JPH04500365A - 緩衝メトロニダゾール組成物による膣感染症の改良された膣内治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 緩衝メトロニダゾール組成物による 膣感染症の改良された膣内治療 関連出願の相互参照 本件出願は、１９８８年１月１５日に出願された本件出願人の係属中の米国特許 出８第１４４，２５２号の一部継続出願である。

技術分野 本発明は生理膣ｐＨに緩衝されたメトロニダゾール裂開による細菌性バジノンス （ｖａｇｉｎｏｓｉｓ）及びトリコモナス症の膣内治療方法に関する。

発明の背景 細菌性バジノシス（ＢＶと称する）は、不快な魚臭を存する増加された容量の膣 排泄物に関連する。膣ｐｌ（は正常の範囲（ｐ）ｌ　３〜４）からｐＨ４，７以 上の値に上昇する。臭気及び高ｐＨは、膣中の多量のアミン、最も顕著にはトリ メチルアミンを原因とする。これらのアミンは、ｐＨが例えばＫＯＨの添加また は精液との相互作用により上昇する時に揮発する。膣排泄物は、カンジダ膣炎に 見られる凝集排泄物と反対に外見上均一である。カンジダ症及びトリコモナス症 とは対照的に、そう痒は一般にＢｖと関連しない。

ＢＶ中の膣排泄物の湿潤封入の顕微鏡検査は、多形核白血球（ＰＭＮと称する） の不在を明らかにする。対照的に、膣排泄物中の多くのＰＭＮの存在は、トリコ モナス症、淋病、またはクラミジア子宮頚炎を示す。

ＢＶの原因となる生物は、或種の論争上の問題である。ガードネレラーバジナリ スはＢＶを色う婦人の９８％から分離されるが、また６８％程度に高い出現率で 無症候の婦人の膣中で正常なフロラとして小数で回収される（トンテン（Ｔｏｔ Ｌｅ口）ら、１９８２年）。

ガードネレラが高濃度で存在する条件下で、正常の膣と較べて、存在する乳酸杆 菌の数のかなりの減少がある。正常の膣フロラは、４．０の平均ｐｔ＋でもって 、主として乳酸杆菌種を含む（ヒル（）ｔｉｌｌ）及びエムビル（Ｅｍｂｉｌ） 　、１９８６年；バートレット（Ｂａｒｔｌｅｔｔ）及びボーク（Ｐｏｌｋ）、 １９８４年）。この低ＰＲは、膣分泌物１ｍｊ’当り１０８〜１０’個の乳酸杆 菌の濃度で正常なフロラを支配する好酸性乳酸杆菌（嫌気性及び条件的嫌気性の グラム陽性杆菌）の増殖及び維持を促進する。乳酸杆菌の減少がガードネレラを 増殖させるかどうか、また増加数のガードネレラが乳酸杆菌を実際に抑制するか どうかは、知られていない。いずれにしても、湿潤封入中に存在する支配的な微 生物が乳酸杆菌でない場合には、ＢＶを疑う必要がある。

ＢＶに見られるその他の微生物の過剰増殖があった。マイコブラスマーホミニス 並びにバタテロイド、ペブトコッカス、及びモビランクス（Ｍｏｂ　ｉ　１ｕｎ ｃｕｓ）を含む嫌気性菌がまたＢＶと極めて関連する（ニスチェンバー／　／’ 　（Ｅｓｃｈｅｎｂａｃｈ）ら、１９８８年）。ＢＶに於いて、ガードネレラー バジナリス及び嫌気性菌は、正常の場合の１０００〜１００，０００倍の過剰増 殖で存在し得る。また、嫌気性菌が減少量の乳酸杆菌の結果であるかどうか、ま たそれらがその減少に原因するかどうかは、知られていない。しかしながら、こ れらの生物は病原性と考えられるべき濃度で存在する（ミード（Ｍｅａｄ）ら、 １９８６年）。

°クルー細胞（ｃｌｕｅ　ｃｅｌｌ）　’と称される異常細胞がＢＶ中で湿潤封 入中に特徴的に見られる。これらのクルー細胞は、膝上皮細胞であり、それらの 周辺境界が不明瞭にされるような細菌の厚い被覆物がそれらを包囲している（ニ スチェンバツバら、１９８８年）。

ビータース（Ｐｅｅｔｅｒｓ）及びピオット（Ｐｉｏｔ）　＜　１９８５年）は 、゛クルー細胞″を形成する膝上皮細胞へのガードネレラーバジナリス接着の実 験モデルを開発した。このモデルを使用して、彼らは、試験管内接着に最適のｐ ＨがｐＨ５〜６（細菌性バジノシスを患う婦人の膣ｐＨ）であり接着がｐＨ３〜 ４　（これはバジノシスにかかっていない婦人の膣液の正常ｐＨである）で制限 されることを見い出した。これが生体内でも当てはまる場合には、膣ｐＨの上昇 はおそら＜ＢＶの病原の前提条件であり、おそらく疾病特徴的の“クルー細胞′ の形成に先行する。

その他の微生物に対する乳酸杆菌の抗菌活性が示唆された（マード（Ｍａｒｄｈ ）及びソルテシイ（Ｓｏｌｔｅｓｙ）　、１９８３年）。スカビン＜５ｋａｖｉ ｎ）及びシルワン（Ｓｙｌｗａｎ）　（１９８６年）は、乳酸杆菌株が試験管内 培養液中のＢＶを患う婦人から単離された関係する細菌株の増殖を抑制すること を見い出した。試験された細菌株は、モビルンクスームリエリス（Ｍｏｂｉｌｕ ｎｃｕｓ　ａ＋ｕｌｉｅｒｉｓ　）　、モビルンクスークルチシイ　（Ｍｏｂｉ ｌｕｒ＋ｃｕｓ　ｃｕｒｔｉｓｉｉ）、ガードネレラーバジナリス、ペブトコッ カス種、ペブトコッ力ス＝アサツ力ロリテイクス、ペブトストレブトコッ力スー アネロビウス、グラム陽性嫌気球菌、及びバクテロイド種を含んでいた。また、 彼らは、これらの細菌株の顕微鏡で見える増殖を可能にする最低ｐＨがｐｕ５． ｏ〜５．５の範囲であることを見い出した。このデータは、乳酸杆菌で支配され た正常な膣フロラの存在並びにそれらの増殖及びその他のＢＶに関連する細菌の 抑制に必要なｐｕＷ＆境を確立し維持することの重要性を支持する。

下記の４つの臨床基準のうちの３つ以上が存在する場合には、Ｂｖの臨床診断が 行なわれる。（１）均一な排泄物；（２）ｐＨ＞４．７　；　（３）　１０％の ＫＯＨを排泄物に添加した後のアミン魚臭；　（４）膝上皮細胞の２０％以上に 相当する上皮クルー細胞の存在（ニスチェンバツバら、１９８８年）。

ＢＶ及びトリコモナス症の治療に於けるメトロニダゾールの効能が知られている 。７日間にわたって毎日２回５００＋ａｇで経口投与されたメトロニダゾールの 顕著な有効性（実質的に１００％）が実証された。その時以降、８０〜９０％の 治癒率が経口投与により繰返し報告された（フェイファー（Ｐｈｅ　ｉ　ｆ　ｆ 　ｅｒ）ら、１９７８年；パルストン（Ｂａｌｓｄｏｎ）ら、１９８０年；ニス チェンバツバら、１９８３年；バートン（Ｐｕｒｄｏｎ）ら、１９８４年；チャ ールズ（Ｃｈａｒｌｅｓ）ら、１９８５年；スウェドバーグ（Ｓｗｅｄｂａｒｇ ）ら、１９８５年：マロラフ（Ｍａｌｏｕｆ）ら、１９８１年；アムセル（Ａｍ ｓｅｌ）ら、１９８２年：ハブストロム（Ｈｇｓｔｒｏｍ）及びリントステッド （Ｌｉｎｄ−ｓｔｅｄｔ）、１９８３年；ミードら、１９８６年）。これらの研 究は、３日〜７日間で毎日２回４００〜５００ｍｇの範囲の投薬量または１回投 薬で２ｇのメトロニダゾールの経口使用を使用した。従来、５日〜７日間のメト ロニダゾールの経口投与がＢＶを治療するのに最も有効な方法であることが一般 に認められていた。しかしながら、ＢＶのこのような治療は、米国食品医薬８局 （ＦＤＡ）により認可されない。疾病防除センター（ｔｈｅ　Ｃｅｎｔｅｒ　ｆ ｏｒ　ＤｉｓｅａｓｅＣｏｎｔｒｏｌ＞は、細菌性バジノシスの治療に７日間で 毎日２回投与される５００＋ｉｇのメトロニダゾールの投薬量を推奨する。唯一 発表された論文はＢＶに関する膣内メトロニダゾール治療の使用を報告する（ピ ストＬ／７チ（Ｂｉｓｔｏｌｅｔｔｉ）ら、１９８６年）。著者らは、７日間で 毎日２回の４００ｍｇのメトロニダゾールからなる経口治療を７日間で毎日１回 の５００ｍｇのメトロニダゾールを含む膣錠剤の適用と比較した。

メルク・マニュアル（第１５編、１９８７年）は、メトロニダゾール薬剤を注射 により投与し得るが、経口投与されたメトロニダゾールは２ｇの１回の投薬量で 与えられる時にを効な雌の治療を与えることを２４４頁に記載している。

しかしながら、メトロニダゾールの経口投与による副作用は広範囲であり得る。

メトロニダゾールに関して、“Ｍｏｄｅｒｎ　ＤｒｕｇＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉ ａ　”　（Ａ　、Ｊ　、ルイス（Ｌｅｗｉｓ）　Ｗ集、ボンダ・メディカル・ブ ）・クス（Ｖｏｃｋｅ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｂｏｏｋｓ）　％　＝ｓ−ヨーク、Ｎ Ｙにより１９７９年に発行〕は、メトロニダゾールに関して下記の記載を含む。

“鳳立朋：悪心、頭痛、食欲減退、嘔吐、下痢、上腹部窮迫、腹部痙彎、便秘、 金属性、刺激性で不快な味、苔舌、舌炎、口内炎、白血球減少、上置、めまい、 協調運動不能、運動失調、痙彎発作、肢のしびれまたは感覚異常、一過性の関節 痛、錯乱、過敏性、抑うつ、不眠、軽度の紅斑発疹、衰弱、じんま疹、フラッシ ング、口、膣または外陰部の乾燥、そう痒症、排尿障害、膀胱炎、骨盤圧迫感、 不感症、発熱、多尿症、失調症、性欲減退、鼻充血、直腸炎、膿尿、およびまれ に尿の色の説明できない暗色化が報告されている。Ｔ波の平坦化が心電図トレー シングに見られることがある。′″ ＢＶに安全且つ有効な治療を施す必要（例えば、メトロニダゾールの経口使用に 関連する副作用を生じないで）は、疫学上の傾向および重大な性質の潜在的な後 遺症が考慮される場合に、更に深刻で緊急な状態を呈する０例えば、ガードネレ ラーバジナリスによる膣怒染は、骨盤内炎痙性疾患、子宮内膣炎、及び早産の如 き潜在的な後遺症と関連しくミードら、１９８６年）、これらは付随したかなり の罹病率プロフィールを存する。Ｂｖをこれらの症状と関連づける直接の証拠は ないが、膣内の１０，０００〜１００．０００の嫌気性生物の過剰増殖が或種の 膝疾患を生じ得ることを推測することは不適切ではない（ミードら、１９８６年 ）。

更に、この１０年間で淋病及びトリコモナス症が減少傾向にあり、同じ時間間隔 中に、云わゆる“非特異的な膝疾患°の増加があった（スタアーフエルト（Ｓｔ ａｅｒｆｅｌｔ）ら、１９８３年）、更に、ＢＶはカンジダ症またはトリコモナ ス症よりもかなり多い全膣炎患者の原因となり得る（ミードら、１９８６年）。

ＢＶは局在化した問題であるので、メトロニダゾールの膣内通用は原則として臨 床上有効であるべきである。更に、膣内通用に於いて、冒されていない器官系は かなり少量または検出し得ない量のメトロニダゾールを受けるので、その副作用 は最小にされ、または排除される。

ＢＶの望ましい治療は、最小有効投薬量のニトロフラ−ルを送出すると同時にそ れが膣ｐｌ＋をほぼ正常の生理範囲に調節し維持する膣内用組成物である。

それ故、ＢＶの理想的な治療は、抗菌剤を膣に直接送出すると同時に膣ｐＨを正 常の生理範囲に調節し維持する製剤である。

ＢＶの膣内メトロニダゾール治療が研究されてきた（ビストレッチら、１９８６ 年）、著者らは、７日間で朝晩４００ｍｇのメトロニダゾールからなる経口治療 を７日間で毎晩５００ｍｇのその薬剤を含む膣インサートの通用からなる膣治療 と比較した。こうして、与えられた全投薬量は、経口治療群で５．６ｇであり、 膣治療群で３．５ｇであった。研究を終えた３８人の患者に於ける知見は、治療 の開始後４週間での治癒率が膣治療群に関して１９人中１５人（７９％）であり 、経口治療後では１９人中１４人（７４％）であることを示した。治癒はｐＨ１ 膣排泄物、１０％のＫＯＨによるアミン試験及びクルー細胞に関する湿潤塗抹の 試験の評価に基くものであった。また、同著者らは、ラクテートを生産する微生 物（乳酸杆菌及び好気性連鎖球菌）が経口治療後よりも膣治療後に多く見られる ことを報告し、この差が膣内投与により得られる薬剤の高い局所濃度によるもの であると考察した。これに関して、低濃度のメトロニダゾールが２ｇのメトロニ ダゾールの１回の経口投薬後に膣液中に見られた（デービス（Ｄａｖｉｓ）　ら 、１９８４年）。

これらの著者らは、メトロニダゾールの局所投与が膣中に正常な微生物相を再度 確立するのに一層有効であり得ると結言した。

５０ｍｇのインサートとしてのメトロニダゾールの膣内使用に関して副作用は報 告されなかった。この研究は膣に投与されたメトロニダゾールの有効性を示した が、これらの研究者らは依然として高投薬量（３，５ｇ）を使用し、膣ｐＨを調 節し維持することを試みなかった。

ＢＶと同様に、症候性の婦人のトリコモナスーバジナリス惑染はそう痒症、不感 症、または排尿障害に加えて異常な排泄物及び臭気の原因を生じる０診断は排泄 物の顕微鏡検査による生物の同定、灰色もしくは黄緑色の排泄物の存在、４．５ より高い排泄物のｐＨ２及び臭気を生じる揮発性ポリアミンに関する陽性嗅ぎ試 験を必要とする（マフクー（ＭｃＣｕｅ）　、１９８９年）、高い膣ｐＨはトリ コモナトの増殖を促進する。フオウト（Ｆｏｕｔｅ）及びクラウス（Ｋｒａｕｓ ）　（１９８０年）らは、４．５より高い膣ｐＨがトリコモナス怒染と関連し、 その怒染を示すと報告した。治療は、一般には、ＦＤＡにより認可されている経 口メトロニダゾール治療からなる。

しかしながら、局所治療は、それ程有効ではないと考えられる（ロビー（Ｒｏｂ ｂｉｅ）及びスィート（Ｓｗｓｅｔ）　、　１９８３年；マフクー（ＭｃＣｕｅ ）　、１９８９年）。

経口メトロニダゾールによる抵抗性患者の治療の失敗に行き当たる場合には、経 口及び局所（膣に適用される）メトロニダゾールの組合せが推奨されたくフオロ ワ及びクラウス、１９８０年）。

これらの著者らは、１４日までの間に毎日または１日おきに５００ｍｇの膣投与 と組合せて１４ｇ〜４２ｇ程度の多い全投薬量の経口メトロニダゾールを推奨し た。明らかに、この極めて多い投薬の代替案が望ましい。

メトロニダゾールの低い水溶性のために、種々の油系メトロニダゾール組成物が 開発され、これらは一般にクリーム（水中油エマルション）または軟膏（石油ゼ リー系組成物）であり、メトロニダゾールが油相／水相中に溶解／懸濁される。

ルーマニア特許第８０，３６３号（１９８２年１１月３０日に公表）　（またＣ 、Ａ、１０１巻、１１６７４３ｃに報告されている）は、抗菌活性及び抗炎症活 性を有する膝用のゲルを記載している。

このゲルは、Ｂ、Ｆ、グツドリッチ（Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）、シンシナティ、オハ イオから入手し得るゲル形成性ポリアクリル酸ポリマーであるカーボポール（Ｃ ａｒｂｏｐｏｌ）　９４０　（商標）に混入されたニトロフラール、クロラムフ ェニコール、並びにテトラサイクリン及びカマズレンまたはヘキソニストールア セテートから選ばれたその他の抗菌性物質と共にメトロニダゾール、二スタチン を含む。

このようなゲル製剤は、それがメトロニダゾールに加えて種々の活性な抗生物質 、抗菌剤、および抗真菌剤を含むという欠点を問題としている。その場合、この ようなゲル製剤は、′膣炎”と関連する有害な細菌だけでなく、正常な膣中に存 在する乳酸杆菌及びその他のラクテートを生産する生物（例えば、好気性連鎖球 菌）の如き望ましい細菌を殺すという広いスペクトルの１シヨツト・ガン”基準 で膣内で作用する。加えて、ルーマニア特許はｐＨ６〜６．５で製剤化される膣 内用のゲル製剤を教示している。それ故、このような膝用ゲル製剤の使用は、Ｂ Ｖまたはトリコモナス症の完全な治療であるという観点から疑いを免れないもの である。

何となれば、それは治療した膣を異常な状態で残すからであり、このような状鮮 ではその他の日和見性の微生物による再感染または感染が潜在的な後遺症である 。

段１リコモナス剤用に米国中ではなく国際市場に現在知られている市販のメトロ ニダゾールの膝用組成物が、モントリアル、Ｐ、Ｑ、カナダのロース・ブーラン 製薬会社により製造される。

この製剤は、通用（５ｇ）当り５００ｍｇのメトロニダゾールを含むクリームで ある。トリコモナス症に推奨される投薬量は、１０〜２０日間で毎日１回または ２回の一つの適用である。それ故、推奨される全投薬量は５〜２０ｇのメトロニ ダゾールの範囲である。この製剤のｐＨは、独立の研究所で試験されてｐＨ６， １であった。

今まで知られているところでは、膣の生理ｐＨ（即ち、約３〜約４．２５の範囲 のｐＨ）に於ける膣内治療に関してメトロニダゾールは、従来、製剤化されてお らず、また使用されていなかった。加えて、メトロニダゾールの倍ダラム量未満 の投薬量のニトロニダゾールでは、ＢＶまたはトリコモナス症を治療するのに成 功しなかった。

少ない安全な投薬量で侵入生物を排除でき、しかもラクテートを生産する生物の 増殖及び維持に必要な膣環境を与え得る、細菌性バジノシス及びトリコモナス症 の如き膣炎の安全且つ有効な治療に対する要望が、依然としである。

主尻至！鞄 本発明は、Ｂｖまたはトリコモナス症（以下、まとめて膣炎と称する）に悩まさ れる人の膣の安全且つ有効で比較的低投薬量の治療を提供する。また、本発明は 、ＢＶまたはトリコモナス症に関してメトロニダゾールの経口投与または静脈内 投与（これらの投与は上記の望ましくな副作用を生じ得る）の必要をなくす。

本発明の方法の特徴は、約３〜約４．２５、好ましくは約３．７５〜約４．２５ の範囲のｐＨ（＋！！を有する緩衝製薬組成物中の治療有効量のメトロニダゾー ルをこのような悩まされる膣に導入することを含む。末法は膣炎の有効な比較的 少ない投薬量の治療を与えるだけでなく、また乳酸杆菌及び好気性連鎖球菌の如 き正常な膣微生物相の有益かつ有効な再確立を促進する。こうして、例えば、末 法は有効な膣炎の治療を与えるだけでなく、また安全な治療を与える。何となれ ば、末法は治療された膣を将来の微生物感染と対抗し抵抗し得る正常な状態で残 すからである。現在知られている限りでは、その他の既存の膣炎の治療は、この ような利点を与えない。

本発明のその他の特徴によれば、このような方法の実施に特に良く通した緩衝メ トロニダゾール組成物の類が提供される。この類の緩衝製剤は、ＢＶをひき起こ す嫌気性細菌集団またはトリコモナス症をひき起こす原生動物膣トリコモナスを 驚くべき程少ない投薬量で防除し排除する能力をもつだけでなく、また膣環境を ほぼ正常の生理ｐＨに調節し維持する能力を有する。こうして、このような組成 物は、好ましい細菌フロラの回復に必要な環境を与えると共に、比較的に少ない が治療量のメトロニダゾールを送出する。

本組成物は、生理学上杵される媒体中で緩衝系と一緒に唯一の活性成分としてメ トロニダゾールを含む、緩衝系は約３〜約４．２５、好ましくは約３．７５〜約 ４．２５の範囲の緩衝ｐ）ｌ値を与え得る。

現在好ましいこのような組成物は、メトロニダゾール、遊離カルボン酸基を存す るゲル化した親水性の水分散性ポリアクリル酸ポリマー、緩衝系、並びにメトロ ニダゾール及び緩衝系用の水性溶媒を含む水性ゲルである。

肢管中の治療組成物からのメトロニダゾールの延長され、実質的に一様で且つ制 御された放出速度が、これらの組成物により与えられる。

本発明を実施する現在好ましい方法に於いて、約３．７５〜４，２５の範囲の緩 衝ＰＨ値を与え得る緩衝系と一緒に唯一の活性成分としてメトロニダゾールを含 む組成物が約３７５＠Ｈのメトロニダゾールの全投薬量（３日〜１０日間にわた って毎日夫々１〜３回で少なくとも約２０＋ｇの単位投薬量で投与される）でＢ Ｖ及び／またはトリコモナス症に悩まされる患者に膣内投与される。この投薬量 は、メトロニダゾールによる有効治療に従来使用される量の約１０分の１である 。この減少された投薬量はｐＨの調節及び維持の差異に関係すると考えられる。

本発明の多くのその他の利点及び特徴は、本発明の好ましい実施［１の以下の説 明、実施例、図面及び請求の範囲からすぐに明らかになる。

図面の簡単な説明 開示の一部を形成する図面に於いて、 第１図は比較的希薄な強塩基で滴定される時の本発明の実施に使用される型のゲ ル組成物の緩衝容量を示すグラフであり；そし第２図は比較的ン農厚な強塩基で 滴定される時の第１図のゲル組成物の緩衝容量を示すグラフである。

好ましい実施態様の説明 本発明は多くの異なる形態の実施態様が可能であるが、本発明の好ましい実施態 様が以下に詳細に説明される。しかしながら、この開示及びその中に説明される 実施態様は本発明の原理の例示と考えられるべきであり本発明を限定することを 目的とするものではないことが理解されるべきである。

本発明は、以下に説明され例示されるような治療有効量のメトロニダゾールの緩 衝製剤を、このような悩まされる膣に導入することにより実施される０本明細書 に使用される“膣”という用語は、一般に腋部を包含し、また外陰部及び頚部を 含むことを意味する。また、本明細書に使用される“悩まされる膣°または°膣 炎”という用語は、細菌バジノシス（ＢＶ）、）リフモナス症、並びに原生動物 、嫌気性細菌、及びこれらの混合物からなる群から選ばれたその病因性微性物を 包含することを意味する。

１回の投薬または単位投薬として膣内に導入されるメトロニダゾールの量は１１ 色者の年令及び全身状態、患者の病気の程度、投与の頻度、等の如き多くの変数 に応じて、広く変化し得る。

本明細書及び請求の範囲に使用される゛単位投薬量°または“単位投薬形態”は 、人の女性患者による単一投薬として使用するのに通したこのようなゲル組成物 の物理的に別個の単位を云う。

夫々の単位は、必要とされる製薬ビヒクルと関連して所望の治療効果を生じるよ うに計夏された前もって決定された量のメトロニダゾールを含む、所定の患者に 使用される本発明の正確な新規の単位投薬形態は、（ａ）メトロニダゾール組成 物の特異な特徴及び得られる特別な治療効果、並びに（ｂ）本明細書に詳細に開 示されるような特徴、特に目的とする治療用に意図される特別な組成物からメト ロニダゾールの放出速度に直接依存して指示され、これらは本発明の特徴である 。

あらゆる便利な単位投薬形態が本発明を実施するのに使用し得る。現在好ましい 技術は、シリンジ、スクィーズ管の如き貯蔵容器からゲル組成物を管状アプリケ ーターにより悩まされる膣中に押出すことである。単一のこのような容器中にこ うして含まれるゲル組成物の容量は、患者への所望の調節された投薬量の投与を 容易にするように、１回の投与または２回の投与等を構成するよ場合、容器は好 適なりロージャ一手段により再シール可能であることが好ましい。

その他の現在好ましい技術は、目的とする１回の単位投薬量を含む１回使用のパ ケット（例えば、小さい封筒状構造体、等）を使用することである。パケットは 最初にシールされるが、使用時に引き裂き、切断等によりパケット中の所望また は計画された場所で開放され、その後、内容物が所望により直接投与し得るよう にパケットが手動で締めつけられる。

投薬量または単位投薬量中に含まれるメトロニダゾールの合計量は典型的には少 なくとも約２０ａ＋ｇであり、通常約５００１ｇ以下である。ゲルビヒクル中の 典型的な現在好ましい単位投薬量は、約２０〜約４０ｍｇであり、クリームとビ クル中では約５０１１Ｉｇ〜約２５０＋ａｇであり、固体ビヒクル中では約５０ ０１ｇ以下２５０ａ＋ｇである。

このような投薬量は、３〜１０日の期間で毎日１〜３回（即ち、２４時間の期間 で間隔をあけて）投与し得る。こうして送出される合計の毎日の投薬量は約５０ 〜約５００ａ＋ｇの範囲であり得る。

ゲル形態の組成物中では、毎日約８０１１Ｉｇの投薬量が充分である。

その他の送出媒体を使用する場合、毎日約５００ｍｇまでの比較的多い投薬量が 好ましい。本発明の組成物の通常の合計投薬量は約５００１ｇ以下５，０００ｍ ｇの範囲である。現在好ましい投与操作は、５日の期間にわたって毎日２回投与 される５ｇの単位投薬量のゲル（３７，５１１Ｉｇの投薬量のメトロニダゾール を送出する）を使用し、それにより約３７５１１１ｇの合計投薬量を送出するこ とである。当業者は、上記の投薬量が例示のために示されること、及び本発明の 精神及び範囲から逸脱しないでそれより多い投薬量及び少ない投薬量が使用し得 ることを認める。

このような投薬量は、現在使用されＣＤＣにより推奨されるような匹敵する７ｇ の投薬量（７日間に使用される５　０　（１＋ｇｂ、ｉ、ｄ　。

即ち標準のＢＶ投薬量）よりもかなり少ない、活性部位に直接通用される毎日の 少ない投薬量の特に好ましいゲル組成物は、投薬に関連する副作用及び潜在的な 全身活性のリスクを軽減する。この新規な低投薬量の治療の有効性は、部位特異 性、制御された放出、Ｉ）ＩＩ調節、膣環境の調節、及び必要な正常な膣フロラ 、例えば、ラクテートを生産する生物の再確立の提供の組合せに関係すると考え られる。

本組成物中の活性成分は、１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−５−ニ トロイミダゾール（メトロニダゾール）である。

この薬剤はジャコブ（Ｊａｃｏｂ）　らの米国特許第２，９４４，０６１号明細 書に記載されており、市販されている。

本明細書及び請求の範囲に使用される“メトロニダゾール°という用語は、１− （２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−５−二トロイミダゾールを含むだけで はなく、本明細書に記載される組成物の水相または油相に可溶性であり、しかも 本発明により教示されるように適用される時に治療活性を示すメトロニダゾール の同族体及び誘導体（塩、エステル、等）をも含む、生理学上許される媒体が、 メトロニダゾールの送出ビヒクルとして使用される。

本明細書に使用される“生理学上許される媒体”という用語は、腔部に非刺激性 である一種以上の粘稠乃至固体の物質を云う、現在意図される組成物中の所定の このような媒体は単一物質を含み得るが、複数の成分がこのような媒体を同様に 構成してもよい。

成分の例は、以下に説明され例示されるように、水、油、表面活性剤、防腐剤、 浸透増進剤、等を含む、生理学上許される媒体は、溜め、流すという問題を避け る目的で、上記のメトロニダゾール及びまたその中に溶解及び／または分散され る上記の緩衝系と共に、周囲条件（例えば、２５℃、７６０＋ｎｍＨｇ　）で粘 度により特性決定されることが好ましく、その粘度は本発明の製品組成物を非流 動状態に保つのに少なくとも充分である。

本明細書に使用される“緩衝系°または“緩衝剤°という用語は、水溶液中にあ る場合に、酸または塩基がそれに添加される時のｐＨ（または水素イオン濃度） の大きな変化に対してこのような溶液を安定化する一種以上の溶質剤を云う、こ うして上記の範囲内の開始緩衝ｐＨ値からのｐＨの変化に対する抵抗の原因とな る一種以上の溶質剤は公知である。

例えば、４．０２４のｐＨは０．０５Ｍの酸フタル酸カリウムの溶液により得ら れる。同様に、約４．０の９Ｈ値は酢酸−酢酸ナトリウム緩衝剤により得られる 。また、約４．０のｐＨ値は、例えば０．１モルのフタル酸水素カリウム５０＋ ｊ！＋０．１ＭのＨ（ｌ約０．１ｍｊ！により得られ、約４．１のｐＨ値は、例 えば、０．１Ｍのフタル酸水素カリウム５（１＋４！＋０．１ＭのＮａＯＨ約１ ．３ｍｊ！により得られる。また、所望のｐｉ（価を得るための種々のその他の 緩衝剤、例えば、ＤＬ−バリン（ｐＨ４，０）、等が有効である。実際には、局 所通用に指示される範囲のｐＨを得るあらゆる製薬上杵される緩衝系が使用し得 る。

本発明の膣導入に通し、且つ所望の治療作用及び膣の所望の生理ｐｎを得るのに 適したメトロニダゾールの緩衝製剤は、懸濁液：エマルション；透明ゲル及び不 透明ゲル；軟膏、ペースト、水中油（ｏ／ｗ）クリーム、固体内相を含む半固体 エマルシラン、液体内相を含む半固体エマルシラン、ゲル、及び硬質フオームを 含む半固体系；膣生薬；錠剤（インサート）；等の如きあらゆる便利な形態であ り得る。

本発明を実施するのに使用するのに適した緩衝メトロニダゾール組成物ビヒクル は、以下のように分類し得る。

１、全て油である油性の組成ベースまたは軟質、例えば、石油系及び鉱油系 ２、吸収組成ベース ａ、水を吸収する無水油性系 ｂ−油中水（ｗｌｏ）エマルション系、例えば、アクアフォー（ａｑａｐｈｏｒ ） ３、油中水（Ｗｌｏ）型のエマルシラン組成ベース４、水中油（ｏ／ｗ）型のエ マルシラン組成ベース５、無水の水溶性組成ベース ６、粘度上昇剤としてヒドロゲルを含み、または含まない水性の溶液または懸濁 液 ７、生薬／インサート 上記の薬剤送出ビヒクルは夫々当業界で公知である。しかしながら、本発明の実 施に使用するための組成物をｔｌｉｌ製する例示目的で、以下の詳細な説明が示 される。

１、油性ベースまたは軟膏： この類の製剤は、メトロニダゾール並びに熔解及び／または懸濁された静菌薬／ 防腐剤及び緩衝系を含む炭化水素系半固体を含む、これらのベース中のワセリン 成分は混入されたイソブチレン、コロイドシリカ、またはアテアリン酸塩を使用 する鉱油からバラフィンワックスに至る粘度範囲のあらゆるパラフィンであり得 る。

白色ワセリン及び黄色ワセリンがこのような系の例である。この嬉のベースは、 高融点ワックスを融解により液体鉱油中に混入することにより、または高温でポ リエチレンを鉱油中に混入することによりつくることができる。ポリシロキサン （またはシリコーンとして知られている）がこれらのベース中に使用するのに通 しており、典型的には約０．５〜１０″センチストークの範囲の粘度を有する。

ポリシロキサンに結合される有機物は低級アルキル、低級アルケニル、フェニル 及びアルキル置換フェニル、並びにベンジルのようなフェニル（低級）アルキル の如き、夫々１〜８個の炭素を存する低分子量炭化水素部分であることが好まし い、このような部分中で、夫々の低級アルキル基または低級アルケニル基は、ジ メチルシロキサンポリマーの場合のように、１〜３個の炭素ををすることが好ま しい、油性系の特別な製剤が下記の実施例に示される。

２、′＠収ベース： これらの緩衝製剤に使用される吸収ベースは、メトロニダゾールの他に、かなり の量の水を乳化する能力を有する成分を含む油性系であり得る。外相が油性の性 質である油中水（Ｗｌｏ）エマルシぢンが生成し得る。防腐剤／静菌薬、例えば パラベン、緩衝系、等が、活性成分と一緒に乳化水溶液としてこれらのベース中 に混入し得る１種々の添加剤が乳化剤として便利に使用され、これらはコレステ ロール、ラノリン（コレステロール及びコレステロールエステル並びにその他の 乳化剤を含む）、ラノリン誘導体、密ろう、脂肪アルコール、羊毛ろうアルコー ル９．低ＨＬＢ（親水性／親油性バランス）乳化剤、並びに種々のイオン性表面 活性剤及びノニオン性表面活性剤を、単独で、または組合せて含むが、これらに 限定されない。

３、油中ｙｋ　（ｗ／　ｏ　）エマルションベース：これらは、液体またはクリ ームである吸収ベースの一般の類の発展であり得る。それらは、メトロニダゾー ルと油相成分、静菌薬／防腐薬及びその中に溶解または懸濁される緩衝剤塩との 混合物をつくり、これに水を添加して油中水エマルションを生成することにより 調製し得る。

下記の実施例に示された組成物がこれらの系の例示として与えられるが、当業者 は特定成分の置換、添加、及び／または省略がなし得ることを理解する。これら の実施例で混入し得る別の成分の列挙が後述される。

４、水中油（ｏ／ｗ）エマルションベース：これらの系は、メトロニダゾールを 含む半固体エマルション、ミクロエマルションまたはフオームエマルション系で ある。通常、このような系は“乳白色“外観を有する。典型的には、内部の油相 は約１０重量％〜約４０重量％の油の組成範囲（％）であり、外相は８０％以上 の水を含み得る。油性相は、長鎖アルコール（セチル、ステアリル）、長鎖エス テル（ミリステート、パルミテート、ステアレート）、長鎖酸（バルミチン酸、 ステアリン酸）、植物油及び動物油並びに種々のろうを含み得るが、これらに限 定されない。これらは、アニオン性、カチオン性、ノニオン性もしくは両性の表 面活性剤または特にノニオン性表面活性剤の組合せを用いてつくることができる 。下記の実施例はこれらの系の例示であるが、当業者は特定成分の置換及び添加 または省略が当業者によりなし得ることを理解する。別の成分の列挙が後述され る。

５、無水の水溶性ベース： これらの系は、グリセリン、ポリエチレングリフール、プロピレングリコールの 如きグリコール（これらはヒドロキシプロピルセルロースにより増粘される）中 のメトロニダゾール及び所望の緩衝系の溶液または！！濁液を含む。

下記の実施例は、これらの系の例示であるとして示される。当業者は、特定成分 の置換、添加及び／または省略がなし得ることを理解する。これらの組成物の実 施例に混入し得る別の成分の列挙が後述される。

６、水性の溶液または懸濁液： これらの系は、粘度上昇添加剤としてヒドロゲルを用いて、またはそれを用いな いで、メトロニダゾールを使用して調製し得る。

粘度上昇剤が存在しない場合には、このような組成物は実質的に水中のメトロニ ダゾール及び緩衝剤成分の溶液または懸濁液である圧注液として調製し得る。ま た、この類のビヒクルは水＋比較的高いＨＬＢ表面活性剤を使用して緩衝系と共 にミセル可溶化メトロニダゾールを含むことが好ましい。

メトロニダゾールは、ゲル化剤でつくられた緩衝ゲルに製剤化し得る。これらの ゲル化剤の幾つかの例は、下記のとうりである。

セルロース物質　−メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキ シエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロース。

カチオン性ポリマー−“ポリクォーターニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒ−ｎｉｕ ｍ）　−１０’″、即ち、トリメチルアンモニウム−置換エポキシドと反応させ られたヒドロキシセルロースのポリマー四級アンモニウム塩、等。

ポリオキシアルキレ ン及びその誘導体　−ラノリンのポリオキシエチレン／ポリオキシブロビレンエ ステル カルボキシビニル ポリマー　−架橋アクリル酸ポリマー、例えば商品名カーボポール（商標）とし てＢ、Ｆ、グッドリンチカンバニイ　（アクロン、オハイオ州）から市販される ポリマー ７、　膝用インサート及び生薬： メトロニダゾールを含む生薬は、例えば、その性質が油性であってもよく　（こ れは体温で溶解する）、または膣液に溶解するポリエチレングリコール系であっ てもよい、生薬の付加的なベースはグリセリン及びグリセリン処理したゼラチン である。また、β−ラクトースの如き固体、メトロニダゾール及び緩衝系成分が 錠剤に圧縮でき、これら錠剤は挿入後に溶解し、それにより緩衝メトロニダゾー ル系を放出する。

下記の実施例はこれらの系を例示するが、当業者は特定成分の置換、添加及び／ または省略がなし得ることを理解する。下記の列挙はこれらの実施例に混入し得 る別の成分を例示する。

１皿皿１五 上記のように、本発明の緩衝製剤は一種以上の表面活性剤を含み得る。好適な表 面活性剤は、局所適用に製薬上杵されるアニオン性、カチオン性、両性及びノニ オン性の表面活性剤を含む、上記の特性を有するあらゆる一種以上の表面活性剤 が使用し得る。

本発明の製剤に使用し得る好適な表面活性剤の代表例が、マーチンＣＭａｒＨｎ ）及びコック（Ｃｏｏｋ）著、Ｒｅ＋ｓｆ　ｔｏｎ’ｓ　ＰｒａｃｔＩＣｅ　ｏ ｆ　Ｐｈａｒ−懸■、第１２編、１９６１年、２１９〜２２６頁、Ｒ，Ｇ、バリ ー　（Ｈａｒｒｙ）　著−Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ　：　Ｔｈｅｉｒ　Ｐｒ１ｎｃｉ 　Ｉｅｓ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ〜（１９６５年＞、３９６〜３９８頁及 び４１３〜４１７頁、並びにＥ、サカ゛リン（Ｓａｇａｒｉｎ）著、　Ｃｏｓｍ ｅｔｉｃｓ　５ｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈ−匹旦■、（１９５７年）、３ ２８〜３３３頁、１０６０〜１０６３頁及び１２５４頁に記載されており、これ ら刊行物は参考として本明細書に含まれる。好適な代表的な表面活性剤は、下記 のものを含む。

Ａ、アニオン性表面活性剤 １、１０〜２２個の炭素原子を有する脂肪酸から誘導されたナトリウム石けん、 カリウム石けん及びアンモニウム石けん；並びに１０〜２２個の炭素を育する脂 肪酸から誘導された多価金属（マグネシウム、カルシウム、亜鉛、アルミニウム 及び鉛）石けん。

２、１θ〜２２個の炭素を有する脂肪酸と一級アミン、二級アミン及び三級アミ ン、例えばモノエタノールアミン、ジェタノールアミン及びトリエタノールアミ ン、並びに環式アミン、例えばモルホリンとから誘導されたアミン石けん０例は ステアリン酸トリエタノールアミン、等である。

３、　ロジン石けん、例えば、ロジン酸、例えばアビエチン酸のナトリウム塩。

４、式ＲＯ５Ｏ，Ｈ（式中、Ｒ基は例えば２２個までの炭素を存する脂肪アルコ ール残基の如き有機部分を表わす）により表わし得るスルフェート化合物のアル カリ金属塩０例はラウリルｇ酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、モノラウリ ルグリセリル硫酸ナトリウム、スルフェート化されたヒマシ油、オリーブ油、茶 油、ニートのフット（ｆｏｏｔ）綿実油、なたね油、トウモロコシ油及びぬか油 の如き油、等を含む。

５、弐Ｒ５Ｏ，Ｈ（式中、Ｒ基は８〜２２個の炭素を有し得る）により表わし得 るスルホン化化合物のアルカリ金属塩、これらは、ジオクチルナトリウムスルホ スクシネート、オキシエチル化アルキルアリールスルフェートの如きアルカンス ルボネート；ナトリウムイソプロピルナフタレンスルホネート、ナトリウムドデ シルベンゼンスルホネート、ナトリウムスルホナフチルステアレートの如きアル キル芳香族スルホネート等を含む。

Ｂ、カチオン性表面活性剤 １．８〜１８個の炭素を有する直鎖脂肪アミンから誘導されたアミン塩（例えば 、塩酸塩及び酢酸塩）０例はオクトデシルアミン塩酸塩、等である。

２、塩化メチレン、ジメチル硫酸、塩化ベンジル、等による脂肪アミンのアルキ ル化により生成された四級アンモニウム塩、これらの化合物は式（ＲＲ’Ｒ’Ｒ ”Ｎ）Ｙ　（式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ’、Ｒ′の夫々は８〜２２個の炭素の長Ｍ脂肪 族基または脂肪酸アミド残基；メチル、エチル、もしくはプロピルの如き短鎖脂 肪族基、フェニル基もしくはベンジル基の如き芳香族基；またはピリジン基もし くはピペリジン基の如き複素環基であり；且っＹはクロリド基、プロミド基また はアセテート基の如き無機カチオンまたは低級を機力チオンを表わす）により表 わし得る０例はトリエタノールアミンステアレート、セチルトリメチルアンモニ ウムプロミド、ベンズアルコニウムクロリド、等を含む。

Ｃ，ノニオン性表面活性剤 １、　アルキルフェノール（このようなフェノールは夫々５〜１８個の炭素を有 するアルキル側鎖でモノアルキル化、ジアルキル化またはポリアルキル化されて いる）と６〜２０モルのエチレンオキサイドとの縮合生成物の如きエーテル、及 び相当するナフタレン化合物またはジフェニル化合物０例はポリオキシエチレン 、ポリオキシエチレンーポリオキシブロビレンコポリマー、等を含む。

２、式ＲＣＯＯＲ’　（式中、Ｒは１２〜２２個の炭素を有する脂肪酸から誘導 された長い炭化水素鎖であり、Ｒ′は多価アルコールから誘導される）により表 わし得る化合物の如きエステル、例は、グリセリルモノステアレート、ジエチレ ングリコールモノラウレート、例えばラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸 及び／またはオレイン酸からｖ：導されたソルビタン脂肪酸エステル、等を含む 。

３、脂肪酸と多価アルコールのエステルの未反応ヒドロキシ基を含むポリオキシ エチレン鎖があるエーテル−エステル。

４、　ラウロイルジェタノールアミド等の如き脂肪酸アミド。

Ｄ３両性表面活性剤 １、７ミノ基及びカルボキシ基を有する表面活性剤の如き表面活性剤０例は、ド デシルＢ−アラニン、云ゎゆる“ミラノール（Ｍｉｒａｎｏｌｓ）　”の如きイ ミダシリン誘導体、等を含む。

２、　アルカンスルホンアミドをホルムアミド及びメチルタウリンと縮合するこ とにより生成されたアミノ基及び硫酸基またはスルホン酸基を含む表面活性剤。

上記の４つの全般の類からの好適な代表的な表面活性剤は、ツルとタントリオレ エート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンセスキオレエート、グリセロ ールモノステアレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノパルミテ ート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリ エチレングリコール４００モノステアレート、トリエタノールアミンオレエート 、ポリオキシエチレングリコール４００モノラウレート、ポリオキシエチレンソ ルビタンモノオレエ−ト、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリ オキシエチレンソルビタンモノラウレート、ナトリウムオレエート、カリウムオ レエート、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロイルイミダシリン、ナトリウムドデ シルベンゼンスルボネート、ナトリウムモノグリセリドスルフェート、ナトリウ ムアルカリールアルキルポリグリコールスルフェート、ナトリウムオレイルタウ レート、ナトリウムジオクチルスルホスクシネート、ラウリルポリグリコールエ ーテル、ナトリウムジブチルナフタレンスルボネート、アルキルフェノールポリ グリコールエーテル、ソルビタンモノラウレートポリグリコールエーテル、スル ホン化ヒマシ油、トール油ポリグリコールエステル、アルキルジメチルベンジル アンモニウムクロリド、アルキルナフタレンピリジニウムクロリド、セチルジメ チルエチルアンモニウムプロミド、アルキルジチメルクロロベンジルアンモニウ ムクロリド、ジブチルフェニルフェノールスルボネート、コラミノエチルホルミ ルメチルピリジニウムクロリドのエステル、スルホン化メチルオレイルアミド、 ソルビタンモノラウレートポリグリコールエーテル、ポリグリコールオレエート 、ナトリウムラリウルスルホアセテート、ナトリウム２−エチルヘキサノールス ルフェート、ナトリウム７−エチル−２−メチルウンデカノール−４−スルフェ ート、ナトリウム３．９−ジエチルトリデカノール−６スルフエート、ナトリウ ムラリウル及びミリスチルコラミドスルホネート及びＮ−（ナトリウムスルホエ チル）オレアミド、等を含む。

肱五μ 上記のように、本発明の緩衝組成物は、好適な静菌薬、防腐剤、抑制薬、等、例 えばバラヒドロキシ安息香酸のメチルエステル、エチルエステル、プロピルエス テル及びブチルエステル、プロピルガレート、ソルビン酸並びにそのナトリウム 塩及びカリウム塩、プロピオン酸並びにそのカルシウム塩及びナトリウム塩、“ ジオキシン５　（６−アセトキシ−２，４−ジメチル−ｍ−ジオキサン）、１プ ロノポール”　（２−ブロモ−２−二トロブロバンー１．３−ジオール）及びジ ブロモサリチルアニリド、トリブロモサリチルアニリドの如きサリチルアニリド 、“シナリル°１００及び２００または“ダビシル゛１００及び２００　（１− （３−クロロアリル−３，５−１−ジアザ−１−アザニドアダマンタンクロリド のシス異性体）、ヘキサクロロフェン、安息香酸ナトリウム、クエン酸、エチレ ンジ７ミンテトう酢酸並びにそのアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、ブチ ルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、クロロクレゾール及びブ ロモクレゾール並びにクロロオキシレノール及びブロモオキシ１ノノールの如き フェノール化合物、ベンズアルコニウムクロリドのような四級アンモニウム化合 物、フェニルエチルアルコール、ベンジルアルコール、等の如き芳香族アルコー ル、クロロブタノール、ヨードクロロヒドロキシキノリンの如きキノリン誘導体 、等を含み得る。

び （悲濁剤、ゲル化剤、または粘度誘導剤）本発明の組成物に使用し得る好適な増 粘剤は、コロイドアルミナ、コロイドシリカ、アルギル酸及びその誘導体、“カ ーボボール′　（カルボキシビニルポリマー）、１クルセル°　（セルロースエ ーテル）、°メトセル”　（メチルセルロース）、“ナトロソル２（ヒドロキシ エチルセルロース）、ナトリウムカルボキシメチルセルロースの如きセルロース 誘導体、ゼラチン、寒天、トラガカント、アカシアゴム、グアーゴム、ステアレ ート、イソブチレン、ワックス、カラゲーン、等の如き天然ゴム、卵黄、レシチ ン、ペクチン、チクシン、云わゆるポリオクスの如き樹脂状エチレンオキサイド ポリマー等を含む。

−その　のアジュバント／　汐 本発明の組成物に混入し得るその他のアジュバントは、密ろう、鯨ろう、パラフ ィンワックスの如きろう、並びに１０〜２２個の炭素を有する脂肪酸、アルコー ル及びアミド、等を含む。

分子中に１〜２２個の炭素を有するｍ個アルコール、例えばメタノール、エタノ ール、プロパツール、イソプロパツール、ブタノール、ヘキサノール、七チルア ルコール、ステアリルアルコール等の如きｍ個アルコールが使用し得る。

分子中に２〜２２個の炭素を有する二価アルコール及び多価アルコール、例えば プロピレングリコール、グリセリン、ヘキサントリオール、例えば１．２，６− ヘキサントリオール、ソルビトール、１，３−ブタンジオール、２．３−ブタン ジオール、等の如き、二価アルコール及び多価アルコールが使用し得る。

約１００〜約２０，０００の範囲の分子量ををするポリエチレングリコール及び ポリプロピレングリコールの如き、ポリエチレングリコール及びポリプロピレン グリコールが使用し得る。

分子中に２〜２２個の炭素を存する脂肪族−塩基酸及び２塩基酸の如き脂肪族− 塩基酸及び二塩基酸と、（ａ）分子中に１〜２０個の炭素を有するｍ個アルコー ル、（ｂ）分子中に２〜２０個の炭素を育する二価アルコール及び多価アルコー ル、及び（Ｃ）垢アルコールとのエステルが使用し得る０例はイソプロピルミリ ステート、ミリスチルミリステート、セチルステアレート、メチルステアレート 、イソプロピルセバケート、メチルセバケート、スクロースモノラウレート、ス クロースモノステアレート、等を含む、また、コレステロール、等の如きステロ ールが使用し得る。

皿１皿 一般に、上記のように、本組成物用の緩衝剤は、はぼ３〜５のｐＫａを有する液 体または固体（通用に依存する）のあらゆる生理学上杵される有機酸（及びその 相当する塩）を含み、酢酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、プロピオン酸、リンゴ 酸、コハク酸、及び酒石酸を含むが、これらに限定されない。

ｉＬ−困 本発明の組成物は空気または或種のその他の医療上／製藁上／化粧上許されるガ スを含むことができ、このガスはこのような組成物の液相中に乳化されて泡を生 じる。

メトロニダゾールの　六の　亀征底惣 本発明の組成物は、一般に、組成物の合計重量を基準として少なくとも約０．１ 重量％のメトロニダゾールを含むことが有利である。メトロニダゾールは、組成 物の合計重量を基準として約０．２５重量％〜約１．０重量％の量で存在するこ とが好ましく、約０．７５重量％で存在することが更に好ましい、典型的には、 組成物は約３％以下のメトロニダゾールを含む、メトロニダゾールの更に多い含 量及び更に少ない含量が、本発明の精神及び範囲から逸脱しないで使用し得る。

実質的に油を含まない、メトロニダゾールを含む水性組成物（その中で、この薬 剤は単相水性ゲル中に可溶化される）が、本発明の実施に使用される実施態様の 好ましい類である。Ｂｖを治療する際のこのような水性ゲル組成物の全利点が上 記されたが、以下に更に詳しく説明される。

所定のこのような組成物中のメトロニダゾールの実際の濃度は、治療されるＢＶ の性質及び程度、考えられる治療期間、投与される特別の華位投藁のサイズ、等 の如き変数に応じて変化し得る。

好ましい組成物に於いて、メトロニダゾールは高分子量ポリカルボキシル化ビニ ルポリマーの水溶液中にある。そのポリマーは、メトロニダゾール及び水と混合 される時に、望ましい粘稠なゲル化コンシスチンシーを組成物に与える。好まし いゲル組成物は、組成物の合計重量を基準として少な（とも約９５重量％の水を 含み、且つ必要な程度のメトロニダゾール濃度を有し、それ故、有効な局所送出 及び膣中のメトロニダゾールの生物利用能のために熱力学的活性を有する。また 、好ましいゲル組成物は、前記の必要な治療活性を有する。

このような好ましい組成物を配合するのに有効なゲル形成性ポリマーは、親水性 で水分散性であり、遊離カルボキシル基及び比較的高い塩基結合能力を存し、且 つ塩基で中和される時に実質的に一様なコンシスチンシーの緩衝ゲルを形成する あらゆる好適なポリマーであり得る０本発明の組成物に使用するのに好ましいポ リマーは水分散性ポリカルボキシル化とニルポリマーである。ポリアクリル酸ポ リマーが、この目的に特に好ましい、ポリマーの分子量は約１．２５０．０００ 〜約４，０００，０００ダルトンの範囲であることが望ましい、好適なポリアク リル酸ポリマーは、商標カーポボール９３４．９４０．９５０及び９４１として 、Ｂ、　Ｆ、グツドリッチ社（オハイオ州、シンシナティ）から市販されている ポリマーの如き、ポリアルケニルポリエーテルでわずかに架橋されたポリアクリ ル酸ポリマーを含むが、これらに限定されない。

カーポポール９３４Ｐ　（商標）が本発明の実施に使用するのに特に好ましいポ リマーである。

ポリマーは、好ましい組成物のゲル化を生し、且つ所望の粘稠なコンシスチンシ ーを得られる局所製剤に与えるのに充分な量で存在する。加えて、重要なことに 、ポリマーはこの方法に必要な緩衝容量及びｐＨ範囲を与える濃度で使用される 。メトロニダゾール組成物は、組成物の合計重量を基準として、約０．２重量％ 〜約７．０重量％、好ましくは約０．５重量％〜約２．５重量％、最も好ましく は約２．０重量％のポリマーを含むことが有利である。

これらのポリマーの水溶液は塩基で中和される時にゲルを形成する。カーボボー ル（商標）の如きポリマーのゲル化を促進するのに使用された水溶性塩基は、例 えば、アンモニア、ＮａＯＨの水溶液の如き無機塩基、並びに有機塩基、例えば 、メチルアミン及びエチルアミンの如きアルキルアミン、ジアルキルアミン、ト リアルキルアミン、アルカノールアミン、ジアルカノールアミン、等を含む０強 塩基を使用することが好ましい０本発明の組成物の製薬上有効な成分、即ちメト ロニダゾールそのものは、水溶液中で酸性ポリマーを所望の程度に部分中和し、 ゲル化を促進するのに充分塩基性である。

必要により、好ましいゲル組成物は、可溶化剤、即ち活性薬剤の微生物への浸透 を促進する薬剤を更に含んでもよい、このような可溶化剤はジメチルスルホキシ ド（ＤＭＳＯ）及びプロピレングリコールを含むが、これらに限定されない、プ ロピレングリコールが好ましい０Ｍ成物は、組成物の合計重量を基準として、約 １．０重量％〜約５０重量％、好ましくは約２重量％〜約５重量％、更に好まし くは約３重量％のこのような可溶化剤を含むことが有利である。

必要により、防腐剤がゲル組成物貯蔵中の酵母、カビ、及び細菌の如き微生物の 増殖を抑制するのに有効な量でこのようなゲル組成物に混入されてもよい、あら ゆる通常の防腐剤が使用でき、パラベンが好ましい、メチルパラベンとプロピル パラベンの混合物が防腐剤として特に有効であることがわかった。このような組 成物は、ゲル組成物の合計重量を基準として約０，０８重量％のメチルパラベン 及び約０．０２重量％のプロピルパラベンを含ムコとが最も好ましい。

エチレンジアミンテトラ酢ａ　（ＥＤＴＡ）またはその塩の一つが皮膚用製剤に 普通使用され、必要によりゲル組成物に混入されてもよい、ＥＤＴＡは製剤中に 存在し得る或種の金属をキレート化し、これは成る患者が金属不純物を含む製剤 に対して副作用ををするので有益である。またＥＤＴＡは低いｐＨ値、例えば約 ３６０〜約４．５のｐＨ値を有する組成物中で経時的に起こり得る組成物の望ま しくない“褐変”を抑制する。必要により、ゲル組成物は組成物の合計重量を基 準にして約０．０１重量％〜約０．１重量％、好ましくは約０．０５重量％を更 に含むことが有利である。

ゲル組成物の最終ｐＨ値は、生理学上適合する。範囲内で変化し得る。最終ｐＨ 価は生理学上適合性であり、即ち生物組織に育害でことがを利である。ｐＨ値は 約３〜約４．２５、好ましくは約３．７５〜４．２５である。水溶液のｐ）１価 を調節するあらゆる好適な方法が使用し得る。水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）が 最初ｐ１１を所望の水準にするために組成物に添加されることが有利である。ゲ ル組成物は好ましい範囲内の一層酸性のｐＨ値よりも中性に近いｐＨ値で一層粘 稠であり、即ちゲル中のポリマーが例えばＮａＯＨで更に大きな程度に中和され るにつれて粘度が上昇する。

上記の成分は、所望のコンシスチンシー及びｐ）ｌｆｉの一相の水性ゲル中に溶 解され、均一に分散されたメトロニダゾールを含む組成物を生成する如何なる順 序及び方法で組合わされてもよい、このような組成物を調製する一つの好適な方 法は、ポリマーの水溶液（°バートＡ”と称する）の調製を伴なう、この溶液は 蒸留水中にポリマーを含むことが有利である。メトロニダゾールを含む°パート Ｂ”が調製される。パー）ＡとバートＢの混合は組成物のゲル化を生じる。任意 の可溶化剤及び一種以上の防腐剤がバート膜中に含まれることが好ましい、ＥＤ ＴＡが製薬に添加される場合には、それはパート膜中に含まれることが好ましい 。その後、ｐＨ値が、例えばＮａＯＨの添加により所望の水準にｍ節し得る。

上記の範囲のｐＨを存する得られた均一な緩衝ゲルは、非炎症性成分及び非刺激 性成分を使用することを含む、上記の有利な性質をもつ、メトロニダゾールの一 層高い特異的な活性は、膜中の増大された拡散、ビヒクルからの放出、及び制御 されたｐＨによる結果として生じる。少量のメトロニダゾールを使用して、その 結果は一層大きな治療有効性である。製剤はメトロニダゾールの望ましくない溜 り及び漏出を防止する望ましいコンシスチンシーを有する。また、例えば薬剤溶 解性を促進するために或種の製剤中に見られる高濃度の組織乾燥性成分（例えば 、アルコール及びアセトン）が避けられる。このような成分は高濃度で愚者の膣 壁を過度に乾燥して望ましくない不快感を生じることがある。

上記のように、このような上記のゲル組成物が上記のようにして悩まされる膣に 導入される時、ゲル組成物から膣の環境へのメトロニダゾールの延長され、驚く 程に一様で、ｉ１１節された（制御された）放出速度が得られる。溜り及び流出 が最小にされる。放出速度または送出は、延長された期間にわたって持続される 。

放出速度は、放出期間中に膣組織に送出される薬剤の量が最小治療有効量である か、またはそれよりわずかに多いような速度である。

また、ゲル組成物は異常な極めて有効な緩衝容量を有し、これはメトロニダゾー ルの所望の殺菌活性に加えて、且つその活性と同時作用して、本発明の実施に関 連する治療有効性を得るのに望ましく、また重要である。この組合せは、膣環境 のｐＨを調節し制御することにより新規な低投薬量のメトロニダゾール製剤の治 療有効性を可能にする。

こうして、ゲル組成物は、一般に本発明の緩衝組成物の特徴であるように、使用 環境中の酸または塩基への暴露後のｐＨの変化に抵抗する０本明細書に上記され たゲル組成物の調製に際し、強塩基（例えば、水酸化ナトリウム）はカーボボー ル（商標）ポリマー（弱酸形態）に添加されることが好ましい、この中和は製剤 を増粘して所望のゲルコンシスチンシーを生じる。また、それは緩衝系を生成す るのに必要とされる成分の混合物を生成する。

後述の例示物質が示すように、塩基の合計容量が実質的に増加（例えば、２倍に ）されるように、塩基の濃溶液及び塩基の希薄溶液の夫々を用いて、ゲル製剤の 一部が強塩″！！Ｅ（例えば、水酸化ナトリウム）により連続的に滴定される時 、ゲル製剤に固有のかなりの緩衝効果があるだけではなく、また希釈の結果とし てゲル製剤緩衝強さに殆ど影響がないことがわかる。

これらの結果は本発明の実施により、例えばＢＶの局所治療を行なう目的に重要 である。一つには、これらの結果は、膣中で起こる単位投薬量のゲル組成物の固 有の希釈がＢＶ型の感染によりひき起こされる膣組織の望ましくないアルカリ化 を防止することを助け、またそのアルカリ化を処理するゲル組成物の能力に影響 しないことを示す、もう一つには、これらの結果は、膣組織が約４．５より低い ｐＨに留まるように促がし得ることを示し、このｐＨはＢＶ生物活性を抑制し、 且つ乳酸杆菌等の如き或種の望ましい正常な細菌の集落形成及び発育を促進する のに望ましい、更にもう一つには、これらの結果は、膣中のゲル組成物と関連す る延長された放出速度特性が単位投薬量希釈により殆ど影響されないことを示す 。

本発明の実施が以下の実施例に示される。これらの実施例は、本発明の範囲を限 定するためではなく、本発明を説明することを目的とする。メトロニダゾールの 有効性に悪影響を及ぼさない治療組成物の変化は当業者に明らかであり、本発明 の範囲内にある。

例えば、着色剤、等の如き付加的な成分は、得られる組成物がＬ記の所望の性質 を保持する限り、組成物中に含まれてもよい。特にことわらない限り、夫々の組 成物は夫々示された成分を一緒に通常のように混合することにより媚製される。

また、特にことわらない限り、夫々の組成物は、使用中に約３〜約４．２５の範 囲のｐＨ値を与える緩衝剤（緩衝系）を用いて調製される。

実施例１；ヱ±糎袈 本発明の組成物の３０Ｋｇのバッチを、以下のようにして調製した。カーボボー ル９３４Ｐ　（商標）６００ｇ　（組成物の最終重量の２．０　重１％）を、エ チレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）二ナトリウムニ水和物１５ｇを含む蒸留 水１６．５ｊ！に溶解した。

１０重量％の水酸化す）　ＩＪウム（ＮａＯＨ）溶液の充分な量を添加してｐＨ 値を約３．７５〜３．９にした。この水性ポリマー溶液を“バートＡ′と称した 。プロピレングリコール９００ｇ（＆ｌｉ成物の最終重量の３重量％）、メチル パラベン２４ｇ（組成物の最８８重量のｏ、ｏｓ重ｔ％）及びプロピルパラベン ６．０ｇ（組成物の最終重量の０．０２重量％）を混合することにより“バート Ｂ”を調製した。

この混合物を、５０℃に保った蒸留水１１．４１に分散されたメトロニダゾール ２２５ｇに添加した。その後、バー）ＡとバートＢを充分混合し、組成物のゲル 化が生した。その後、ＮａＯＨの冷水溶液を使用して最！’ｔｐＨ値を４．０に ｔＡ節した。その後、蒸留水を添加して所望の３０Ｋｇの最終重量を得た。　Ｎ ａＯＨ及び水を粘稠なゲル中に充分に混合した。

実施例２：ム　をベースと−る　７、 底−三　里１墨 酒石酸、／酒石酸すＩ・リウム　２ 鉱油７０　／　８０ｃｐｓ　合計で１００とする量この製剤の実施Ｂ様は、メト ロニダゾーＪしを鉱油中でスジ１ノーとし、残りの成分をそれと混合することに より調製する。

実施例３：辿且廷底立 プロピレングリコール　３−５ 緩衝剤塩　１０ 水　合計で１００とする量 ＊“アクアフォー２は、親水性ワセリンの銘柄に関するノマイアースドルス（Ｂ ｅｉｅｒｓｄｏｒｆ）社（ノーウオーク、ＣＴ）の商標である。

実施例４：“　（Ｗ　Ｏ）エマルション７、ｗ　／　ｏ組成物１ 底−分　１１里 才レス（Ｏｌｅｔｈ　）　−３’　３．０メトロニダゾール　０．５−１０ 緩衝剤塩　５−１０ ラネス（Ｌａｎｅｔｈ）　−５”　５−０鉱油７０／８０　１２．０ グリセリン　４．０ メチルパラベン　０，１ プロピルパラベン　０．１ 水　合計で１００とする量 ＊“オレスー３”は平均エトキシル化値３を存するオレイルアルコールのポリエ チレングリコールエーテルである。

＊＊°ラネスー５°は平均エトキシル化値５を有するラノリンアルコールのポリ エチレングリコールエーテルでアル。

ｗ　／　ｏ組成物■ 底−立　１１丘 コレステロール　１．５ 密ろう　４・０ ステアリルアルコール　１．５ ワセリン　４３．０ メトロニダゾール　０．５−１０ プロピレングリコール　５−１０ アセテート緩衝剤、ｐＨ４，０１０ イミダゾリジニル尿素　０．１ 水　合計で１００とする量 実絶倒５：　、　′　０／ＷエマルシしＺｏ　／　ｗ組成物■ 底−盆　里ｌ且 メトロニダゾール　０．５−１０ 鉱油　２０ セチルアルコール　２ “ボラワックス（Ｐｏｌａｗａｘ）　”　”　４グリセリン　５ メチルパラベン　０．１ プロピルパラベン　０．０５ “カーボボール９３４　Ｐ　””　０．５−２ＮａＯ）１溶液１０％　ｐＨ３， ０−４，５にする量水　合計で１００にする量 ＊“ボラワックス”は乳化ワックスの銘柄に関するクロダ（Ｃｒｏｄａ　）社に ューヨーク、Ｎ、　Ｙ、　）の商標である。

＊＊“カーポボール９３７−Ｐ”は多官能剤により架橋されたアクリル酸ポリマ ーの銘柄に関するＢ、　Ｆ、グツドリッチ社の商標である。

ｏ／ｗ＆ｌ成物■ 底−立　１１丘 メトロニダゾール　０．５−１０ ワセリン　５．０ セチルアルコール　５．０ ラウリル硫酸ナトリウム　０．３ メチルパラベン　０．１ プロピルパラベン　０・１ アセテート緩衝剤、ｐＨ４，０１０ グリセリン　５ 水　合計で１００にする量 Ｏ／Ｗ組成物■ （透明なミクロエマルション） 底−盆　！ｊｉ上 メトロニダゾール　０．５−１０ “ラネスー１５″″　３０ イソプロピルミリステート　７ 緩衝剤　５−１Ｏ イミダゾリジニル尿素　０．１ ラノリンアルコール　５ 絋油　１４ ポリエチレングリコール２００　５ 水　合計で１００にする量 ＊“ラネスー１５”は平均エトキシル化値１５を有するラノリンアルコールのポ リエチレングリコールエーテルである。

ｏ　／　ｗ組成物■ （エアゾールフオーム用の水中油エマルション）底−立　ｌｌ丘 “アーク７７ド（Ａｒｑｕａｄ）　ＨＴＬ−８”　２メトロニダゾール　０．５ −１０ 緩衝剤　１０ グリセリン　５ 鉱油７０／８０　３ １ラントロール（Ｌａｎｔｒｏｌ）　ＡＷＳ””　２．５セチルアルコール　０ ．２５ “ゲルマベン（Ｇｅｒｍａｂｅｎ）　ＩＩ　”　””　１水　合計で１００にす る量 差！拉走亙玉■丑 ＊“アークアンドＨＴＬ−８“は、２−エチルへキシルジメチル水添牛脂アンモ ニウムクロリドの銘柄に関するアクゾ・ケミカル・アメリカ　（ＡＸＺＯＣｈｅ ■１ｃａｌ＾−ｅｒｉａ）　（イリノイ引れシカゴ）の商標である。

＊＊１ラントロールＡＷＳ　”は受注設計品”ＰＰＧ−１２−−ＰＥＧ−６５” を生成するためのラノリン油とエチレンオキサイド及びプロピレンオキサイドと の反応生成物に関するエメリイ・インダストリイズ（Ｅｍｅｒｙ　Ｉｎｄｕｓｔ ｒｉｅｓ）社、　（リンデン、Ｎ、　Ｊ、）の商標である。

＊重水“ゲルマベン■１は、プロピレングリコール、ジアゾリジニル尿素、メチ ルパラベン及びプロピルパラベンの組成物に関するサラトン・ラボラトリイズ（ Ｓｕｔｔｅｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　）社（チャサム、Ｎ、　Ｊ、　）　 の商標である。

ｏ／ｗ組成物Ｖ 底−兄　ｍ メトロニダゾール　０．５−１０ ソルビトール、水中７０％の溶液２５ イソプロピルミリステート　５ セチルアルコール　８ グリセリルステアレート／　５ ＰＥＧ−１００ステアレート 白色ワセリン　１ ベンジルアルコール　１ 水性アセテート緩衝液、 ＰＨ４，０合計で１００にする量 ０／Ｗ＆ｕ成物■ Ｌｌ　１１丘 メトロニダゾール　０．５−１０ グリセリルステアレート／１０ ＰＥＧ−１００ステアレート イソプロピルミリステート１０ セチルアルコール　１ メチルパラベン　０．１ プロピルパラベン　０．０５ グリセリン　５ “カーボボール９３４２″　（２％）１０緩衝剤塩　５−１Ｏ ＮａＯＨ１０ 水　合計で１００にする量 実絶倒６：男Ｊ幻１水ＵΣ二２２ 組成物（１） （軟　膏） 嵐−立　１１ｘ メトロニダゾール　０．５−１０ プロピレングリコール　５−１０ ＰＥＧ−４００”　３０−４０ フタル酸カリウム （懸濁緩衝剤）　０．１−５ ＰＥＧ−８０００−合計で１００にする量＊”ＰＥＧ−４００”はＨ（ＯＣＨｔ ＣＨｇ）、ＯＲ（式中、ｎは約４００の値を有する）である。

ネ＊”ＰＥＧ−８０００”はＨ（ＯＣＨｔＣＨｇ）、、ＯＨ（式中、ｎは約８０ ００の値を有する）である。

組成分■ （ゲ　ル） 底−分　里ｌＸ メトロニダゾール　０．５−１０ プロピレングリコール　５−１０ 緩衝剤塩　２−１０ ヒドロキシプロピルセルロース　０．５−５メチルパラベン　０．１ グリセリン　合計で１００にする量 実絶倒７：　の′または照°′ 組成物Ｉ （緩衝メトロニダゾールゲル組成物；好ましい実施Ｕ様）Ｌｉ　ｌｌＸ メトロニダゾール　０．１−１ “カーボポール９３４Ｐ”　１−２ エデテートニナトシウム　０．０５ プロピレングリコール　０−１５ メチルパラベン　０．０８ プロピルパラベン　０．０２ ＮａＯＨ１０％溶液　ｐＨ３，７５−４，２５にする量水　合計で１００にする 量 また、緩衝系及び生理学上杵される媒体により構成されるがメトロニダゾールを 含まない組成物は膣酸性化剤として有効である。

このような組成物を以下に示す。

組成物■ （１！を衝膣酸性化剤） （メトロニダゾールを含まない） ＬＪｋ−ｔｌ旦 ６カーポボール９３４Ｐ″　１−５ エデテートニナトシウム　０゜０５ プロピレングリコール　ｏ−１５ メチルパラベン　０．０８ プロピルパラベン　０．０２ ＮａＯＨ１０％溶液　ｐＨ３，７５−４，２５にする量水　合計てｉｏ　ｏｉ− する蓋 存在する緩衝系のための生理学上許される媒体としてゲルを使用する上記の膣酸 性化に加えて、生理学上許される媒体は錠剤、フオーム、クリーム、等であり得 る。緩衝層酸性化剤に関し、緩衝系は約３〜約４．２５の範囲、好ましくは約３ ．７５〜約４．２５の範囲の緩衝ｐＨ値を与えるように選ばれる。

組成物■ 底−立　ｔｌΣ メトロニダゾール　０．１−１０ メチルセルロース４０００ｃｐｓ　３ プロピレングリコール　１−５ 水性アセテート緩衝液 ｐＨ４，０合計で１００にする量 組成物■ 底−五　ｌｉ≦ メトロニダゾール　０．１−１ ′ポリクォーターニウム−１０”　２．５水性アセテート緩衝液、 ｐＨ４，０合計で１００にする量 組成物■ （フオームとして投与される緩衝？ｉりベースは表面活性剤と共にメトロニダゾ ール及び緩衝剤成分の水中油エマルシぢンもしくは水溶液または本性モ濁液から なる。

噴射剤は、フオームを、好ましくは迅速凝離として、または濃厚な多量のフオー ムとして放出させる。

炙−立　ｌｌ旦 ゛アークアソドＨＴＬ８”　２．５ ヒドロキシエチルセルロース　０．５ メトロニダゾール　０．５−１０ プロピレングリコール　５−１５ 緩衝剤塩、ｐＨ４，０１０ “カソン（Ｋａｔｈｏｎ）　ＣＧ　”　”　０．１水　合計で１００にする量 Ｉ゛　によ　・　泡 ＊“カソンＣＧ”はメチルクロロイソチアジンノン及びメチルイソチアゾリノン 混合物の銘柄に関するローム・アンド・ハース社（フィラデルフィア、ＰＡ）の 商標である。

実施例８：膣剤インサート／生薬 組成物■ （油性生薬） 緩衝剤塩が懸濁されているカカオ脂または水添脂肪混合物の如き油ベース系。

ｔｌ　！１１茜 メトロニダゾール　０．５−１．０ 緩衝剤塩　２−１０ コロイドシリカ　２ カカオ脂　合計で１００にする量 組成物■ （ポリエチレングリコール生薬） この系は膣液に溶解するポリエチレングリコールの混合物を含む、緩衝剤をＰ、 　Ｅ、　Ｇ、に溶解または懸濁する。

ｆＬｉ　ＸＸＭ メトロニダゾール　０・５−１０ 緩衝剤塩　２−１０ “ＰＥＧ−８０００″　（３０％） “ＰＥＧ　−１５４０”　（７０％）′″　合計で１００にする量水“ＰＥＧ　 −１５４０”はＨ（ＱＣ）ｌｚｃＩｂ）、Ｏ）Ｉ　（式中、ｎは約１５４０の値 を存する）である。

組成物■ （グリセリン及びグリセリン処理したゼラチンをベースとした生薬） グリセリンをベースとした生薬はメトロニダゾール及び５％〜１０％のステアリ ン酸ナトリウムを含む約８５％〜９０％のグリセリン中に溶解または懸濁された 緩衝系を含む、グリセリン処理したゼラチン系は、その薬剤及びグリセリン中に 溶解または懸濁されゼラチンで凝固された緩衝剤成分を含む。

ｔｌ　！ｊＬ丘 メトロニダゾール　０．５−１０ 緩衝系　１−１０ グリセロゼラチン　合計で１００にする量組成物■ （膣剤錠剤／インサート） この系は藁荊と緩衝剤との錠剤混合！ｌｌ！！Ｉ（これは膣液に溶解する）を含 む。

ｔｌ−里■丘 メトロニダゾール　０．５−１０ 緩衝系　１０ 微結晶性セルロース　１ β−ラクトース　合計で１００にする量実絶倒二メトロニダゾールゲル製ｊの　 パ六果緩衝剤としてのゲル組成物の有効性を測定し実証するため、下記の研究を 行なった。

盪−立二 本明細書に記載したように水酸化ナトリウム添加以外は、実施例１の操作により 、下記の表Ｉに示したゲル製剤を調製し、ついでこれを強塩基の添加により滴定 した１滴定は製剤の二つの別々のバッチの夫々について行なった。一つの場合に は、滴定液は水酸化ナトリウムの濃厚な水溶液（２，５Ｎ）であった、この溶液 は得られる全組成物の容量を約８ｃｃだけ増加した。別の場合には、水酸化ナト リウムの希薄溶液（０，ＩＮ＞を滴定液として使用し、これは得られる組成物容 量を約１００ｃｃから２００ｃｃに２倍にした。この操作は、性成物の緩衝強さ に関する希釈効果の試験を可能にした。

表　１ メトロニダゾール゛ルリ 底−分　１１呈 メトロニダゾール　０．７５ プロピレングリコール　３．００ プロピルパラベン　０．０２ メチルパラベン　Ｏ，Ｏａ 二ナトリウムＥ　Ｄ　Ｔ　Ａ　０．０５カーポポール９３４−　Ｐ　１．６０ 水酸化ナトリウム　ａ 蒸留水　合計で１００．００にする量 ａ１滴定を行なえるように水酸化ナトリウムをこの配合から除いた。

猪−第二 ｏ”、ＩＮの水酸化ナトリウムを使用して得られた滴定データを下記の表Ｈに表 わし、第１図に示す、顕著な緩衝作用があるｐ）ｌ範囲は約ｐＨ４〜７．５であ る。この領域の傾斜は０．２２８である。傾斜の逆数、４．３９が緩衝容量であ る。これは、４．３　■Ｅｑの塩基がｐＨを１単位変化させるのに必要とされる ことを意味する。４．０５〜４．９２のｐ）ｌ範囲の傾斜は０．２８５であり、 この領域の緩衝容量は３．５１であり、わずかに小さい、４．９２〜６．８９の ｐｉｆ範囲の傾斜は０．２１３であり、緩衝容量は４．６９である。

２．５Ｎの水酸化ナトリウムを使用する滴定データを表■に表わし、第２図に示 す、再度、約４〜７．５のｐＨ範囲で顕著な緩衝効果がある。この領域の滴定曲 線の傾斜は０．２３０であり、緩衝容量は４．３６である。　ｐＨ４，０８〜４ ．８９の傾斜は０．３２４であり、緩衝容量は３．０９である。　ｐＨ４，８９ 〜６．７９のｐＨ範囲の傾斜は０．２２０であり、緩衝容量は４．５５である。

このデータは、更に＠Ｉな滴定液を使用する滴定データに極めて近似する。

藉−抜二 １．４〜７．５のｐＨ範囲でメトロニダゾールゲル製剤の成分による顕著な緩衝 効果がある。

２、希釈後に製剤の緩衝強さに殆ど影響がない、これは重要である。何となれば 、製剤は使用時に希薄になるが、メトロニダゾールにより治療される型の怒染に よりひき起こされる環境のアルカリ化を防止することを助け、そのアルカリ化を 処理するその能力を失なわないからである。

表■ ０、ＩＮの水酸ヒナトリウムをイ用する滴　データ１盈虫畦１　、ＨＬｉｅ組虹 　−姐一 ０　３．２７　１０．５　６．２０ ０．５　３．５７　１１．０　６．３３１．０　３．８３　１１．５　６゜４３ １．５　４．０５　１２．０　６．５５２．０　４．２２　１２．５　６゜６７ ２．５　４．３７　１３．０　６．７７３．０　４．５６　１３．５　６．８９ ３．５　４．６５　１４．０　７．０１４．０　４．７７　１４．５　７．１４ ４．５　４．９２　１５．０　？、２Ｂ５．０　５．０７　１５．５　？、４３ ５．５　５．１７　１６．０　７．５５６．０　５．２９　１７．０　７．８９ ６．５　５．３９　１８．０　Ｂ、３６７．０　５．４８　１９．０　９．８５ ７．５　５．５８　２０．０　１１．２６８．０　５．６８ ８．５　５．７９ ９、０　５．８９ ９．５　６．００ １０．０　６．１１ 表　ｍ ２．５Ｎの水−ヒナトリウムを　−るンー゛−タｌ羨色畦Ｌ　Ｊ！Ｌ　星益坐畦 Ｉ　ＪＬｏ　３．３３　１２．５０　６．７９ １．２５　４．０８　１３．７５　７．０５２．５０　４．６４　１５．００　 ７．３０３．７５　４．８９　１５．５０　７．５６５．００　５．３５　１６ ．００　７．７８６．２５　５．５４　１６．５０　８．２０７．５０　５．７ ５　１７．００　８．５２Ｂ、７５　６．１１　１７．５０　９．５８１０．０ ０　６．５３　１８．００　１１．４２１１．２５　６．５７ 実施例１０及び１１　：ＢＸｊ人ｙし−ＢＶ−ＢＶの治療に関する本発明の方法 の有効性を調べるため、以下の臨床試験を行なった。

ヒトの女性患者の二つの群を設定した。一つの群を３日間治療した。第二の群を ７日間治療した。

これらの試験に参加した全ての患者を予備評価し、下記のＢＶの診断に使用され る４つの標準臨床試験基準のうち少なくとも３つの夫々の愚者の陽性試験に基い てＢＶを存すると診断した。

（１）　クルー細胞が膝上皮細胞の少なくとも２０％を構成する；（２）　均一 な膣排泄物； （３）　膣ｐＨが４．７以上であり；且つ（４）１０％のＫＯＨを膣排泄物に添 加した後、アミン魚臭が生じる。

そうでない場合には、夫々の患者は全身検査及び記述の医療病歴に基いて健康で あることがわかった。

こうしてＢＶのみを有すると診断した患者のみを、これらの研究に入れた。こう して、ＢＶを併存していようと、併有していまいと、カンジダ膣炎または膣トリ コモナス症の存在を示した患者を除外し、同様に、（ａ）これらの研究の開始の １４日以内に何らかの症状に関する何らかの同時の抗生物質治療に関与した患者 、またはＣｂ）これらの研究の開始の３０日以内に何らかの治験薬の投与に関与 した患者を除外した。また、メトロニダゾールまたはパラベンに対して過敏症の 病歴をもつ患者、妊婦である愚者、ナーシングマザーである患者、診断時に月経 中である患者、及び／または研究の治療段階中に性交を控えることを望まない患 者を除外した。

使用した膝用ゲルは上記の実施例１の操作に従って調製し、これは０．７５重量 ％のメトロニダゾールを含んでいた。単位投薬形態のゲル５ｇを朝晩に毎日２回 の基準で投与した。こうして、各単位はメトロニダゾール３７．５　ｔａｇを含 んでいた。

夫々の患者に、指定した治療期間にわたって、朝１回、夜１回、毎日２回の単位 投薬量を自己投与するように指示した。

夫々の患者を、彼女の指定治療期間の終了時に検査した。ＢＶの診断に関する上 記の４つの標準臨床基準のうちの３つの存在は治療の失敗を示した。ＢＶの診断 に関する上記の４つの標準臨床基準のうちの３つの欠如は治療の合格を示した。

また、夫々の愚者を、治療の結果としての局所または全身の副作用の存在につい て検査した。

３日間の治療に於いて、治療した１０人の愚者につき、７０％の成功率を観察し た。

７日間の治療に於いて、治療した１１人の患者につき、１００％の成功率を観察 した。

これらの試験中に局所または全身の副作用は、どの愚者にも報告されなかった。

３日間の治療シリーズからのデータを下記の表■及びＶに示す（表題を参照のこ と）。

７日間の治療シリーズからのデータを下記の表■及び■に示す（表題を参照のこ と）。

表■ ０．７５％のメトロニダゾールゲルで３日間治療された順−ノ　シス、帛　に　 る　Ｈイ 膣ｐＨ １５，５４，０４，５４，５ ２５，５４，５３，５４，５ ３５，５４，５４，５測定せず ４　５．５　４．５　４．０　４．０ ５　４．５　４．０　４．０　４．０ ６　４．５　４．５　４．５　終了 ７　４．５　４．０　４．５　終了 ８　５．５　４．０　４．０　４．０ ９　５．０　３．７５’　４．２５”　測定せず１０　５．５　４．０　４．０ 　５．５ｎ＝ｋＯｎ−１０ｎ−１０ｎ−１０ｎ−６コこ−５，１５コこ＝４．１ Ｂ　＞こ−４，１８５こ−４，４２１３，５〜４．０の範囲として報告 ２４．０〜４．５の範囲として報告 表　■ ０．７５％のメトロニダゾールゲルで７日間治療されたバジノシス患者に関する 膣Ｈ 膣ｐＨ ５５，８３，７５”’　４．０ ｎ＝１３　ｎ＝１３　ｎ−１２ｎ−１０ｘ　＝５．２　７−４．０　Ｙ−４，３ （１）　３．５〜４．０の範囲として報告実施例１２−臨床試験： 膣トリコモナス治療 上記の実施例１のゲル組成物を使用して、膣トリコモナス怒染を示す二人の女性 患者を夫々７日間にわたってメトロニダゾールの合計投薬量わずかに５２５１１ Ｉｇで治療した。夫々の愚者に毎日２回３．７５ｍｇの単位投束蓋のメトロニダ ゾールを投与した。

−人の愚者は、最後の治療口の１１日後に第２回目の追跡検査で治療が成功した と考えられた。

第二の愚者は、最後の治療の１８日後に第２回目の追跡検査で治療が失敗したと 考えられた。このような失敗が有効でない治療、ひいては再発によるものである か、または性的パートナ−からの再感染によるものであるか否かは、決定されな かった。

この奨励の限られたデータに基いて、膣ｐＨを調節し維持し得る製剤中に送出さ れる低投薬量のメトロニダゾールの同じ組合せが膣トリコモナス感染の治療にを 効であることが明らかである。

表■ ０．７５％のメトロニダゾールで７日間治療されたトリコモナス「、−に　る　 の　・ 往診＃２　往診＃３ 愚者　最後の治療口　治療の成功　最後の治療口　治療の成功番号　以降の日数 　または失敗　以降の日数　または失敗ユ主念） １４（３９）　１　成功　１８　失敗 １５（２３）４　成功　１１　成功 以上の明細書は説明を目的とするものであり、限定として解すべきではない０本 発明の精神及び範囲内にあるその他の変化が可能であり、それらは当業者に明ら かである。

髪主文献上 アムセルＲ，クリンチロウＣＷ１スピーゲルＣＡ、チェノＫＣ５。

エスチェンバフハＤ、スミスＫ、ホルメスＫＫＮ、Ｓ、　Ｍ、ファインゴールド 、Ｗ、　Ｌ、ジョージ及びＲ，Ｄ、ロルフ編集、’Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ 　ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ　、　ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ、　ａｎｄ　ａａｏ ｘｉｃｉｌｌｉｎｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｂａｃｔｅｒｉ ａｌ　ｖａｇｉｎｏｓｉｓ　（ｎｏｎｓｐｅｃｔｆｉｃｖａｇｉｎｉｔｉｓ）： 　ｐｏｓｓｉｂｌｅ　ｅｘｐｌａｎａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｇｒｅａｔｅ ｒ　ｅｆｆｉｃａｃｙｏｆ　ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ″第１回米国メトロニ ダゾール第１回合議録。

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バイオメディカル・インフォメーシヨン・コーポレーシヨン、１９８２年。

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ミードＰＢ、）ムソンＪＬ、レジャーＷＪ、ニスチェンバソバＤＡ著、”　Ｅｓ ｔａｂｌｉｓｈｉｎｇ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｖａｇｉｎｏｓｉｓ　”　Ｃｏｎ Ｌｅｍｐ　ＯＢ／ＧＹＮ、２７巻、１８６〜２０３頁、１９８６年２月。

ビータースＭ、ビオソトＰ著、”　Ａｄｈｅｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｇａｒｄｎｅｒｅ ｌｌａｖａｇｉｎａｌｉｓ　ｔｏ　ｖａｇｉｎａｌ　ａｐｉｔｈｅ！ｉａｌ　ｃ ｅｌｌｓ：　ｖａｒｉａｂｌｅｓ　ａｆｆｅｃｔｉｎｇａｄｈｅｓｉｏｎ　ａｒ ＋＋ｊ　１ｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｂｙ　ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ’　Ｇｅｎ １ｔｏｕｒ　ｉｎ　Ｍｅｄ６１巻、３９１〜３９５頁、１９８５年。

フエイファ−ＴＡ、フォーンスＰＳ、ダルフィーＭＡ、ポロツク）（Ｍ、ホルメ スＫＫ著、’Ｎｏｎ５ｐｅｃｉｆｉｃ　ｖａｇｉｎｉｔｉｓ　：　ｒｏｌｅ　ｏ ｆＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　ｖａｇｉｎａｌｉｓ　ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ 　ｗｉｔｈ　ａｌｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ　ＮｅｖＥｎｇＪＭｅｄ、２９８巻 （２６）、１４２９〜１４３４頁、１９７８年。

バートンＡ％／’ンナＪＨ，モースＤＬら著、’Ａｎ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏ ｆ　ｓｉｎｇｌｅ　ｄｏｓｅ　ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ　ｔｒｅａｔ＋ｎｅ ｎｔ　ｆｏｒ　Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａｖａｇｉｎａｌｉｓ　ｖａｇｉｎｉｔｉ ｓ″０ｂｓｔｅ　Ｇｙｎｅｃｏｌ、　６４４！、２７１頁、１９８４年。

レインＭＦ！’νｕｌｖｏｖａｇｉｎｉｔｉｓ　ａｎｄ　ｃｅｒｖｉｃｉｔｉｓ 　’、マンデルＧＬ、ダグラスＲＧ、ベネントＴＥ績集、Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ 　ａｎｄ　Ｐｒａｃ−ｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ ｓ　％第２編、ニューヨーク、ジョン・ウィリイ・アンド・サンプ・インコーポ レーション出版、７２９〜７３８頁。

ロビーＭＯ、スイ−）ＲＬ著、”Ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ　ｕｓｅ　ｉｎ　 ｏｂｓｔ−ｅｔｒｉｃｓ　ａｎｄ　ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ　：　Ａ　ｒｅｖｉｅ ｗ”　Ａ＋ｎ、　Ｊ、　０ｂｓｔｅｔ、　Ｇｙｎｅｃｏｌ。

１４５巻、８６５〜８８１頁、１９８３年。

スカヒーンＡ２ンルワンｊ著、”Ｖａｇｉｎａｌ　Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉ　 ｉｎｈｉｂｉｔ−ｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｏｆ　Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ　ｖａ ｇｉｎａｌｉｓ、　ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒｂａｃｔｅｒｉ ａｌ　５ｐｅｃｉｅｓ　ｃｕｌｔｕｒｅｄ　ｆｒｏｍ　ｖａｇｉｎａｌ　ｃｏｎ ｔｅｎｔ　ｏｆ　１１ｏｍｅｎｗｉｔｈ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｖａ（ｉｎｏｓ ｉｓ″　Ａｃｔａ　Ｐａｔｈ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ　ｉｓｎ＋ｕｎｏｌＳｃａｎ ｄ　、　５ｅｃｔｉｏｎ　Ｂ　、９４　巻、３９９〜４０３頁、１９８６年。

スターフェルトＦ、グンダーセンＴＪ、ハルソスＡＭ、バーリンＣ、ヨハンセン ＡＣ、ノーガードＫＭ、エングＪ著、′Ａｓｕｒｖｅｙ　ｏｆ　ｇｅｎｉｔａｌ 　１ｎｆｅｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ａｔｔｅｎｄｉｎｇ　ａｌ 、　ｃｉｉｎｉｃ　ｆｏｒ　５ｅｘｕａｌｌｙ　ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｄ　ｄｉ ｓｅａｓｅｓ”　５ｃａｎｄ　Ｊ　ＩｎｆｅｃｔＤｉｓ、　４０巻、５３〜５７ 頁、１９８３年。

スウェドバーグＪ、ステイナーＪＦ、ディスＦ１ステイナーｓ１ドリガーズＤＡ 著、’Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　ｓｉｎｇｌｅ　ｄｏｓｅ　ｖｅｒｓｕｓ　 ｏｎｅｗｅｅｋ　ｃｏｕｒｓｅ　ｏｆ　ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ　ｆｏｒ　 ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ　ｂａｃｔｅｒｉａｌｖａｇｉｎｏｓｉｓ’　ＪＡＭＡ 、　２５８巻（８）、１０４６〜１０４９頁、１９８５年。

トラテンＰＡ、アムセルＲ１ポールズＪ１ビオットＰ、ポルメスＫＫ著、”５ｅ ｌｅｃｔｉｖｅ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｈｕｍａｎ　ｂｌｏｏｄ　ｆｉｌ ａｇｅｎｍｅｄｉａ　ｆｏｒ　１ｓｏｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　［１ａｒｄｎｅｒｅ ｌｌａ　ｖａｇｉｎａｌｉｓ”　Ｊ　ＣｈｉｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌ　、１５巻、 １４１〜１４７頁、１９８２年。

Ｑ、０　２５　５．０　７５　１０．０　１２３　＋５．０　１７５　２０．Ｏ ｎ５塩基のミリ当量数 塩基のミリ当量数

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．生理学上許される媒体中に緩衝系と一緒に唯一の活性成分としてメトロニダ ゾールを含むこと、上記の緩衝系が約３〜約４．２５の範囲の緩衝ｐＨ値を組成 物に与え得ることを特徴とする膣炎の治療に通した組成物。 ２．メトロニダゾールの量が組成物の合計重量基準で少なくとも約０．１重量％ である請求の範囲１項に記載の組成物。 ３．上記の緩衝ｐＨ値が約４である請求の範囲１項に記載の組成物。 ４．上記の生理学上許される媒体が上記の緩衝系及び上記のメトロニダゾールを 懸濁及び／または溶解する油である請求の範囲第１項に記載の組成物。 ５．油中水エマルション及び水中油エマルションからなる群から選ばれたエマル ションである請求の範囲１項に記載の組成物。 ６．無水であるが水溶性である請求の範囲１項に記載の組成物。 ７．ゲル投薬形態である請求の範囲１項に記載の組成物。 ８．坐薬投薬形態である請求の範囲１項に記載の組成物。 ９．錠剤投薬形態である請求の範囲１項に記載の組成物。 １０．フォーム投薬形態である請求の範囲１項に記載の組成物。 １１．上記の生理学上許される媒体が水であり、上記のメトロニダゾール及び緩 衝系がその中に分散される請求の範囲１項に記載の組成物。 １２．約２０〜約５００ｍｇの範囲の量のメトロニダゾールを含む単位投薬の形 態である請求の範囲１項に記載の組成物。 １３．上記の組成物を周囲条件で実質的に非流動状態に保つのに少なくとも充分 な粘度を有する請求の範囲１項に記載の組成物。 １４．存在する緩衝系が約３．７５〜約４．２５の範囲の緩衝ｐＨ値を与える請 求の範囲１項に記載の組成物。 １５．遊離カルボン酸基及び約１，２５０，０００〜約４，０００，０００ダル トンの範囲の分子量を有するゲル化された親水性で水分散性のポリアクリル酸ポ リマーに分散された唯一の活性成分としてのメトロニダゾール； ゲル組成物に約３．７５〜約４．２５の範囲のｐＨをもたせるのに充分な塩基； 及び 上記のメトロニダゾール及び上記の塩基用の水性溶媒を含むことを特徴とする膣 炎の膣内治療に適したゲル組成物。 １６．存在するメトロニダゾールの濃度が上記の組成物の合計重量を基準として 少なくとも約０．１重量％てある請求の範囲１５項に記載の組成物。 １７．メトロニダゾールの濃度が上記の組成物の合計重量を基準として約０．２ ５重量％〜約１．０重量％の範囲である請求の範囲１５項に記載の組成物。 １８．上記のメトロニダゾールの濃度が上記の組成物の合計量量を基準として約 ０．７５重量％である請求の範囲１５項に記載の組成物。 １９．上記のポリマーが上記の組成物の合計重量を基準として約０．２重量％〜 約７重量％の範囲で存在する請求の範囲１５項に記載の組成物。 ２０．上記のポリマーが上記の組成物の合計重量を基準として約０．５重量％〜 約２．５重量％の範囲で存在する請求の範囲１５項に記載の組成物。 ２１．上記のポリマーが上記の組成物の合計重量を基準として約２重量％の量で 存在する請求の範囲１５項に記載の組成物。 ２２．上記のゲル組成物が更に可溶化剤を含む請求の範囲１５項に記載の組成物 。 ２３．上記の可溶化剤がプロピレングリコールであり、上記の組成物の合計重量 を基準として約２重量％〜約５重量％の範囲の量で存在する請求の範囲１８項に 記載の組成物。 ２４．上記のプロピレングリコールが上記の組成物の合計重量を基準として約３ 重量％の量で存在する請求の範囲２３項に記載の組成物。 ２５．上記のゲル組成物が更に防腐剤を含む請求の範囲１５項に記載の組成物。 ２６．上記の防腐剤が少なくとも一種のパラベンを含む請求の範囲２５項に記載 の組成物。 ２７．上記の防腐剤が上記の組成物の合計重量を基準として約０．０８重量％の 量で存在するメチルパラベン及び約０．０２重量％の量で存在するプロピルパラ ベンから実質的になる請求の範囲２６項に記載の組成物。 ２８．上記のゲル組成物が上記の組成物の合計重量を基準として約０．０１重量 ％〜約０．１重量％の範囲の量のエチレンジアミンテトラ酢酸を更に含む請求の 範囲１５項に記載の組成物。 ２９．約２０〜約４０ｍｇの上記のメトロニダゾールを含む単位投薬形態である 請求の範囲１５項に記載の組成物。 ３０．約３７．５ｍｇのメトロニダゾールを含む単位投薬形態である請求の範囲 １５項に記載の組成物。 ３１．生理学上許される媒体中に緩衝系（この緩衝系は約３〜４．２５の範囲の 緩衝ｐＨ値を与え得る）と一緒にメトロニダゾールを唯一の活性成分として含む 組成物の治療有効量を患者の膣に導入することを特徴とする入間の患者の膣炎の 治療方法。 ３２．上記の組成物が約３．７５〜約４．２５の範囲のｐＨ値に緩衝される請求 の範囲３１項に記載の方法。 ３３．上記の組成物中のメトロニダゾールの濃度が組成物の合計重量基準で少な くとも約０．１重量％である請求の範囲３１項に記載の方法。 ３４．上記の導入が３日〜１０日の期間にわたって毎日１回〜３回行なわれ、こ うして送出される毎日の合計投薬量がメトロニダゾール約５０〜約５００ｍｇの 範囲である請求の範囲２８項に記載の方法。 ３５．上記の生理学上許される媒体が上記のメトロニダゾール及び上記の緩衝系 を懸濁及び／または溶解する油を含む請求の範囲３１項に記載の方法。 ３６．患者に投与されるメトロニダゾールの合計投薬量が約３００ｍｇ〜約５， ０００ｍｇである請求の範囲３１項に記載の方法。 ３７．患者に投与されるメトロニダゾールの合計投薬量が約３７５ｍｇである請 求の範囲３１項に記載の方法。 ３８．活性成分として治療有効濃度のメトロニダゾール；遊離カルボキシル基及 び約１，２５０，０００〜約４，０００，０００ダルトンの範囲の分子量を有す るゲル化された親水性で水分散性のポリアクリル酸ポリマー；及び 約３．７５〜約４．２５の範囲の緩衝ｐＨを有する、メトロニダゾール用の水性 溶媒 により構成された水性ゲル組成物の治療有効量を患者の膣に導入することを特徴 とする人間の患者の膣炎の治療方法。 ３９．上記のゲル組成物中のメトロニダゾールの濃度が組成物の合計重量基準で 少なくとも約０．１重量％である請求の範囲３８項に記載の方法。 ４０．上記のゲル組成物中のメトロニダゾールの濃度が上記の組成物の合計重量 を基準として約０．２５重量％〜約１重量％の範囲である請求項３８に記載の方 法。 ４１．上記のゲル組成物中のメトロニダゾールの濃度が上記の組成物の合計重量 を基準として約０．７５重量％である請求の範囲３８項に記載の方法。 ４２．上記のゲル組成物中で、上記のポリマーが上記の組成物の合計重量を基準 として約０．２重量％〜約７重量％の範囲で存在する請求の範囲３８項に記載の 方法。 ４３．上記のゲル組成物中で、上記のポリマーが上記の組成物の合計電量を基準 として約０．５重量％〜約２．５重量％の範囲で存在する請求の範囲３８項に記 載の方法。 ４４．上記のゲル組成物中で、上記のポリマーが上記の組成物の合計重量を基準 として約２重量％の量で存在する請求の範囲３８項に記載の方法。 ４５．上記のゲル組成物が更に可溶化剤を含む請求の範囲３８項に記載の方法。 ４６．上記のゲル組成物中で、上記の可溶化剤がプロピレングリコールであり、 上記の組成物の合計重量を基準として約２重量％〜約５重量％の範囲の量で存在 する請求の範囲４５項に記載の方法。 ４７．上記のゲル組成物中で、上記のプロピレングリコールが上記の組成物の合 計重量を基準として約３重量％の量で存在する請求の範囲４６項に記載の方法。 ４８．上記のゲル組成物が更に防腐剤を含む請求の範囲３８項に記載の方法。 ４９．上記のゲル組成物中で、上記の防腐剤がパラベンである請求の範囲４８項 に記載の方法。 ５０．上記のゲル組成物中で、上記の防腐剤が上記の合計重量を基準として０． ０８重量％の量のメチルパラベン及び約０．０２重量％のプロピルパラベンを含 む請求の範囲４８項に記載の方法。 ５１．上記のゲル組成物が上記の組成物の合計重量を基準として約０．０１重量 ％〜約０．１重量％の範囲のエチレンジアミンテトラ酢酸を更に含む請求の範囲 ３８項に記載の方法。 ５２．上記の治療有効量が約２０ｍｇ〜約５００ｍｇのメトロニダゾールを含む 上記の水性ゲル組成物の単位投薬量を含む請求の範囲３８項に記載の方法。 ５３．上記の単位投薬量が約３７．５ｍｇのメトロニダゾールを含む請求の範囲 ５２項に記載の方法。 ５４．上記の単位投薬量が約２０〜約４０ｍｇのメトロニダゾールを含む請求の 範囲５２項に記載の方法。 ５５．生理学上許される媒体中の緩衝系から実費的になること、上記の緩衝系が 約３〜４．２５の範囲の緩衝ｐＨ値を組成物に与え得ることを特徴とする膣酸性 化剤組成物。 ５６．生理学上許される媒体がゲルである請求の範囲５５項に記載の膣酸性化剤 。 ５７．生理学上許される媒体が坐薬である請求の範囲５５項に記載の膣酸性化剤 。 ５８．生理学上許される媒体が錠剤である請求の範囲５５項に記載の膣酸性化剤 。 ５９．生理学上許される媒体がフォームである請求の範囲５５項に記載の膣酸性 化剤。 ６０．生理学上許される媒体がクリームである請求の範囲５５項に記載の膣酸性 化剤。