JPH04500822A - 新規なキノリン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なキノリン誘導体およびその製造方法本発明は、一般式（１）： ［式中、Ｒ１は水素または式（■〉： Ｆ３ の基を示す］ のキノリン誘導体の製造方法に関し、この方法は、（ａ）一般式（ｍ）： Ｆ３ ［式中、Ｘは塩素もしくは臭素を示す］のハロゲン−キノリン誘導体をアルカリ −ｔ−アルキレート、好ましくはカリウム−ｔ−ブチラードの存在下に式（ＩＶ ）：のピコリンオキサイドと反応させる。或いはの化合物を酸化させることから なる。

置換基の定義は次の通りである： Ｒ１は水素または式（Ｉ［）の基を示す。

Ｘは塩素または臭素を示す。

本発明の新規な化合物は、医薬上活性な化合物を製造するための重要な中間体で ある。たとえば、本発明の新規な化合物はエリスローα−２−ピペリジル−２， ８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリン−４−メタノール塩酸塩（メフロキ ン）の貴重な中間体である。この後者の活性成分は、マラリアに対する医薬上活 性な組成物に有利に使用することができる。

メフロキンは、最初、３工程で合成された２、８−ビス〈トリフルオロメチル） −キノリン−４−カルボン酸を２−リチオ−ピリジンと反応させ、次いで得られ た２−ピリジル−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリル−ケトン（「 ケトン」）をアダバス触媒上で水和することにより製造された［Ｊ、Ｈｅｄ。

Ｃｈｅｎ、　１４．９２６（１９７１）参照］。上記キノリンカルボン酸中間体 を２−ブロモ−マグネシウム−ピリジンと反応させるとケトンが得られ（ＤＯＳ 　２９４０４４３号）、さらに「ケトン」を白金−木炭触媒上で同様にメフロキ ンまで水和することができた。還元工程の単離されない中間体の（２−ピリジル ）−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリン−４−メタノールを以下「 オキシ−メタン」と称する。この化合物は、リチオ化により２，８−ビス（トリ フルオロメチル）−４−ブロモキノリンから得られた４−リチオ−キノリン誘導 体を２−ピリジン−アルデヒドと反応させても得ることができる（ＤＯＳ　２８ ０６６９０９号）、ｊ！近金金属化工程省略することが提案され、これにより従 来公知のキノリン中間体と比較して安価な出発物質を使用することができる。

２．８−ビス（トリフルオロメチル）−４−りＯルキノリンを２−ビリジルーア セトニトリルもしくは２−ピリジルメチル−ホスホニウム塩と反応させて、得ら れる中間体を酸化すると、ケトンが得られる。これらの場合、キノリンの４＝位 置のハロゲンを核置換するために、ピリジン反応体はメチル基上に電子吸引置換 基（上記カルボニトリルもしくはホスホニウム基）を持たねばならない（ＥＰ　 ００４９７７６号）。

ＫＰＡ　００４９７７６号の実施例１には、２−メチルピリジン−Ｎ−オキサイ ドの芳香族求核置換が記載されており、これはジメトキシエタン中でナトリウム アミドにより行なわれているが、得られた生成物の構造は決定されておらず、物 理−化学的データも示されず、前記特許出願は既に取下げられている。

上記方法は幾つかの欠点、たとえば上記した金属化工程または高価なキノリン中 間体（たとえば２．８−ビス（トリフルオロメチル）−４−ブロモ−キノリンま たは対応のキノリン−４−カルボン酸）を有しており、ピリジン誘導体は高価で あって容易に入手しえない。

これらの欠点は、一般式（Ｉ［Ｉ）のキノリン中間体と２−メチルピリジン−Ｎ −オキサイドとを用いて有利に解消することができた。一般式（Ｉｎ）のキノリ ン中間体は、２．８−ビス（トリフルオロメチル）−４−クロルキノリンの工業 的合成にも適している、本出願人による米国特許４５９９３４５号および米国特 許第４６５９８３４号に開示された方法で製造される。今回、ＥＰ　Ｏ０４９７ ７６号の教示とは異なり、電子吸引性置換基はピコリンのメチル基上に必要でな いことが判明した。何故なら、電子吸引性置換基なしでもより安価で容易に入手 しうる２−メチルピリジン−Ｎ−オキサイドを反応させうるからである。

本発明によれば、状況に応じて、ジ（２，８−ビス（トリフルオロメチル）−キ ノリン−４−イル）−Ｎ−オキシ−２−ピリジル−メタンも製造することができ る。この化合物は新規である。

溶媒に応じて適する縮合剤または過剰の２−メチルピリジン−Ｎ−オキサイドを 使用することにより、及び／または希釈反応混合物を用いることにより、実質的 にモノ−キノリル誘導体のみが得られる。

本発明の方法（ａ）によれば、一般式（ＩＩＩ）のハロゲン−キノリン誘導体を カリウム−ｔ−ブチラードの存在下に２−メチルピリジン−Ｎ−オキサイドと反 応させることが好ましく、反応媒体としては第三級アルコールまたは不活性溶媒 、たとえば芳香族炭化水素、環式もしくは非環式エーテル、ジメチルホルムアミ ド、ジメチルスルホキシド、好ましくはトルエンもしくはテトラヒドロフランが 使用される。

方法（ｂ）によれば、式（Ｖ）の化合物を過酸により、好ましくは過酢酸才たは 過酸化水素により酸化することが好ましい。

方法（ｂ）の出発物質は式（Ｖ）の化合物またはその塩であって、これら化合物 は新規である。式（Ｖ）の化合物は、式（■）： または式（■）： のＶ、導体からニトリルもしくは一〇基を除去して製造することができる。

ニトリル基の除去は、水の存在下で加熱することにより、たとえばｆａ！のよう な酸媒体中で行なうことができる。

反応混合物を中和した後に溶媒中でｖｉ製することにより結晶形態の生成物を得 る口とができる。

ケトン誘導体からの酸素の除去は、水素による接触還元またはトランスファー水 素化分解により、好ましくは金属触媒もしくは！ｉＭの存在下における蟻酸アン モニウムでの処理により行なうことができる。

本発明は、一般式（Ｉ＞の新規な化合物、式（Ｖ）の新規な化合物、並びにその 塩をも包含する。

本発明の新規な化合物は、以下の実施例に要約するようにして反応混合物から単 離することができる。化合物を転位によりオキシメタンまで変換せねばならない 場合は、転位を本出願人によるハンガリー国特許出願第３７７６／　８９号の方 法により行なえば反応媒体からの単離は必要でない。

以下、実施例により本発明を詳細に示す。

実施例１ １２．７３９！のカリウム−１−ブチラードと６．２０　ｇの２−メチルピリジ ン−Ｎ−オキサイドと５０−のテトラヒドロフランとを混合し、この混合物に３ ｇの２．８−ビス（トリフルオロメチル）−４−クロルキノリンを６０℃にて添 加した。この混合物をｉｔまで冷却し、５−の氷酢酸を水冷しながら混合物に滴 下し、沈澱した無機塩を一過し、２ｘ２０ｍｆ！のエーテルで洗浄した。有機層 を蒸発乾固させ、残留する９、３１　ｇの生成物を１．１の氷とメタノールとの 混合物と混合し、−過し、水洗し、次いで乾燥させた。　３．４２９のＮ−オキ シ−２−ごリジル−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリン−４−メタ ンが得られた。融点：１５６〜１５８℃。分析上純粋な試料をエタノールから２ 回再結晶化した。、ｉＩ点：１６２〜１６２．５℃。

実施例２ １６ｇのカリウムを熱ｔ−ブタノールに溶解し、得られたカリウム−１−ブチラ ードを３５０−のトルエンに懸濁させた。この懸濁物に２１．８ｇの２−メチル −ピリジン−Ｎ−オキサイドと２４．１１７の２．８−ビス（トリフルオロメチ ル）−４−ブロモキノリンとを４５℃で添加した。この混合物を２０℃まで冷却 し、外部冷却しながら１２５−の１０％塩酸を添加し、水層を分離し、次いでト ルエンで抽出した。有機層を脱水し、活性炭で清澄化し、さらに１５０ｇまで減 圧下に蒸発させた。混合物を冷却し、沈澱した結晶生成物を濾過した。２０．１ ２９の（Ｎ−オキシ−２−ピリジル）−２，８−ビス（トリフルオロメチル）− キノリン−４−メタンが得られた。融点＝１５７〜１５８℃。

実施例３ トルエン中にカリウム−ｔ−ペンチラードを含む２５％溶液１００ｄに、６ｇの ２−メチルピリジン−Ｎ−オキサイドと３．４４シの２．８−ビス（トリフルオ ロメチル）−４−ブロモ−キノリンとを実施例１にしたがって添加した。３．５ ７ｇの（Ｎ−オキシ−２−ピリジル）−２，８−ビス（トリフルオロメチル）− キノリン−４−メタンが得られた。融点：１５５〜１５７℃。

実施例４ ３．２１９の金属カリウムと８０ｄの無水ｔ−ブタノールとから作成した溶液に 、４．４ｇの２−メチルピリジン−Ｎ−オキサイドを添加し、混合物を７０℃ま で加熱し、４．２ｇの２．８−ビス（トリフルオロメチル）−４−りＯルキノリ ンを添加した。反応が終了した後、濃塩酸溶液を添加してｐＨ６に調節し、混合 物を２５℃にて１０分間撹拌し、沈澱した物質を一過し、次いで１０ｄのｔ−ブ タノールで覆った。この混合物を吸引によって濃縮し、１ｏｏｉの水に溶解させ 、次いで不溶性部分を戸別し、乾燥した。

１．１４ｇの生成物が得られた。融点：２６４〜２６５℃。メタノールから再結 晶化させた。融点：２７１〜２７２℃。

ＭＳ　Ｈ−及びＣ１Ｃ１３−Ｎにより、生成物はジ（２，８−ビス（トリフルオ ロメチル）−４−キノリル）−（Ｎ−オキシ−２−ピリジル）−メタンと同定゛ された。水性ｔ−ブタメノール母液から、ｔ−ブタメノールを留去し、残留物を １００−の水で希釈し、３ｘ５０ｄのクロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで 脱水し、蒸発させた。残渣の再結晶化後、３．４６ｇの（Ｎ−オキシ−２−ピリ ジル）−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリン−４−メタンが得られ た。ｉＩ点：１５９〜１６１℃。

実施例５ １０℃にて３５０ｄのカリウム−ｔ−ブチラードを２２５０−のヘキサン中に混 入し、１００ｇの２−メチルビリジン−Ｎ−オキサイドを添加した。この温度に て混合物を１時間撹拌した後、１００を２００−のヘキサン中に溶解して滴下し 、２０℃以下の温度で６時間撹拌した後、混合物を酢酸で中和した。９０分後、 沈澱物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、１０００ｒｄの水と混合し、次 いで不溶性の粗生成物を一過し、水洗し、乾燥させた。

１０２．５ｆ？の（Ｎ−オキシ−２−ピリジル）−２，８−ビス（トリフルオロ メチル）−キノリン−４−メタンが得られた。融点：１５２〜１５４℃。ＨＰＬ Ｃによると活性成分の含有量は８３．２％であった。

実施例６ ０〜５℃の温度のトルエン２２５０ｄとカリウム−１−ブチラード　２５０ｇと の混合物に、７０ｇの新たに黒部した２−メチルビリジン−Ｎ−オキサイドを添 加した。

１０分間撹拌した後、１００ｇの２．８−ビス（トリフルオロメチル）−４−り Ｏルキノリンを１５０−のトルエン中にて６０分間以内に滴下した。９０分間に わたり撹拌した後、反応混合物を氷酢酸で中和し、水で抽出した。残留トルエン 溶液を清澄化し、−過し、蒸発させ、冷却した。沈澱した結晶生成物を一過し、 若干のトルエンで覆って、乾燥した。８９．９９の（Ｎ−オキシ−２−ピリシル ト２．８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリン−４−メタンが得られた。融 点：１５７〜１５９℃。ＨＰＬＣによると生成物の純度９５，６％であった。

実施例７ １２５．０ｇのカリウム−ｔ−ブチラードを２２５０ｄの無水テトラヒドロフラ ンに溶解させ、混合物を０〜５℃まで冷却し、さらに５０．０５ｉｌの２−メチ ルビリジン−Ｎ−オキサイドを添加した後、テトラヒドロフラン１５０ｄに溶解 された１００ｇの２．８−ビス（トリフルオロメチル）−４−クロルキノリンを 滴下した。この溶液を酢酸で２０℃以下の温度にて中和し、沈澱した塩を濾過し 、テトラヒドロフランで洗浄した。テトラヒドロフラン溶液を１７１０容曾まで 蒸発させ、次いで沈澱生成物を濾過し、水洗し、乾燥させた。９ｓ、ｅｇの（Ｎ −オキシ−２−ピリジル）−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリン− ４−メタンが得られた。

融点：１５９〜１６１℃。ＨＰＬＣによると生成物の純度は９６．３％であった 。

実施例８ １．０ｇの２−ピリジル−２，８−ビス（トルフルオロメチル）−キノリン−４ −メタンを１０ｄの氷酢酸に溶解し、さら１゜ＯＩｄの３０％過酸化水素を添加 した後、混合物を８０℃にて９０分間維持した。この反応混合物を氷上に注ぎ、 クロロホルムで抽出した。

有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させ、さらに残漬を１０蛇のエタノール から再結晶させた後に１ｇの（Ｎ−オキシ−２−ピリジル）−２，８−ビス（ト リフルオロメチル）−キノリン−４−メタンを得た。

大溝目町立 １０９の２−ピリジル−２，８−ビス（トルフルオロメチル）−キノリン−４− アセトニトリルを速流下に７０％硫酸中で沸とうさせ、混合物を１晩静置し、氷 上に注ぎ、次いで濃アンモニアにより　ｏＨ９〜１０のアルカリ性とした。この 混合物をジクロルエタンで抽出し、抽出物を硫酸ナリトウムで脱水し、蒸発させ た。残渣をヘキサンから結晶化させて、６．４７９の２−ピリジル−２，８−ビ ス（トリフルオロメチル）−キノリン−４−メタンを得た。融点二６２〜６３℃ 。

実施例１０ 激しく撹拌しながら５９の２−ピリジル−２，８−ビス（トリフルオロメチル） −４−キノリン−ケトンを５０ｒｄの９８％蟻酸中に２ｇの１０％　Ｐｄ／Ｃ触 媒の存在下で６０℃に維持した。０．８５９の蟻酸アンモニウムを少しづつ添加 した。反応が完結した後、触媒を戸別し、反応混合物を蒸発させた。残留物を氷 上に注ぎ込み、混合物を実施例９にしたがって後処理した。４ｇの２−ピリジル ー２．８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリン−４−メタンが得られ、これ をヘキサンから再結晶化した。融点：５７〜５８℃。

国際調査報告

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は水素または式（ＩＩ） ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）の基を示す］ のキノリン誘導体を製造する方法であって、（ａ）一般式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｘは塩素または臭素を示 す］ のハロゲン−キノリン誘導体をアルカリ−ｔ−アルキレートの存在下に式（ＩＶ ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）のα−ピコリン−Ｎ−オキサイドと 反応させるか、または（ｂ）式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）の化合物を酸化することからなる、キ ノリン誘導体の製造方法。
2. ２．Ｘが上記の意味を有する一般式（ＩＩＩ）のハロゲン−キノリン誘導体をカ リウム−ｔ−ブチラートの存在下にα−ビコリン−Ｎ−オキサイドと反応させる ことを含む、請求の範囲１に記載の方法。
3. ３．反応媒体として、第三級アルコール、不活性溶媒、たとえば芳香族炭化水素 、環式もしくは非環式エーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド 、好ましくはトルエンまたはテトラヒドロフランを使用することを含む、請求の 範囲２に記載の方法。
4. ４．方法（ｂ）において式（Ｖ）の化合物を過酸、たとえば過酢酸もしくは過酸 化水素で酸化することを含む、請求の範囲１に記載の方法。
5. ５．Ｒ１が水素または式（ＩＩ）の基を示す一般式（Ｉ）の化合物、並びにこれ ら化合物の塩。
6. ６．式（ＶＩ）の化合物およびその塩。
7. ７．式（ＶＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）の化合物からニトリルもしくは＝ ０を除去することを含む、式（Ｖ）の化合物の製造方法。