PL164128B1 - Sposób wytwarzania srodka do leczenia zapalenia pochwy i rzesistkowicy PL PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania srodka do leczenia zapalenia pochwy i rzesistkowicy opartego na metronidazolu, znamienny tym, ze metronidazol, jako jedyna substancje czynna, konta- ktuje sie z ukladem buforowym nadajacym pH w zakresie 3 do 4,25 w fizjologicznie dopuszczalnym srodowisku. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania środka do leczenia bakteryjnego zapalenia pochwy i rzęsistkowicy (bacterial vaginosis i trichomoniasis).

Bakteryjna zapalenie pochwy, określane dalej skrótem BV, związane jest ze zwiększoną ilością wydzieliny pochwowej o zgniłym rybim zapachu. pH pochwy jest podwyższone w stosunku do normalnego zakresu (pH = 3-4) do wartości pH = 4,7. Zapach i podwyższone pH spowodowane Jest wysokim poziomem amin, zwłaszcza trimetyloaraany, w pochwie. Aminy te ulatniają się przy podwyższeniu pH, np. przy dodaniu KOH lub reakcji z nasieniem. Wydzielina pochwowa ma jednolity wygląd, w przeciwieństwie do kłaczkowatej wydzieliny obserwowanej przy Candida vaginitis.

W przeciwieństwie do Candidiasis i trichomoniasis, przy BV nie obserwuje się na ogół swędzenia. Badanie mikroskopowe mokrej próbki (wet mount) wydzieliny pochwowej przy BV wykazuje brak leukocytów o jądrach różnokształtnych, określanych dalej skrótem PMN. Odwrotnie, obecność wielu PMN w wydzielinie pochwowej wskazuje na rzęsistkowicę, rzeżączkę lub chlamydial cervicitis.

Jest sprawą kontrowersyjną jaki drobnoustrój wywołuje BV. Gardnerella vaginalis została wyizolowana u 98% kobiet chorych na BV, ale obserwowano ją również u mniejszej liczby jako normalną florę pochwową u kobiet bezobjawowych, z częstością występowania do 68% (Totten 1 in., 1982).

W przypadkach występowania wyższych stężeń Gardnerella obserwuje się znaczny spadek ilości Lactobacilli w porównaniu do normalnej pochwy. Normalna flora bakteryjna złożona je3t głównie z gatunku Lactobacillus, przy średnim pH=4,0 (Hill Embil, 1986; Bortlelt i Polk, 1984). To niskie pH sprzyja wzrostowi i utrzymywaniu się kwasochłonnych Lactobacilli (anaerobowych i ewentualnie anaerobowych bakterii Gram-dodatnich), które dominują w normalnej florze w stężeniach o a

1()0-109 Lactobacilli/ml wydzieliny pochwowej (Larsen i Galask, 1982; Rein, 1985). Nie wiadomo, czy spadek ilości Lactobacilli pozwala na mnożenie się Gardnerella czy też zwiększona liczba Gardnerella w rzeczywistości hamuje wzrost Lactobacilli. W każdym przypadku, jeżeli dominującym drobnoustrojem w mokrej próbce (wet mount) nie jest Lactobacilli, należy podejrzewać BV.

Przy BV obserwowano też przerost innych drobnoustrojów. Również silnie związane z BV są Mycoplasma hominis i anaerobowe bakterie, włącznie z Bacteroides, Peptococcus i Mobiluncus (Eischeubach i in., 1988). Mogą występować też przy BV przerosty G. vaginalis i anaerobowych 1000-100 000-krotnie częściej niż normalnie. Nie wiadomo też, czy bakterie anaerobowe są wynikiem zmniejszonych ilości Lactobacilli czy też są ona odpowiedzialne za to zmniejszenie. Organizmy te są jednak obecne w stężeniach, które należy uważać za chorobotwórcze (Mead i in., 1986).

Przy 8V obserwuje się w mokrej próbce (wet mount) charakterystyczne nienormalne komórki, zwane clue cells. Komórki te stanowią komórki nabłonkowe pochwy tak grubo pokryte otaczającymi je bakteriami, że ich granice na obwodzie są zaciemnione (Eschenbach i in., 1988).

Peeter i Plot (1985) opracowali model doświadczalny przylegania G. vaginalis do komórek nabłonkowych pochwy, przez co tworzą się clue cells.

Stosując ten model stwierdzono, że optymalne pH dla przylegania in vitro było w zakresie 5 do 6 (pH pochwy z bakteryjnym zapaleniem), natomiast przyleganie było ograniczone przy pH 3 do 4, które jest normalnym pH płynu pochwowego u zdrowych kobiet. Jeśli stwierdzenie to jest również prawdziwe in vivo, to wzrost pH w pochwie jest prawdopodobnie wstępnym warunkiem w patogenezie 8V i prawdopodobnie poprzedza tworzenie się patognomonicznych komórek określanych jako clue cells.

Sugerowano aktywność przeciwbakteryjną Lactobacilli przeciw innym drobnoustrojom (Mardh i Soltesy, 1983). Skavin i Sylwan (1986) stwierdzili, że szczepy Lactobacilli hamowały w hodowlach in vitro wzrost szczepów bakteryjnych związanych z BV i izolowanych u kobiet z BV. Badane

164 128 szczepy bakteryjne obejmowały Mobiluncus mullers. Mobiluncus curtisil. G. vaginalis. Peptococcus spp.. Peptococcus asaccharolyticus. Peptostreptococcus anerobius. anaerobowe, Gram-dodatnie ziarenkowce i Bacteroides sp.

Stwierdzili też, Ze najniższe pH, które pozwala na widzialny pod mikroskopem wzrost tych szczepów bakteryjnych było w zakresie pH = 5,0 - 5,5. Dane te potwierdzają znaczenie ustalania i utrzymywania obecności normalnej flory bakteryjnej, zdominowanej przez Lactobacillus oraz ustalania i utrzymywania pH środowiska koniecznego dla ich wzrostu i hamowania innych bakterii związanych z 8V.

Stawia się kliniczną diagnozę BV jeżeli obecne są trzy lub więcej z następujących czterech klinicznych kryteriów: 1) jednolita wydzielina; 2) pH 4,7; 3) rybny zapach aminy po dodaniu 10% KOH do wydzieliny; 4) obecność nabłonkowych clue cells, stanowiących więcej lub 20% nabłonkowych komórek pochwowych (Eschenbach i in., 1988).

Skuteczność metronidazolu w leczeniu BV i rzęsistkowicy jest znana. Wykazano znaczną skuteczność (zasadniczo 100%) dla metronidazolu, podawanego w ilości 500 mg doustnie, dwa razy dziennie, przez 7 dni. Wielokrotnie donoszono o stopniach wyleczenia 80-90% przy podawaniu doustnym. (Pheiffer et al., 1978; Balsdon et al., 1980; Eschenbach et al., 1983; Purdon et al., 1984; Charles et al., 1985; Swedberg et al., 1985; Malouf et al., 1981; Amsel et al., 1982; Hagstrom oraz Lindstedt, 1983; Mead et al., 1986).

W badaniach tych stosowano metronidazol doustnie w dawkach 400-500 mg dwa razy dziennie, przez 3-7 dni lub 2 g w pojedynczej dawce. Dotychczas przyjmowano powszechnie, że doustna podawanie metronidazolu przez 5-7 dni jest najskuteczniejsze w leczeniu BV; jednak takie leczenie BV nie jest popierane United States Food and Drug Administration (FDA). Center for Diseaze Control zaleca dawkę 500 mg metronidazolu, dwa razy dziennie przez 7 dni do leczenia BV (COC, 1985). Tylko jedna publikacja donosi o zastosowaniu leczenia BV dopochwowego metronidazolem (Bistoletti etal., 1986). Autorzy porównali leczenie doustne dawką 400 g metronidazolu dziennie, przez 7 dni, ze stosowaniem tabletek dopochwowych, zawierających 500 mg metronidazolu, raz dziennie, przez siedem dni.

W Merck Manual (15 wyd., 1987) stwierdzono na str. 244, że doustnie podawany metronidazol daje skuteczne leczenie kobiet, gdy podaje się go w pojedyńczej dawce 2 g, chociaż lek można też podawać przez iniekcję.

Niekorzystne reakcje wynikające z doustnego podawania metronidazolu mogą być jednakże rozległe. Dla metronidazolu, Modern Drug Encyclopedia (A. J. Lewis wydawca, publikowana przez Vocke Medical Books, New York, N.Y. (1979)), zawiera następujące zestawienie: Działanie uboczne: mdłości, ból głowy, brak łaknienia, wymioty, biegunka, niepokój w nadbrzuszu, kurcze brzuszne, zaparcia, metaliczny, ostry i nieprzyjemny smak, obłożony język, zapalenie języka, zapalenie jamy ustnej, obniżona liczba krwinek białych we krwi, zawroty głowy, brak koordynacji, ataksja, drgawkowe napady padaczkowe, drętwienie lub niedowład kończyn, przemijające bóle stawów, dezorientacja, rozdrażnienie, depresja, bezsenność, suchość w ustach, pochwie lub sromie kobiecym, swędzenie, bolesne lub trudne oddawanie moczu, zapalenie pęcherza moczowego, odczuwanie ciśnienia miednicowego, dysparenia, gorączka, wielomocz, niemożność utrzymania moczu, zmniejszenie pociągu płciowego, przekrwienie bierne nosa, zapalenie odbytnicy, ropomocz, niewytłumaczone ciemnienie barwy moczu. Spłaszczenie fali T może być widoczne na wykresie elektrokardiograficznym.

Potrzeba opracowania bezpiecznego i skutecznego leczenia BV (bez, np. skutków ubocznych związanych z doustnym podawaniem metronidazolu) staje się bardziej paląca, gdy występuje tendencja epidemiologiczna i możliwość wystąpienia poważnych następstw. Zakażenie pochwy przez G.vaginalis związane jest z możliwymi następstwami, takimi jak zapalenie miednicy, zapalenie śluzówki macicy i przedwczesny poród (Mead 1 in., 1906). Chociaż nie ma bezpośredniego dowodu łączącego BV z tymi chorobami, przerost rzędu 10000 - 100000 anaerobowych drobnoustrojów w pochwie może piowadzić do pewnych chorób narządów rodnych (Mead i in., 1986). Ponadto, w ostatnim dziesięcioleciu wystąpiła tendencja do spadku ilości rzeżączki i rzęsistkowicy, podczas gdy w tym samym czasie wystąpiło zwiększenie ilości tzw. niespecyficznych chorób narządów rodnych (Staerfelt i in., 1983). Następnie, BV jest przyczyną znacznie większej ilości stanów zapalnych niż Candida lub rzęsistkowica (Mead i in., 1986).

164 128

Poniewał problem BV stanowi problem zlokalizowany, stosowania dopochwowa metronidazolu w zasadzie powinno być klinicznie skuteczne. Ponadto, ponieważ przy stosowaniu dopochwowym inne organy podlegać będą znacznie niższemu lub niewykrywalnemu działaniu metronidazolu, jego działanie uboczne będzie zminimalizowane lub wyeliminowane.

Pożądanym leczeniem BV byłoby stosowanie środka dopochwowego, który dostarczałby minimalną skuteczną dawką metronidazolu, a Jednocześnie nastawiałby i utrzymywał pH pochwy około normalnego zakresu fizjologicznego.

Idealnym leczeniem byłoby więc stosowanie środka, który dostarczałby czynnik przeciwbakteryjny bezpośrednio do pochwy, jednocześnie nastawiając i utrzymując pH pochwy w normalnym zakresie fizjologicznym.

Leczenie dopochwowe metronidazolem BV było badana (Blstoletti et al., 1986). Autorzy porównali leczenie doustne przez podawanie po 400 mg metronidazolu rano i wieczorem przez 7 dni z leczeniem dopochwowym przez podawanie wkładu dopochwowego zawierającego 500 mg leku, co wieczór, przez 7 dni. Tak więc całkowita dawka podana doustnie wynosiła 5,6 g, zaś dopochwowo 3,5 g. Dane zebrane od 38 chorych, na których prowadzono badania, wykazały stopień wyleczenia, po 4 tygodniach po rozpoczęciu leczenia, na poziomie 15 z 19 (79%) dla grupy, którą leczono dopochwowo i 14 z 19 (74%) po leczeniu doustnym. Wyleczenie oznaczono na podstawia oznaczania pH, wydzieliny z pochwy, testu na aminę z 10% KOH i badania mokrego rozmazu na clue cells. Ci sami autorzy donieśli też, ta drobnoustroje wytwarzające mleczany (Lactobacilli i aerobowa Streptococci) znajdywano częściej po leczeniu dopochwowym niż doustnym i sądzili, że różnica ta może być spowodowana wyższym miejscowym stężeniem leku przy podawaniu dopochwowym. W związku z tym, stwierdzono niskie stężenie metronidazolu w płynie pochwowym po pojedynczym doustnym podaniu 2 g metronidazolu (0avis et al. 1984). Autorzy ci wywnioskowali, Że miejscowe podanie metronidazolu może być bardziej skuteczne w przywracaniu normalnej mikroflory w pochwie). Nie stwierdzono objawów ubocznych przy podawaniu dopochwowym metronidazolu w postaci 500 mg wkładu. Chociaż badanie to wykazało skuteczność podawanego dopochwowo metronidazolu, badacze ci ciągle stosowali dużą dawkę (3,5 g) i nie próbowali nastawiać i regulować pH pochwy.

Tak jak BV, również zakażenia Trichomonas yaginalis u kobiet powodują objawy, jak nienormalna wydzielina i zapach, poza tym świąd, bolesność stosunku płciowego lub bolesne i trudna oddawanie moczu (Hager et al., 1980). Oiagnoza wymaga identyfikacji drobnoustroju przez mikroskopowe badania wydzieliny. Występuje obecność szarej lub żółto-szarej wydzieliny, pH wydzieliny wynosi powyżej 4,5 a test na lotne poliaminy wydzielające zapach (Mc Cue, 1989) Jest pozytywny. Podwyższone pH pochwy sprzyja wzrostowi rzęsistka. Fout i Kraus (1980) donieśli, że pH pochwy powyżej 4,5 Jest związane i wskazuje na zakażenie rzęsistkiem. Leczenie polega na ogół na doustnym podawaniu metronidazolu, zaakceptowanym przez FOA. Leczenie miejscowe uważa się za mniej skuteczne (Robbie i Sweet, 1983, Mc Cue, 1989).

Gdy nie pomaga leczenie doustne opornego przypadku, zaleca się łączne leczenie, doustne i miejscowe (dopochwowe) metronidazolem (Fouts i Kraus, 1980). Autorzy ci polecili całkowitą dawkę 14 g - 42 g metronidazolu doustnie razem z 500 mg dawką dzienną dopochwowo lub co drugi dzień do 14 dni.

Oczywiście, pożądana byłaby alternatywa tej krańcowo wysokiej dawki.

Ze względu na niską rozpuszczalność metronidazolu w wodzie opracowano różne środki oparte na oleju, zawierające metronidazol. Są to na ogół albo kremy (emulsja olej w wodzie) lub maści (środki na podstawia wazeliny), w których matronidezol jest rozpuszczony lub zawieszony w fazach olej/woda.

Rumuński opis patentowy nr 80 363, opisuje żel dopochwowy z antybiotykiem o działaniu przeciwzapalnym. 2el ten zawiera metronidazol, nystatynę i inne środki przeciwbakteryjne, wybrane z grupy obejmującej nitrofural, chloramfenikol, tetracyklinę i camezulene lub octan heksoΓΗ * estrolu, które wprowadzono do Carbopol 940 to jest tworzącego żel polimeru kwasu poliakrylowego produkcji B. F., Goodrich, Cincinnati, Ohio.

Powyższy żel ma tę wadę, że zawiera, poza matronidezolam, różne aktywne środki antybiotykowe, przaciwbektaryjne i przeciwgrzybicze. 2el ten działa więc w pochwie w szerokim zakresie, na zasadzie ogólnego niszczenia i niszczy nie tylko szkodliwe bakterie związane z zapaleniem pochwy, ale również i pożyteczna bakterie, jak Lactobacilli i inne bakterie wytwarzające mlaczany, (aerobowa Streptococci), które są obecne w normalnej pochwie.

164 128

Poza tym, preparat żelowy znany z rumuńskiego opisu patentowego jest wytwarzany przy pH 6 do 6,5. Stosowanie takiego dopochwowego preparatu jest często pozostawiane do rozstrzygnięcia z punktu widzenia bezpiecznego leczenia BV lub rzęsistka, ponieważ pozostawia leczoną pochwę w nienormalnych warunkach, i możliwe jest jej ponowne zakażenie innymi drobnoustrojami.

Znany handlowy dopochwowy preparat metronidazolu dostępny na międzynarodowym rynku do stosowania jako rzęsistkobójczy, lecz nie w Stanach Zjednoczonych Ameryki, jest wytwarzany przez Rhone-Poulenc Pharma Inc. z Montrealu, P.Q., Kanada. Ten preparat ma postać kremu, który zawiera 500 mg metronidazolu w stosowanej dawce (5 g). Zalecana dawka dla zakażenia rzęsistkiem stanowi jedną lub dwie dawki dziennie przez 10 do 20 dni. Tym samym, całkowita zalecana dawka wynosi od 5 do 20 g metronidazolu. pH tego preparatu było badane przez niezależne laboratorium i wykazało wartość pH 6.1.

Dotychczas nie wytwarzano preparatów, na bazie metronidazolu do leczenia dopochwowego przy fizjologicznym pH pochwy (to jest, w pH w zakresie od około 3 do około 4,25). Poza tym, żaden ze znanych preparatów nie zapewnia skutecznego leczenia BV lub zakażenia rzęsistkiem z mniejszymi niż wielokrotne gramowe dawki metronidazolu.

W dalszym ciągu istnieje potrzeba bezpiecznego i skutecznego leczenia stanów zapalnych pochwy takich jak bakteryjne zapalenie pochwy i zakażenie rzęsistkiem, przy niskiej, bezpiecznej dawce i dzięki któremu uzyskuje się w pochwie środowisko niezbędne do wzrostu i utrzymywania bakterii wytwarzających mleczany.

Niniejszy wynalazek umożliwia bezpieczne i skuteczne, stosunkowo nisko-dawkowe leczenie pochwy ludzkiej, która jest dotknięta BV lub rzęsistkiem, wspólnie określanymi jako zapalenie pochwy. Wynalazek zapobiega również potrzebie doustnego lub dożylnego podawania metronidazolu, które może prowadzić do niepożądanych skutków ubocznych, jak wspomniano powyżej.

Metoda leczenia obejmuje wprowadzanie do takiej dotkniętej chorobą pochwy, terapeutycznie skutecznej ilości metronidazolu w buforowanej kompozycji farmaceutycznej mającej wartość pH w zakresie od 3 do 4,24, korzystnie 3,75 do 4,25. Niniejsza metoda nie tylko zapewnia skuteczne, stosunkowo nisko-dawkowe leczenie zapalenia pochwy, lecz również pobudza korzystne i skuteczne przywrócenie normalnej mikroflory w pochwie, takiej jak Lactobacilli i tlenowce Streptococcl. Tak więc wynalazek umożliwia nie tylko skuteczne leczenie zapalenia pochwy, lecz również bezpieczne leczenie, ponieważ pozostawia leczoną pochwę w normalnym stanie zdolnym do przezwyciężenia i odpornym na przyszłe zakażenia drobnoustrojami. Żadne inne znane leczenie zapalenia pochwy nie przynosi takiej korzyści.

środek wytwarzany sposobem według wynalazku zawiera metronidazol jako jedyną substancję czynną wraz z układem buforowym w fizjologicznie dopuszczalnym środowisku. Układ buforowy zapewnia utrzymanie pH na poziomie w zakresie około 3 do około 4,25, korzystnie 3,75 do około 4,25

Sposób wytwarzania takiego środka według wynalazku polega na kontaktowaniu metronidazolu z układem buforowym nadającym pH w zakresie około 3 do około 4,25 w fizjologicznie dopuszczalnym środowisku.

Korzystnie środki takie wytwarza się w postaci wodnych żeli, które zawierają metronidazol, zżelowany hydrofilowy i dyspergujący w wodzie kwas poliakrylowy zawierający wolne grupy karboksylowe, układ buforowy i wodny rozpuszczalnik metronidazolu i układu buforowego.

Tak wytworzone środki w kanale pochwy uwalniają metronidazol z równomierną i regulowaną szybkością i maaj przeełużonn działanie.

W korzystnym sposobie praktycznego wykorzystania wynalazku, środek zawierający me^ζπιΙζζ zol jako jedyny składnik aktywny razem z układem buforowym zdolnym do dostarczania buforowanej wartości pH w zakresie około 3,75 do 4,25, podaje się dopochwowo pacjentkom dotkniętym BV i/lub zakażeniem rzęsistkiem w całkowitej dawce około 375 mg eetzonadalolu, podawanej w dawkach jednostkowych co najmniej około 20 mg każda, jeden do dziesięciu dni. Ta dawka jest w przybliżeniu dziesięciokrotnie mniejsza niż stosowana poprzednio dla skutecznego leczenia eetzonidalnlee. Uważa się, że ta zmniejszona dawka jest związana z różnicą w oproowdzzaniu 1 uZlΣemywaniu pH.

Wiele innych zalet i cech miniejszego wynalazku stanie iię Ζζζ^^^θj olzoaistych wa oddsaawie następującego opisu korzystnych postaci wynalazku, towarzyszących przykładów, rysunków i załączonych zastrzeżeń patentowych.

Kzótki opis rysunków.

164 128

Na rysunkach tworzących część ujawnienia, fig. 1 stanowi graficzną ilustracją zdolności buforującej środka żelowego stosowanego w praktyce wynalazku, gdy jest miareczkowany względnie rozcieńczoną mocną zasadą a fig. 2 stanowi graficzną ilustrację zdolności buforującej środka żelowego z fig. 1, gdy jest miareczkowany względnie stężoną mocną zasadą.

Niniejszy wynalazek jest realizowany w praktyce przez wprowadzenie do dotkniętej chorobą pochwy terapeutycznie skutecznej ilości buforowanego środka metronidazolowego, takiego jak opisano i zilustrowano poniżej. Określenie pochwa stosowane w opisie oznacza łącznie obszar pochwy, włączając również srom i szyjkę. Również stosowane w opisie określenie dotknięta chorobą pochwa lub zapalenie pochwy obejmuje łącznie bakteryjne zapalenie pochwy, zakażenie rzęsistkiem i przyczynowymi drobnoustrojami wybranymi z grupy obejmującej pierwotniaki, bakterie beztlenowe i ich mieszaniny.

Stosowane w opisie określenie dawka jednostkowa lub postać dawki jednostkowej odnosi się do jednostek środka żelowego odpowiednich do stosowania jako dawki jednostkowe przez kobiety. Każda dawka jednostkowa zawiera wstępnie oznaczoną ilość metronidazolu obliczoną dla przynoszenia żądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z wymaganą zaróbką farmaceutyczną.

Oowolną dogodną postać dawki jednostkowej można stosować w praktycznej realizacji wynalazku. Korzystną techniką jest wytłaczanie środka żelowego przez rurową nakładkę z naczynia zasobnikowego takiego jak strzykawka, tuba do wyciskania lub podobne do zaatakowanej chorobą pochwy. Objętość środka żelowego zawarta w jednym takim naczyniu jest dogodnie i korzystnie tak dobrana, aby stanowić pojedyńczą dawkę lub dwie dawki lub aby ułatwić podawanie żądanej regulowanej dawki pacjentce. Naczynie zasobnikowe jest pierwotnie zamknięte, lecz jest otwierane w czasie użytkowania. Jeżeli w naczyniu znajduje się więcej niż jedna dawka, naczynie jest korzystnie ponownie uszczelniane za pomocą odpowiednich środków zamykających.

Inną korzystną techniką pojedyńczą dawkę jednostkową.

jest stosowanie pojedyńczych tamponów zawierających planowaną

Tampon jest początkowo zamknięty, lecz jest otwierany w czasie stosowania przez rozerwanie, przecięcie lub podobnie, w żądanym miejscu w tamponie, po czym tampon jest wyciskany ręcznie tak, że zawartość jest podawana bezpośrednio.

Oawka lub całkowita ilość metronidazolu zawarta w dawce jednostkowej typowo wynosi co najmniej 20 mg i zwykle nie jest większa niż 500 mg. Typowa korzystna dawka jednostkowa w zaróbce żelowej jest w zakresie od 20 do 40 mg, w zaróbce w postaci kremu od 50 mg do 250 mg i w stałej zaróbce od 50 mg do 250 mg.

Taka dawka może być podawana jeden do trzech razy dziennie (to jest, w odstępach czasu w okresie 24 godzin) przez 3 do 10 dni. Całkowita dawka dzienna dostarczana w ten sposób może być w zakresie od 50 do 500 mg. W środku w postaci żelu, dawka dzienna około 80 mg jest dostateczna. Przy stosowaniu innych mediów dostarczających, korzystna jest stosunkowo wyższa dawka dzienna do około 500 mg. Zwykła całkowita dawka w środku otrzymanym sposobem według wynalazku jest w zakresie od 300 mg do 5000 mg. Korzystnym sposobem podawania jest stosowanie dawki jednostkowej 5 g żelu (dostarczającej dawkę 37,5 mg metronidazolu) podawanej dwa razy dziennie przez okres pięciu dni, przez co dostarcza się całkowitą dawkę około 375 mg. Ola fachowców w tej dziedzinie jest zrozumiałe, te powyższe poziomy dawek są podane tylko ilustracyjnie i wyższe i niższe dawki mogą być stosowane bez odbiegania od istoty i zakresu niniejszego wynalazku .

Takie dawki są znacznie niższe niż porównywalna dawka 7 g (500 mg b.i.d. stosowana przez 7 dni, co jest standardową dawką przy BV), jak aktualnie wykorzystywana i zalecana przez COC. Niska dawka dzienna szczególnie korzystnego środka żelowego stosowanego bezpośrednio w miejscu działania, zmniejsza ryzyko skutków ubocznych związanych z dawką i potencjalną aktywność ogólnoustrojową. Skuteczność tej nowej, niskodawkowej terapii uważa się za związaną z kombinacją swoistości miejsca, regulowanego uwalniania, dostosowania pH, regulowania środowiska w pochwie i zabezpieczeniem przed przywróceniem koniecznej normalnej flory pochwowej, to znaczy mikroorganizmów wytwarzających mleczany.

Jako składnik czynny w sposobie według wynalazku stosuje się 1-/2-hydroksyetylo/-2-metylo-5-nitroimidazol (metronidazol), który jest opisany w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 2 944 061 i jest handlowo dostępny.

164 128

Termin metronidazol stosowany w niniejszym opisie i w zastrzeżeniach obejmuje nie tylko 1-2-hydroksyetylo/-2-metylo-5-nitroimidazol, ale także jego analogi i pochodne (sole, estry, itd.), które są rozpuszczalne w fazie wodnej lub olejowej i które wykazują aktywność terapeutyczną. Fizjologicznie dopuszczalne środowisko jest wykorzystywane jako nośnik metronidazolu.

Przez fizjologicznie dopuszczalne środowisko należy rozumieć jedną lub więcej substancję o lepkości od cieczy aż do ciała stałego, która nie drażni pochwy. Może to być środowisko jednoskładnikowe oraz wieloskładnikowe. Przykłady składników obejmują wodę, olej, środki powierzchniowo czynne, środki konserwujące, środki ułatwiające penetrację itp. Korzystnie fizjologicznie dopuszczalne środowisko ma lepkość w warunkach otoczenia (np. 25*C, 1013 hPa), wraz z metronidazolem i układem buforowym rozpuszczonym i/lub zdyspergowanym w nim, co najmniej wystarczającą, aby środek utrzymać w stanie niepłynnym.

Przez układ buforowy lub bufor należy rozumieć środek rozpuszczający lub środki, które w roztworze wodnym stabilizują roztwór na zmiany pH podczas dodawania do roztworu kwasu lub zasady. Środki te które zapewniają odporność na zmiany pH od początkowej wartości w wyżej określonym zakresie, są dobrze znane. Np. pH 4,024 można uzyskać za pomocą 0,05 M roztworu ftalanu potasu. Podobnie pH około 4,0 uzyskuje się za pomocą układu buforowego kwas octowy-octan sodu. pH około 4,0 można także uzyskać np. za pomocą 50 ml 0,1 m wodoroftalanu potasu + około 0,1 ml 0,1 M HCl, a pH około 4,1 osiąga się z np. 50 ml 0,1 M wodoroftalanu potasu + około 1,3 ml 0.1 M NaOH. Dostępne są także różne inne bufory, które pozwalają na uzyskanie żądanego pH, np. DL-walina (pH 4,0) itp.

Buforowane środki zawierające metronidazol, które nadają się do wprowadzania dopochwowego i uzyskania żądanego działania leczniczego i żądanego fizjologicznego pH pochwy, można wytwarzać w dogodnej postaci, takiej jak zawiesiny, emulsje, przezroczyste i matowe żele, półstałe układy, w tym maści, pasty, kremy typu olej w wodzie (o/w), półstałe emulsje ze stałymi fazami wewnętrznymi, półstałe emulsje z płynnymi fazami wewnętrznymi, żele i sztywne pianki, czopki dopochwowe, tabletki itp.

Nośniki nadające się do stosowania w sposobie według wynalazku można sklasyfikować jak następuje:

1. oleiste podstawy lub maści, które całkowicie stanowią olej, np. petrolatum i układy olejów mineralnych

2. podstawy absorpcyjne: a) bezwodne oleiste układy, które absorbują wodę, b) układy emulsyjne typu woda w oleju (w/o) np. aquafor

3. podstawy emulsyjne typu woda w oleju (w/o)

4. podstawy emulsyjne typu olej w wodzie (o/w)

5. bezwodne rozpuszczalne w wodzie podstawy

6. wodne roztwory lub zawiesiny i/lub bez hydrożeli poprawiające lepkość

7. czopki/wkładki.

Wszystkie wyżej wymienione nośniki są znane, jednakże dla celów niniejszego wynalazku zamieszczamy dodatkowe szczegóły, przedstawione poniżej.

1. oleiste podstawy lub maści środki zawierające takie nośniki zawierają metronidazol i substancję półstałą opartą na węglowodorach zawierającą rozpuszczone i/lub zawieszone bakteriostatyki (środki konserwujące) i układ buforowy. W tych podstawach jako petrolatum można stosować węglowodory parafinowe o lepkości oleju mineralnego z wprowadzonym do nich izobutylenem, koloidalną krzemionką lub solami stearynianów o lepkości wosków parafinowych. Przykładem takiego układu jest białe i żółte petrolatum. Podstawy tego typu można wytworzyć przez wprowadzenie wysokotopliwych wosków do płynnych olejów mineralnych przez stopienie lub przez wprowadzenie polietylenu do oleju mineralnego w podwyższonej temperaturze. W tych podstawach można stosować polisiloksany (znane jako silikony), które zwykle mają lepkość w zakresie około 0,05 do 104 _cm . Grupy organiczne, które są s

przyczepione do polisilaksanów, korzystnie stanowią grupy węglowodorowe o niskim ciężarze cząsteczkowym, zawierające od 1 do 8 atomów węgla, takie jak niższe grupy alkilowe, niższe alkenylowe, fenylowe i fenylowe podstawione alkilem oraz fenylo- niższa alkilowa, taka jak benzylowa.

W takiej grupie, każda niższa grupa alkilowa lub alkenylowa ma 1 do 3 atomów węgla łącznie, tak jak w polimerze dimetylosiloksanu. Szczególny preeaaaa dla ukłauu olejoweoo jest zilustrowany w przykładach poniżej.

164 128

2. Podstawy absorpcyjne:

Podstawy absorpcyjne stosowane w tych buforowanych preparatach mogą stanowić układy olejowe, któze zawierają obok eetzonidazolu, składniki o zdolności do emulgowania znaczącej ilości wody. Można sporządzić emulsje woda w oleju (w/o), w których faza zewnętrzna ma charakter olejowy. środki kondezwueące/bakterinstatyka takie jak parabeny, układy buforowe, itd. mogą być wprowadzane do tych podstaw jako emulgowane roztwory wodne razem ze składnikiem aktywnym. Rozmaite dodatki są dogodnie stosowane jako emulgatory, i te obejmują lecz nie są ograniczone do cholesterolu, lanoliny (która zawiera cholesterol i estry cholesterolu i inna emulgatory), pochodnych lanoliny, wosku pszczelego, alkoholi tłuszczowych, alkoholi z tłuszczu z wełny, emulgatorów o niskiej HLB (równowaga hydrofobowo/lipofobowa) i dobrane jonowe i niejonowe środki powierzchniowo czynne, pojedy^m lub w kombinacji.

3. Podstawy emulsyjne woda w oleju (w/o):

Te preparaty mogą stanowić rozszerzenie ogólnej gzupy podstaw absorpcyjnych, któze są cieczami lub kremami. Mogą być one wytwarzane przez sporządzenie mieszaniny metronidazolu ze skład nikami fazy olejowej, bakteziostatykami/środkami konserwującymi i solami buforowymi, które są rozpuszczone lub zawieszone w niej i do której dodaje się wodę z wytworzeniem emulsji woda w oleju.

Kompozycje pokazane poniżej w przykładach stanowią ilustrację tych układów, lecz dla fachowców w tej dziedzinie jest oczywiste, że można zastępować, dodawać i/lub pomijać poszczegó^ ne składniki. Lista alternatywnych składników, które mogą być wprowadzane w tych przykładach jest podana poniżej.

4. Podstawy emulsyjne olej w wodzie (o/w):

Te układy stanowią półstałe emulsje, mikroemulsje lub piankowe układy emulsyjne zawierające eetzonidazol. Zwykle taki układ ma wygląd kremowej bieli. Zazwyczaj, wewnętrzna faza olejowa stanowi około 10% do około 40% wagowych kompozycji i faza zewnętrzna może zawierać 80% lub więcej wody. Faza olejowa może zawierać, lecz nie jest ograniczona do ZUugoUańcuchnwych alkoholi (cetylowego, stearylowego), długołańcuchowych estrów (mizystynianów^, palmitynianów, stearynianów), długołańcuchowych kwasów (palmitynowego, stearynowego), olejów roślinnych i zwierzęcych i dobranych wosków. Mogą one być spozządzone z anionowych, kationowych, niejonowych lub amfoteryclnych środków powierzchniowo czynnych lub z kombinacji, zwłaszcza niejonowych środków powierzchniowo czynnych. Poniższe przykłady stanowią ilustrację tych układów, lecz dla fachowców w tej dziedzinie będzie oczywiste, że można poszczególne składniki zastępować, dodawać lub pomijać. Lista alternatywnych składników jest podana poniżej.

5. Bezwodne podstawy rozpuszczalne w wodzie

Te układy obejmują roztwory lub zawiesiny eetrnnidazolu i pożądanego układu buforowego w glikolach takich Jak gliceryna, glikol polietylenowy, glikol propylenowy, które są zagęszczone hyZzoksypropylocelulnzą.

Poniższe przykłady ilustrują te układy. Dla fachowców w tej dziedzinie jest oczywiste, że poszczególne składniki można zastępować, dodawać i/lub pomijać. Lista alternatywnych składników które mogą być wprowadzane w tych przykładach kompozycji, jest podana poniżej.

6. Wodne roztwory lub zawiesiny:

Te układy można wytwarzać stosując metron^aml z lub bez hydzożell, jako dodatkiem poprawiającym lepkość. Gdy nie występują śzodki poprawiające lepkość, taką kompozycję można wytwarzać jako płukankę, która jest roztworem lub zawiesiną eetzolidαzolu i składników buforowych w wodzie. Ta gzupa nośników może korzystnie również obejmować micelazny snlubllllnwaly metronidaml razem z układem buforowym zawierającym wodę plus środek powierzchniowo czynny o stosunkowo wysokiej HLB.

MetroniZzzol można zestawiać w buforowane żele sporządzone ze środkami żelującymi.

Niektóre przykłady tych środków żelujących obejmują:

tworzywa celulozowe - metylocelulozę, kzzbnkdyeetylncelulnzę, hyZrnksyetylocelulnlę i hydroksypropylo^^lo^ polimery kationowe - PnlyquatezllumalO, pnlaeezycllą czwartorzędową sól amoniową hydzoksyetylocelulozy pzlezezgnoalą z epoksydem podstawionym grupą trieetyloaeαniową, i podobne

164 128 ku są opisane w Martin i Cook R.G. Harry, Cosmetics: Their polioksyalkileny i ich pochodne - poii.osyyetylnnaw//ooiiosyyprppylnnowe ssrry aaooilny polimery karboksywinyloww - usiycinwaaw polimery kwasu akrylowego, np. dostępne w handlu TM z B.F. Goodrich Co., Akron, Ohio, pod nazwą CARBOPOL¹ .

7. Wkłady 1 czopki dopochwowe

Czopki zawierające mweronldazol mogą mieć na przykład charakter olejowy, który topi się w temperaturze ciała lub mogą być oparte na glikolu polietylenowym, który rozpuszcza się w płynach pochwy. Dodatkowymi podstawami dla czopów są gliceryna i glicyrpaowaaa Żelatyna. Alternatywnie, substancje takie jak beta-laktoza, myernnidazoy i składniki układu buforowego można prasować w tabletki, które po włożeniu rozpuszczają się uwalniając tym samym buforowany układ mwernaldazolu.

Przykłady podane poniżej ilustrują takie układy, lecz dla fachowców w tej dziedzinie jest oczywiste, że poszczególne składniki można zastępować, dodawać i/lub pomijać. Lista alternatywnych składników, które mogą być wprowadzane w tych przykładach, jest podana poniżej.

Środki powierzchniowo czynne

Jak wskazano powyżej, buforowana preparaty otrzymane sposobem według wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej środków powierzchniowo czynnych. Odpowiednie środki powierzchniowo czynna obejmują anionowe, kationowe, amfotyrpcznw i niejonowe środki powierzchniowo czynne, które są farmaceutycznie dopuszczalne w zastosowaniach miejscowych. Można stosować jeden lub więcej środków powierzchniowo czynnych mających powyższą charakterystykę. Reprezentatywne przykłady odpowiednich środków powierzchniowo czynnych, które mogą być stosowane w preparatach według wynalazRemington^ Practice of Pharmacy, wyd. 12, 1961, str. 219-226, Princyiplws and Practices, (1965), str. 396-398 i 413-417 i

E. Sagarin, Cosmetics Science and Tychnology, (1957), str. 328-333, 1060-1063 i 1254, które to publikacje są wprowadzone do opisu jako odnośniki. Reprezentatywne środki /nαlwrzchalnwo czynne, które są odpowiednie, obejmują:

A. środki anionowe

1. Sodowe, potasowe i amonowe mydła pochodzące z kwasów tłuszczowych zawierających 10 do 22 atomów węgla; i mydła wlwlnwarenśclowpch metali (magnezu, wapnia, cynku, glinu i ołowiu) pochodzące z kwasów tłuszczowych zawierających 10 do 22 atomów węgla.

2. Mydła aminowe pochodzące z kwasów tłuszczowych zawierających 10 do 22 atomów węgla z pierwszo-, drugo- i trzeciorzędowych amin takich jak monoweanolϋa[nina, dietanoloamina i trietanoloamina i amin cyklicznych takich jak morfolina. Przykładem jest stearynian trietanoloaminy i podobne .

3. Mydła żywiczne takie jak sole sodowe kwasów żywicznych, np. kwasu abiweynowwgo.

4. Sole związków siarczanowych z metalami alkalicznymi, które mogą być przedstawione wzorem ROSOjH, w którym grupa R oznacza część organiczną taką jak na przykład reszta alkoholu tłuszczowego zawierająca do 22 atomów węgla. Przykłady obejmują laurplnsiarczan sodu, cwtplosiarczaa sodu, mnanlaurplngllcyrplnsiarczan sodu, olej taki jak siarczanowany olej ręcznikowy, oliwa, olej z nasion herbaty, olej bawełniany, olej rzepakowy, olej kukurydziany i olej ryżowy i podobne.

5. Sole związków sulfonowanych z metalami alkalicznymi, które mogą być przedstawione wzorem RSOjH, w którym grupa R może mieć od 8 do 22 atomów węgla. Obejmują one alkanosulfnalanp takie jak dlnkeplosulfnbursztpalan sodu, nkspyeplnwanw alkiloarylosiarczany, alklloarnmatyczny sulfoniany takie jak lznprnpyloaafealynnsulfonlan sodu. dndycplnbyazyansulfnnlan sodu. sulfona^y^stearynian sodu i podobne.

B. środki kationowe

1. Sole amin (np. chlorowodorki i octany) pochodzące z prnsenłańcuchnαych amin tłuszczowych zawierających od 8 do 18 atomów węgla. Przykładem jest chlorowodorek nktplndwcylnamlap i podobne.

2. Czwartorzędowe sole amoniowe utworzone przez alkilowanie amin tłuszczowych chlorkiem metylu, siarczanem dimetylu, chlorkiem benzylu i podobnymi. Te związki mogą być przedstawione wzorem /RR'R''R'·'N/Y, w którym każdy podstawnik R, R', R'', R''' oznacza długołańcuchową grupę alifatyczną o B do 22 atomach węgla lub resztę amidu kwasu tłuszczowego; krótką grupę alifatyczną taką jak metylowa, etylowa lub /rn/ylnoa, grupę aromatyczną taką jak fenylowa lub benzylowa;

1^4 128

U lub grupę heterocykliczną taką jak reszta pirydyny lub piperydyny; i Y oznacza kation nieorganiczny lub niższy organiczny taki jak rodnik chlorkowy, bromkowy lub octanowy. Przykłady obejmują stearynian trietanoloaminy, bromek cetylotrimetyloamoniowy, chlorek benzalkoniowy i podobne.

C. środki nlejonowe

1. ttrry aakie a^ak rroukkty ondeenasji1 llkllofnolil z 6 oo 20 moaami llekuu ttllnnu , rrz y czym fenole są aoeoαlkilrwane, Oiαlkilrwane lub polialklirwαne bocznymi łańcuchami alkilowymi zawierającymi 5 do 18 atomów węgla każdy, i odpowiednie związki naftalenowe lub Olfinylowe. Przykłady obejmują kopolimery polirksyetylenu, polirksrekylierwo-pollaksyprrprlenowe i podobne.

2. Estry takie jak związki, które mogą być przedstawione wzorem RCOOR', w którym R oznacza długi łańcuch węglowodorowy pochodzący z kwasu tłuszczowego zawierającego od 12 do 22 atomów węgla i R pochodzi z alkoholu wielowodmkotlenowego. Przykłady obejmują aonostiαkyniee gliceryny, monolaurynian glikolu diety Iłowego, estry kwasu tłuszczowego o sorbitaneio pochodzące na przykład z kwasu laurynowego, palmitynowego, stearynowego i/lub oleinowego i podobne.

3. tikraiSkkry y e ^ryccy aa^c^y OlirkSyikrlinuo ą y OnkαrΓcreey o nipkzikiaaoweeee 1 rupy 0 hydroksylowej estrów kwasów tłuszczowych i alkoholi wielowoOorotlinrwrch.

4. Amidy kwasów tłuszczowych, takie jak dlitanolramid lauroilu i podobne.

0. środki αaOolitrczee

1. środki powierzchniowo czynne takie jak te, które zawierają grupy aminowe i karboksylowe. Przykłady takich środków obejmują dodicrlo-8-αlαninę, pochodne imiOa-zoliny takie jak tak zwane Miranoli i podobne.

2. środky pιw:Jierzchnrcnro czynne zawierające grupy aminowe i kwasy siarkowego lub grupy kwasu sulfonowego utworzone przez kondensację αlkαemnnlfmeaaidu z formaldehydem i metylmtankree·

Odpowiednie reprezentatywne środki powierzchniowo czynne z powyżej wskazanych czterech ogólnych grup obejmują trioleinian sorbitanu, tklstiαrrniae sorbitanu, niskwioliinian sorbitanu, arerstiakrelan gliceryny, arnrstearrnien sorbitanu, monopalaltreien sorbitanu, aoeolaukrniae sorbitanu, eter polirknretylenoleuΓylowy, aonostiakrniae glikolu polietylenowego 400, oleinian trlitanrlramlny, areolαukyniae glikolu poiloksyetylenowego 400, monrstiαkyeiαn poilrksyetrleeoso^^anu, monmoleinian pmlirknritylenosoΓbitanu, monolaurrniαn pollrksyikylinosorbikaeu , oleinian sodu, oleinian potasu, laukyloniarczae sodu, laukoiloimidazollna, dodecylobenzeeosulfmeiae sodu, sól sodowa siarczanu mmnoglicerrdu, sól sodowa αlkilrαryloαlkilrpoliglikolu, mleilmtaukrnian sodu, Oioktylonul0rbursztyniae sodu, poliglikol laurylu, eter, Oibutylonafkalenonulfoniae sodu, eter alkilofeeolrpmliglikmlu, eter moemlaukynianu sorbitanu i poliglikolu, sulfonowany olej kącznikowy, ester oleju talowego i poliglikolu, chlorek αlkιloOiaikrlobeezyloamoniowy, chlorek alkilonaftalenopirydyniowy, bromek citrlrOimitrloityloαaoeirwy, chlorek αlkilodimetylmchlrrobinzyloamoniowy, fenolosulOoniαe dibutylofenylu, ester chlorku kolaainoetyloOoraylomitylopirydyniONego, sulfonowany mitrlooleilramld, poliglikoloetek arnoleurrnianu sorbitanu, ole^ian poliglikolu, laurrlosulOooctae sodu, 2-itoknrhiknanoloniarczan sodu, sól sodowa siarczanu 7-etylo-2-metyloundekanolu-4, sól sodowa siarczanu 3,9-dietylotri0ikanolu-6, sól sodowa laurylo i alkrntrlrkrllamiOosulOrnlanu i N-(Na sulOoitrlo)rliamid i podobne.

środki konserwujące

Jak wskazano powyżej, buforowane środki według wynalazku mogą zawierać odpowiednie bakter dostatki, środki konserwujące, inhibitory lub podobne, takie jak metylowe, etylowe, butylowe i propylowe estry kwasu parahr0rranrbie7enoesowego, galusan propylu, kwas sorbowy i jego sole sodowe i potasowe, kwas prop^n^y i jego sole wapniowe i sodowe, OioKin ^-acetoksy^^-diaitylr-a-dirksan), Bkrnopol (2-bkrar-2-nlkkopkopeno- 1,3-0io1) i nαlicrlrαnllidr takie jak Oisbrmarnallcylranillo, kribkoaonalicrlraeilldy, Cieakrl 100 i 200 lub Oowicil 100 i 200 (izomer cis chlorku 1-(3-:hloroallllo-J,5,7-kkiaza-1-azaeidadamantanu), hiknechloroOen, benzoesan sodu, kwas cytrynowy, kwas etylenodiamino1ikkeockowr i jego sole z aikalia alkalicznym i metalem ziem alkalicznych, bukylrhrdrrknrαnizrl, bukylrhrOkrknrtolueπ, związki fenolowe takie jak chloro- i b^ok^z^e i chloro- i czwartorzędowe związki amoniowe analogiczne do chlorku biezalkrelrwigo, aromatyczne alkohole takie jak alkohol fenyloetylowy, alkohol benzylowy, itd., ^^^butanol, pochodne chinoliny takie jak ar0rchlrkrhr0rrksrchierl i na i podobne.

164 128

Hydrofitowe i hydrofobowe środki zagęszczające (środki utrzymujące zawiesinę, Żelujące lub indukujące lepkość)

Odpowiednie środki zagęszczające, które mogą być stosowane w środkach według wynalazku, obejmują koloidalny tlenek glinu, koloidalną krzemionkę, kwas alginowy i jego pochodne, Cerbopole (polimery karboksywinylowe), pochodne celulozy takie jak Klucel” (etery celulozy), Methocel (metyloceluloza), Netrosol (hydroksyetyloceluloza), sól sodowa karboksymetylocelulozy, żelatyna, naturalne żywice takie jak agar, tregekenta, guma arabska, guma guar, stearyniany, izobutylen, woski, kerregen, i podobne, Żółtko jaja, lecytyna, pektyna, tikscyn, polimery tlenku etylenu podobne do żywic takie jak, tak zwane polioksy i podobne.

Inne środki pomocnicze/korozpuszczalniki

Inne środki pomocnicze, które mogą być wprowadzane do kompozycji według wynalazku obejmują woski takie jak wosk pszczeli, spermacet, woski parafinowe i kwasy tłuszczowe, alkohole tłuszczowe i amidy zawierające od 10 do 22 atomów węgla i podobne.

Mogą być stosowane alkohole jednowodorotlenowe takie jak te, które zawierają od 1 do 22 atomów węgla w cząsteczce, takie jak metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, heksanol, alkohol cetylowy, alkohol stearylowy i podobne.

Mogą być stosowane alkohole dwuwodorotlenowe i wielowodorotlenowe, takie które zawierają od 2 do 22 atomów węgla w cząsteczce, takie jak glikol propylenowy, gliceryna, heksanotriole takie jak 1,2,6-haksenotriol, sorbitol, 1,-3-butai^i^dijl, 2,3-butanodiol i podobna.

Mogą być stosowane glikole polietylenowe i glikole ooiipoo^l^le^ric^we aakie, kt^r^w^^ii^^iBrają masą cząsteczkową w zakresie około 100 do około 20000.

Mogą być stosowane estry alifatycznych kwasów Jednozesaddwych i dwuzasadowych takie, które zawierają od 2 do 22 atomów węgla w cząsteczce, z (e) alkoholami jednowodorotlenowymi zawierającymi od 1 do 20 atomów węgla w cząsteczce, (b) alkoholami dwu- i willdwodoroklenowyml zawierającymi od 2 do 20 atomów węgla w cząsteczce, i (c) alkoholami z cukrów. Przykłady obejmują mirystynian izopropylu, mirystynian mirystylu, stearynian cetylu, stearynian metylu, sebecyniea izopropylu, sebecynm metylu, mdnoleupynien sacharozy, monostlarynien sacharozy i podobne.

Sterole takie jak cholesterol i podobne.

Bufory. Zazwyczaj, i jak wskazano powyżej, bufory dla obecnych środków obejmują fizjologicznie dopuszczalny kwas organiczny (i jego odpowiednią sól) albo ciekłą albo stałą (zależnie od stosowania) mającą pKe około 3 do 5 włącznie z lecz nie ograniczoną do kwasu octowego, iunwepwego, mlekowego, cytrynowego, propionowego, jabłkowego, bursztynowego i winowego.

Gezy. środki według wynalazku mogą zawierać powietrze lub niektóre inne medycznie/farmaclukycznie/kosmekycznil dopuszczalne gezy, które są emulgowane w fazie ciekłej takiego środka dostarczając pianę.

ścpode wyttaepzny ssPdαOba weełuu wynalaekk ζ3ι^ιρ cc naen^r^i^^ 0,11 waegoeeo meltpolkaeod lu w odniesieniu do całkowitego ciężaru środke. Korzystnie metponidakol jest w ilości około 0,25% do około 1,0%, e szczególnie korzystnie około 0,75% wagowych. Zazwyczaj, środek keeilre nie więcej niż około 3% nltronidnkoau. Można stosować także większe i mniejsze ilości metroakdezolu.

Korzystnie sposobem według etaeaekku wtkwerke się środki nie kewiepejące oleju, wodne, w których substancje czynne jest roztworzone w jednofazowym wodnym żelu. Zalety takich środków w postaci wodnych żeli w leczeniu BV omówione są powyżej, e szczególnie będą opisane poniżej.

Stężenie nekpoaidezdau w środku może kmllaieć się w zależności od różnych czynników takich jnk charakter i stopień knneeasdeeaie choroby, czes Ιιο^ιιι, wielkość dawki jednostkowej, które ma być oodeeeae itp.

W korzystnym wykonaniu sposobu według etaeaekku kontaktuje się metron^e^l z wodnym roztworm wysdkockrsklckkdwlgo ooaikarbokstwiatadelgo polimeru. Polimer nadeje żądaną lepkość i żelową konsystencję po skontaktowaniu z nltrdnldezdaln i wodą. Korzystnie żel zaellre co ιιβ^ιιβ około 95% wagowych wody i me wymagane stężnie nltrdaldnkdau i stąd termodynamiczną aktywność, które knolenie skuteczne dostarczenie miejscowe i blodostęoadść nltrdnldnkoau w pochwie. Korzystny żel ma także żądaną aktywność terapeutyczną.

Jeko polimer tworzący żel do wytwarzanie takich środków stosuje się dowolny odpowiedni polimer, który jest htdroflaoet i dysperguje się w wodzie, me woIii grupy karboksylowe i stosunkowo

164 128 wysoką zdolność wiązania zasady i tworzy buforowany żel o zasadniczo jednorodnej konsystencji po zobojętnieniu zasadą. Korzystne polimery stanowią dyspergujące się w wodzie polimery polikarboksywinylowe. Szczególnie korzystny jest kwas poliakrylowy. Ciężar cząsteczkowy polimeru korzystnie jest w zakresie od około 1 250 000 do około 4 000 000. Odpowiednie kwasy poliakrylowe obejmują, nie ograniczając ich zakresu, polimery lekko usieciowane za pomocą polialkenylopolieterów, takie jak handlowe produkty firmy 0.F. Goodrich, znane pod nazwą Carbopol 934, 940, 950 i 941. Szczególnie korzystny jest Carbopol 934P.

Polimer stosuje się w ilości wystarczającej, aby wywołać żelowanie środka i nadać żądaną lepką konsystencję. Ponadto, polimer stosuje się w stężeniu, które zapewnia żądaną zdolność buforującą i niezbędny zakres pH. Korzystnie stosuje się około 0,2 do około 7,0% wagowych polimeru, korzystnie około 0,5 do około 2,5%, a najkorzystniej około 2,0% wagowych polimeru w odniesieniu do całkowitego ciężaru wytwarzanego środka.

Wodne roztwory tych polimerów tworzą żele po zobojętnieniu zasadą. Jako rozpuszczalne w wodzie zasady, które wywołują żelowanie takich polimerów jak Carbopole, obejmują np. zasady nieorganiczne, takie jak wodne roztwory amoniaku, NaOH i organiczne aminy, np. alkiloaminy, takie jak metyloamina i etyloamina, dialkiloaminy, trialkiloaminy, alkanoloaminy, dialkanoloaminy itp. Korzystnie stosuje się mocną zasadę. Metronidazol, który stosuje się jako substancję czynną do wytwarzania środka, sam jest wystarczająco zasadowy, aby częściowo zobojętnić kwasowy polimer w wodnym roztworze w żądanym stopniu i wywołać żelowanie.

Korzystnie żel może zawierać solubilizator tj. środek który ułatwia penetrację substancji czynnej do mikroorganizmów. Takie solubilizatory obejmują, ale bez ograniczeń, dimetylosulfotlenek (DMSO) i glikol propylenowy, korzystnie glikol, środek korzystnie zawiera około 1,0% do około 50%, korzystnie około 2% do około 5%, a jeszcze korzystniej około 3% wagowych solubilizatora.

Do żelu można też wprowadzić środki konserwujące w ilości wystarczającej do skutecznego hamowania wzrostu mikroorganizmów takich jak drożdże, grzyby i bakterie podczas przechowywania środków żelowych. Można stosować dowolne środki konserwujące, korzystnie paraben. Szczególnie skuteczna okazała się mieszanina metyloparabenu i propyloparabenu. Najkorzystniej, stosuje się mieszaninę 0,08% wagowych metyloparabenu i 0,02% wagowych propyloparabenu.

Do wytwarzania preparatów dermatologicznych stosuje się zwykle kwas etylenodiaminotetraoctowy (EDTA) lub jedną z jego soli i można je też włączyć do środka w postaci żelu. EDTA chelatuje pewne metale, które mogą występować w środku, co jest niezwykle korzystne, ponieważ niektórzy pacjenci wykazują alergiczne reakcje na zanieczyszczenia metaliczne występujące w środku. EDTA hamuje także niepożądane brązowienie środka, które może następować po pewnym czasie w środku o niskim pH, np. pH około 3,0 do około 4,5. Korzystnie żel zawiera od 0,01% do 0,1% wagowego, korzystnie około 0,05% wagowego EDTA.

Końcowa wartość pH żelu może zmieniać się w fizjologicznie kompatybilnym zakresie. Korzystnie końcowe pH jest fizjologicznie kompatybilne, tj. jest nieszkodliwe dla tkanki biologicznej, doprowadza i reguluje środowisko pochwy do normalnego zdrowego zakresu i jest kwasowe. pH wynosi około 3 do około 4,25, a korzystnie około 3,75 do 4,25. Można zastosować dowolną metodę wyregulowania wartości pH wodnego roztworu. Korzystnie dodaje się wodorotlenku sodu, aby doprowadzić pH do żądanej wartości, środki w postaci żelu są bardziej lepkie przy pH zbliżonych do obojętnego niż przy pH bardziej kwasowych w zakresie korzystnych wartości, tzw. lepkość wzrasta, gdy polimer w żelu jest zneutralizowany w większym stopniu, np. za pomocą NaOH.

Składniki wymienione powyżej można łączyć ze sobą w dowolnej kolejności i w dowolny sposób, aby wytworzyć środek zawierający metronidazol rozpuszczony i równomiernie zdyspergowany w jednofazowym wodnym żelu o pożądanej konsystencji i wartości pH. Odpowiedni sposób wytwarzania takich środków obejmuje wytwarzanie wodnego roztworu polimeru, który nazywany jest częścią A”. Korzystnie roztwór ten zawiera polimer w wodzie destylowanej. Część B wytwarza się z metronidazolu. Po skontaktowaniu części A i B następuje żelowanie kompozycji. Do części B ewentualnie wprowadza się solubilizator i środek konserwujący. Jeżeli stosuje się EDTA, korzystnie dodaje się go do części A. Następnie doprowadza się wartość pH do żądanego poziomu, np. przez dodanie NaOH.

164 128

Uzyskane jednorodne, buforowane żele o pH we wskazanym zakresie, mają korzystne własności opisane powyżej. Wyższa specyficzna aktywność mgSeonldacoau wynika ze zwiększonej dyfuzji przez błony uwalniania z nośnika i regulowanego pH. Efektem jest większa skuteczność terapeutyczna przy stosowaniu mniejszej ilości meteoylaacolu. Preparat ma pożądaną konsystencję, która zapobiega niepożądanemu zbieraniu się i wyciekaniu metronidazolu. Unika się wysokich stężeń składników wysuszających tkankę (np. alkoholi i acetonu), które znajdują się w niektórych preparatach w celu poprawienia rozpuszczalności leku. Takie składniki w wysokich stężeniach mogą nadmiernie wysuszać ścianki pochwy pacjentki, powodując niepożądane dolegliwości.

Jak wskazano powyżej, gdy taki opisany powyżej środek żelowy jest wprowadzany do dotkniętej chorobą pochwy, osiąga się przedłużony i zaskakująco równomierny i regulowany (kontrolowany) stopień uwalniania meteonldacoau ze środka żelowego do środowiska pochwy. Zbieranie i wypływanie jest zminimalizowane. Stopień uwalniania lub dostarczania utrzymuje się przez długi okres czasu.

Stopień uwalniania jest taki, że ilość leku, która jest dostarczana do tkanki pochwy w okresie uwalniania, stanowi minimum lub nieco powyżej terapeutycznie skutecznego poziomu.

Środek żelowy ma również wyjątkową i bardzo użyteczną zdolność buforowania, która ponadto i we współdziałaniu z żądaną aktywnością bakteriobójczą meteoyldazoau, jest pożądana i ważna dla osiągnięcia terapeutycznej skuteczności, związanej z praktyczną realizacją wynalazku. Ta kombinacja pozwala na terapeutyczną skuteczność nowego niskodawkowego środka mgtronldacolowego poprzez ustalanie i regulowanie pH środowiska pochwy.

I tak, środki żelowe o charakterystyce kompozycji buforowych otrzymane sposobem według wynalazku, zwykle powstrzymują zmiany pH po wystawieniu na działanie kwasu lub zasady w środowisku. Przy wytwarzaniu środka żelowego, mocną zasadę korzystnie dodaje się do polimeru Carbopol (postać słabego kwasu). Zobojętnienie zagęszcza preparat z uzyskaniem żądanej konsystencji żelu. Również uzyskuje się mieszaninę składników potrzebnych do otrzymania układu buforowego.

Jak wskazują poniższe przykłady, gdy porcję preparatu żelowego miareczkuje się mocną zasadą (np. wodorotlenkiem sodu), stosując kolejno stężony roztwór zasady i rozcieńczony roztwór zasady tak, aby całkowitą objętość zwiększyć zasadniczo (na przykład podwoić, stwierdza się, że preparat żelowy wykazuje właściwy znaczny efekt buforujący oraz że w wyniku rozcieńczania następuje bardzo mały wpływ na moc buforową preparatu.

Te rezultaty są znaczące dla prowadzenia leczenia miejscowego, na przykład w przypadku BV. Wyniki te wskazują, że właściwe rozcieńczenie dawki jednostkowej środka żelowego, które występuje w pochwie, nie wpływa na zdolność środka do zapobiegania i do leczenia niepożądanej alkali^cji tkanki pochwy wywołanej przez zakażenia typu BV. Ponadto, wyniki wskazują, że tkankę pochwy można pobudzić do pozostania w pH poniżej około 4,5, które jest pożądane do hamowania aktywności mikroorganizmów wywołujących BV i do pobudzania pewnej pożądanej i normalnej kolonizacji i rozwoju bakterii takich jak Lactobacilli i podobne. Wyniki te ws^^^l^j ą ^nnież , ee charakterystyki przedłużonego stopnia uwalniania, iw^neoe z przebywaniem środka żelowego w pochwie wą w dużym stopniu niezmienione przy rozcieńczaniu dawki jednostkowej.

Przedmiot wynalazku jest zilustrowany w następujących przykładach wykonania. Zmiany wprowadzane do środków leczniczych, które nie wywierają niekorzystnego wpływu na skuteczność działania meSeoylałlolu, wą oczywiste dla fachowców i wchodzą w zakres wynalazku. Na przykład w środkach mogą znajdować wię dodatkowe składniki takie jak środki barwiące i inne, pod warunkiem, że uzyskane środki zachowają pożądane własności. Jeśli nie wskazano inaczej, każdy środek wytwarza wię przez konwencjonalne mieszanie razem rθwzzzegllyych składników. Również, jeżeli nie podano inaczej, każdy środek wytwarza wię stosując bufor (układ buforowy), który w działaniu dostarcza wartość pH w zakresie około 3 do około 4,25.

Przykład I

Wytwarzanie żelu.

Przygotowano 30 kg porcję kompozycji w sposób następujący:

P Γ M

60t g Carbopol 934^r (2% wagowych końcowego ciężaru kompozycji) rozpuszczono w 16,5 l wody destylowanej zawierającej 15 g dihydratu woli diodowej Swawu gSyleyoalłmιyoSeSrłoctowego (EDTA). Następnie dodano taką ilość 10% wag. roztworu wodorotlenku wodu aby doprowadzić wartość pH do około 3,75 - 3,9. Ten wodny roztwór polimeru nazwano częścią A.

Część B przygotowano przez cmlgscayιg 900 g glikolu propylenowego (3% wagowych końcowego ciężaru kompozycji), 24 g metyloparabenu (0,08% wagowych końcowego ciężaru kompozycji) i 6 g pro^^par^enu (0,02% wagowych końcowego ciężaru kompozycji). Mieszaninę dodano do 225 g metroylaacolu, dyspergowanego w 11,4 l wody destylowanej utrzymywanej w 50'C. Następnie dokładnie

164 128 eymieskend części A i B, powodując żelowanie kompozycji. Wartość końcową pH doprowadzono do 4,0 przez dodanie zimnego wodnego roztworu NeOH. Następnie dodano wodę destylowaną w takiej ilości eby uzyskać 30 kg ciężaru końcowego. NeOH i wodę dokładnie zmieszano z lepkim żelem.

Przykład II. Oleisty układ oparty nn oleju mineralnym.

Składnik % wag.

Metronidazol 0,5 - 10

Krzemionka koloidalna 5,0

Alfa-Toko^nl 0,1

Kwas winowy sodu) 2

Olej minaraann 70/80 cps (q.s.) 10

Preparat wytwarza się przez sporządzenie papki mekpoaidakolu w oleju mineralnym i dodawanie pozostałych składników.

Przykład III . Kompozycja oleiste

Składnik	% weg.
Mltronldazoa	0,5 - 10
'^nephor	50
Metyloparnbaa	0,1
Glikol propylenowy	3-5
Sole buforowe	10
Woda	100

* Aqunohdr jest zaaklen towarowym Bliersddpf, Inc., No^alk, CT dla znaku hydrofitowego plkrdankum.

Przykład IV. Układy emulsyjne woda w oleju (W/O).

Kompozycja.

Składnik % wag.

Oleth-3* 3,0

Metronidezol 0,5 - 10

Sole buforowe 5-10

Laneth-5 5,0

Olej mineralny 70/80 12,0

Gliceryna 4,0

Mekyldpnpabea 0,1

Propyaoparnbea 0,1

Woda (q.s.) 100 * Oleth-J jest eterem glikolu polietylenowego i alkoholu oleladwlgd o średnim stopniu ltdkstadeanla 3.

** Leuth 5 jest eterem glikolu polietylenowego i alkoholu lanolinowego o średnim stopniu lkdkstaoennln 5.

Kompozycja W/O

Składnik % weg.

Cholesterol 1,5

Wosk 4,0

Alkohol skenryadet 1,5

Pet^le^m 43,0

Mltrdaldnkdl 0,5 - 10

Glikol propylenowy 5-10

Bufor octanowy, pH 4,0 10

ImldnzoaldtntadmdCkalk 0,1

Woda (q.s.) 100

164 128

Przykład V . Emulsja typu olej w wodzie O/W. Kompozycja I.

Składnik % wag.

Metronidazole Mineral Oil Cetyl Alkohol Polawax

Glyceryna Metyloparaben Propyloparaben Carbopol 934P ** NaOH solution 10% q.s Water (q.s.)

0,5 - 10 20

0,1

0,05

0,5 - 2 pH 3,0 - 4,5

100 ^ł Polawax jest nazwą handlową wosku emulgującego firmy Croda, Inc,, Jork, NY.

** Carbopol 937-P jest nazwą handlową polimeru kwasu akrylowego usieciowanego środkiem wielofunkcyjnym, produkcji B.F. Coodrich Co.

o/w kompozycja II

Składnik % wagowy

Metrlnldazol	0,5 - 10
Wazelina	5,0
Alkohol cetylowy	5,0
Laueykotiarczan sodu	0,3
MeOyllpaeabsn	0,1
Proρykoραrαbsn	0,1
Bufor octanowy, pH 4,0	10
Gliceryna	5
Woda (q.s.)	100

o/w kompozycja III (przezroczysta mikroemulsja)

Składnik % wagowy

Metronidazol 0,5 - 10

t.Lnnth-15 30

Mirystynian izopropylu 7

Bufor 5 - 10

Imidazolidynylomocznik 5

Alkohol lanolinowy 5

Olej mineralny 14

Glikol polietylenowy 2000 5

Woda (q.s.) 100

LLantli-lS jjst eterem gllkolu ppiietylenowego i aakooolu laanlinowego o średnim stopniu etoksylowania 15.

o/w kompozycja IV (emulsja olej w wodzie dla pianki aerozolowej)

Składnik % wagowy

Arquad HTL-8 Mstrlnldazol Bufor Gliceryna

0,5 - 10 10

164 128

Olej mineralny 70/80 3

Lantzol AWS** 2,5

Alkohol cetylowy 0,25

Germaben II*** 1

Woda (q.s. ) 100

Pzopelenty, jeśli są potrzebne

HTL-8 je9 nazwę handoow gatunku 2-etyloheksylodlmetylonawwnznzlannwo ι^β,^ talowego-chlorku amoniowego produkcji AK20 Chemical Ameracj, Chicagj, HZ^oJs.

* LanZooJ AWS jes nazwj handoowj produktu reakcjj jlejj Janollnoweeo j Jlenkawm Jtylenu i propylenu z utworzeniem produktu oznaczonego nazwą handlową PPG-12aaPεGa65^,,, produkcji Emery Indus^ies, Inc., Lindu, N.J.

** Germaben I jes nazwj handlową kompozyea glikolu propylenowgooj dlazolidynylomocanikw i metylo- i propyloparabenu, produkcji Sutten Laboratories, Inc., Chatham, N.J.

o/w kompozycja V

Składnik % wagowy

MetzonaZalol 0,5 - 10

Sozbitol, 70% roztwór w wodzie 25

Mirystynian izopropylu 5

Alkohol cetylowy 8

Stearynian gliceryny/stearynian PEG-100 5

Biała wazelina 1

Alkohol benzylowy 1

Buforowy wodny roztwór octanowy, pH 4,0 (q.s.) 100 o/w kompozycja VI

Składnik % wagowy

Mwtrnnidazol	0,5 -10
Stearynian gliceryny/steazynian 0EG-100	10
Mizystynian izopropylu	10
Alkohol cetylowy	1
Metyloparaben	0,1
Propyloparzben	0,05
Gliceryna	5
Cazbopol 934P (2%)	10
Sole buforowe	5 - 10
NaOH (2%)	10
Woda (q.s.)	100

Przykład VI.

Bezwodne rozpuszczalne w wodzie podstawy. Kompozycja I (maść).

Składnik % wagowy

Mwtzonadalol	0,5	- 10
Glikol propylenowy	5	- 10
PEG-400*	30	- 40
Ftalzn potasu (lzoawslnny bufoz)	0,1	- 5
PEGa-000** (q.s.)		100

* PEG-AGC stanowi HCOCHzCH^nOH, gdzie n ma Zlzyl^,iotln ą wrttśś ó 400.

** PEGa-000 stanowi HCOCH^H^)_nOH, gdzie n ma przybliżoną wartość 8000.

164 128

Składnik

Kompozycja ii (żel) % wagowy

MetroniOazol 0,5 - 10

Glikol propylenowy 5-10

Sole buforowe 2-10

Hrdroasypkoprlocilulozα 0,5 - 5

Metylopakabee 0,1

Gliceryna (q.s.) 100

Przykład Vii . Wodne roztwory lub zawiesiny.

Kompozycja i.

(Buforowana żelowa kompozycja mikroeidazolu; korzystna postać) Składnik % wagowy

Mikronidazol

Carbopol 934P

Edetαniαe disodowr

Glikol propylenowy

Metylrpakabin

Pkopyloparabee

10% roztwór NaOH (q.s.)

Woda (q.s. )

0,1 - 1 1 - 2 0,05 0-15 0,08 0,02 pH 3,75 - 4,25 100

Kompozycja o strukturze układu buforowego i fizjologicznie dopuszczalnym nośniku, lecz bez aikkrnl0αzrlu jest również użyteczna jako pochwowa substancja zakwaszająca. Taka kompozycja jest zilustrowana poniżej.

Kompozycja ii (Buforowana pochwowa substancja zakwaszająca nie zawierająca aekroeiOazolu)

Składnik % wagowy

Carbopol 934P

EOetaniee disodowy

Glikol propylenowy

Mekyloparabee

Pkopylmpekebee

10% roztwór NaOH (q.s.)

Woda (q.s. )

- 5 0,05

0-15

0,08

0,02 pH 3,75 - 4,25 100

Poza zilustrowaną powyżej pochwową substancją zakwaszającą wykorzystującą żel jako fizjologicznie dopuszczalny nośnik dla układu buforowego, fizjologicznie dopuszczalny nośnik może stanowić czopek, tabletka, pianka, krem i inne. Ola buforowanej pochwowej substancji zakwaszającej dobiera się układ buforowy tak, aby uzyskać buforowaną wartość pH w zakresie około 3 do około 4,25, korzystnie w zakresie około 3,75 do około 4,25.

Kompozycja iii

Składnik % wagowy

Mikronidazol

Metyloceluloza 4000 cps

Glikol propylenowy

Wodny buforowany roztwór octanowy,

0,1 - 10 3

- 5 pH 4,0 (q.s.) 100

Kompozycja IV

Składnik % wagowy

Mweronldazny 0,1 - 1

Polyquaternium-10 2,5

Wodny octanowy roztwór buforowy, pH 4,0 (q.s.) 100

Kompozycja V (buforowany roztwór podawany w postaci pianki)

Podstawa stanowi emulsję olej w wodzie lub wodny roztwór lub wodną zawiesinę mwernaldazoyu i składników buforowych ze środkiem powierzchniowo czynnym. Prn/wlwat wywołuje pianę wypuszczaną korzystnie jako szybką dawkę lub jako obfitą pianę.

Składnik % wagowy

Arquard HTLB 2,5

Hydrnksyytpyncyyuloza 0,5

Myernaidazoy 0,5 - 10

Glikol /ropylwnnwy 5 - 15

Sole buforowe, pH 4,0 10

Kathon CG* 0,1

Woda (q.s.) 100

Prnpyyynt i środek pieniący w razie potrzeby.

* Kathon CG jest nazwą handlową gatunku mieszaniny myeplochyoroiznelazoyiaoau i metylolzntlazollnnau, produkcji Rohm and Haas, Co., Inc., Philadelphia, PA.

Przykład VIII . Oopochwooy wkładki/czopki

Kompozycja I (nlwlsey czopki)

Układy podstaw olejowych takich jak masło kakaowe lub mieszaniny uwodornionych, w których zawieszone są sole buforowe.

Składnik % wagowy

Mwtrnaldazny 0,5 - 10

Sole buforowe 2 - 10

Krzemionka koloidalna 2

Masło kakaowe (q.s.) 100

Kompozycja II (czopki z glikolu /oyiwtyywaowygo)

Układ zawiera mieszaniny glikoli pollweylyanwych, które rozpuszczają się w płynie pochwy. Bufor jest rozpuszczony lub zawieszony w P.E.G.

Składnik % wagowy

Mytrnaidazol 0,5 - 10 Sole buforowe 2 - 10 PEG-8000 (30%) 100

PEG-1540 (70%)* * PEG-1540 etanowi H(CHH₀HH.,) OH, w tt^yyy n ma watośść ^ooy 1540.

z z n

Kompozycja III (Gllcyrpanoy i gllcyrpanoaay czopki oparte na żelatynie)

Czopki oparte na glicerynie zawierają mytronldmzol i układ buforowy rozpuszczony lub zawieszony w około 85 - 90% gliceryny z 5% do 10% stearynianu sodu. Gllcyrpnnomnw układy żelatynowe zawierają lek i składniki buforowe rozpuszczone lub zawieszone w glicerynie i krzepnąca z żelatyną.

164 128

Składnik % wagowy

MgSeonldacoa 0,5 - 10

USład buforowy 1 - 10

Glicgeożelatynα (q.s.) 100

Kompozycja IV (dopochwowa tabletka/wkład)

USład obejmuje tabletkę stanowiącą mieszaninę leku i buforu, która rozpuszcza się w płynach pochwowych.

Składnik % wagowy

MetronUa^l 0,5 - 10

Układ buforowy 10

Mikrokrystaliczna celuloza 1 beta-laktoza (q.s.) 100

Przykład IX. Efekt buforujący żelowego preparatu mgSeonldacoau

W celu oznaczenia i przedstawienia skuteczności kompozycji żelowej jaSo buforu, przeprowadzono następujące działanie:

Preparat żelowy przedstawiony w tabeli I wytwarzano sposobem opisanym w przykładzie I, z wyjątkiem dodawania wodorotlenku sodu i miareczkowano go następnie przez dodanie mocnej zasady. Miareczkowanie przeprowadzono na dwóch oddzielnych porcjach preparatu. W jednym przypadku, roztwór mianowany stanowił stężony wodny roztwór wodorotlenku wodu (2,5N). Roztwór powiększył całkowitą objętość uzyskanej kompozycji tylko około 8 cm3 W drugim przypadku, jako roztwór mianowany stosowano rozcieńczony roztwór wodorotlenku sodu (0,1N), który podwoił całkowitą objętość uzyskanej kompozycji z około 100 cm3 do 200 cml Zbadano wpływ rozcieńczenia na moc buforową produktu.

Tabela I

Żelowy preparat mgSeonidacolowy

Składnik	% wag./wag.
Metronidazol	0,75
Glikol propylenowy	3,00
Propylopaeabgy	0,02
Metyloparaben	0,08
Sól wodowa EDTA	0,05
Carbopol 934-P	1,60
Wodorotlenek sodu	a
Woda destylowana (q.s.)	100,00

w tym preparacie pominięto wodorotlenek sodu taS, aby mogło być przeprowadzo ne miareczkowanie.

Wyniki miareczkowania uzyskane przy stosowaniu 0,1N wodorotlenku sodu, przedstawione wą w tabeli II i pokazane na fig. 1. Zakres pH, w którym następuje znaczące buforowanie wynowi od 4 do 7,5. Nachylenie krzywej miareczkowania w tym obszarze wynowi 0,228. Odwrotność nachylenia, 4,39 stanowi zdolność buforową. To oznacza, że potrzebne jewt 4,39 mιllelwyowłżylka do zmiany pH o jedną jednostkę. Nachylenie w zakresie pH od 4,05 do 4,92 wynowi 0,285 i zdolność buforowa w tym obszarze jest nieznacznie mniejsza przy 3,51. Nachylenie w zakresie pH od 4,92 do 6,89 wynosi 0,213 a zdolność buforowa wynowi 4,69.

Wyniki miareczkowania z zastosowaniem 2,5N wodorotlenku wodu wą przedstawione w tabelt IIt i pokazane na fig. 2. Znowu znaczący efekt buforujący jest w zakresie pH około 4 do 7,5.

164 128

Nachylenie krzywej miareczkowanie w tym obszarze wynosi 0,230 i zdolność buforowanie wynosi 4,36. Nachylenia od pH 4,08 do 4,89 wynosi 0,324 i zdolność buforowa wynosi 3,09. Nachylenie w zakresie pH od 4,89 do 6,79 wynosi 0,220 i zdolność buforowa wynosi 4,55. Te dane są bardzo podobne do wyników miareczkowania z zastosowaniem bardziej rozcieńczonego roztworu minaowanlgd.

Wnioski:

1. Znaczący efekt buforujący składników żelowego środka mekponkdazdldwegd występuje w zakresie pH 4 do 7,5.

2. Rozcieńczenie wywiera bardzo mały wpływ na moc buforową. Jest to istotne, ponieważ preparat będzie stawał się rozcieńczony przy użyciu, lecz nie będzie tracił swojej zdolności do zapobieganie i Ικ^η^ eakelinizecji środke wywołanej przez zakażenia typu leczonego mlkronidazoalm.

Tabela II

Wyniki miareczkowania z zastosowaniem 0,1N wodorotlenku sodu

nialróeaoeeZnikl zasady	pH		mi alrtwnoeeżnlkl zesedy	pH
0	3,27		9,5	6,00
0,5	3,57		10,0	6,11
1,0	3,83		10,5	6,20
1,5	4,05		11,0	6,33
2,0	4,22		11,5	6,43
2,5	4,37		12,01	6,55
3,0	4,56		12,5	6,67
3,5	4,65		13,0	6,77
4,0	4,77		13,5	6,89
4,5	4,92		14,0	7,01
5,0	5,07		14,5	7,14
5,5	5,17		15,0	7,28
6,0	5,29		15,5	7,43
6,5	5,39		16,0	7,55
7,0	5,48		17,0	7,89
7,5	5,58		18,0	8,36
8,0	5,68		19,0	9,85
8,5	5,79		20,0	11,26
9,0	5,89

e b e 1 a III

Wyniki miareczkowania z zastosowaniem 2,5N wodorotlenku sodu

nialrteadyeZnlkl zesedy	pH
0	3,33
1,29	4,08
2,50	4,64
3,75	4,89
5,00	5,35
6,25	5,54
7,50	5,75
8,75	6,11
10,00	6,53
11,25	6,57

nlalrtwndeeZnlkl zesedy	pH
12,50	6,79
13,75	7,05
15,00	7,30
15,50	7,56
16,00	7, 78
16,50	8,20
17,00	8,52
17,50	9,58
18,00	11 ,42

164 128

Przykłady X i XI. Próby kliniczne: BV

W czlu zbadania skuteczności środko otrzymanego sposobem według wynalazku do leczenia BV, przeprowadzono następujące próby kliniczne:

Ustalono dwie grupy ludzkich pacjentek. Jedną grupę leczono przez trzy dni, drugą grupę leczono przzz siedem dzi.

Wszystkie pacjentki uczestniczące w tych próbach zostały wstępnie ^ζζ^ζζ i diagnozowane na BV w oparciu o pozytywne testy u koZdzj pacjentki w co najmniej trzech z czterech standardowych kryteriów testu klinicznego stosowanego do diagnozy BV, jak zastępuje:

(1) cluz cjIOs stanowią co zajmzizj 20% pochwowych komórek nabłonkowych;

(2) jjJdolita wydzielina pochwo;

(3) eO ahknβj stsw iisCjio ier wZene 4,7 1 (4) rrbi zwooch aoiny po dodanue 10%K0H Irk ιζΙζΟιΖ^ y O coknzy.

Każda pacjentka była poza yme yazoαa, o e sanZayZznon no podstawlej badanif Zi^^^^z^r^egi 1 historii zdrowia.

Jedynie pacjentki zśίognrzokone, Zz moją jedynie BV, poddano tym badaniom. Tak więc pacjent ki, u których stwierdzono obecność Cozdida lub zakoZzzie rzęsistkiem pochwowym, równocześnie z BV lub tzż nie, zostały wykluczone, jok również pacjentki, które (o) były poddane leczeniu antybiotykiem w ciągu 14 dzi od rozpoczęcia tych badań lub (b) otrzymywały dowolny badany lzk w ciągu 30 dni od rozpoczęcia tych bodoń. Wykluczono takZe pacjentki, które wykazywały nadwrażliwość na mJtrrzlśozol lub porobzzy, które były ciężarze, były matkami karmiącymi piersią, które mioły miesiączkę i/lub były niechętne do powstrzymania się od stosunków seksualnych podczas fozy leczenia w badaniach.

Stosowany żel śrpochwrky wytworzono sposobem opisanym w przykładzie I i zawierał oz 0,75% wagowych metronidazolu. PięaiogtamrwJ dawki jednostkowe podawano dwa rozy dziezzie, razo i ^ζazrtJm. Każda dawka jednostkowo zawierało 37,5 g mJStrziśozolu. Każdą pacjentkę poinstruowano, jok mo sorno stosować dwie dawki jednostkowe dziennie, jzdzą razo i jedzą wieczorem, w ocenianym okresie leczenia.

Każdą pacjentkę zbadano zo koniec ocenianego okresu leczenia. Wystąpienie trzech zz wskazanych powyżej czterech standardowych kryteriów klinicznych dla diagnozy BV, wskozywało na niepowodzenie leczenia. Brok trzech ze wskazanych powyżej czterech standardowych kryteriów klinicznych dla diagnozy BV wskazywał na sukces leczenia. KaZdą pacjentkę zbadano również za obecność lokalnych lub ogólzouoSrojowych niekorzystnych efektów będących wynikiem leczenia.

Przy leczeniu trzydniowym, u 10 leczonych pacjentek rboJrkOkazr 70% stopień powodzenia.

Przy leczeniu siedmiodniowym, u 11 leczonych pacjentek obserwowano 100% stopień orkrdzJzlo.

Podczas tych prób zie zarejestrowano żadnych niepomyślnych skutków lokalnych azi ogólnoustrojowych u pacjentek. Dane z leczenia trzydniowego są pokozanz w tabelach IV i V (patrz nagłówki tobzl). Dane z leczzzio slJśmirśnirwJgo są pokozone w tabelach VI i VII (patrz zagłówki tobel).

Tabela IV

Wartości pH pochwy pacjentek z bakteryjnym zapaleniem pochwy leczonych przez 3 dni, 0,75% Zzlzm mJttonlśozoOu

OH pochwy

Pacjentka nr	(Linio podstawowa)
wizyto #1	wizyto #2	wizyta #3	wizyta #4
1	2	3	4	5
1	5,5	4,0	4,5	4,5
2	5,5	4,5	3,5	4,5
3	5,5	4,5	4,5	niz było
4	5,5	4,5	4,0	4,0
5	4,5	4,0	4,0	4,0
6	4,5	4,5	4,5	zakończono
7	4,5	4,0	4,5	zakończono

164 128

1	2	3	4	5
8	5,5	4,0	4,0	4,0
9	5,0	3.751	4,252	nie było
10	5,5	4,0	4,0	5,5
n = 0	n = 0 5=5,15	n=10 5=4,18	n = 0 x=A,18	n = 6 5=4,42

doniesiono jako zakres 3,5 do 4,0 doniesiono jako zakres 4,0 do 4,5.

Tabela V

Podsumowanie wyników u pacjentek z bakteryjnym zapaleniem pochwy leczonych przez 3 dni 0,75% żelem metronidaznlu

Pacjentka nr	Wizyta #2	Wizyta #3	Wizyta #3
Dni od wizyty linii podstawowej	Leczenie sukces/ fiasko	Dni od ostatniej wizyty	Dni od wizyty linii podstawowej	Leczenie sukces/ fiasko	Oni od ostatniej wizyty	Oni od wizyty linii podstawowej	Leczenie sukces/ fiasko
1	3	sukces	17	20	♦ sukces	14	34	sukces#
2	4	sukces	23	27	sukces	8	35	• sukces
3	5	sukces	11	16	sukces	18	34	sukces
4	7	sukces	10	17	* sukces	12	29	sukces*
5	3	sukces	14	17	sukces*	18	35	sukces*
6	4	sukces	14	18	fiasko*	--	--	---
7	3	sukces	14	17	fiasko*	--	--	—
8	4	sukces	14	18	sukces	12	30	sukces*
9	4	sukces	13	17	sukces*	14	31	sukces*
10	3	sukces	14	17	sukces*	16	33	fiasko
n = 10	n = 10 5 = 4,0 (-7 dni)	10/10 sukcesów	n = 10 514,4 (10-23 dni)	n=10 5=18,4	8/10 sukcesów	n = 8 5=14,0 (8-18 dni)	n=0 5=32,6	7/10

* Gram-plamy wykazały obecność pałeczek gram-dodatnich na Lactobacllłus # nie zanotowano Gzam-plam

Tabela VI

Wartości pH pochwy pacjentek z bakteryjnym zapaleniem pochwy, leczonych przez 7 dni, 0,75% żelem mwtzonldalnlu

Pacjentka nz	(Linia podstawowa)	Uwagi
wizyta #1	wizyta #2	wizyta #3
1	2	3	4	5
1	5,5	—	—	zarzucone
2	5,0	4,5	4,5
3	4,5	4,0	4,0
4	5,5	4,0	4,0
5	5,0	3,75(U	4,0
6	5,5	3,75(1)	3,5
7	5,0	4,0	---	lzzlucnnw

164 128

1	2	3	4	5
8	5,5	4.0	4,0
9	5,0	3,5	—
10	5,5	4,0	4,5
11	5,5	4,0	4,5
12	5,5	4,5	5,0
13	4,5	4,0	4,5
n = 13	n = 13 x i 5,2	n = 12 x i 4,0	n = 10 x o4,3

zanotowano jako zakres 3,5 do 4,0.

Tabela Vii

Podsumowanie wyników u pacjentek z bakteryjnym zapaleniem pochwy leczonych przez 7 dni 0,75% żelem metronidazolu

Pacjentka nr	Wiek	Wizyta #2	Wizyta #3
Oni od ostatniego dnia leczenia	Leczenie sukces lub fiasko	Oni od ostatniego dnia leczenia	Leczenie sukces lub fiasko
1	25	0	sukces	. - *	---
2	20	0	sukces*	8	sukces*
3	22	0	sukces	7	sukces*
4	18	2	sukces*	24	sukces*
5	34	3	sukces*	14	sukces*
6	36	3	sukces	17	sukces*
7	20	10	sukces	+	—
8	24	3	sukces*	18	sukces*
9	22	12	sukce3*	27	sukces*
10	25	5	sukces*	15	sukces*
11	19	2	sukces*	14	sukces
12	21	1	sukces*	13	sukces*
13	23	1	sukces*	15	sukces#
n = 13	x=23,8 (18-36 lat) (18-36 lat)	x i 3,2 dni (0-12 dni)	13/13= sukce3	x=15,6 dni (7-27 dni)	11/11= sukces

* zarzucano: wiwnąkkzbadawczi traktowanie na chlam^ia + zarzucono: wewnątrzbadawcze traktowanie na Conidia * Gram-plamy wykazały obecność gkαm-0o0αkelch pałeczek wskazujących na La^^adl^s i nie znuwo żono pram

Przykład Xii . Próby kliniczne - licziele Tkichrarnen Vαgieαlis

Stosując środek żelowy z przykładu i, każdą z dwóch pacjentek, które wykazywały zakażenie ^'Zaginalm, leczono całkowitą dawką tylko 525 mg aikkrnidezolu przez okres 7 dni. Każdej pacjentce podawano dawkę jednostkową 3,75 mg aikkrnlOezrlu dwa razy dzlieeli.

U jednej pacjentki stwierdzono sukces w leczeniu przy drugim badaniu, 11 dni po ostatnim dniu leczenia.

U drugiej pacjentki stwierdzono fiasko licziele przy drugim badaniu, 18 dni po ostatnim dniu leczenia. Nie ustalono, czy takie niepowodzenie było spowodowane nieskuteczną terapią i w związku z tym nawrotem choroby, czy też ponownym zakażeniem od partnera seksualnego.

164 128

Na podstawie zachęcających ograniczanych wyników, okazuje się, te taka sama kombinacja niskiej dawki metronidazolu dostarczanej w preparacie, która może doprowadzić i utrzymać pH w pochwie, jest użyteczna do leczenia zakażeń T.vaginalis.

T a b β 1 a VIII

Podsumowanie wyników dla pacjentek zakażonych rzęsistkiem leczonych przez 7 dni 0,75% żelem meOronidazolu

Pacjentka	Wizyta #2	Wizyta	#3
		Oni od ostatniego	Leczenie	Oni od ostatniego	Leczenie
		dnia leczenia	sukces lub fiasko	dnia leczenia	sukces lub fiasko
14	(39)	1	sukces	18	fiasko
15	(23)	4	sukces	11	sukces

Miareczkowanie żelu z metronidazolem 2,5 N wodorotlenkiem sodu

Milirównowazniki zasady

FIG. 2

164 128

Miareczkowanie żelu z metronidazolem 01 N wodorotlenkiem sodu

Milirównoważniki zasady

FIG. I

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (21)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania środka do leczenia zapalenia pochwy i rzęsistkowicy opartego na metromdazolu, znamienny tyra, Ze metronidazol, Jako Jedyną substancją czynną, kontaktuje się z układem buforowym nadającym pH w zakresie 3 do 4,25 w fizjologicznie dopuszczalnym środowisku.
2. 2. Sposób według zastrz. 1 , znamienny tyra , Ze rnerrnnidezo1 stoujJβ slą w ilości co najmniej 0,1% wagowego w stosunku do całkowitego cięZaru środka.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, Zz stosuje się bufor nadający wartość pH 4.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, żz jako fizjologicznie dopuszczalne środowisko stosuje się olej, w którym układ buforowy i ι^^ζ^οζ^ zawiesza się i/lub rozpuszcza.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, Zj środek wytwarza się jako emulsję typu woda w oleju lub olej w wodzie.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, zj jako fizjologicznie dopuszczalne środowisko stosuje się wodę i dysperguje się w niej meSroznśazrO i układ buforowy.
7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, Ze stosuje się układ buforowy, który zapewnia wartość pH w zakresie od 3,75 do 4,25.
8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, wer yrayka1ky watwarnaela środka w postaci Zzlu meStonlśozol dysperguje się w zZelowanym hydrofitowym i dyspergującym w wodzie kwosie ρrOlortnOzk^ara zawierającym wolne grupy karboksylowe, o cięZarze cząsteczkowym w zakreśla od 1 250 000 do 4 000 000, śośoJj się zasady w ilości wystarczającej by uzyskać pH w zakreśla od 3,75 do 4,25 w obecności wodnego rozpuszczalnika meSrrnndawrlu i zasady.
9. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny Sym, Ze mJSarnldawrO stosuje się w ilości co najmniej 0,1% wagowego w odniesieniu do całego ciężaru środka.
10. 10. SsooćSó według zasrzz. 8, znamienny tyra, 1s osose Js s 1ą eaZznśOWooβl w stężeniu w zakresie od 0,25 do 1,0% wagowego w odniesieniu do całkowitego ciężaru środka.
11. 11. SsooćSó weduuy zatrz.. 8, nnaraienny t , rn, zs osje js s 1q ow w

    Π^οί 0,75% wagowych całkowitego ciężaru środka.
12. 12. Sposób wydugy ostrz.. 8 , znamlenye t y m, Ze wwse ponOaanoZwnl stoująe ięą w ilości w zakresie od 0,2 do 1% wagowych całkowitego ciężaru środka.
13. 13. Sposób weduge zatrce ,e znamienne t m ne Je kwse ponOaknoZkne sto^Je slą w ilości w zakresie od 0,5 do 2,5% wagowych całkowitego ciężaru środka.
14. 14. Sposób edługe oss^.. 8, znamienny t , rn, Zestjsu Je s ląpolimer i Ilości

    2% wagowych w odniesieniu do całkowitego ciężaru środka.
15. 15. Sposób zdługe astrc. 8, znamienny t , m, ze a przypadku wytwarzaniż żelu stosuje się tokZz środek zwiększający rozpuszczalność (solubili zater).
16. 16. Ssoosb weduug zastc^ e 5, nnamlenny t, m, ie koks lulubi 11 za t os oltojuje się glikol propylenowy w ilości w zwkresie od 2 do 5% waęjowych, w odniesieniu do całkowitego ciężaru środka.

    znamlezns y z, to ujeesię gli oltaro noepyleże oe nsaorΓaznόe ZoHi

    Zj joko orzk ek ZsnseΓJującs oto
17. 17. Sposób edługe ostrz nowy w ilości 3% wagowych.
18. 18. Sposób zdług e oss^ się środek konserwujący.
19. 19. Sposób ^zydłoβ łostΓ: suje się porodzn.
20. 20. Sposób «długe zst^ znamiaznl t m i 8, znamienny t t , m, Zor0uJu Js s ią^i^t^dek Zserkłwue 9, znamlenny jący składający się z mJSnlrpotobJnu w ilości 0,08% wagowych i ptooylroorobJnu w ilości 0,02% wagowych w ryziJSlJzlł do całkowitego ciężaru środka.

    164 128
21. 21. Sposób według zastrz. 8, znanienny tym, ze do wytwarzania żalu stosują się kwas atylenodianlnotetraoctowy w ilości w zakreśla od 0,01% do 0,1% wagowago w odniesieniu do całkowitego ciężaru środka.

    * * *