アルキル基； 炭素原子を５−７ （１餉言むシクロアルキル基；フェ
ニル基（これは、炭素原子１−４個のアルキル基または
アルコキシ基、もしくはハロゲン原子で置換され℃い℃
もよい９； 炭素原子を７−１０個含むフェニルアルキル基（これの
フェニル櫃は、任意的にハロゲン原子で置換され℃いて
もよ（、あるいは炭素原子を１−４個含むアルキル基ま
たはアルコキシ基で置換されていてもよいノ； 炭素原子を１−４個含むｒｔ鎖状または分枝状アルコキ
シ基； フェノキシ奏またはチオフェノキシミニ炭素原子を１−
８個含むモノ〜またはジアルキルアミノ基（こり基は、
ａ−意的に１−２餉のハロゲン原子でｔ換されていても
よいノ；または、ピロリジン−１−イル基、モルホリン
−４−イル基またはピペリド−１−イル基量たはビペン
ゾンー１−イル基〔この基は、その４−位置が任意的に
炭素原子１−４個の直釧状遺たは分枝状アルキル基、炭
素原子５−７９Ａのシクロアルキル基、マたはフェニル
基もしくは炭Ｘ原千７−１ｏ個のフェニルアルキル基（
このフェニル基およびフェニルアルキル基の両者の中の
芳香環は任意的にハロゲン原子で置換されてい又もよ（
、あるいは炭素原子１−４個の直鎖状または分枝状アル
キル基またはアルコキシ基で置換され℃いてもよい）で
置換され℃い℃もよい〕を表わす）を有する２−オキソ
−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，２−オキサアザホスホ
リン肪導体、およびその薬学的に計容され得る酸付加塩
（ただし、この塩の揚台には、Ｒはピペラジニル基であ
る）に胸するものである。
上記の酸付加塩の狗には−Ｍ、塩、硫酸塩、メタンスル
ホン１ＲＦＡｓ？’ｌ絃塩、ンマル酸塩、マレイン酸等
があげられる。
ホン１ＲＦＡｓ？’ｌ絃塩、ンマル酸塩、マレイン酸等
があげられる。
一般式（１）の化合物のうちで好ましいものは、Ｒがア
ミノ基１もしくは特にピロリジニル基、ピペリジル基、
モルホニル基または非置換または置換ピペラジニル基で
ある１１４４体である＠本発明はまた、一般式（１）の
化合物の製造方法において、次式 〔ここにＲは、式（υの場合と同じ意味を有する〕のホ
スホン酸−または燐酸クロライドと６−アミツプｄパン
ー１−オ〜ルとの動台反応を不活性温媒中で戚受体（ａ
ｃｉｄ ａｃｃｅｐｔｏｒ ）の存在下に一３０℃ない
しＯ′Ｏの温度において行って次式〔ここにＲは式（１
）の場合と同じ；を隊を有する〕の化合物を生成させ、
後者の化合物と、過剰量ののβ−クロロエチルインシア
ネートとのＩＭ会反応を行い、後者のｍ台反応は、Ｒが
アミノ基であるときには直接に行い、一方、Ｒがアミノ
基でない場合には、予じめテトラヒドロフランの如き塩
基性溶媒中でグチルリチウムによつ”（１，３，２−オ
キサアザホスホリン撫の′ｋＭ木原子を活性化した後に
後者の縮合反応を行い、前記のブチルリチウムとの反応
は−７０ないし一４０°Ｃの温度におい℃行い、後者の
縮合反応によつ１次式 ％式％ 〔ここにＲは式（Ｉ）の場合と同じ意８１市°する〕の
化合物を生成させ、この化合物（ｖ）を真後に酸性また
は塩基性媒質中でニトロソ化剤（たとえば塩化ニトロシ
ル、亜硝酸ナトリウム、四酸化窺菓等）でニトロソ化し
１式（Ｉ）の化合物を生成させることを特徴とする製造
方法にも胸する。Ｒがピペラジニル基である場合には、
式（１）の化合物は任意的に１その薬学的に許容され得
る酸付加塩に変換できる。
ミノ基１もしくは特にピロリジニル基、ピペリジル基、
モルホニル基または非置換または置換ピペラジニル基で
ある１１４４体である＠本発明はまた、一般式（１）の
化合物の製造方法において、次式 〔ここにＲは、式（υの場合と同じ意味を有する〕のホ
スホン酸−または燐酸クロライドと６−アミツプｄパン
ー１−オ〜ルとの動台反応を不活性温媒中で戚受体（ａ
ｃｉｄ ａｃｃｅｐｔｏｒ ）の存在下に一３０℃ない
しＯ′Ｏの温度において行って次式〔ここにＲは式（１
）の場合と同じ；を隊を有する〕の化合物を生成させ、
後者の化合物と、過剰量ののβ−クロロエチルインシア
ネートとのＩＭ会反応を行い、後者のｍ台反応は、Ｒが
アミノ基であるときには直接に行い、一方、Ｒがアミノ
基でない場合には、予じめテトラヒドロフランの如き塩
基性溶媒中でグチルリチウムによつ”（１，３，２−オ
キサアザホスホリン撫の′ｋＭ木原子を活性化した後に
後者の縮合反応を行い、前記のブチルリチウムとの反応
は−７０ないし一４０°Ｃの温度におい℃行い、後者の
縮合反応によつ１次式 ％式％ 〔ここにＲは式（Ｉ）の場合と同じ意８１市°する〕の
化合物を生成させ、この化合物（ｖ）を真後に酸性また
は塩基性媒質中でニトロソ化剤（たとえば塩化ニトロシ
ル、亜硝酸ナトリウム、四酸化窺菓等）でニトロソ化し
１式（Ｉ）の化合物を生成させることを特徴とする製造
方法にも胸する。Ｒがピペラジニル基である場合には、
式（１）の化合物は任意的に１その薬学的に許容され得
る酸付加塩に変換できる。
前記のニトロン化反応を実施する場合には、式（Ｖ）の
化合物を予じめたとえばテトラヒドロフラン中で一８０
℃の温度におい″′ｃ１当量のブチルリチウムで処理す
ることによつ℃活性化し℃おくのが南オＵである。
化合物を予じめたとえばテトラヒドロフラン中で一８０
℃の温度におい″′ｃ１当量のブチルリチウムで処理す
ることによつ℃活性化し℃おくのが南オＵである。
式（ＩＩ）の出発物質は文献、特に［メトーデン・チル
・オルガニジエン・ヘミ−」、ホウペン、フィル、第４
版、″燐化合物′（１）および（ｎ） （グオルグ・チ
ーメ・７エルラーグ、１９６３年）に記載の方法によつ
ｔ製造できる。
・オルガニジエン・ヘミ−」、ホウペン、フィル、第４
版、″燐化合物′（１）および（ｎ） （グオルグ・チ
ーメ・７エルラーグ、１９６３年）に記載の方法によつ
ｔ製造できる。
次に不発明の実施例馨示す。しかしなから、不発明の範
囲は決し′″Ｃ実施例に記載のｍ凹円のみに限定される
ものではない。融点は、コフラー（Ｋｏｆｌｅｒ ）の
ホットグロックと称する融点測定装置で創足した。ＮＭ
Ｒスペクトルは、内部照曾物負とし℃ナト２メチルシラ
ンを使用し、かつ温媒としマー惠水素宮鳴クロロホルム
を使用し″Ｃ測定した。各実施例に記載の化合物の物理
化学的ｔ＃性およびスペクトル特性は、第１表に示した
。
囲は決し′″Ｃ実施例に記載のｍ凹円のみに限定される
ものではない。融点は、コフラー（Ｋｏｆｌｅｒ ）の
ホットグロックと称する融点測定装置で創足した。ＮＭ
Ｒスペクトルは、内部照曾物負とし℃ナト２メチルシラ
ンを使用し、かつ温媒としマー惠水素宮鳴クロロホルム
を使用し″Ｃ測定した。各実施例に記載の化合物の物理
化学的ｔ＃性およびスペクトル特性は、第１表に示した
。
例 １
３−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソアミド
Ｊ−２−イソプロピル−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒド
ロ−１，５，２−オキサアザホスホリン 工程Ａ：２−イソビルー２−オキソ−２Ｈ−テトラヒド
ロ−１，５，２−オキサアザホスホリン−２０’Ｏに冷
却された３−アミノプロパン−１−オール０．１モルお
よびトリエチルアミン０．２モルのジクロロメタン２０
０ｃＩＩＬ３中浴液に、攪拌下にインゾロビルホスホン
敞シクロ、ｌｌ’０．１モルを添加した。この反応孫合
物を周囲温良（呈温）におい″ｔｉ時間攪拌し、沈澱を
簿別し、母液を飽和塩化ナトリウム水浴欲５０ｃＩＩＬ
’ （１回当９の使用量〕で２回洗浄した。
Ｊ−２−イソプロピル−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒド
ロ−１，５，２−オキサアザホスホリン 工程Ａ：２−イソビルー２−オキソ−２Ｈ−テトラヒド
ロ−１，５，２−オキサアザホスホリン−２０’Ｏに冷
却された３−アミノプロパン−１−オール０．１モルお
よびトリエチルアミン０．２モルのジクロロメタン２０
０ｃＩＩＬ３中浴液に、攪拌下にインゾロビルホスホン
敞シクロ、ｌｌ’０．１モルを添加した。この反応孫合
物を周囲温良（呈温）におい″ｔｉ時間攪拌し、沈澱を
簿別し、母液を飽和塩化ナトリウム水浴欲５０ｃＩＩＬ
’ （１回当９の使用量〕で２回洗浄した。
有機相を除去し、乾燥し、＃発させた。２−イソプロピ
ル−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１、！１．２−
オキサアザホスホリンが１４．５．Ｖ得られたが、これ
は、さらにＮＨすることなく次の工程で使用した。
ル−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１、！１．２−
オキサアザホスホリンが１４．５．Ｖ得られたが、これ
は、さらにＮＨすることなく次の工程で使用した。
工程Ｂ：３−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−アビルーー
２−イソプ日ビルー２−オキンー２Ｈ−テトラヒドロ−
１，３，２−オキサアザホスホリン前の工程で得られた
２−イソプロピル−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−
１，６，２−オキサアゾホリン１４．５．９を、テトラ
ヒドロフランが１５０ｃＩＩｔ３人つ℃いる容器に入れ
、この混曾物を一８０℃に冷却し、グチルリチウム１尚
麓のヘキサン中靜液を添加し、得られた混合液を前記温
良におい″ｃ２時間保った。β−クロロエチルイソシア
ネート２当量のテトラヒドロ７ラン２０ｃＩｒＬ３中溶
欲を一度に添加した。反応′ａ台合物浴液ンをｍ＝５０
℃に１５分間保ち、次いで加水分解し、３回抽出した。
２−イソプ日ビルー２−オキンー２Ｈ−テトラヒドロ−
１，３，２−オキサアザホスホリン前の工程で得られた
２−イソプロピル−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−
１，６，２−オキサアゾホリン１４．５．９を、テトラ
ヒドロフランが１５０ｃＩＩｔ３人つ℃いる容器に入れ
、この混曾物を一８０℃に冷却し、グチルリチウム１尚
麓のヘキサン中靜液を添加し、得られた混合液を前記温
良におい″ｃ２時間保った。β−クロロエチルイソシア
ネート２当量のテトラヒドロ７ラン２０ｃＩｒＬ３中溶
欲を一度に添加した。反応′ａ台合物浴液ンをｍ＝５０
℃に１５分間保ち、次いで加水分解し、３回抽出した。
この抽出は、１回当りジエチルエーテルを１００ｄ用い
℃行った。エーテル溶液を集め、乾録し、蒸発させた。
℃行った。エーテル溶液を集め、乾録し、蒸発させた。
得られた油状残留物を少量のインプロパツール中に入れ
、生じた沈澱を蓮別した。母液を減圧下に蒸発させ、得
られた油状物にクロマトグラフ！＃作を、シリカ６００
ｇからなるカラムを用い℃行った〔溶媒＝シクロロメタ
ン−メタ）−ル混合物（混合比９８：２））３−〔Ｎ−
（２−クロロエチル）−アミドクー２−イソプロピル−
２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，２−オキサ
アザホスホリンが１０９得られた（収率４２％）。
、生じた沈澱を蓮別した。母液を減圧下に蒸発させ、得
られた油状物にクロマトグラフ！＃作を、シリカ６００
ｇからなるカラムを用い℃行った〔溶媒＝シクロロメタ
ン−メタ）−ル混合物（混合比９８：２））３−〔Ｎ−
（２−クロロエチル）−アミドクー２−イソプロピル−
２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，２−オキサ
アザホスホリンが１０９得られた（収率４２％）。
分析値（％； Ｃ９Ｈ工。ＣＪＮ２０３Ｆ ””１６８
，５とし℃ンＣＨＮ Ｃ＾ 計算１匝 ４［Ｊ、２３ ６．７５ １０．４３
１６．２０側足値 ６ソ、７７ ６．７６ １
０．０４ １３．２６スペクトル特性 一赤外＃！＝νＮＨ： ３５０Ｌｌ ａｎｄ ３３０Ｌ
ｌ ｃｍ−１； ｖ Ｃ＝Ｏ： １６８０ ａｎｄ １
５４０ ａｎ−”−核妹気共鳴； １−１１）Ｐｍ ； ３Ｈ；ｄ Ｏｆｄ ； ＪＰＨ＝
２＆ ； ＪＨＨ＝（５，３Ｈｚｉ、４ ｐｐｍ ｉ
６Ｈｉ ｄ ； ＪＨＨ＝ ６．６ Ｈｚ”１．７ ｔ
ｏ ２１７ｐｐｍ＋ ３Ｈ，ｍ２．８ ｔｏ ３’、５
ｐｐｍ ； １ａ＊ｍ６−６ Ｐｐｍｉ ４Ｈｉ Ａ
２Ｂ２ ４ ｔｏ ４．８ ｐｐｍ ｉ ３Ｈ； ｍ５、ｌｐｐ
ｍ ｉ ｉＨ＠ＸＯｈ ； ｍ 。
，５とし℃ンＣＨＮ Ｃ＾ 計算１匝 ４［Ｊ、２３ ６．７５ １０．４３
１６．２０側足値 ６ソ、７７ ６．７６ １
０．０４ １３．２６スペクトル特性 一赤外＃！＝νＮＨ： ３５０Ｌｌ ａｎｄ ３３０Ｌ
ｌ ｃｍ−１； ｖ Ｃ＝Ｏ： １６８０ ａｎｄ １
５４０ ａｎ−”−核妹気共鳴； １−１１）Ｐｍ ； ３Ｈ；ｄ Ｏｆｄ ； ＪＰＨ＝
２＆ ； ＪＨＨ＝（５，３Ｈｚｉ、４ ｐｐｍ ｉ
６Ｈｉ ｄ ； ＪＨＨ＝ ６．６ Ｈｚ”１．７ ｔ
ｏ ２１７ｐｐｍ＋ ３Ｈ，ｍ２．８ ｔｏ ３’、５
ｐｐｍ ； １ａ＊ｍ６−６ Ｐｐｍｉ ４Ｈｉ Ａ
２Ｂ２ ４ ｔｏ ４．８ ｐｐｍ ｉ ３Ｈ； ｍ５、ｌｐｐ
ｍ ｉ ｉＨ＠ＸＯｈ ； ｍ 。
ここに’ ｅｘｃｈ”は１交換可能”を意味する。
工程Ｃ：３−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−二トロ
ソアミド」−２−イソノロビル−２−オキソ−２Ｈ−テ
トラヒドロ−１，３，２−オキサアザホスホリン 前の工程で得られた３−〔Ｎ−（２−クロロエテルクー
アミド」−２−イソプロピル−２−オキソ−２Ｈ−テト
ラヒドロ−１＋５＋２−オキサアザホスホリンか２Ｉを
、ナト２ヒドロフシン５０儒３が入つ℃いる容器に入れ
た。この親会′ｌＢを一８０°Ｃに冷却し、次いでグチ
ルリチウム（へそサン中浴液）１肖重を胸下し、反応混
合物（浴液）な攪拌下に−８０°ＵＫ保った。真後に塩
化ニトロシル１消意を運やかに添刀ｕした。緑色の浴液
が得られたか、これは速やかに脱色した。これが先金に
脱色した仮に、これを低い温夏において加水分解し、ジ
エチルエーテルを１回鏑り５０ ｃｍ３づつ用い℃抽出
操作を６回行った。エーテル相を集め、乾燥し、次いで
蒸発させた。得られた油状物５．４ｇに速やかにクロマ
トグラフ操作を、シリカカラムを用いて行った〔溶媒に
ジクロロメタン−アセトン混合物（混合比９０：１０）
）。得られた生成物を少量の石油エーテル中に入れて結
晶化させた。３−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニ
トロソアミドクー２−イソプロピル−２−オキソ−２Ｈ
−テトラヒドロ−１，３，２−オキサアザホスホリンが
４．７９得られた（収率８１％ン。
ソアミド」−２−イソノロビル−２−オキソ−２Ｈ−テ
トラヒドロ−１，３，２−オキサアザホスホリン 前の工程で得られた３−〔Ｎ−（２−クロロエテルクー
アミド」−２−イソプロピル−２−オキソ−２Ｈ−テト
ラヒドロ−１＋５＋２−オキサアザホスホリンか２Ｉを
、ナト２ヒドロフシン５０儒３が入つ℃いる容器に入れ
た。この親会′ｌＢを一８０°Ｃに冷却し、次いでグチ
ルリチウム（へそサン中浴液）１肖重を胸下し、反応混
合物（浴液）な攪拌下に−８０°ＵＫ保った。真後に塩
化ニトロシル１消意を運やかに添刀ｕした。緑色の浴液
が得られたか、これは速やかに脱色した。これが先金に
脱色した仮に、これを低い温夏において加水分解し、ジ
エチルエーテルを１回鏑り５０ ｃｍ３づつ用い℃抽出
操作を６回行った。エーテル相を集め、乾燥し、次いで
蒸発させた。得られた油状物５．４ｇに速やかにクロマ
トグラフ操作を、シリカカラムを用いて行った〔溶媒に
ジクロロメタン−アセトン混合物（混合比９０：１０）
）。得られた生成物を少量の石油エーテル中に入れて結
晶化させた。３−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニ
トロソアミドクー２−イソプロピル−２−オキソ−２Ｈ
−テトラヒドロ−１，３，２−オキサアザホスホリンが
４．７９得られた（収率８１％ン。
例 ２
６−４．Ｎ−（２−クロロエテルツーＮ−二トロンアミ
ド〕−２−フェニル−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ
−１，３，２−オキサアブホスホリン工程Ａ：２−フェ
ニル−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，２−
オキサアザホスホリン例１の工程Ａ Ｉ）場合と同様な
方法に従つ℃、フェニルホスホンはシクロ２帽１０．４
１し、かつ、６−７ミノプロパンー１−オール０．４１
モルとトリエチルアミン０．８２モルとの混合物のジク
ロロメタン８００ｃｒ’中溶液を用いて反応操作を行う
ことによつ℃、生成物か３８９得られた。
ド〕−２−フェニル−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ
−１，３，２−オキサアブホスホリン工程Ａ：２−フェ
ニル−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，２−
オキサアザホスホリン例１の工程Ａ Ｉ）場合と同様な
方法に従つ℃、フェニルホスホンはシクロ２帽１０．４
１し、かつ、６−７ミノプロパンー１−オール０．４１
モルとトリエチルアミン０．８２モルとの混合物のジク
ロロメタン８００ｃｒ’中溶液を用いて反応操作を行う
ことによつ℃、生成物か３８９得られた。
この生成物にクロマトグラフＮ製操作を、シリカカラム
を用いて行った（溶媒＝ジクロロメタン−メタ）−ル混
合液（混合比９８：２）Ｊ。
を用いて行った（溶媒＝ジクロロメタン−メタ）−ル混
合液（混合比９８：２）Ｊ。
２−フェニル−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１．
３．２−オキサアずホスホリンカ３ ０ 、９得られた
。
３．２−オキサアずホスホリンカ３ ０ 、９得られた
。
工８Ｂ：３−〔Ｎ−（２−クロロエチルクーアミド）−
２−フェニルー２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１
、３．２−オキサアザホスホリン２−フェニル−２−オ
キソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１ 、３．２−オキサアザ
ホスホリン２ ５．６ ＆（ （Ｊ．１ ３モル）のテ
トラヒドロ７ラン６００ｃｒＩｔ３中浴液を一８０℃に
耐却し、これにグチルリチウム（ヘキサン中俗准）１当
菫を滴下し、反応混合物全体音−６５℃におい”Ｃ３０
分間攪拌し、次いで再び一８ＬＪ″０に冷却し、β−ク
ロロエテルイソシアネート２当意のテトラヒドロ７ラン
２５ｃｒｒｔ”中浴液を一度に添加した。
２−フェニルー２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１
、３．２−オキサアザホスホリン２−フェニル−２−オ
キソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１ 、３．２−オキサアザ
ホスホリン２ ５．６ ＆（ （Ｊ．１ ３モル）のテ
トラヒドロ７ラン６００ｃｒＩｔ３中浴液を一８０℃に
耐却し、これにグチルリチウム（ヘキサン中俗准）１当
菫を滴下し、反応混合物全体音−６５℃におい”Ｃ３０
分間攪拌し、次いで再び一８ＬＪ″０に冷却し、β−ク
ロロエテルイソシアネート２当意のテトラヒドロ７ラン
２５ｃｒｒｔ”中浴液を一度に添加した。
反応混合物を一８０℃に半時間保ち、加水分解し、次い
で、１回当りジエチルエーテルを１５０ｉ使用して抽出
操作を３回行った。エーテル抽出物（エキストラクト）
を集め、乾燥し、次いで蒸発させ、得られた油状残留物
を少量のイソプロパツール中に入れた。沈澱を吸引濾過
によって分離し、母液を蒸発させた。生成物を集め（全
量’５２９）、そのうちの１２．９にクロマトグラフ精
製操作な、シリカ刀ラムを用い℃行った〔溶媒−シクロ
ヘキサン−アセトン混合物（混合比＝７０：５０））。
で、１回当りジエチルエーテルを１５０ｉ使用して抽出
操作を３回行った。エーテル抽出物（エキストラクト）
を集め、乾燥し、次いで蒸発させ、得られた油状残留物
を少量のイソプロパツール中に入れた。沈澱を吸引濾過
によって分離し、母液を蒸発させた。生成物を集め（全
量’５２９）、そのうちの１２．９にクロマトグラフ精
製操作な、シリカ刀ラムを用い℃行った〔溶媒−シクロ
ヘキサン−アセトン混合物（混合比＝７０：５０））。
純粋な３−〔Ｎ−（２−クロロエテル）−アミｌｌ−２
−フェニル−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，５
，２−オキサアザホスホリンが６．ｔｌ＃られた＠ 工程Ｃ：６−〔Ｎ−（２−クロロエチルツーＮ−二トロ
ソアミド、ｌ−２−フェニルー２−オキソ−２Ｈ−テト
ラヒドロ−１，３，２−オキサアザホスホリン 前の工程で得られた３−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−
アミド、１−２−フェニル−２−オキソ−２Ｈ−テトラ
ヒドロ−１，３，２−オキサアずホスホリン６．６９を
、テトラヒドロンランフ５ｃＩＩＬ３中に入れた。この
混合物全体を一８０″Ｃに冷却し、これにブチルリチウ
ム（ヘキサン中溶液９１当量を滴下した。反応鈍合物を
攪拌下に一８０℃に１時間保ち、次いで塩化ニトロシル
１当量を速やかに添加し、攪拌を続けながら温度を一６
５°Ｃに上昇させた。反応混合物を加水分解し、ジエチ
ルエーテルを１回当り１００ｃＩｒ？づつ用い又抽出操
作を６回行った。エーテル抽出物を集め、乾燥し、濃縮
することによつ℃、黄色油状物か７．９ ｊｌ得られた
が、これに速やかにクロマトグラフ精製操作を、Ｗ、Ｃ
，ステル（ＳＴ工ＬＬ ）の方法〔「ジャーナル・オプ
・オーガニツク・ケミス） リＪ （Ｊ、 Ｏｒに１゜
Ｃｈｅｍ、ン、第４６巻第２９２６頁（１９７８年）〕
に従って行ったｔ＝媒：エーテル−ヘキサン−メタ）−
ル混合物（混合比７０ ： ２５ ： ５））。６−〔
Ｎ−（２−／ロロエテル）−Ｎ−ニトロソアミドＪ−２
−フェニル−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３
，２−オキサアザホスホリンが４．５Ｉ侍られるが、こ
れを集め、少量のジイソプロピルエーテル中に入れて結
晶化させた（収率６２％）。
−フェニル−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，５
，２−オキサアザホスホリンが６．ｔｌ＃られた＠ 工程Ｃ：６−〔Ｎ−（２−クロロエチルツーＮ−二トロ
ソアミド、ｌ−２−フェニルー２−オキソ−２Ｈ−テト
ラヒドロ−１，３，２−オキサアザホスホリン 前の工程で得られた３−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−
アミド、１−２−フェニル−２−オキソ−２Ｈ−テトラ
ヒドロ−１，３，２−オキサアずホスホリン６．６９を
、テトラヒドロンランフ５ｃＩＩＬ３中に入れた。この
混合物全体を一８０″Ｃに冷却し、これにブチルリチウ
ム（ヘキサン中溶液９１当量を滴下した。反応鈍合物を
攪拌下に一８０℃に１時間保ち、次いで塩化ニトロシル
１当量を速やかに添加し、攪拌を続けながら温度を一６
５°Ｃに上昇させた。反応混合物を加水分解し、ジエチ
ルエーテルを１回当り１００ｃＩｒ？づつ用い又抽出操
作を６回行った。エーテル抽出物を集め、乾燥し、濃縮
することによつ℃、黄色油状物か７．９ ｊｌ得られた
が、これに速やかにクロマトグラフ精製操作を、Ｗ、Ｃ
，ステル（ＳＴ工ＬＬ ）の方法〔「ジャーナル・オプ
・オーガニツク・ケミス） リＪ （Ｊ、 Ｏｒに１゜
Ｃｈｅｍ、ン、第４６巻第２９２６頁（１９７８年）〕
に従って行ったｔ＝媒：エーテル−ヘキサン−メタ）−
ル混合物（混合比７０ ： ２５ ： ５））。６−〔
Ｎ−（２−／ロロエテル）−Ｎ−ニトロソアミドＪ−２
−フェニル−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３
，２−オキサアザホスホリンが４．５Ｉ侍られるが、こ
れを集め、少量のジイソプロピルエーテル中に入れて結
晶化させた（収率６２％）。
例 ３
３−〔Ｎ−（２−クロロエテル）−Ｎ−ニトロンアミド
クー２−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−
１，３，２−オキサアブホスホリン工程Ａ；２−メトキ
シ−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，５，２−オ
キプ゛アずホスホリンイソプロピルホスホン戚ジクロラ
イドの代りにジクロロ＃駿メチルを用いたことを除いて
、Ｎ１の工程Ａの勧酋と同様な操作を行うことによつ℃
、２−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１
，６，２−オキサアずホスホリンか得られた（収率５Ｕ
％）。汚点（０，４趨／Ｈｇ）＝１４０°Ｃ０工相Ｂ：
６−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−アミドＪ−２−メト
キシー２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，２−
オチフ゛アずホスホリフ例２の工程Ｂの場合と同様な操
作を行ったが、今回は２−フェニル−２−オキソ−２Ｈ
−テト２ヒドロ−１，３，２−オキサアずホスホリンの
代りに２−、メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒド
ロ−１，５，２−オΦサアデホスホリンを使用した。こ
の操作によって、５−〔Ｎ−（２−クロロエチル〕−ア
ミド〕−２−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒド
ロ−１，３，２−オキサアザホスホリンが得られた。融
点＝５０°Ｃ０分析ｉｌ！（％ ； Ｃ，Ｎ１４（ＪＮ
２０．Ｐ ＝ ２５６．６３２ トＬ、Ｃ）ＣＨＮ
Ｃ１ ＊ｎ イＫ ６２．７５ か５０
１ＬＪ、９１ １３． と３１測定値 ３２．
８８ ５．４１ １Ｕ、９６ １３．６５スペク
トル％注ニ ー赤外線ニジＮＨ’ ３３４０ ｃｍ−”： ｖ Ｃ＝
Ｏ： １６８Ｌｌおよび１５５５ｃｍ−１−ＮＭＲ： １．５ ｔｏ ２−５ ｐｐｍ ： ２Ｈ； Ｎ２．５
ｔｏ ５−５ ｐｐｍ ； ＩＨ； Ｎ３．６ ｐ
ｐｍ ； ４Ｈ； ム２Ｂ２５・８ ｐＰｍ； ３Ｈ
１ａ ； ＪＰＨ纂１２Ｈｚ４、ｂ ｐｐｍ ； ６
Ｈ； Ｎ ８ ｐｐｍ ＋ ＩＨ＋ Ｉｎ ＋ ｅｘａｈ 。
クー２−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−
１，３，２−オキサアブホスホリン工程Ａ；２−メトキ
シ−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，５，２−オ
キプ゛アずホスホリンイソプロピルホスホン戚ジクロラ
イドの代りにジクロロ＃駿メチルを用いたことを除いて
、Ｎ１の工程Ａの勧酋と同様な操作を行うことによつ℃
、２−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１
，６，２−オキサアずホスホリンか得られた（収率５Ｕ
％）。汚点（０，４趨／Ｈｇ）＝１４０°Ｃ０工相Ｂ：
６−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−アミドＪ−２−メト
キシー２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，２−
オチフ゛アずホスホリフ例２の工程Ｂの場合と同様な操
作を行ったが、今回は２−フェニル−２−オキソ−２Ｈ
−テト２ヒドロ−１，３，２−オキサアずホスホリンの
代りに２−、メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒド
ロ−１，５，２−オΦサアデホスホリンを使用した。こ
の操作によって、５−〔Ｎ−（２−クロロエチル〕−ア
ミド〕−２−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒド
ロ−１，３，２−オキサアザホスホリンが得られた。融
点＝５０°Ｃ０分析ｉｌ！（％ ； Ｃ，Ｎ１４（ＪＮ
２０．Ｐ ＝ ２５６．６３２ トＬ、Ｃ）ＣＨＮ
Ｃ１ ＊ｎ イＫ ６２．７５ か５０
１ＬＪ、９１ １３． と３１測定値 ３２．
８８ ５．４１ １Ｕ、９６ １３．６５スペク
トル％注ニ ー赤外線ニジＮＨ’ ３３４０ ｃｍ−”： ｖ Ｃ＝
Ｏ： １６８Ｌｌおよび１５５５ｃｍ−１−ＮＭＲ： １．５ ｔｏ ２−５ ｐｐｍ ： ２Ｈ； Ｎ２．５
ｔｏ ５−５ ｐｐｍ ； ＩＨ； Ｎ３．６ ｐ
ｐｍ ； ４Ｈ； ム２Ｂ２５・８ ｐＰｍ； ３Ｈ
１ａ ； ＪＰＨ纂１２Ｈｚ４、ｂ ｐｐｍ ； ６
Ｈ； Ｎ ８ ｐｐｍ ＋ ＩＨ＋ Ｉｎ ＋ ｅｘａｈ 。
工程Ｃ：３−〔Ｎ−（２−クロロエテルクーＮ−二トロ
ソアミド〕−２−メトキシ−２−オキソー２Ｈ−テトラ
ヒドロ−１，３，２−オキサアザホスホリン 例１の工程Ｃの場合と同様な操作を行ったが、今回は３
−ＣＮ−（２−クロロエチル）−アミド〕−２−イソノ
ロビＡ／−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，５，
２−オキサアザホスホリンの代りに５−ＣＩ−４２−ク
ロロエテル）−アミドクー２−メトキシ−２−オキソ−
２Ｈ−テトラヒドロ−１，５，２−オキサアザホスホリ
ンを使用した。迅速クロマトグラフ精裟操作な、シリカ
を用いて有った〔温媒＝シクロヘキサンーアセトン汎会
物（混合比７［Ｊ：３０）〕。６−〔Ｎ−（２−クロロ
エチル）−Ｎ−ニトロンアミド）−２−メトキシ−２−
オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１゜６．２−オキサアザ
ホスホリンが得られたが、これをジインノロビルエーテ
ル中で結晶化させた（収率４８％〕。
ソアミド〕−２−メトキシ−２−オキソー２Ｈ−テトラ
ヒドロ−１，３，２−オキサアザホスホリン 例１の工程Ｃの場合と同様な操作を行ったが、今回は３
−ＣＮ−（２−クロロエチル）−アミド〕−２−イソノ
ロビＡ／−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，５，
２−オキサアザホスホリンの代りに５−ＣＩ−４２−ク
ロロエテル）−アミドクー２−メトキシ−２−オキソ−
２Ｈ−テトラヒドロ−１，５，２−オキサアザホスホリ
ンを使用した。迅速クロマトグラフ精裟操作な、シリカ
を用いて有った〔温媒＝シクロヘキサンーアセトン汎会
物（混合比７［Ｊ：３０）〕。６−〔Ｎ−（２−クロロ
エチル）−Ｎ−ニトロンアミド）−２−メトキシ−２−
オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１゜６．２−オキサアザ
ホスホリンが得られたが、これをジインノロビルエーテ
ル中で結晶化させた（収率４８％〕。
例 ４
３−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｕ−ニトロンアミド
、）−２−（１−（４−メチル−ピペラジニル）〕−〕
２−オキソー２Ｈ−テトラヒドロ１゜３．２−オキサア
ザホスホリン 工ａＡ：２−［１−（４−メチルビペラゾニルン〕−２
−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，２−オキサア
ザホスホリン イソノロビルホスホン飲シクロライドの代りにＮ−メテ
ルビペ２シンー１−イルー燐酸シクロライドを使用した
ことを除い℃、例１の工程Ａの場合と同様な操作を行う
ことによつ’Ｃｌ２−（１−（４−メチルピペラジニル
、））−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，２
−オキサアザホスホリンが得られた。これケアルカリ性
の水で洗浄し、次いで蒸留水で洗浄し、そし℃これを次
の工程で使用した。収率は７９％であった。
、）−２−（１−（４−メチル−ピペラジニル）〕−〕
２−オキソー２Ｈ−テトラヒドロ１゜３．２−オキサア
ザホスホリン 工ａＡ：２−［１−（４−メチルビペラゾニルン〕−２
−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，２−オキサア
ザホスホリン イソノロビルホスホン飲シクロライドの代りにＮ−メテ
ルビペ２シンー１−イルー燐酸シクロライドを使用した
ことを除い℃、例１の工程Ａの場合と同様な操作を行う
ことによつ’Ｃｌ２−（１−（４−メチルピペラジニル
、））−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，２
−オキサアザホスホリンが得られた。これケアルカリ性
の水で洗浄し、次いで蒸留水で洗浄し、そし℃これを次
の工程で使用した。収率は７９％であった。
工８ｐ：３−〔Ｎ−（２−クロロエチルクーアミドＪ−
２−（１−（４−メチルピペラジニル〕〕−２−オキソ
−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，２−オキサアザホスホ
リン 前の工程で得られた２−（１−（４−メチルピペラジニ
ルノ′）−２−オキソ−２Ｈ−ケトンヒドロ−１，３，
２−オキサアずホスホリン１５１ｉをβ−クロロエチル
インシアネート６０儂３中で６５′Ｃに２４時間加熱し
、次いで、できるだけ充分に蒸発させた。生成物が２８
．９得られたが、これにクロマトグラフ操作χ、シリカ
カラム（ＣＨ２Ｃ７２−メタ）−ル〕を用いて行った。
２−（１−（４−メチルピペラジニル〕〕−２−オキソ
−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，２−オキサアザホスホ
リン 前の工程で得られた２−（１−（４−メチルピペラジニ
ルノ′）−２−オキソ−２Ｈ−ケトンヒドロ−１，３，
２−オキサアずホスホリン１５１ｉをβ−クロロエチル
インシアネート６０儂３中で６５′Ｃに２４時間加熱し
、次いで、できるだけ充分に蒸発させた。生成物が２８
．９得られたが、これにクロマトグラフ操作χ、シリカ
カラム（ＣＨ２Ｃ７２−メタ）−ル〕を用いて行った。
３−ＣＮ−（２−クロロエチル）−アミド〕−２−（１
−（４−メチルピペラジニル）〕−〕２−オキソー２Ｈ
−テトラヒドロ１．３．２−オキサアゾボスホリンがＩ
Ｏ，７１単醐された（収率４８％）。
−（４−メチルピペラジニル）〕−〕２−オキソー２Ｈ
−テトラヒドロ１．３．２−オキサアゾボスホリンがＩ
Ｏ，７１単醐された（収率４８％）。
工程Ｃ二３−〔Ｎ−（２−クロロエテルツニトロソトロ
ソアミドＪ−２−ＣＩ−（４−メチルピペラジニル））
−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−ｉ、３．２−オキ
サアザホスホリン 例１の工程Ｃの場合と同様な操作を行ったが、今回は６
１Ｎ−（２−クロロエチル）−アミド〕−２−イソプロ
ピルー２−オキンー２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，２−
オキサアザホスホリンの代りに６−〔Ｎ−（２−クロロ
エナルラーアミド〕−２−［１−（４−メチルピペラジ
ニル）〕−〕２−オキソー２Ｈ−テトラヒト日１．５．
２−オキサアずホスホリンを使用し、塩化ニトロシルを
一１００℃におい又浣加し、−９０”ａしこおい１３０
分間攪拌した。油状残留物が得られたが、これに速やか
にクロマトグラフ操作を、シリカ゛を用いて有った（ア
セトン−テトラヒドロフラン（混合比５Ｕ：５ＬＪ〕〕
。純粋な３−４Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロ
ソアミドＪ−２−（１−（４−メチルピペラジニル））
−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，５，２−オキ
サアザホスホリンが得られたが、これを、Ｕ「敵エテル
とアセトンとの混合物（混合比１：１）に浴解し、これ
に対応量の蓚酸乞添〃口することによつ℃修は垣に変換
させた。
ソアミドＪ−２−ＣＩ−（４−メチルピペラジニル））
−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−ｉ、３．２−オキ
サアザホスホリン 例１の工程Ｃの場合と同様な操作を行ったが、今回は６
１Ｎ−（２−クロロエチル）−アミド〕−２−イソプロ
ピルー２−オキンー２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，２−
オキサアザホスホリンの代りに６−〔Ｎ−（２−クロロ
エナルラーアミド〕−２−［１−（４−メチルピペラジ
ニル）〕−〕２−オキソー２Ｈ−テトラヒト日１．５．
２−オキサアずホスホリンを使用し、塩化ニトロシルを
一１００℃におい又浣加し、−９０”ａしこおい１３０
分間攪拌した。油状残留物が得られたが、これに速やか
にクロマトグラフ操作を、シリカ゛を用いて有った（ア
セトン−テトラヒドロフラン（混合比５Ｕ：５ＬＪ〕〕
。純粋な３−４Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロ
ソアミドＪ−２−（１−（４−メチルピペラジニル））
−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，５，２−オキ
サアザホスホリンが得られたが、これを、Ｕ「敵エテル
とアセトンとの混合物（混合比１：１）に浴解し、これ
に対応量の蓚酸乞添〃口することによつ℃修は垣に変換
させた。
例ｂ−ｉ６
例１の１台と同様な方法によって檀々の燐酸−貰たはホ
スホン酸シクロライドを使用し℃操作を行うことによっ
て下ｈピの各化合物を製造した。
スホン酸シクロライドを使用し℃操作を行うことによっ
て下ｈピの各化合物を製造した。
（ｔｊ） ： ３− 〔Ｎ −（２−クロロエチル）−
Ｎ−ニトロソアミド〕−２−メチルー２−オキソ−２Ｈ
−テトラヒドロ−１，３，２−オキサアずホスホリン （６） ： ３− 〔Ｎ −（２−クロロエチル）−Ｎ
−ニド０フフミド〕−２−（１−メチルプロピル）−２
−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，５，２−オキサア
ずホスホリン （力；６−〔Ｎ−（Ｓ２−クロロエテル）−Ｎ−ニトロ
ソアミド、１−２−シクロへキシル−２−オキソ−２Ｈ
−テトラヒドロ−１，３，２−オキサアザホスホリン （８ノニ３−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロ
ンアミ）’）−２−ペンシル−２−オキソ−２Ｈ−テト
ラヒドロ−１，３，２−オキサアザホスホリン （９Ｊ ： ５− 〔Ｎ −（２−クロロエチル）−Ｎ
−ニトロソアミド３−２−７二ノキシー２−オキソ−２
Ｈ−テトラヒドロ−１，５，２−オキサアずホスホリン
− Ｂ（ｌｌ；３−〔Ｎ−（２−りｏｏエテル）−Ｎ−二）
＋１’７ミド）−２−（（４−クロロフェニル）−メチ
ルクー２−オキソ−２Ｈ−テトラヒトｏ−１゜６．２−
オキサアザホスホリン ａυ：３−〔Ｎ−（２−クロロエチルクーＮ−ニドｏｙ
ｙｉ ド」−２−（ａ−クロロエチル） −２−オキソ
−２Ｈ−テトラヒドロ−１，５，２−オキサアザホスホ
リン ａ埠：３−ＣＮ−（２−クロロエテルンーＮ−ニドｏ７
アミド、、１−２− （４−メナルンエニル）−２−オ
キソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，２−オキサアザホ
スホリン Ｑル：３−（、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロ
ソアミド、ｌ−２−（４−フルオロンエニル）−２−オ
キソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，２−オキサアザホ
スホリン 例１４−１９ 例４の場合と同様な方法に従って、種々の燐酸ジクロラ
イドを用いて操作を行うことによって、下記の各化合物
が得られた。
Ｎ−ニトロソアミド〕−２−メチルー２−オキソ−２Ｈ
−テトラヒドロ−１，３，２−オキサアずホスホリン （６） ： ３− 〔Ｎ −（２−クロロエチル）−Ｎ
−ニド０フフミド〕−２−（１−メチルプロピル）−２
−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，５，２−オキサア
ずホスホリン （力；６−〔Ｎ−（Ｓ２−クロロエテル）−Ｎ−ニトロ
ソアミド、１−２−シクロへキシル−２−オキソ−２Ｈ
−テトラヒドロ−１，３，２−オキサアザホスホリン （８ノニ３−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロ
ンアミ）’）−２−ペンシル−２−オキソ−２Ｈ−テト
ラヒドロ−１，３，２−オキサアザホスホリン （９Ｊ ： ５− 〔Ｎ −（２−クロロエチル）−Ｎ
−ニトロソアミド３−２−７二ノキシー２−オキソ−２
Ｈ−テトラヒドロ−１，５，２−オキサアずホスホリン
− Ｂ（ｌｌ；３−〔Ｎ−（２−りｏｏエテル）−Ｎ−二）
＋１’７ミド）−２−（（４−クロロフェニル）−メチ
ルクー２−オキソ−２Ｈ−テトラヒトｏ−１゜６．２−
オキサアザホスホリン ａυ：３−〔Ｎ−（２−クロロエチルクーＮ−ニドｏｙ
ｙｉ ド」−２−（ａ−クロロエチル） −２−オキソ
−２Ｈ−テトラヒドロ−１，５，２−オキサアザホスホ
リン ａ埠：３−ＣＮ−（２−クロロエテルンーＮ−ニドｏ７
アミド、、１−２− （４−メナルンエニル）−２−オ
キソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，２−オキサアザホ
スホリン Ｑル：３−（、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロ
ソアミド、ｌ−２−（４−フルオロンエニル）−２−オ
キソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，２−オキサアザホ
スホリン 例１４−１９ 例４の場合と同様な方法に従って、種々の燐酸ジクロラ
イドを用いて操作を行うことによって、下記の各化合物
が得られた。
（１４） ： ３− ［Ｎ −（２−クロロエチル）−
Ｎ−ニトロンアミド］−２−（ぎペリビー１−イル）−
２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，２−オキサ
アザホスホリン （１５１： ３− ＣＮ −（２−クロロエチル）−Ｎ
−ニトロソアミド）−２−（モルホリン−４−イル）−
２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，２−オキサ
アザホスホリン Ｑ６１ ： ３− ＣＮ −（２−りｏ ｏ −ｃ ｆ
ル） −Ｎ −＝ ）ロソアミド：］−２−［４−（
２−メトキシ７エ二ル）〕−〕ビラ２ジンー１−イル〕
−２−オキソ２Ｈ−テトラヒドロ−１，５，２−オキサ
アザホスホリン・塩酸塩 （１７） ： ３− ［Ｎ −（２−クロロエチル）−
Ｎ−ニトロソアミド）−２−［Ｎ、Ｎ−ビス−２−クロ
ロエチル）−アミノ〕−２・−オキソ−２Ｈ−テトラヒ
ドロ−１，３，２−オキサアザホスホリンα１１９：３
−［Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソアミ）’
）−２４１−（４−シクロヘキシルピペラジニル））−
２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，２−オキサ
アザホスホリン・蓚酸塩 （Ｌ鴇： ３− ［Ｎ −（２−クロロエチル）−Ｎ−
ニトロソアミド）−２−［１−（４−ブチルピペラジニ
ル）〕−〕２−オキソー２）１−テトラヒドロ−１゜６
．２−オキサアザホスホリン・蓚酸塩本発明の化合物の
薬学的性質 一般式（１）の化合物はすぐれた薬学的性質および治療
効果を有する。すなわち、これらの化合物は高度の抗膣
賜活性を有する。したがってこれらは癌の治療薬として
使用できる。
Ｎ−ニトロンアミド］−２−（ぎペリビー１−イル）−
２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，２−オキサ
アザホスホリン （１５１： ３− ＣＮ −（２−クロロエチル）−Ｎ
−ニトロソアミド）−２−（モルホリン−４−イル）−
２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，２−オキサ
アザホスホリン Ｑ６１ ： ３− ＣＮ −（２−りｏ ｏ −ｃ ｆ
ル） −Ｎ −＝ ）ロソアミド：］−２−［４−（
２−メトキシ７エ二ル）〕−〕ビラ２ジンー１−イル〕
−２−オキソ２Ｈ−テトラヒドロ−１，５，２−オキサ
アザホスホリン・塩酸塩 （１７） ： ３− ［Ｎ −（２−クロロエチル）−
Ｎ−ニトロソアミド）−２−［Ｎ、Ｎ−ビス−２−クロ
ロエチル）−アミノ〕−２・−オキソ−２Ｈ−テトラヒ
ドロ−１，３，２−オキサアザホスホリンα１１９：３
−［Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソアミ）’
）−２４１−（４−シクロヘキシルピペラジニル））−
２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，２−オキサ
アザホスホリン・蓚酸塩 （Ｌ鴇： ３− ［Ｎ −（２−クロロエチル）−Ｎ−
ニトロソアミド）−２−［１−（４−ブチルピペラジニ
ル）〕−〕２−オキソー２）１−テトラヒドロ−１゜６
．２−オキサアザホスホリン・蓚酸塩本発明の化合物の
薬学的性質 一般式（１）の化合物はすぐれた薬学的性質および治療
効果を有する。すなわち、これらの化合物は高度の抗膣
賜活性を有する。したがってこれらは癌の治療薬として
使用できる。
これらの化合物の試験を次の方法に従って行った。すな
わち、米国の国立癌研究所において推奨された一般的試
験方法［「カンサー ケモセラビー、レポーツＪ、１９
７２年、夏、第６巻第２号第１頁−第８７頁に記載のＲ
，１，ｒラン（ＧＥＲＡＮ ）の論文参照〕に従って、
腫瘍細胞を腹腔、筋肉または脳の中に接種したマウスに
対する前記化合物の抗腫瘍効果（寿命延長効果）を試験
した。この試験は、人体内における抗腫瘍効果を予測す
るのに適した試験であると一般に認められているもので
ある［Ｊ、８．トリスコール（ＤＲＩ８ＣＯＬ−Ｌ ）
： ｒカンサー、トリートメント、レボーツ」、第６
８巻第１号第６３頁−第８５頁（１９８４年）〕。癌細
胞に対するこの化合物の毒性強［（細胞毒性強度）は、
Ｓ、Ｅ、サルモン（８ＡＬＭＯＮ ）およびり、Ｄ。
わち、米国の国立癌研究所において推奨された一般的試
験方法［「カンサー ケモセラビー、レポーツＪ、１９
７２年、夏、第６巻第２号第１頁−第８７頁に記載のＲ
，１，ｒラン（ＧＥＲＡＮ ）の論文参照〕に従って、
腫瘍細胞を腹腔、筋肉または脳の中に接種したマウスに
対する前記化合物の抗腫瘍効果（寿命延長効果）を試験
した。この試験は、人体内における抗腫瘍効果を予測す
るのに適した試験であると一般に認められているもので
ある［Ｊ、８．トリスコール（ＤＲＩ８ＣＯＬ−Ｌ ）
： ｒカンサー、トリートメント、レボーツ」、第６
８巻第１号第６３頁−第８５頁（１９８４年）〕。癌細
胞に対するこの化合物の毒性強［（細胞毒性強度）は、
Ｓ、Ｅ、サルモン（８ＡＬＭＯＮ ）およびり、Ｄ。
フォノ・ホップ（ＶＯＮ ＨＯＦＦ ） によって発
表されたクロノゲニシチイ試駁〔英文雑誌「Ｓｅｍ１ｎ
。
表されたクロノゲニシチイ試駁〔英文雑誌「Ｓｅｍ１ｎ
。
０ｎｃｏ１． Ｊ 第８巻第３７８７Ｔｈ（１９８１
年）〕によって測定した。
年）〕によって測定した。
この化合物は、マウスに移植された腫瘍の生長を遅延さ
せるのみならず、動物の白血病を治癒する作用をも有す
るものであることが見出された。
せるのみならず、動物の白血病を治癒する作用をも有す
るものであることが見出された。
たとえば、実施例４に記載の化合物（すなわち化合物４
）を体重１にｇ当り６７ミ・クロモル以上（１回投与の
場合）、もしくは２２ミクロモル以上（多回投与の場合
）投与したときには、癌細胞を移植したマウスの病状が
６０日間以上にわたって寛解状態に保たれた。動物の足
に癌腫を移植したときには、これが肺に転移するが、こ
の化合物は前記と同じ投与量でこの転移を阻止する効果
を示した。
）を体重１にｇ当り６７ミ・クロモル以上（１回投与の
場合）、もしくは２２ミクロモル以上（多回投与の場合
）投与したときには、癌細胞を移植したマウスの病状が
６０日間以上にわたって寛解状態に保たれた。動物の足
に癌腫を移植したときには、これが肺に転移するが、こ
の化合物は前記と同じ投与量でこの転移を阻止する効果
を示した。
本発明の化合物はまた、公知のニトロン尿素の場合にみ
られる薬剤耐性が全く認められないという大なる利点も
有する。癌に対する化学療法が今迄成功を収めなかった
のは、轟該抗癌剤の癌破壊作用を阻止する防衛機構が癌
細胞中に発達するためであるといわれている〔「カンサ
ー・トリートメント・しｒｋ −） Ｊ （Ｃａｎｃｅ
ｒ Ｔｒｅａｚ、Ｒｅｐ、 ）、第６８巻第８７頁（１
９８４年）に発表された（）、Ａ。
られる薬剤耐性が全く認められないという大なる利点も
有する。癌に対する化学療法が今迄成功を収めなかった
のは、轟該抗癌剤の癌破壊作用を阻止する防衛機構が癌
細胞中に発達するためであるといわれている〔「カンサ
ー・トリートメント・しｒｋ −） Ｊ （Ｃａｎｃｅ
ｒ Ｔｒｅａｚ、Ｒｅｐ、 ）、第６８巻第８７頁（１
９８４年）に発表された（）、Ａ。
カート（ＣＵＲＴ ）等の論文参照〕。
本発明の化合物の活性を、ニトロン尿素に対して耐性を
示す種類の細＠ （ｃｅｌｌ １ｉｎｅｓ ） な用
いて試験した〔この種類の細胞については、「ＤＣＴ・
ツモウア・バンク；インベントリ−・オプ・トランスブ
ランクゾル・アニマル・アンｒ・ヒユーマン・ツモウア
ズ」、米国の国立癌研究所〔ＮＣＩ）、１９８１年６月
６０日発行に記載されている〕。
示す種類の細＠ （ｃｅｌｌ １ｉｎｅｓ ） な用
いて試験した〔この種類の細胞については、「ＤＣＴ・
ツモウア・バンク；インベントリ−・オプ・トランスブ
ランクゾル・アニマル・アンｒ・ヒユーマン・ツモウア
ズ」、米国の国立癌研究所〔ＮＣＩ）、１９８１年６月
６０日発行に記載されている〕。
たとえば、本発明の化合物である実施例４の化合物は、
Ｌ １２１０／ＢＣＮＵ種の細＠１００，０００個の腹
腔内移植によって白血病になったマウスの寿命を５０チ
以上のばす効果を示し、一方Ｂ（ＪＵには、このマウス
の寿命を実質的にのばす効果は認められなかった（次表
参照）。
Ｌ １２１０／ＢＣＮＵ種の細＠１００，０００個の腹
腔内移植によって白血病になったマウスの寿命を５０チ
以上のばす効果を示し、一方Ｂ（ＪＵには、このマウス
の寿命を実質的にのばす効果は認められなかった（次表
参照）。
試験管試験では次の結果が得られた。すなわち本発明の
化合物である例４の化合物を０．５ノナモル／ｄ程度の
低濃度で使用して癌細胞を処理したときには、この細胞
はもはや悪性細胞群体を形成し得ない。一方、ＢＣＮＵ
ＣＮ 、 Ｎ’−ビス（２−クロロエチル）−Ｎ−
ニトロン尿素；これは本発明の化合物と同じ治療薬グル
ープに属する公知化香物であって、現在臨床治療薬とし
て最も広く使用されている〕の場合には、悪性細胞群体
形成阻止のために、１４ノナモル／ｄを超える濃度で使
用することが必要である。さらに、本発明の化合物を完
全培地中で俗解状態で６７°Ｃにおいて３時間を超える
時間保ったときにおいても、本発明の化合物の効力（細
胞毒性）は全く低下しない。一方ＢＣＮＵの場合には、
この条件下に同じ時間保ったときにその効力がかなり低
下する。
化合物である例４の化合物を０．５ノナモル／ｄ程度の
低濃度で使用して癌細胞を処理したときには、この細胞
はもはや悪性細胞群体を形成し得ない。一方、ＢＣＮＵ
ＣＮ 、 Ｎ’−ビス（２−クロロエチル）−Ｎ−
ニトロン尿素；これは本発明の化合物と同じ治療薬グル
ープに属する公知化香物であって、現在臨床治療薬とし
て最も広く使用されている〕の場合には、悪性細胞群体
形成阻止のために、１４ノナモル／ｄを超える濃度で使
用することが必要である。さらに、本発明の化合物を完
全培地中で俗解状態で６７°Ｃにおいて３時間を超える
時間保ったときにおいても、本発明の化合物の効力（細
胞毒性）は全く低下しない。一方ＢＣＮＵの場合には、
この条件下に同じ時間保ったときにその効力がかなり低
下する。
本発明の化合物の哺乳動物毒性は非常に低い。
例４の化合物（本発明の化合物）をマウス（Ｂ６Ｄ２Ｆ
１ ）に４日毎に、各回当りロアミクロモル／ゆの投与
量で腹腔内注射によって３回投与したときには、末梢血
管中の白血球の数は、初期の値の７０％以下には決して
低下しない。−万−ＢＣＮＵを同効量投与した場合には
、白血球の数が正常値の半分以下に低下する。本発明の
化合物で処理したときには、赤血球および血小板生成レ
ベルは著しい影響を受けない。本発明の化合物の前記の
すぐれた性質は、この化合物をリジン分子と３７°Ｃに
おいて６時間混合したときに該化合物はこのリジン分子
をカルバモイル化し得ないという事実と関係があるよう
に思われる。
１ ）に４日毎に、各回当りロアミクロモル／ゆの投与
量で腹腔内注射によって３回投与したときには、末梢血
管中の白血球の数は、初期の値の７０％以下には決して
低下しない。−万−ＢＣＮＵを同効量投与した場合には
、白血球の数が正常値の半分以下に低下する。本発明の
化合物で処理したときには、赤血球および血小板生成レ
ベルは著しい影響を受けない。本発明の化合物の前記の
すぐれた性質は、この化合物をリジン分子と３７°Ｃに
おいて６時間混合したときに該化合物はこのリジン分子
をカルバモイル化し得ないという事実と関係があるよう
に思われる。
書籍「ニトロソウレア；カレント・ステータス・アンド
・ニュー・デベロツプメンツ」、Ａ、Ｗ。
・ニュー・デベロツプメンツ」、Ａ、Ｗ。
プレスタイコラ（ＰＲＥ８ＴＡＹＫＯ）等編、アカデミ
−・プレス発行、第９６頁に掲載されたＨ、Ｅ、カン（
ＫＡＮＮ）の論文に記載されているように、或種のニト
ロソ尿素では、そのカルバモイル化力が生物の正常器管
においてあられれ、すなわち不所望の毒作用を示すこと
が以前から知られていた。これに対し本発明の化合物は
、癌細胞には非常に高い抗癌活性を示すが、正常細胞の
生存のために必要な成分には有害作用を全く示さないと
いう予想外にすぐれた性質な有するものである。
−・プレス発行、第９６頁に掲載されたＨ、Ｅ、カン（
ＫＡＮＮ）の論文に記載されているように、或種のニト
ロソ尿素では、そのカルバモイル化力が生物の正常器管
においてあられれ、すなわち不所望の毒作用を示すこと
が以前から知られていた。これに対し本発明の化合物は
、癌細胞には非常に高い抗癌活性を示すが、正常細胞の
生存のために必要な成分には有害作用を全く示さないと
いう予想外にすぐれた性質な有するものである。
本発明の化合物は人や動物の白血病、骨髄腫、癌、肉腫
、黒色腫、工ぎテリオーマ、神経層膜、奇形腫、すなわ
ち一般的にいえばあらゆる器管の癌の治療薬として使用
できる。
、黒色腫、工ぎテリオーマ、神経層膜、奇形腫、すなわ
ち一般的にいえばあらゆる器管の癌の治療薬として使用
できる。
本発明はまた、一般式（１）の化合物、または任意的に
、その薬学的に許容され得る酸付加塩１種以上を活性成
分として単独に含有し、あるいは薬用に適した１種以上
の不活性かつ無毒性の賦形剤との混合物の形で官有する
ことを特徴とする薬用組成物にも関する。この方法で得
られる薬用組成物は、たとえば錠剤、糖衣錠、軟質ゼラ
チンカプセル剤、硬質ゼラチンカプセル剤、オブラート
剤、座薬、注射用または内服用溶液、舌下投与剤の如き
種々の剤形（ｇａｌｅｎｉｃａｌ ｆｏｒｍｓ ）で有
利に使用できる。
、その薬学的に許容され得る酸付加塩１種以上を活性成
分として単独に含有し、あるいは薬用に適した１種以上
の不活性かつ無毒性の賦形剤との混合物の形で官有する
ことを特徴とする薬用組成物にも関する。この方法で得
られる薬用組成物は、たとえば錠剤、糖衣錠、軟質ゼラ
チンカプセル剤、硬質ゼラチンカプセル剤、オブラート
剤、座薬、注射用または内服用溶液、舌下投与剤の如き
種々の剤形（ｇａｌｅｎｉｃａｌ ｆｏｒｍｓ ）で有
利に使用できる。
投与法は、患者の年令および体重、癌疾患め種類、位置
および病気の重さ等に応じて種々変えることができる。
および病気の重さ等に応じて種々変えることができる。
好ましい投与法は経口投与であるが、直腸内投与や腸管
外投与の如き非経口投与も適当である。一般に単位投与
量は５−１００〜である。
外投与の如き非経口投与も適当である。一般に単位投与
量は５−１００〜である。
３−［Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソアミド
）−２［１−（４−メチル−ピペラジニル）〕−〕２−
オキソー２Ｈ−テトラヒドロ１゜３．２−オキサアザホ
スホリン・ 蓚酸塩 −一一−−−−−−−−−−−〜−−−−−−
−−−−−−−−−一−−−−−−−−−２０■タルク
−−−一−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−ｍ−−−〜−−−−−−−−−５■乳
糖 −一−−−−−−−−−−−−−−−−−一一一−
−−−＝−−−−〜−一−〜−−−２５■これを１個の
軟質ゼラチンカプセルに入れる。
）−２［１−（４−メチル−ピペラジニル）〕−〕２−
オキソー２Ｈ−テトラヒドロ１゜３．２−オキサアザホ
スホリン・ 蓚酸塩 −一一−−−−−−−−−−−〜−−−−−−
−−−−−−−−−一−−−−−−−−−２０■タルク
−−−一−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−ｍ−−−〜−−−−−−−−−５■乳
糖 −一−−−−−−−−−−−−−−−−−一一一−
−−−＝−−−−〜−一−〜−−−２５■これを１個の
軟質ゼラチンカプセルに入れる。
本発明の化合物の具体例を第１表に示す。表中のｅｘｃ
ｈ” は６交換可能”を意味する。
ｈ” は６交換可能”を意味する。
Claims (9)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここにＲは、炭素原子を１−６個含む直鎖状または分
枝状アルキル基； 炭素原子を６−７個含むシクロアルキル基；フェニル基
（これは、炭素原子１−４個のアルキル基またはアルコ
キシ基、もしくはハロゲン原子で置換されていてもよい
）； 炭素原子を７−１０個含むフェニルアルキル基（これの
フェニル環は、任意的にハロゲン原子で置換されていて
もよく、あるいは炭素原子を１−４個含むアルキル基ま
たはアルコキシ基で置換されていてもよい）； 炭素原子を１−４個含む直鎖状または分枝状アルコキシ
基； フェノキシ基またはチオフェノキシ基； 炭素原子を１−８個含むモノ−またはジアルキルアミノ
基（この基は、任意的に１−２個のハロゲン原子で置換
されていてもよい）；または、ピロリジン−１−イル基
、モルホリン−４−イル基またはピペリド−１−イル基
またはピペラジン−１−イル基〔この基は、その４−位
置が任意的に炭素原子１−４個の直鎖状または分枝状ア
ルキル基、炭素原子５−７個のシクロアルキル基、また
はフェニル基もしくは炭素原子７−１０個のフェニルア
ルキル基（このフェニル基およびフェニルアルキル基の
両者のフェニル環は任意的にハロゲン原子で置換されて
いてもよく、あるいは炭素原子１−４個の直鎖状または
分枝状アルキル基またはアルコキシ基で置換されていて
もよい）で置換されていてもよい〕を表わす｝を有する
オキサアザホスホリン誘導体、およびその薬学的に許容
され得る酸付加塩（ただし、この塩の場合には、Ｒはピ
ペラジニル基である）。 - （２）Ｒがアミン基、または特にピロリジン−１−イル
基、ピペリド−１−イル基またはモルホリン−４−イル
基またはピペラジン−１−イル基〔これは任意的に、炭
素原子１−４個の直鎖状または分枝状アルキル基、炭素
原子５−７個のシクロアルキル基、もしくはフェニル基
または炭素原子７−１０個のフェニルアルキル基（この
フェニル基およびフェニルアルキル基の両者の中のフェ
ニル環は、任意的にハロゲン原子で置換されていてもよ
く、あるいは炭素原子１−４個の直鎖状または分枝状ア
ルキル基またはアルコキシ基で置換されていてもよい）
で置換されていてもよい〕であることを特徴とする特許
請求の範囲第１項に記載の化合物。 - （３）３−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ
アミド〕−２−（ピペリド−１−イル）−２−オキソ−
２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，２−オキサアザホスホリ
ンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - （４）３−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ
アミド〕−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソ
−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，２−オキサアザホスホ
リンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - （５）３−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ
アミド〕−２−〔１−（４−メチルピペラジニル）〕−
２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，２−オキサ
アザホスホリンおよびその薬学的に許容され得る酸付加
塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - （６）３−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ
アミド〕−２−〔４−（４−メトキシフェニル）−ピペ
ラジン−１−イル〕−２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ
−１，３，２−オキサアザホスホリンおよびその薬学的
に許容され得る酸付加塩である特許請求の範囲第１項に
記載の化合物。 - （７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛ここにＲは、炭素原子を１−６個含む直鎖状または分
枝状アルキル基； 炭素原子を３−７個含むシクロアルキル基；フェニル基
（これは、炭素原子１−４個のアルキル基またはアルコ
キシ基、もしくはハロゲン原子で置換されていてもよい
）； 炭素原子を７−１０個含むフェニルアルキル基（これの
フェニル環は、任意的にハロゲン原子で置換されていて
もよく、あるいは炭素原子を１−４個含むアルキル基ま
たはアルコキシ基で置換されていてもよい）； 炭素原子を１−４個含む直鎖状または分枝状アルコキシ
基； フェノキシ基またはチオフェノキシ基； 炭素原子を１−８個含むモノ−またはジアルキルアミノ
基（この基は、任意的に１−２個のハロゲン原子で置換
されていてもよい）；または、ピロリジン−１−イル基
、モルホリン−４−イル基またはピペリド−１−イル基
またはピペラジン−１−イル基〔この基は、その４−位
置か任意的に炭素原子１−４個の直鎖状または分枝状ア
ルキル基、炭素原子５−７個のシクロアルキル基、また
はフェニル基もしくは炭素原子７−１０個のフェニルア
ルキル基（このフェニル基およびフェニルアルキル基の
両者のフェニル環は任意的にハロゲン原子で置換されて
いてもよく、あるいは炭素原子１−４個の直鎖状または
分枝状アルキル基またはアルコキシ基で置換されていて
もよい）で置換されていてもよい〕を表わす｝を有する
オキサアザホスホリン誘導体、またはその薬学的に許容
され得る酸付加塩（ただしこの塩の場合には、Ｒはピペ
ラジニル基である）の１種以上を活性成分として単独に
含有するか、もしくは不活性かつ無毒性の賦形剤１種以
上との混合物の形で含有することを特徴とする薬用組成
物。 - （８）３−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ
アミド〕−２−〔１−（４−メチルピペラジニル）〕−
２−オキソ−２Ｈ−テトラヒドロ−１，３，２−オキサ
アザホスホリンまたはその薬学的に許容され得る酸付加
塩を活性成分として単独に含有するか、もしくは不活性
かつ無毒性の賦形剤１種以上との混合物の形で含有する
ことを特徴とする特許請求の範囲第７項に記載の薬用組
成物。 - （９）一般式（ I ）の化合物の製造方法において、次
式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔ここにＲは、式（ I ）の場合と同じ意味を有する〕
のホスホン酸−または燐酸クロライドと３−アミノプロ
パン−１−オールとの縮合反応を不活性溶媒中で酸受体
（ａｃｉｄ ａｃｃｅｐｔｏｒ）の存在下に−３０℃な
いし０℃の温度において行って次式▲数式、化学式、表
等があります▼（III） 〔ここにＲは式（ I ）の場合と同じ意味を有する〕の
化合物を生成させ、後者の化合物と、過剰量の次式 Ｃｌ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（IV）のβ−ク
ロロエチルイソシアネートとの縮合反応を行い、後者の
縮合反応は、Ｒがアミノ基であるときには直接に行い、
一方、Ｒがアミノ基でない場合には、予じめテトラヒド
ロフランの如き塩基性溶媒中でブチルリチウムによって
１，３，２−オキサアザホスホリン環の窒素原子を活性
化した後に後者の縮合反応を行い、前記のブチルリチウ
ムとの反応は−７０ないし−４０℃の温度において行い
、後者の縮合反応によって次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔ここにＲは式（ I ）の場合と同じ意味を有する〕の
化合物を生成させ、この化合物（Ｖ）を其後に酸性また
は塩基性媒質中でニトロソ化剤（たとえば塩化ニトロシ
ル、亜硝酸ナトリウム、四酸化窒素等）でニトロソ化し
て式（ I ）の化合物を生成させることを特徴とする前
記の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| FR8410731A FR2567129B1 (fr) | 1984-07-06 | 1984-07-06 | Nouveaux derives de l'oxaazaphosphorine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR8410731 | 1984-07-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6144894A true JPS6144894A (ja) | 1986-03-04 |
| JPH0250120B2 JPH0250120B2 (ja) | 1990-11-01 |
Family
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Family Applications (1)
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| JP60148144A Granted JPS6144894A (ja) | 1984-07-06 | 1985-07-05 | 新規なオキサアザホスホリン誘導体およびそれを含有する抗癌剤 |
Country Status (15)
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