JPH04500821A - メチルキノリン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 メチルキノリン誘導体の製造方法 本発明は、一般式（Ｉ）： Ｆ３ のメチルキノリン誘導体およびその塩の製造方法に関する。一般式（Ｉ）の化合 物は、一般式（■）：のＮ−オキサイド誘導体を、ハロゲンを有する有機カルボ ン酸誘導体、好ましくはハロゲン置換された０１ｇ脂肪族もしくは芳香族のカル ボン酸無水物またはカルボン酸／％ロゲン化物で転位させ、次いで得られた一般 式（■）：のエステルを、エステル基の加溶媒分解の後もしくは前に還元するこ とにより製造することができる。本発明において置換基は次の通り定義される： Ｘｌは水素または非結合性電子対を示し、Ｒ１は水素または式（ＩＩ） の基を示し、 Ｒ２はアシルオキシまたはヒドロキシルを示し、Ｒ３は式（ＩＩ）の基を示し、 Ａｃはアシル基を示し、 点線は適宜の芳香族環を示す。

本発明により製造される化合物は、医薬上活性な化合物を製造するるための新規 でかつ重要な中間体である。すなわち、上記化合物からエリスローα−２−ピペ リジル−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリン−４−メタノールを塩 酸塩（メフロシン）を製造することができる。この活性成分は抗マラリア性物質 として使用することができる。

メフロシンは、最初、２−ピリジル−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−キ ノリル−ケトン（以下「ケトン」と称する）をアダムス触媒上で水和させること により製造され［Ｊ、　１Ｊｅｄ。

Ｃｂｅｒａ、１４９２６　［１９）１）］　、ｒケトン」は　２−リドオーピリ ジンを用いて３工程で合成された２、８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリ ン−４−カルボン酸から得られる。「ケトン」は、上記キノリンカルボン酸中間 体を２−ブロモ−マグネシウム−ピリジンと反応させても得られ（ＤＯ３２９４ ０４４３号）、これも同様に白金−木炭触媒の存在下にメフロシンまで水和され た。還元工程の未単離中間体である（２−ピリジル）−２，１１−ビス（トリフ ルオロメチル）−キノリン−４−メタノールを以下「オキシメタン」と称する。

このオキシメタンも、２．８−ビス（トリフルオロメチル）−４−プロモーキノ リンをリチオ化し、次いで生成された４−リチオ−キノリン誘導体を２−ピリジ ン−アルデヒドと反応させて得ることができる（Ｄｏ８００６６９０９号）。最 近、金属化工程を省略することが提案され、これによりキノリン中間体よりも安 価な出発物質の使用が可能となった。２．８−ビス（トリフルオロメチル）−４ −クロルキノリンを２−ピリジル−アセトニトリルまたは２−ピリジル−メチル −ホスホニウム塩と反応させることにより生成された中間体を酸化すると、「ケ トン」が得られる。キノリンの　４−位置におけるハロゲンを核置換する方法に よれば、ピリジン誘導体はメチル基上に電子吸引性置換基（たとえば上記カルボ ニトリルもしくはホスホニウム基）を持たねばならない（ＥＰ　００４９７７６ 号）。

化工程および高価なキノリン中間体、たとえば２．８−ビス（トリフルオロメチ ル）−４−ブロモキノリンまたは対応のキノリン−４−カルボン酸く高価でかつ 容易には入手しえないたピリジン誘導体の使用のため）がある。

これらの欠点は本発明方法により解消され得た。この方法によれば、２．８−ビ ス（トリフルオロメチル）−４−クロルキノリンおよび２−メチルピリジン−ド ーオキサイドの工業的合成に適する米国特許第４５９９３４５号および米国特許 第４６５９８３４号に開示された方法により得られた一般式（ＩＩＩ）のキノリ ン中間体を出発物質とする。

本発明者等の実験の過程で、上記ＥＰ　００４９７７６号の方法とは異なり、ピ コリンのメチル基上に電子吸引性置換基を存在させる必要がなく、安価で安易に 入手しうる　２−メチル−ピリジン−Ｎ−オキサイドをこの置換基なしでも反応 させうることが判明した。Ｎ−オキサイド化合物の製造はハンガリー国特許出願 第３７３６／８９号で保護されており、上記化合物の転位によって本発明のオキ シメタン誘導体が得られる。

本発明によれば、一般式（ＩＩＩ）のＮ−オキサイドを無水トリフルオロ酢酸と 反応させる。

また、一般式（ｍ）のＨ−オキサイドを適宜ハロゲン置換されたＣ１−８飽和も しくは不飽和のアルカノイルハロゲン化物、またはアロイルもしくはヘテロアロ イルハロゲン化物と反応させることもできる。酸ハロゲン化物の使用が好適であ る。反応は好ましくは溶剤なしに、或いは非プロトン極性または非プロトン非極 性の有機溶剤、好ましくはトリクロルエタン、ジクロルエタンもしくはトルエン 中で行なわれる。中間エステルは、水性もしくは無水のＣ１−４アルコール中で アルカリ金属水酸化物、アンモニアまたはアミン、またはアルカリアルコラード もしくは炭酸塩の存在下に、好ましくはメタノール中でナトリウムメチラートを 用いて加溶媒分解される。

アルコール中で無機酸触媒を用いて、好ましくはエタノール中で水性塩酸を用い て中間エステルの加溶媒分解を、行なうこともできる。

この方法の過程で、式（ＩＶ）の化合物のみまたは式（Ｖ）：の化合物のみを反 応中に単離すれば、適当な純度の生成物が得られる。一般式（［［）のＮ−オキ サイド誘導体を無水トリフルオロ酢酸で転位させ、次いで一般式（Ｖ）の化合物 を一般式（ＩＶ）の化合物を単離することなく反応混合物から単離して、これを アルカノールの存在下に還元すれば、極めて純粋な生成物が得られる。

エステルは、水、アルコールまたはその混合物中でアンモニア、アミンまたはア ルコキシドにより、好ましくはメタノール中でナトリウムメチラートまたはトリ エチルアミンにより、たとえば室温のような緩和な条件下で、或いは水、水性有 機溶媒中で、好ましくは塩酸を含有する水性エタノール中で酸触媒作用により加 溶媒分離される。

一般式（Ｉ［［）の出発Ｎ−オキサイドは、本出願人によるハンガリー国特許出 願第３７３８／８９号により製造されれば、その場で本発明は、たとえば一般式 （Ｉ［［）の化合部、強無機酸＃≠４その塩、並びに一般式（ＩＶ）および（■ ）。

の化合物のような新規な化合物をも提供する。

以下、実施例により本発明をさらに説明する。

実施例１ ０、７８ｍ１の塩化アセチルを１０ｍ１のジクロルメタン中にて、５０１１１１ のジクロルメタン中に３．７０ｇの（Ｎ−オキシ−２−ピリジル）−２，８−ビ ス（トリフルオロメチル）−キノリン−４−メタンを含む溶液に０℃で滴下した 。室温にて４日後、混合物を氷上に注ぎ込み、固体の炭酸カリウムで中和し、２ 層を分離させ、次いで水層を３　ｘ　４０ｍ１のジクロルメタンで抽出した。有 機層を合して硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。３．８０ｇの残留油をヘキ サンから結晶化させた。２．５５ｇの２−ピリジル−２，８−ビス（トリフルオ ロメチル）−キノリン−４−メタノール−アセテートが得られ、イソプロパツー ルもしくはヘキサンからの再結晶化後に、生成物は１０４〜１０６℃にて溶融し た。

実施例２ １．５４ｇの塩化ベンゾイルを、５０１のジクロルメタン中に３．７０ｇの（Ｎ −オキシ−２−ピリジル）−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−４−キノリ ン−メタンを含む溶液に０℃にて滴下した。その後の手順は実施例１と同様にし たが、ジクロルメタン抽出物の残渣を２３０１のヘキサンと共に沸騰させ、室温 まで冷却し、次いで沈澱した結晶物質を１６２ｇのメタノールから再結晶化した 。　１．４ｇのα−２−ピリジル−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−キノ リン−４−メタノール−ベンゾエートが得られた。融点：１３９〜１４０゜ 実施例３ ２０ｇの（Ｎ−オキシ−２−ピリジル）−２，１１−ビス（トリフルオロメチル ）−キノリン−４−メタンを２５０１の　１．２−ジクロルエタンと混合した。

２５℃にて外部冷却しながら、６．５ｍｌのクロル蟻酸エチルを滴下し、次いで ８ｍｌのトリエチルアミンを添加した。この混合物を１晩静置させ、沈澱したト リエチルアミン塩酸塩を濾過し、次いで濾液を減圧下に蒸発させた。残留物をイ ソプロパツールから再結晶化し、２０．６ｇのエチル−（α−２−ピリジル−２ ，８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリン−４−メタノール）−カーボネー トを得た（８６．２％）。融点：６１のトリフルオロ酢酸を４ｈｌのトルエンで 希釈し、室温にて混合物を５０１のトルエン中に３．７２ｇの（Ｎ−オキシ−２ −ピリジル）−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリン−４−メタンを 含む溶液に滴下した。混合物を１日間静置させ、氷水上に注ぎ込み、固体の炭酸 水素ナトリウムで中和し、次いで２層を分離させた。有機層を硫酸ナトリウムで 脱水し、１５１まで蒸発させ、冷却し、さらに沈澱生成物を濾過して乾燥させた 。

２．７０ｇのα−２−ピリジル−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリ ン−４−メタノールが得られた。融点＝１３３〜１３５℃。

実施例５ ２０ｇの（Ｎ−オキシ−２−ピリジル）−２，８−ビス（トリフルオロメチル） −キノリン−４−メタンを３０℃にてアセトニトリル２５１に溶解させ、次いで １５１の無水トリフルオロ酢酸を添加した。１時間後、５１の水を滴下し、溶液 を低温で３４ｇまで蒸発させ、イソプロパツールから結晶化した。１６．５６ｇ のα−２−ピリジル−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリン−４−メ タノール−トリフルオロアセテートが得られた。融点＝１３３〜１３５℃。

実施例６ 反応を実施例５にしたがい２５０ｍ１のジクロルエタン中または２５０１のジク ロルメタン中で行なったが、８．６ｍｌの無水トリフルオロ酢酸のみを使用した 。混合物に水１０１中に溶解した８、６ｇの炭酸カリウムを添加し、２層を分離 させ、次いで有機層を層を木炭により清澄化し、約１７５まで蒸発させて冷却し た。

沈澱生成物を濾過し、インプロパツールから再結晶化して１２．６３ｇのα−２ −ピリジル−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリン−４−メタノール を得た。融点＝１３８〜１４０℃。

実施例７ 実施例３により得られたエチル−（α−２−ピリジル−２，８−ビス（トリフル オロメチル）−キノリン−４−メタノール）−カーボネートを、２．８ｇの炭酸 カリウムの存在下に２．２ｇ（３０ｍｌ）のメタノール中で６時間にわたり沸騰 させた。この混合物を室温まで冷却し、無機塩を濾過し、次いで濾液を氷酢酸で 酸性化しくｐＨ＝６）、冷却した。沈澱生成物を上記と同様に単離した。　１． ４ｇのα−２−ピリジルー　２．８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリン− ４−メタノールが得られた（７６％）。

融点：１３８〜１４０℃。

実施例８ ２ｇの（Ｎ−オキシ−２−ピリジル）−２，８−ビス（トリフルオロメチル）− キノリン−４−メタンを２０１のプロピオン酸塩化物中にて５０〜５５℃で１． ５時間にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧下に７０℃までの不活性温度で 蒸発させ、残留物を氷に注ぎ込み、クロロホルムで抽出し、次いで蒸発残渣をヘ キサンから結晶化もしくは再結晶化した。１．２７ｇのα−２−ピリジル−２， ８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリン−４−メタノール−プロピオネート が得られた。

ＮＭＲデータ：キノリン骨格プロトンシフト：８．６０ピース、Ｓ；８．＋Ｓピ ース、７；　ｌｔ、ｏＯｓ　、３；　７．７２ｄｄ、６；ピリジン−プロトンシ フト：８．５５　ｄ　、６；７．６５　ｄ　、４；７．５５１ｍ、３；　７．２ ４　ｄ　、５；その他ニア、６５ｓ、メチン；２．６０ｑ。

メチレン、１．２２１　メチル。

実施例９ 実施例８に記載したように実施したが、２０１の酪酸塩化物を使用した。１．７ ２ｇのα−２−ピリジルー　２．８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリン− ４−メタノール−ブチレートが得られた。融点二６８〜７１℃。

実施例１０ １０ｇのジ（２，８−ビス（トリフルオロメチル）−４−キノリル）ＩＮ−オキ シ−２−ピリジル）−メタンを９０１の無水酢酸に溶解させ、混合物を６０℃に て２時間撹拌した。これを減圧下に蒸発させ、残留物を氷上に注ぎ込み、炭酸カ リウムで中和し、次いでクロロホルムにより抽出した。有機層を脱水し、蒸発さ せ、次いテ残灰渣をクロロホルムとヘキサンとの混液から結晶化ｌぜた。　６． ３ｇのα、α−ジ（２，８−ビス（トリフルオロメチル）−４−キノリル）−ピ リジン−２−メタノール−アセテートが得られた（７９．１％）。融点：２２８ 〜２３０℃。

実施例１１ １ｇのα、α−ジ（２，８−ビス（トリフルオロメチル）−４−キノリル）−ピ リジン−２−メタノール−アセテートを１０１の無水メタノールに溶解させ、こ の溶液に０．１ｍｌの５モルのメタノール性ナトリウムメチラートを窒素流下室 温で添加した。この混合物を１晩静置し、氷酢酸で中和し、減圧蒸発させ、残渣 をヘキサンとクロロホルムとの混液から熱時清澄化によって結晶化した。得られ た生成物を濾過して、０．７４ｇのα、α−ジー（２，８−ビス（トリフルオロ メチル）−４−キノリル）−ピリジン−２−メタノールを得た（７８．９％）。

融点：２００〜２０２℃。

実施例１２ １６４ｇのα−２−ピリジル−２，８−ビス（トリフルオ口メチル）−キノリン −４−メタノール−アセテートを、２ｈｌの３６％塩酸の存在下に２０１の９５ ％エタノール中で３時間にわたり還流沸騰させた。この混合物を活性炭で熱時に 清澄化し、冷却し、次いで８０ｍ１の９５％エタノール中で予め水和した０、９ ｇの１０％Ｐｔ／Ｃ触媒（アルドリッチ）の懸濁物に添加した。混合物を水素雰 囲気中で常圧下に６時間にわた・り激しく撹拌した（水素消費量２４ｈｌ）。触 媒を濾過し、減圧下で蒸発させ、次いで１．２４ｇの残渣をアセトニトリルから 再結晶化した。０．９６ｇのエリスローα−（２−ピペリジル）−２，８−ビス （トリフルオロメチル）−キノリン−４−メタノール塩酸塩が得られた。融点： ２６３〜２６４　℃。

実施例１３ １．０ｇのα−２−ピリジル−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリン −４−メタノールを、　１０ｈｌの９５％エタノールと２１１１の３６％塩酸中 で予め水和した０、９ｇの５％Ｐｔ／Ｃ触媒の懸濁物に添加した。水和を実施例 １２に記載したように行なって、生成物を単離した。再結晶化後、１，０ｇのエ リスローα−２−ピペリジル−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリン −４−メタノール−アセテート塩酸塩を得た（９０．７％）。融点＝２１１〜２ １２℃。

実施例１４ １．０ｇのエリスローα−２−ピペリジル−２，８−ビス（トリフルオロメチル ）−キノリン−４−メタノール−アセテート塩酸塩を５１の９５％エタノールに 溶解させ、１．０Ｑｍｌの濃塩酸を添加し、次いで混合物を還流下に２時間にわ たり沸騰させた。これを減圧下で蒸発乾固させ、少量のアセトニトリルを用いて すり砕いて、０．８６ｇのエリスローα−２−ピペリジル−２，６−ビス（トリ フルオロメチル）−キノリン−４−メタノール塩酸塩を得た（９４．７％）。融 点＝２５９〜２６１℃。

国際調査報告 Ｉ＋ｌい、ｈ０Ｍ１＾、両−１，、ＰＣＴ／ＨＵ　９０１０００４９

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｘ′は水素または非結合性電 子対を示し、Ｒ１は水素または一般式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）の基を示し、 Ｒ２はアシルオキシまたはヒドロキシルを示し、点線は適宜の芳香族環である］ のメチルキノリン誘導体またはその塩の製造方法であって、一般式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１は上記の意味を有す る］ のＮ−オキサイド誘導体を、ハロゲンを有する有機カルボン酸誘導体、好ましく はハロゲン置換されたＣ１−８脂肪族もしくは芳香族のカルボン酸無水物または カルボン酸ハロゲン化物で転位させ、次いで得られた一般式（ＩＶ）：▲数式、 化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ１は上記の意味を有し、Ａｃはア シルを示す］のエステルを、エステル基の加溶媒分解の後もしくは前に還元する ことを特徴とする前記方法。
2. ２．一般式（ＩＩＩ）のＮ−オキサイドを無水トリフルオロ酢酸で転位させるこ とを含む、請求の範囲１に記載の方法。
3. ３．Ｒ１が上記の意味を有する一般式（ＩＩＩ）のＮ−オキサイドを適宜ハロゲ ン置換されたＣ１−８飽和もしくは不飽和のアルカノイルハロゲン化物、アロイ ルハロゲン化物またはヘテロアロイルハロゲン化物と反応させることを含む、請 求の範囲１に記載の方法。
4. ４．各成分を溶媒なしに、または非プロトン極性もしくは非プロトン非極性の有 機溶媒、好ましくはジクロルメタン、ジクロルエタンまたはトルエン中で反応さ せることを含む、請求の範囲２または３に記載方法。
5. ５．中間エステルの加溶媒分解を水性もしくは無水のＣ１−４アルコール中でア ルカリ金属水酸化物、アンモニア、アミン、またはアルカリアルコラートもしく は炭酸塩の存在下に、好ましくはメタノール中でナトリウムメチラートを用いて 行なうことを含む、請求の範囲１に記載の方法。
6. ６．中間エステルの加溶媒分解をアルコール中で無機酸触媒作用により、好まし くはエタノール中で塩酸水溶液を用いて行なうことを含む、請求の範囲１に記載 の方法。
7. ７．反応の過程で、一般式（ＩＶ）の化合物のみ又は一般式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）の化合物のみを単離することを含む、 請求の範囲１に記載の方法。
8. ８．Ｒ１が上記の意味を有する一般式（ＩＩＩ）のＮ−オキサイド誘導体を無水 トリフルオロ酢酸で転位させ、次いで反応混合物からＲ１が上記の意味を有する 一般式（Ｖ）の化合物を単離することを含む、請求の範囲１に記載の方法。
9. ９．Ｒ１が水素または一般式（ＩＩ）の基を示す一般式（ＩＩＩ）の化合物また は強無機酸で形成されたその塩。
10. １０．Ｒ１が水素または式（ＩＩ）の基を示し、Ａｃがアシルを示すがただしＲ １＝水素のときにはアセチルを除く一般式（ＩＶ）の化合物。
11. １１．一般式（ＶＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）［式中、Ｒ３は式（ＩＩ）の基を示 す］の化合物。