JPH04500684A - 皮膚に適用するための水溶性ビタミンａの皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 こ　た　ビ　々　ンＡの 発明の分野 本発明の分野は、アクネ（ａｃｎｅ）および皮膚老化（ｓｋｉｎＢｉｎｇ）のよ うな状態の皮膚の治療のために、ビタミンＡおよびその誘導体を局所的（ｔｏｐ ｉｃａｌ）に適用することである。

発明の背景 ビタミンＡおよびそのビタミンＡの活性を有する大部分の誘導体は、非水溶性で あり、疎水性の脂溶性化合物である０例えば、レチン酸もレチノールも水溶性で はない、しかし、レチン酸やレチノールのグルクロナイドおよびグルコース誘導 体は、水溶性であることが知られている［例えば、リッペル（Ｌｉｐｐｅｌ）お よびオルソン（Ｏｌｓｏｎ）、ジャーナル・オブ・リビッド・リサーチ（Ｊ、Ｌ ｉｐｉｄ、Ｒｅｓ、）−第９巻、５８０−５８６頁（１９６８年）；タカバヤシ ら、ケミカルアブストラクト（Ｃｈｅ＠、＾ｂｓ）、第７３巻、６９８３４ｚ　 （１９７０年）：パルア（Ｂａｒｕａ）ら、アメリカン・ジャーナル・オプ・ク リニカル・ニュートリジョン（＾ｍｅｒ、Ｊ、ｃＩｉｎ、Ｎｕｔｒ、）、第４３ 巻、４８１−４８５頁（１９８６年）参照コ、ビタミンＡの水溶性グリコサイド 誘導体は、米国特許第４，４５７，９１８号に記載されている。レチン酸グルク ロナ・イドおよびレチノールグルクロナイドは、ＨＬ−６０細胞（無限増殖性ヒ ト骨髄性細胞系）の試験管内の培養の結果について試験されている：ザイル（Ｚ ｉｌｅ）ら、プロシーディンゲス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オプ・ サイエンス・米国（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ、＾ｃａｄ、ｓｃｉ、Ｕｓ＾）、第８４巻 、２２０８−２２１２頁（１９８７年）；ギヤラップ（（：ａｌｌｉｐ）ら、フ ァースト・ミツド−アメリカ分子生物学学会（Ｆｉｒｓｔ　Ｈｉｄ−＾−ｅｒｉ ｃｉ　Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｂｉｏｌ、　Ｃｏ１１ｏｑｕｉｓ）、３６頁、１９ ８６年１０月；ザイル（Ｚｉｌｅ）、バイオロジー・アンド・メディスン（Ｂｉ ｏｌ、　＆　Ｈｅｄ）、第１８６巻、２６９−２７４頁（１９８７年）、このＨ Ｌ−６０システムの分析条件では、レチン酸およびレチノールと同様の活性が報 告された。ザイル（Ｚｉｌｅ）らと、ギヤラップ（Ｇａｌｌａｐ）らはともに、 レチノイルβ−Ｄ−グルクロナイド（レチン酸グルクロナイド）のＨＬ−６０へ の細胞毒性は。

全トランス（ａｌｌ−ｔｒａｎｓ）レチン酸よりも５０％少ないことを見いだし た。

レチン酸の全トランス型は、トレチノインと命名されている。トレチノインを含 むクリーム、ゲルおよび液体の調製物をアクネの治療に用いることは、米国にお いて認可されている。これらの調製物は、オルト薬品社皮膚病ディビジョン（Ｄ ｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ　ｏｆ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ　０ｏｔｂｏ　Ｐｈｉｒ ｍａｃｅｕｔｉｅａｌ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ラリタン（Ｒａｒｉｔａｎ ）、ニューシャーシー（Ｎｅｗ　Ｊｏｕｒｓｅｙ）から、商品名“レチン−Ａ（ Ｒｅｔｉｎ−＾）”で市販されている。現在市販されている“レチン−Ａ＃の濃 度は、重量％基準で、ゲルが０．０２５％または０．０１％、クリームが０．１ ％または０，０５％および液体が０．０５％である１局所的なトレチノインはそ の他にも利用可能であることが、報告されており、皮膚老化の治療（バイス（Ｎ ｅｉｓｓ）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・アカデミ−・オブ・ダーマタイ ティス（Ｊ、＾ｍｅｒ　、＾ｃａｄ、Ｄｅｒｇ＋ａｔ、）、第１９巻、１６９− １７５頁（１９８８年））および眼球乾燥症および角膜上皮創傷の治療（ウベル ス（Ｕｂｅｌｓ）ら、カーレント・アイ・リサーチ（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｅｙｅ　 Ｒｅ５ｅａｒｃｂ）、第４巻、１０４９−１０５７頁（１９８５年））がある。

局所的なトレチノインは、皮膚老化の治療のために実験的に試験されている。し かし、アクネの治療において見られたように、治療中の患者は、局部に皮膚の紅 斑や剥けを体験することが判った。炎症の程度は、調製物の濃度およびその適用 の回数で変化し、より高濃度およびより頻繁な適用になるほど、皮膚炎症の副作 用の数も多くなる。このような副作用が認められたときは、治療を数日間停止す る、低濃度の調製物を使用する、または適用する時間間隔をあけることができる 。アクネの治療で得られる臨床的に有利な結果、および皮膚老化の状態を改善す ることを約束する結果の点がらみて、レチン酸は、あまり炎症を起こさない形状 で使用することが望ましい。

上記で引用したバイス（Ｎｅｉｓｓ）らによると、トレチノインを用いる治療は 、皮膚の外部からの老化（元老化（ｐｈｏｔｏａｇｉｎｇ））によって起こる構 造の損傷を少なくとも部分的に転換することができる、という先に発表された報 告を、二重盲検法によって確認した、と報告した。皮膚の炎症を最小化させるた めに、バイスらは、−日一回基準で０．１％のトレチノインクリームでの治療を 開始し、続いて患者に一日に２回適用させた。患者が０．１％のクリームに耐え られなかったときは、０．０５％のクリームに切り啓えた。大部分の患者がこの 治療を続けることができた。しかし、これらの研究の進行の間、０９０％以上の 患者が１−レチノイン治療した場所に、ある程度の皮膚炎を経験した”ことを、 バイスらは見いだした（１７２頁、ｃｏｉｌ）、レチノイドの皮膚炎になりやす い大部分判明した場所は、預の側面、璽および胸のＶ地帯、腕の腹側および肘前 の窩であった。

発明の要旨 本発明は、上皮に適用するための局所的薬物に一般に関するものである。とくに 、その実施態様においては、アクネおよび／または皮膚老化の治療のために、皮 膚に適用するための局所的薬物に間するものである０本発明の局所的薬物は、ゲ ル、クリーム、ローションのような液体調製物のような、塗布可能の局所的キャ リヤと混合した、特効的なビタミンＡ誘導体を使用する。薬物の活性原料は、レ チン酸グルクロナイドである。この化合物は、好ましくは全トランス型であるの がよいが、その１３−シス（１３−ｃｉｓ）型も使用することができる０本発明 の局所的薬物は、好ましくは水性または極性溶剤相を含むキャリヤを使用するこ とにより、水溶性ビタミンＡ誘導体なそこに溶解することができる。

本発明の調製物は、レチン酸の調製物よりも皮膚への炎症が少ないものである。

グルクロナイドの一部分が水溶解性を提供するだけではなく、副作用の結果生じ る皮膚の紅斑、スケーリング（ｓｃａｌｉｎｇ）のようなものを減少させる６本 発明の調製物は、現在使用されているトレチオニンの調製物よりも、明らかに皮 膚への炎症が少ないので、より高い濃度でおよび／またはより多い回数を適用し て用いることができる。このことは、アクネおよび皮膚老化のための治療を、さ らに有効に行うことができるものである。

詳細な説明 本発明のｒＡ製物に使用される水溶性ビタミンＡ誘導体は、商業的に市販されて はいないが、商業的に市販されている出発材料から調製することができる。これ らの材料は、商業的な入手源から得られる、例えば米国シグマ化学社（Ｓｉｇｍ ａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）、セントルイス、ミズーリ（ＳＬ、Ｌｏｕｉｓ 、　ＮＯ）から、全トランスまたは１３−シス盟として得ることのできるレチン 酸を主要部に包含する。この化合物である全トランスおよび１３−シスレチン酸 グルクロナイドは、既知の反応によって調製することができる。

レチノイルフルオライドは、レチノイルβ−グルクロナイドとも呼ばれるレチン 酸グルクロナイドを調製するための有用な中間体である。全トランスまたは１３ −シスレチノイルフルオライドを調製する方法は、バルア（Ｂａｒｕａ）および オルソン（Ｏｌｓｏｏ）、バイオキミカ・エト・バイオフイジカ・アクタ（Ｂｉ ｏｃｈｉｓｉｃａ、　ｅｔ、　Ｂｉｏｐｂｙｓｉｃａ＾Ｃｔａ）、第７５７巻、 ２８８−２９９頁（１９８３年）；および米国特許第４，４７３，５０３号に記 載されている。レチノイルフルオライドからレチン酸グルクロナイドを調製する ための二段階のプロセスは、バルア（Ｂａｒｕａ）およびオルソン（Ｏｌｓｏｎ ）、ジャーナル・オブ・リビッド・リサーチ（Ｊ、Ｌｉｐｉｄ、　Ｒｅ５）、第 ２６巻、１２７７−１２８２頁（１９８５年）に記載されている。レチノイルフ ルオライドは、最初に６．３−グルクロノラクトンと反応し、レチノイルグルク ロナイドの６，３−ラクトンを生成し、続いて希釈したアルカリで加水分解され てレチノイルβ−グルクロナイドが得られる。この合成のための一段階のプロセ スは、米国特許第４，８５５，４６３号に記載されている。この反応は、非水溶 性のレチノイルフルオライドと、水溶性のグルクロン酸とがともに溶液中に維持 されるように、適正な割合で配合したアセトン−水混合物中で行われる。

本発明の調製物は、軟膏またはローションとして配合することができる。この調 製物は、水溶性ビタミンＡ誘導体を溶解する極性または水性の相を含むのが好適 である０例えば、水性ゲルは、軟膏ベースとして使用することができ、また水性 調製物は、水溶液またはグリセロールのような極性溶剤で配合することができる 。しかし、代わりに、軟膏は、脂溶性ベースのクリームで形成することができる 。ビタミンＡの化合物は、グリセロールのような極性有機溶剤に溶解するので、 そこに配合され得る。この化合物のグリセロール溶液は、ゲル、クリームまたは 液体調製物と配合することができる。

好適な水溶性の軟膏ベースは、ポリエチレンゲルコールを含む、また皮膚軟化薬 や、パラベンのような防腐剤を含有させることができる。さらに複雑な局所的キ ャリヤの配合物もまた、使用することができる１例えば、ゲルのビヒクルは、ブ チル化ヒドロキシトルエン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびエタノールか らなることができる。クリームのビヒクルは、ステアリン酸、イソプロピルミリ ステート、ポリオキシルステアレート、ステアリルアルコール、キサントゴム（ ｘａｎｔｂａｎ　ｇｕｍ）、ソルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエンと、水と の混合物からなることができる。液体のビヒクルは、ポリエチレングリコール、 ブチル化ヒドロキシトルエンと、エタノールとの混合物から構成することができ る。トレチノインおよびイツトレチノインの局所的とヒク、ルは、米国特許第４ ，７２７，０８８号に記載されている。長鎖脂肪アルコール類と揮発性シリコー ンとを含有するこのビヒクルは、本発明の水溶性誘導体とともに使用することが できる。

本発明の局所的薬物および記載したビタミンＡ誘導体（全トランスおよび１３− シスレチン酸グルクロナイド）は、従来からレチン酸調製物として利用されてい たものよりも、幅広い範囲の濃度において、局所的キャリヤ（軟膏または液体） と配合することができる６例えば、調製物は、０．０２〜０．５重量％の活性水 溶性レチノイドを含むように配合することができる。現在の情報を基にすれば、 最も有用な配合物は、レチン酸グルクロナイドを０．０５〜０．３５重量％、好 ましくは全トランス型で含むものであると思われるあ治療効果を最大化させるた めには、この調製物が、０．１５重量％超、例えば０，２％〜０．５重量％まで の活性レチノイドを含むことが要求される。

レチン酸グルクロナイドは、例えば水性相中に溶解することにより、あるいはも し水性または極性相を含まないならば、ビヒクルとともに充分に撹拌することに より、局所的調製物中に均質に分散されるべきであることが理解できるであろう ０例えば、化合物の微粉末を、ペトロラタムのようなオイルベースのビヒクル中 に分散させることができる。

本発明の調製物および方法を、以下の実施例によってさらに説明する。

実施例Ｉ ｔし　ノイル　−　ルクロナイド レ　ン　ル　ロ　′　」グニ含」戊 レチノイルフルオライド（２，４ｇ、７．９ミリモル）を２００ｍ１のア七トン に溶解した。全トランスレチノイルフルオライドを使用することが好ましいが、 反応は、１３−シスレチノイルフルオライドも同様である。Ｄ−グルクロンａ（ ６ｙ、３１ミリモル）を５Ｃ）＋１の水に溶解し、且つ５０Ｒ１の水に溶解した 炭酸水素ナトリウム（９７０ｍｇ）をレチノイルフルオライド溶液に加えた。こ の混合物を、室温で２０〜２４時間撹拌した。この溶液をＩＮ　ＨＣｌで中和し 、水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムを通して乾燥し、続いてロータリーエバポレーターで蒸発させて 乾燥状態にした。残渣を２〜３ｍｌのジエチルエーテルに溶解し、シリカゲルカ ラム（乾燥カラムクロマトグラフィー用、ヘキサンで湿潤してバックした）に移 した。カラムをジエチルエーテル（５〜５０％）を含むヘキサンで展開し、レチ ン酸および他の生成物を除去した。レチノイルグルクロナイドを含む主要黄色バ ンドを続いてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨユＰＨ（１：１）で溶出させた。

溶媒を蒸発させて乾燥状態にし、固体レチノイルβ−グルクロナイド（２，３ｙ 、６０％）を得た。この調製物は、主に全トランス異性体からなり、それ自体使 用することができるものであった。

上記の調製物の分析的に純粋なレチノイルβ−グルクロナイド（レチン酸グルク ロナイド）は、３ｍｌ／分の流速で、：ｌＯＪの酢酸アンモニウムを含むメタノ ール／水（７：３）溶液を用いて、ワットマン（Ｎｈａｔｍａｎ）ＯＤ　Ｓ　− ３カラム（Ｍ９．５０ｃｚ）を取り付けたＨＰＬＣによって得られた。レチノイ ルβ−グルクロナイド（ｔＲ・４８．７分）は、少量の異性体またはアンマー（ 七〇・４６．４分）から分離された。レチノイルβ−グルクロナイドを含む溶出 液は、水で希釈され、０．１ＨＨＣＩで適切な酸性とされ、酢酸エチルによって 生成物を抽出しな、この抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥 させ、続いて乾燥状態に蒸発させた。残渣を少量のジエチルエーテルに溶解し、 全トランスレチノイルβ−グルクロナイドをヘキサンで沈殿させた。固体分を分 離し、乾燥した。全トランスレチノイルβ−グルクロナイド：融点１４２〜１４ ３℃（１２５℃で暗色化）；メタノール中において、紫外部極大吸収波長３６０ 　ｎ５（Ｅ□。、＝１０６５）および水中において３６５ｎｍ、　’Ｈ−ＮＭＲ ５ＩＲおよびマススペクトルおよびＣ，Ｈ分析の結果は、その構造と一致した。

この化合物は、水に溶解した。０．５〜２時間のりん酸Ｍ衝液（９８６，８）中 で、レチノイルβ−グルクロナイドと、β−グルクロニダーゼ（Ｌ≦巳口Ｅ、ｅ ｏｌｉ）由来）とのインキュベーションによって、レチン酸が生成された。

実施例■ し　ン　ル　ロ　イ　゛　−ムの− 数分閏混合物を撹拌することにより、５０ｚｙの微細に粉末化した全トランスレ チン酸グルクロナイド（レチノイルβ−グルクロナイド）を、２ｇのグリセロー ルに溶解させた。市販されているローションにベア（Ｎｉｖｅａ））（４８ｇ） をこの溶液に加え、レチノイドの濃度を０．１％とした。この混合物をよく撹拌 し、光および熱から保護して貯蔵した。ニベアモイスチャライジングローション は、バイアスドルフ社（Ｂｅｉｅｒｓｄｏｒｆ、　Ｉｎｋ、）ノルウオーク、コ ネチカット（Ｎｏｒｗｉｌｋ、　ＣＴ）で製造されており、水、ミネラルオイル 、イソヘキサデカン、ペトロラタム、ソルビトール、ＰＥＧ−４０、ソルビトー ルパーオレエート、ラノリン酸グリセリンエステル、プロピレングリコール、セ チルパルミテート、トロメタミン、マグネシウムアルミニウムシリケート、硫酸 マグネシウム、香料、アルミニウムステアレート、ラノリンアルコール、ＢＨＴ 、メチルクロロイソチアジンンオンおよびメチルイソチアジンンオンから構成さ れている。

同様に、１２５■のレチノイドを３ｇのグリセロールおよび４７ｇのニベアロー ションに加えて０５２５％の濃度とし、他の調製物を作製した。

比較のために、レチン酸クリームを以下のように調製した：５０１ｙの固体全ト ランスレチン酸をグリセロール（２ｇ）に溶解し、４８ｇのニベアクリームと混 合して０．１％の濃度とした。

実施例■ し　ン　ル　ロ　イ　′ローリ　ンの・数分間撹拌することにより、５０ｍｇの 微細に粉末化したレチン酸グルクロナイドを１０ｇのグリセロールに溶解しな、 この溶液を４０Ｍ１の水で希釈し、レチン酸グルクロナイドの０．１％ローショ ンを得た。

実施例■ の　の゛ 顔面にアクネをもつ女性のボランティアの、顔面の右側に、実施例■の０．１％ レチン酸グルクロナイド調製物を、且つ顔面の左側に、同様に調製した０、１％ レチン酸クリームを、就寝前に毎夜適用させた。

２週間以内に、左側（レチン酸の治療）は、敏感となり、且つ皮膚の紅斑および 剥けが生じた。洗顔およびメークアップを行うと、非常に苦痛を伴った。炎症お よび不快の程度は、レチン酸での治療を続けることができなくさせた。

顔面の右側（グルクロナイドの治療）は、始めのうちに瞼がクリームに非常に敏 感性となったものの、数日間に内に敏感性は消失し、上記のような問題のいかな る徴候も示さなかった。グルクロナイドの治療の１力月後、その顔面は、目に見 える汚れもなく、きれいな滑らかなものであった。

ボランティアの顔面に実施例■の０．２５％グルクロナイド調製物を適用しても 、いかなる炎症または剥けまたは他の不快を生じなかった。

アクネをもつ他の女性のボランティアの顔面を、実施例■の０．１％グルクロナ イド調製物で治療しな、著しい向上の程度が数週間内に見られた。皮膚の炎症ま たは剥け、あるいは他の不快も見られなかった。

実施例Ｖ ｌＡ主Ｉ 眼の周りに偏かに皺のある男性のボランティアに、６力月にわたる毎夜、顔面に 実施例■のレチン酸グルクロナイドローションの０．１％ローションを適用した 。目立った皺もかなり減少した。副作用は、観察または報告されなかった。

実施例■ れｔ・　の゛ 冬および乾燥する季節の閏、唇がひび割れたとき、男性のボランティアの轡に、 就寝前に実施例■の０．１％レチン酸グルクロナイドローションを適用した。数 日間の適用により、ひび訓れは、消失した。

国際調査報告 ｍ＋ｍｌ１ｊ＋ｎ＋ｗ禰ムｅｅｌ會ｔａｂａｎＭｌコー：Ｔ／ＵＳ９０１０２７ ８３”’　”’　”””””　”’　ＰＣｒ／ＬＪＳ９０１０２７６３

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．塗布可能な局所的キャリヤと混合した水溶性ビタミンＡ誘導体を含有してな り、該ビタミンＡ誘導体は、全トランスまたは１３−シス型のレチン酸グルクロ ナイドである、皮膚に適用するための非炎症性の局所的薬物。
2. ２．キャリヤが極性相を提供し、且つビタミンＡ誘導体がそこに溶解される、請 求項１に記載の局所的薬物。
3. ３．キャリヤが軟膏である、請求項１または２に記載の局所的薬物。
4. ４．キャリヤが液体である請求項１または２に記載の局所的薬物。
5. ５．塗布可能な局所的キャリヤと混合しだ水溶性ビタミンＡ誘導体を含有してな り、該ビタミンＡ誘導体は、全トランス型のレチン酸グルクロナイドであり、且 つ薬物中に０．０２〜０．５重量％の量で存在する、アクネまたは皮膚老化に適 用するための非炎症性の局所的薬物。
6. ６．水溶性ビタミンＡ誘導体が、調製物中に０．０５〜０．３５重量％の量で存 在する、請求項５に記載の局所的薬物。
7. ７．キャリヤが、ビタミンＡ誘導体が溶解される極性相を備えた軟膏である、請 求項５または６に記載の局所的薬物。
8. ８．キャリヤが水性の液体であり、且つそこにビタミンＡ誘導体が溶解されてい る、請求項５または６に記載の局所的薬物。
9. ９．キャリヤが極性相を提供し、且つそこにビタミンＡ誘導体が溶解されている 、請求項５または６に記載の局所的薬物。
10. １０．皮膚に適用するために局所的薬物としてレチン酸グルクロナイドを使用す ること。