JPH04500958A - アルコキシ―４（１ｈ）―ピリドン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アルコキシ−４（ＩＨ）−ピリドン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含 有する医薬組成物 説明 この発明は、新規アルコキシ−４（Ｉｎ）−ピリドン誘導体、それらを製造する 方法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。

この発明による新規アルコキシ−４（ｌＩＩ）−ピリドン誘導体は、下記一般式 （Ｉ）で表わされる化合物、およびそれらの薬理学的に許容し得る塩である。

ここで、Ｒ１は２２個までの炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐の、飽和もし くは不飽和アルキルまたはアダマンチルアルキル基、 Ｒ２は５個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和アル キル基、シクロアルキル環に５ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキルメ チル基、非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシル、５個までの炭素原子を有する アルキル、５個までの炭素原子を有するアルコキシ、５個までの炭素原子を有す るジアルキルアミノもしくはベンジロキシで置換された、フェニルまたは直鎖も しくは分岐アルキル鎖に５個までの炭素原子を有するフェニルアルキル、または 下記一般式（ｎ）で表わされるアミノアルキル基であって、ＲおよびＲ５は同じ であっても異なっていてもよく、水素原子または１ないし３個の炭素原子を有す るアルキル基、ｍは２ないし５の整数、ｎは１ないし５の整数であるアミノアル キル基、および、 ■ Ｒ３は、下ｇ己ａ）ないしｄ）のいずれかである。

ａ）ハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノもしくはカルボキンアミド基、または アルキル部分に１ないし５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、また は下記一般式（ＩＩＩ）で表わされるアミノ基であって、Ｒ６およびＲ７は同じ であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、５個までの炭素原子を有す るアルキルもしくはω−ヒドロキシアルキル基、あるいは非置換もしくはハロゲ ン、ヒドロキシル、５個までの炭素原子を有するアルキル、５個までの炭素原子 を有するアルコキシ、５個までの炭素原子を有するジアルキルアミノまたはベン ジロキシで置換された、フェニルまたは直鎖もしくは分岐アルキル鎖に５個まで の炭素原子を有するフェニルアルキル基を表わすアミノ基、 −Ｎ−Ｒ６（ｍ） ｂ）下記一般式（ＴＶ）で表わされるアミノ基であって、Ｒ８は水素原子もしく は５個までの炭素原子を有するアルキル基、Ｒ９およびＲ１０は同じであっても 異なっていてもよく、水素原子、５個までの炭素原子を有するアルキル基、ある いは非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシル、５個までの炭素原子を有するアル キル、５個までの炭素原子を有するアルコキシ、５個までの炭素原子を有するジ アルキルアミノもしくはベンジロキシで置換された、フェニルまたは直鎖もしく は分岐アルキル鎖に５個までの炭素原子を有するフェニルアルキル基であり、お よびｋが２ないしらの整数であるアミノ基、または、 Ｃ）下記一般式（Ｖ）で表わされる複素環であって、Ｒ１１およびＲ１２が同じ であっても異なっていてもよく、水素原子、３個までの炭素原子を有するアルキ ル基、あるいはフェニルまたは直鎖もしくは分岐アルキル鎖に５個までの炭素原 子を有するフェニルアルキル基であり、Ｘが酸素原子、下記一般式（Ｖｌ）で表 わされるアミノ基であり、ｐおよびｑは同じであっても異なっていてもよく、そ れぞれ２もしくは３を表わす複素環、 ここで、Ｒ１３は水素原子、またはフェニルもしくは直鎖もしくは分岐アルキル 鎖に５個までの炭素原子を有するフェニルアルキルもしくはジフェニルアルキル 基であり、このフェニル環において３個までのＣＨ基が窒素、または下記一般式 （■）で表わされる基で置換されていてもよく、−Ｃ−Ｒ”　（■） ここで、Ｒ１４は水素原子または非置換もしくは／１０ゲン、ヒドロキシル、５ 個までの炭素原子を有するアルキル、５個までの炭素原子を有するアルコキシ、 ５個までの炭素原子を有するジアルキルアミノもしくはベンジロキシで置換され たフェニル基、およびＲ１５は水素原子、ヒドロキシルもしくはシアノ基または ヒドロキシメチル、アミノメチル、カルボキシアミド、エトキシもしくはメトキ シカルボニル基である、または、 ｄ）下記一般式（■）で表わされる基であって、Ｒ９およびＲは上述の定義と同 様であり、ｒは２ないし５の整数である基。

この発明の好ましい化合物は、Ｒ１が１０ないし２２個の炭素原子を有する直鎖 もしくは分岐の、飽和もしくは不飽和アルキル基もしくはアダマンチルエチル基 であり、Ｒ２がメチル、エチル、プロピルもしくはシクロヘキシルメチル基、非 置換もしくはハロゲン、ヒドロキシル、メチル、ベンジロキシ、メトキシもしく はジメチルアミノで一置換されたフェニル、ベンジルもしくはフェニルエチル基 、またはＲ４およびＲ５がメチル基であり、ｍが２ないし４である一般式（旧の アミノアルキル基であり、ｎが１ないし３の整数であり、およびＲ３が、 ａ）ｎが１である場合、ＲおよびＲ７が同じであっても異なっていてもよく、そ れぞれ水素原子またはメチル、Ｃυ−ヒドロキシプロピルもしくはベンジル基で ある−［（ｍ）の基であるか、 ｂ）Ｒ８が水素原子もしくはメチル基、Ｒ９およびＲ１０カ同じであっても異な っていてもよく、それぞれ水素原子またはメチル、ベンジルもしくはフェニルエ チル基であり、ｋがｃ）ＲおよびＲ１２が同じであっても異なっていてもよく、 それぞれ水素原子もしくはメチル基であり、Ｘが、Ｒ１３が水素原子またはフェ ニル、ベンジル、ピリミジニル、ジフェニルメチル、もしくはフェニルエチル基 である一般式（ＶＩ）のアミノ基、またはＸが、Ｒ１４がフェニル基、Ｒ１５が シアノもしくはアミノメチル基である一般式（■）の基であり、およびｐおよび ｑが２である一般式（Ｖ）の複素環、である化合物である。

特に好ましい化合物は、Ｒ３が以下に示す複素環構造の１つである一般式（１） の化合物である。

（ｖｅ） （ここで、ｖｃにおけるｇは０，１または２である）ｎが１である場合に、Ｒが 、Ｒ９およびＲＩＯがメチル基でありｒが２もしくは３である一般式（■）の化 合物、またはｎが２もしくは３である場合に、Ｒ３がアミ八シアノ、ヒドロキシ ル、メトキシカルボニルもしくはカルボキシアミド基である一般式（１）の化合 物もまた好ましい。

この発明は、一般式（１）で表わされる新規アルコキシ−４（Ｉｎ）〜ピリドン 誘導体の製造方法をも提供する。この製造方法は、 ａ）下記一般式（１ｘ）で表わされる化合物と、下記一般式（Ｘ）、（ｘｌ）も しくは（Ｘｌ＋　）で表わされるアミノ化合物とを公知の方法で反応させるか、 または、（ここで、Ｒ１およびＲ２は上記と同じ意味を有し、ｎはｌであり、Ａ は脱離可能な核基である） （Ｘ）　（ＸＩ）　（Ｘエエ） （ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０１Ｒ１１，Ｒ１２、ｋ、ｐ、ｑおよ びＸは上記と同じ意味を有する）ｂ）下記一般式（Ｘｌｌ＋）で表わされる化合 物と下記一般式（ＸＩＶ　）で表わされる化合物とを、適切な溶媒中において、 塩基条件下で反応させるか、または、 （ここで、ＲおよびＲ２は上記と同じ意味を有し、ｎは１である） （ここで、Ｒ９、ＲｌＯおよびｒは上記の意味を有し、Ｙは脱離可能な基である ） ｃ）ｎが２もしくは３であり、Ｒ３がアミ八ヒドロキシル、シアノ、メトキシカ ルボニル′もしくはカルボキシアミドである場合、下記一般式（ＩＸりで表わさ れる２−ハローメチルピリドンとシアノ酢酸エステルとを公知の方法で反応させ 、ケン化および脱炭酸を行ない、このようにして得られた一般式（１りで表わさ れるシアノ化合物から、文献より公知の方法に従って一般式（Ｉ）で表わされる エステル、アミノ、ヒドロキシルまたはアミド化合物を調製する。

Ｘａ （ここで、ＲおよびＲ２は上記と同じ意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子である ） （ここで、ＲおよびＲ２は上記と同じ意味を有する）以下に示す反応式は、後の 方法を説明するものである。

Ｉｃ　ｌｅ 処理ａ）による反応は、不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパツ ールもしくはプロパン−２−オール、好ましくはエタノールもしくはプロパン− ２−オールの存在下で、２０ないし９０℃、好ましくは６０ないし８０℃の温度 で行なわれる。

脱離可能なＡ基は、好ましくはハロゲン原子、特に臭素原子である。

（Ｉｆ）　ｊ：ｌ：おける残基Ａ＋７）、一般式（Ｘ）、（ｘｌ）および（Ｘ目 ）のアミノ化合物による核置換の有利な態様の場合には、酸結合剤としての塩基 の存在下で反応が行なわれ、好ましくはトリエチルアミンもしくは炭酸カリウム が用いられる。過剰のアミノ誘導体の使用は、それが同時に酸結合剤として作用 するので、恐らく有利なものである。反応時間は１ないし８時間、通常２ないし ３時間である。得られた生成物の精製は、常法、例えば、溶媒からの再結晶、酸 付加塩への変換もしくはカラムクロマトグラフィーによって行なわれる。

一般式（Ｉ）におけるＲ３が下記一般式（ｖｌ）で表わされる複素環である場合 には、まず一般式（１ｘ）で表わされる化合物を４−シアノ−４−フェニルピペ リジン（Ｘｌ１ｇ）と反応させ、その後ラネーニッケルおよび水素を用いてシア ノ基をアミノメチル基に還元する。

この反応は、オートクレーブ中で、アンモニア飽和メタノールを用い、４０ない し１００℃、好ましくは約６０”Ｃの温度で、４゜ないし１２０バール、好まし くは約６０バールの圧力において有利に行なわれる。

一般式（１）におけるＲ３が下記一般式（ｖｂ）で表わされる複素環である場合 には、一般式（ＩＸ）で表わされる化合物を下記一般式（Ｘｌｌｂ）で表わされ るピペラジン誘導体と反応させる。

ここで、ＲＩ６は保護基、例えばエトキシ、メトキシ、ｔ−ブトキシもしくはベ ンジロキシカルボニル基、好ましくはメトキシカルボニル基であり、保護基はそ の後脱離する。保護基の脱離は、酸性条件下で通常の方法によって行なわれる。

保護基Ｒ１６の脱離は、好ましくは、密閉容器内で氷酢酸中において、常圧およ び５ないし２５℃、好ましくは約２０’Ｃの温度で行なわれる。

変形処理ｂ）の場合には、反応は、好ましくは極性非ブロトン性溶媒、例えばジ メチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド中において、適切な塩基、好 ましくは水素化ナトリウムの存在下において行なわれる（欧州特許明細書０１７ １８１４号と比較）。この反応は、２０ないし１００℃、好ましくは５０ないし ６０℃の温度で行なわれる。得られた生成物の精製は、溶媒からの再結晶、酸付 加塩への変換もしくはカラムクロマトグラフィーによって行なわれる。

一般式（ＸＩＶ　）で表わされる出発化合物の脱離可能基Ｙは、ハロゲン原子で あってもよく、好ましくは塩素もしくは臭素原子であり、特に好ましくは塩素原 子である。さらに、脱離可能基として、例えばｐ−トルエンスルホン酸もしくは メタンスルホン酸基のような芳香族および脂肪族スルホン酸残基を使用すること も可能である。

変形処理Ｃ）の場合には、一般式（１１）で表わされる化合物は、一般式（ＩＩ ｓ　）で表わされる２−ブロモメチルビリドン誘導体（Ｒ１およびＲ２は上記と 同じ意味を有する）を１−ブチルシアノアセテートと反応させることにより調製 する。この反応は、不活性極性非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルホルムア ミド中において、塩基、好ましくはカリウム１−ブチラードの存在下で、２０な いし１００℃、好ましくは５０ないし６０℃の温度で有利に行なわれる。このよ うにして得られた中間生成物を、酸性もしくは塩基性加水分解する。好ましくは 、例えば、周囲温度で水酸化ナトリウムもしくはカリウム水溶液およびメタノー ル中における塩基性加水分解が用いられる。

得られた化合物におけるカルボン酸基は、公知の方法、例えば高沸点溶媒中にお ける溶融もしくは加熱によって脱離させる。

一般式（１１）で表わされる化合物におけるシアノ基の触媒を用いた水素化によ り、一般式（Ｉｂ）で表わされる化合物が調製される。この反応は、オートクレ ーブ内において、アンモニアのメタノール溶液（ｍｓｌｈｓｍｏｌｉｃ　ｕ＋＠ ｏｏｉｔ）および触媒としてのラネーニッケルを用いて、４０ないし１００℃、 好ましくは約６０℃、および４０ないし１２０バール、好ましくは約６０バール で有利に行なわれる。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物において、Ｒ３がメトキシカルボニル基であり 、かつｎが２である場合には、対応する一般式（１りで表わされるシアノ化合物 を塩化水素のメタノール溶液と反応させることができる。この反応は、好ましく は、密閉容器内において常圧および周囲温度で行なわれ、続いて加水分解が行な われる。一般式（ｌりで表わされる化合物を、沸騰プロパン−２−オール中で水 素化ホウ素ナトリウムと反応させ、続いて水酸化ナトリウム溶液で処理すること により、一般式（１ｄ）および（１ｔ）で表わされるアルコキシ−４（Ｉｌｌ） −ピリドン誘導体が得られる（Ｒ，Ａ、　ＥｇｌｉＳＢｓｌｖ。

Ｃｈｉｍ、　ＡＣＩＩ、５３．４７／　１９７０と比較）。

一般式（１りないしくＩＣ）で表わされる化合物は、例えば、カラムクロマトグ ラフィー、酸への変換および／または溶媒からの再結晶によって精製することが できる。所望であれば、アルカリ金属水酸化物の水溶液もしくはアルコール溶液 、例えば水酸化カリウムもしくは水酸化ナトリウムを用いて、周囲温度で加水分 解することにより、公知の方法で、一般式（１ｇ）で表わされる化合物を一般式 （Ｉｔ）で表わされる化合物に変換することができる。

所望であれば、カルボン酸エステル基を還元することにより、一般式（１ｂ）で 表わされる化合物を一般式（ｌｄ）で表わされる化合物に変換することができる 。この還元は、一般に知られた方法、例えば、１−ブタノール／メタノールにお いて水素化ホウ素ナトリウムのような複合金属水素化物を用いることにより行な うことができる。

下記の反応式で示されるように、一般式（１ｘ）および中間生成物として用いら れる（Ｘｌｌ＋）で表わされる４　（Ｉｌｌ）−ピリドン誘導体（ＲおよびＲが 上記と同じ意味を有し、ｎは１およびＡは臭素原子である）が、刊行物より公知 の方法によってコウジ酸より調製される。

ＶＩＩＩ ｘ ＸＩＩＩａ　ＩＸａ これにより、コウジＭ　（ＸＶＩＩ＋　）を、刊行物（例えば、米国特許４．６ ４４．０７１号、欧州特許明細書０１７１８１４号、Ａ、　Ｆ。

Ｔｈｏｅｕｓおよび＾、Ｍ＊＋ｘｔ＋　５Ｈｔｌｖ、Ｃｈｉｍ、　＾ｃＩ！、４ ３．４６９／１９６０、および欧州特許明細書０２０９７５１号）に記載の通常 の方法によって、適切なアルキル臭化物（ＸＩ！　）と反応させる。

この反応は、好ましくは、塩基として炭酸カリウムを、および溶媒としてジメチ ルホルムアミドを用いて行なわれる。

一般式（ＸＩＩｌ＋　）で表わされる２−ヒドロキシメチル−４（１Ｂ）−ピリ ドン誘導体は、公知の方法（例えば、Ｃｏｕｎｓｓｌｌら、ｊ。

Ｍｅｄ、Ｃｈ＜ｗ、　、１７（１）　、Ｉ−５／１９７４　；　１．Ｂ、Ｌｏｏ ｋｃ＋およびＭ、　Ｄ。

Ｃｌ１ｆ１ｏ３　Ｊ、　ＩＩｚｌ＊ｒｏＢｃｌｉｃ　ＣｂＣｍ、　、２３．５／ １９８６；Ｔｓｕｔｏａ＋ｕ　Ｔｓｉｌｔｉ、＾ｕｓｌ＋、Ｊ、　Ｃｈｕ＋、　 、３６．２３０７−２３１５　／１９８３　；カナダ国特許出願９７８．９５８ 号；　Ｓ、　ＩｌｕｎｉｇおよびＧ、　Ｋｏｂ＋ｉｃｈ。

Ｌｉｓｂｉｇｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、、６０９、１８１／　１９５８　；　Ｋ、 　ＩｔｐｔＩｕｋｕら、Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｔｍ、　Ｓｏ（、ｌ＊ｐ■、５２、＋ ０７／　＋９７９を比較）において、一般式（ＸＸ）で表わされるピラノン誘導 体を一般式（ＸＸ＋　）で表わされるアミンと、８０ないし１２０℃、好ましく は約＋００°Ｃの温度で反応させることにより調製する。アミンの乱点が低い場 合には、この反応は、エタノールのような不活性極性溶媒の存在下で、オートク レーブ中において行なわれる。生成物は、カラムクロマトグラフィーまたは結晶 化によって精製する。

一般式（Ｘｌｌ＋）で表わされる化合物におけるヒドロキシメチル基のブロモエ チル基への変換のためには、臭素およびトリフェニルホスフィンから調製される トリフェニルホスフィンジブロマイド（Ｆｉｒｓ＊＋およびＦｉｅｓｓｒ　、有 機合成のための試薬、Ｗｉ　１ｓ７−Ｉｎｌｔｒｓｃｉｕｃｓ出版、１９７５、 第５巻、７２９頁を比較）を使用することが特に好ましい。この反応は、その場 で調製したトリフェニルホスフィンジブロマイドの溶液もしくは懸濁液を、適切 な無水溶媒、好ましくはジクロロメタンもしくはトルエン中において、一般式（ Ｘｌｌ＋）で表わされる当該２−ヒドロキシメチル−４（ＩＨ）−ピリドン化合 物と反応させることにより行なう。この際の温度は、３０ないし１００’Ｃ１好 ましくは、溶媒としてジクロロメタンを用いる場合には約５０℃であり、溶媒と してトルエンを用いる場合には７０”Ｃである。

反応の後、一般式（ＩＸｓ　）で表わされる２−ブロモメチル化合物を臭化水素 酸塩として単離して結晶化により精製するか、もしくは精製することなくさらに 反応させる。

この発明による一般式（夏）で表わされる化合物がキラル中心を有する限りにお いて、それらはラセミ混合物もしくはエナンチオマーの形態のいずれかで存在す ることができる。

ラセミ混合物は、通常の方法を用いて、エナンチオマーに分離することができる 。

一般式（１）で表わされる化合物が塩基中心を有しているので、精製のために、 および／または自然療法的理由のために、無機もしくは有機酸の助けを借りて、 それらを薬理学的に許容し得る結晶性の塩に変換することができる。酸としては 、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、 リンゴ酸、サリチル酸、アスコルビン酸、マロン酸、フマル酸、シュウ酸もしく は琥珀酸を使用することかできる。酸付加塩は、通常、有機溶媒、例えばメタノ ール、エタノールもしくはプロパン−２−オールのような低級アルコール、また はアセトンもしくはブタン−２−オンのような低級ケトン、またはジエチルエー テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンのよう なエーテル中において、遊離塩基もしくはそれらの溶液を適切な酸もしくはそれ らの溶液と混合することにより公知の方法で得ることができる。

この発明による、一般式（１）で表わされる化合物は、興味深い薬理学的特性を 示す。特に、それらはプロティンキナーゼＣを阻害する。このプロティンキナー ゼＣは、カルシウム−およびリン脂質依存性鍵酵素であって、細胞内シグナル鎖 導入における決定部分を担っており（Ｙ、旧５ｈｉｒｕｋｘ、５Ｃｉｅ＋Ｃ！、 ２３３．３０５−３１２　／１９８６）　、かつ収縮、分泌および増殖プロセス の調節に密接に関連するものである。

これらの特性に基づいて、この発明による化合物は、血栓症、動脈硬化および高 血圧のような心血管疾患、炎症プロセス、アレルギー、ガンおよび特定の中枢神 経系の変性損傷の予防および／または治療に用いることができる。

したがって、この発明は、一般式（１）で表わされるアルコキン−４（Ｉｌｌ） −ピリドン誘導体の心血管疾患、炎症プロセス、アレルギー、ガンおよび中枢神 経系の疾患の治療への使用にも関する。

驚いたことに、一般式（Ｉ）で表わされるこの発明による化合物は、さらに内皮 依存性平滑筋弛緩を誘発することが見出された。

この発明による、一般式ＣＩ）で表わされる化合物は、液状もしくは固型状形態 で、経口もしくは非経口的に投与することができる。注射用媒体としては、安定 化剤、溶解剤もしくは緩衝剤のような、注射液の場合に常用される添加物を含有 する水が好ましく用いられる。

そのような添加物には、例えば、粘度調節のための高分子量ポリマー（例えば、 液体ポリエチレンオキサイド）の他に、酒石酸およびクエン酸緩衝剤、エタノー ル、錯体形成剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸およびそれらの非毒性塩）が 含まれる。固型担体物質には、例えば、デンプン、乳糖、マンニトール、メチル セルロース、タルク、高分散ケイ酸、高分子量脂肪酸（例えば、ステアリン酸） 、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物および 植物脂肪、並びに固型高分子量ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）が 含まれる。経口投与に適した化合物は、所望であれば、さらに調味料および／ま たは甘味料を含有することができる。

腸内に、もしくは非経口的に投与される個々の投与量は、０．５ないし１０００ 　ｍｇの範囲であり、好ましくは１ないし１００ｍｇである。

この発明を説明するため、以下に例を記述する。

例１ ２−ヒドロキシメチル−５−オクタデシロキシ−４−ビラノンコウジ酸５６．８ ｇ　（０，４モル）、炭酸カルシウム５５．３ｇ（０，４モル）、１−オクタデ シルブロマイド１３３ｊｇ　（０，４モル）、ヨウ化カリウムＩｇおよび無水ジ メチルホルムアミド４５０１の混合物を９０℃で１０時間撹拌した。冷却した後 、この混合物を水１，５１と混合し、形成された沈殿をろ別した。これを酢酸エ チルを用いて一旦よく撹拌してろ別し、活性チャーコールを添加してプロパン− ２−オールから再結晶した。無色の生成物が得られた。融点７１−７３℃。

例１に記載した方法と類似の方法により、以下の化合物を得た。

例　２ ２−ヒドロキシメチル−５〜テトラデシロキシ−４−ピラノン：融点６５−６８ ℃、プロパン−２−オールからの再結晶。

例　３ ５−エイコサニロキシー２〜ヒドロキシメチル−４−ピラノン；融点８１−８４ ℃、プロパン−２−オールからの再結晶。

例４ ５−ブチロキシ−２−ヒドロキシメチル−４−ピラノンコウジ酸５０ｇ　（０ｊ ５２モル）、炭酸カリウム４８．７ｇ（Ｏｊ５２モル）、ヨウ化カリウム１ｇお よび無水ジメチルホルムアミド４２０　ｍｌの混合物に、１〜ブチルブロマイド ４８．３ｇ（０，３５２モル）を周囲温度で激しく撹拌しながら添加した。

その後、この反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。冷却後、減圧下で溶媒を除 去し、残渣を水と混合してジクロロメタンを用いて抽出した。有機相を分離して 乾燥させ、溶媒を蒸発させて残渣を酢酸エチルから再結晶させた。無色の固型生 成物が得られた。融点６８−７３℃。

例４に記載の方法と類似の方法により、以下の化合物を得た。

例５ ５−デシロキシ−２−ヒドロキシメチル−４−ピラノン；融点４６−５０℃、酢 酸エチルから再結晶。

例６ ２−ヒドロキシメチル−３−（９−シスーオクタデセニロキシ）−４−ピラノン コウジ酸１４．２ｇ　（０，１モル）、炭酸カリウム１３．８ｇ（０，１モル） 、ヨウ化カリウムＩｇ、１−ブロモ−９−シス−オクタデセン３３．１４ｇ　（ ０，１モル）および無水ジメチルホルムアミド１２０１の混合物を９０℃で３時 間撹拌した。冷却後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を水と混合してジクロロメタ ンを用いて抽出した。有機相を分離し、乾燥および蒸発を行なった。ジクロロメ タン：メタノール（１００：　Ｉ　Ｖ／Ｖ　）を用い、シリカゲルに対するカラ ムクロマドグラフイーによって残渣を精製し、黄色油を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（９０Ｍｌ、！　；　ＣＤ　Ｃ１３）　（ｐｐｍ）　：　０．８５ （ｔ、　３Ｂ）　、１１０　（ｓ、　２２Ｂ）、　１．７−２．２　（ｍ、　６ Ｂ）、３．８（ｔ、２ｔｌ）、４．２（ｔ、ｌ１ｌ）、４．４　（ｄ、　２Ｂ） 、５．３（ｔ、２Ｂ）、６．５　（ｓ、　ＩＢ）　、７．５５　（ｓ、　ＩＢ） 例６に記載の方法と類似の方法により、以下の化合物を得た。

例７ ２−ヒドロキシメチル−３−（２−オクチルデシロキシ）−４−ピラノン； 黄色油、Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　：　１６４０　（Ｃ−０）。

例８ ５−　［２−（１−アダマンチル）エトキシ］−２−ヒドロキシメチル−４−ピ ラノン； 融点＋５５−１５７℃（２−プロパツール／水）。

例９ １−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−５−オクタデシロキシ−４（ｌＢ）−ピ リドン ２−ヒドロキシメチル−５−オクタデシロキシ−４−ピラノン５０．０ｇ　（０ ，１２７モル）およびベンジルアミン７０ｍ１の混合物を、　＋００−１１０℃ で２時間撹拌した。約５０℃まで冷却した後、黒みがかった溶液を水４００１　 と混合して撹拌した。このようにして形成された沈殿をろ別し、洗浄し、乾燥し て、さらに活性チャコールを添加してプロパン−２−オールから再結晶した。こ れにより、無色の結晶が得られた。融点＋２０−１２１”Ｃ０例９に記載の方法 と類似の方法により、以下の化合物を得た。

例１０ １−ベンジル−５−ブトキシ−２−ヒドロキシメチル−４（ｉｌｌ）　−ピリド ン； 融点＋２３−１２４℃、プロパン−２−オールからの再結晶。

例　１１ １−ベンジル−５−デシロキシ−２−ヒドロキシメチル−４（■）−ピリドン； 融点１２８−１２９℃、プロパン−２−オールからの再結晶。

例１２ １−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−５−テトラデシロキシ−４（１Ｂ）−ピ リドン； 融点１２１−１２３℃、プロパン−２−オールからの再結晶。

例１３ １−ベンジル−５−エイコサニロキシー２−ヒドロキシメチル−４（ｌＨ）−ピ リドン； 融点＋２０−１２２℃、プロパン−２−オールからの再結晶。

例１４ １−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−３−（９−シスーオクタデセニロキシ） 　−４（１８）−ピリドン；融点９２−９３℃、エタノールからの再結晶。

例１５ ２−ヒドロキシメチル−１−（４−メチルベンジル）−５−オクタデシロキシ− ４（１Ｂ）−ピリドン； 融点１２２−１２５℃、プロパン−２−オールからの再結晶。

例１６ １−（４−クロロベンジル）−２−ヒドロキシメチル−５−オクタデシロキシ− ４（ＩＢ）−ピリドン； 融点＋２５−１２７℃、プロパン−２−オールからの再結晶。

例１７ ２−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシベンジル）−５−オクタデシロキシ −４（ＩＩＩ）−ピリドン；融点１２０−１２２℃、プロパン−２−オールから の再結晶。

例１８ ２−ヒドロキシメチル−１（２−メトキシベンジル）−５−オクタデシロキシ− ４（ｌＨ）−ピリドン；融点＋０７−１１０℃、ジイソプロピルエーテル／プロ パン−２−オールからの再結晶。

例１９ １−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシメチル−５−オクタデシロキシ−４ （Ｉｌｌ）−ピリドン；融点＋２６−１２８℃、プロパン−２−オールからの再 結晶。

例２０ １−（４−ジメチルアミノベンジル）−２−ヒドロキシメチル−５−オクタデシ ロキシ−４（ＩＢ）−ピリドン；融点＋０９−１１４℃、エタノールからの再結 晶。

例２１ １−　（３−ジメチルアミノプロピル）−２−ヒドロキシメチル−５−オフタデ シロキシ−４ＣＩＨ）−ピリドン；融点８７−９０℃、酢酸エチルからの再結晶 。

例２２ １−（４−ベンジロキシベンジル）−２−ヒドロキシメチル−５−オクタデシロ キシ−４（ｌｉｔ）−ピリドン；融点＋１６−１２０℃、エーテルで撹拌。

例２３ １−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−３−（２−オクチルデシロキシ−４（１ ｉｔ）−ピリドン； 特表千４−５００９５８　＜１０） 黄色油、Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　：　１６３０　（Ｃ−０）例　２４ ５−　［２−（１−アダマンチル）エトキシ］−１−ベンジルー２−ヒドロキシ メチル−４（ＩＨ）−ピリドン；融点２４６−２４８℃、エーテルで撹拌。

例２５ （±）−２−ヒドロキシメチル−５−オクタデシロキシ−１−（ｌ−フェニルエ チル）　−４ＣＩＢ）−ピリドン２−ヒドロキシメチル−５−オクタデシロキシ −４−ピラノン８．０ｇ　（０，０２モル）、（±）−１−フェニルエチルアミ ン４，８ｇＣＤ、０４モル）　、Ｎ５２ＣＯ３１−５ｇ１水１０ｍ１およびエタ ノール１００１の混合物を還流下で７２時間沸騰させた。冷却後、溶媒および過 剰のアミンを減圧下で除去し、残渣を水と混合してジクロロメタンで抽出した。

有機相を１ｌｓ２Ｓｏ４で乾燥し、蒸発させた。得られた樹脂を、１２％メタノ ールを含有するジクロロメタンを用いて、シリカゲルに対するカラムクロマトグ ラフィーによって精製し、ワックス様の硬度に変化する黄色油を得た。Ｉ　Ｒ（ ＫＢ　ｒ）　：　１６３０　（Ｃ−０）　、ＭＳ（ｍ／ｌ　）　４９７　（Ｍ” 　）。

例２５に記載の方法と類似の方法により、以下の化合物を得た。

例２６ （−１−２−ヒドロキシメチル−５−オクタデシロキシ−１−（ｌ−フェニルエ チル）　−４（Ｉｎ）−ピリドン；ワックス様、Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　：　１６ ３０　（Ｃ＝Ｏ）、［α］Ｄ−−１５．９”　（Ｃ−２，４２メタノール）例２ ７ （＋）−２−ヒドロキシメチル−５−オクタデシロキシ−１−（ｌ〜フェニルエ チル）　−４（Ｉｎ）−ピリドン；ワックス様、Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　：　１６ ３０　（Ｃ＝Ｏ）、［α］Ｄ−＋１６．５”　、　（Ｃ−２，０１メタノール） 。

例２８ ２−ヒドロキシメチル−５−オクタデシロキシ−１−プロピル−４（ｌＢ）−ピ リドン ２−ヒドロキシメチル−５−オクタデシロキシ−４−ピラノン２０．０ｇ　（５ １ミリモル）およびプロピルアミンの４０％エタノール溶ｆｉ３０ｍｌの混合物 を、オートクレーブにおいて、１００−１１０℃で５時間加熱した。冷却後、形 成された結晶化物（ｃｒｙｓｈｌｌｉ■ｌｓ　）を水に取り、撹拌してろ別した 。これを乾燥し、酢酸エチルから再結晶して無色結晶を得た。融点＋２０−１２ １℃。

例２８に記載の方法と類似の方法により、以下の化合物を得た。

例２９ ２−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−オクタデシロキシ−４（ｌＢ）−ピリ ドン 融点９６−９９℃、プロパン−２−オールからの再結晶。

例３０ ２−ヒドロキシメチル−５−オクタデシロキシ−１−フェニル−４（１１）−ピ リドン ２−ヒドロキシメチル−５−オクタデシロキシ−４−ピラノン５．０ｇ　（＋２ ミリモル）を水９０１および濃塩酸２１に懸濁し、アニリン４．０ｇ　（４３ミ リモル）と混合した。この混合物を還流下で２４時間加熱し、冷却して形成され た沈殿を水溶液から分離した。これを酢酸エチルから再結晶してほとんど無色の 生成物を得た。融点６７−７２℃。

例３０に記載の方法と類似の方法により、以下の化合物を得た。

例　３１ １−（４−ベンジロキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−５−オクタデシロ キシ−４（Ｉｌｌ）−ピリドン；融点６８−７０℃、さらに粗い形態にした。

例３２ １−ベンジル−２−ブロモメチル−５−オクタデシロキシ−４（ＩＨ）−ピリド ン臭化水素酸塩 トリフェニルホスフィン２６．５ｇ　（０，１モル）を無水トルエン６００　ｍ ｌに溶解した溶液に、臭素５．１　ｍｌ　（０，１モル）を周囲温度で撹拌しな がら滴下することにより添加した。これにより白色の結晶沈殿物が形成された。

さらに周囲温度で２０分間撹拌した後、ｌ−ベンジル−２−ヒドロキシメチル− ５−オクタデシロキシ−４（Ｉｌｌ）−ピリドン４８．．１７ｇ　（０，１モル ）を分割して添加した。その後、この反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、冷却 して沈殿生成物をろ別した。これをトルエンで洗浄して乾燥させ、プロパン−２ −オールから再結晶させて淡いベージュの結晶を得た。融点９２−９５℃。

例３２に記載の方法に類似する方法により、以下の化合物を得た。

例３３ １〜ベンジル−２−ブロモメチル−５−ブトキシ−４（ＩＢ）−ピリドン臭化水 素酸塩； シロップ状、さらに粗い形態にした。

例３４ １−ベンジル−２−ブロモメチル−５−デシロキシ−４（ＩＢ）−ピリドン臭化 水素酸塩； シロップ状、さらに粗い形態にした。

例３５ １−ベンジル−２−ブロモメチル−５−テトラデシロキシ−４（ｌ１１）−ピリ ドン臭化水素酸塩； 融点１３５−１３７℃、アセトンを用いて撹拌した。

例　３６ １−ベンジル−２−ブロモメチル−５−エイコサニロキシー４　（Ｉｌｌ）−ピ リドン臭化水素酸塩； 融点９７−１００℃、アセトンを用いて撹拌した。

例３７ ■−ベンジルー２−ブロモメチルー３−（９−シスーオクタデセニロキシ）　− ４（１Ｂ）−ピリドン臭化水素酸塩；例３８ ２−ブロモメチル−１−（４−メチルベンジル）−５−オクタデシロキシ−４（ ■）−ピリドン臭化水素酸塩；融点１０６−１１０℃、トルエンからの再結晶。

例３９ ２−ブロモメチル−１−（４−クロロベンジル）−５−オクタデシロキシ−４（ １８）−ピリドン臭化水素酸塩；融点１３８−１４８℃、トルエンを用いて撹拌 した。

例　４０ ２−ブロモメチル−１−（４−メトキシベンジル）−５−オクタデシロキシ−４ （Ｉｌｌ）−ピリドン臭化水素酸塩；融点９４−９７℃、トルエンからの再結晶 。

例４１ ２−ブロモメチル−１（２−メトキシベンジル）−５−オクタデシロキシ−４（ ｌＢ）−ピリドン臭化水素酸塩；さらに粗い形態にした。

例４２ ２−ブロモメチル−１−シクロヘキシルメチル−５−オフタデシロキシ−４（Ｉ Ｂ）−ピリドン臭化水素酸塩；さらに粗い形態にした。

例４３ ２−ブロモメチル−１−（４−ジメチルアミノベンジル）−５−オクタデシロキ シ−４（１１１１）−ピリドン臭化水素酸塩；さらに粗い形態にした。

例４４ ２−ブロモメチル−５−オクタデシロキシ−１−プロピル−４（■）−ピリドン 臭化水素酸塩； 融点８５−８７℃、アセトンからの再結晶。

例　４５ ２−ブロモメチル−１−メチル−５−オクタデシロキシ−４（ＩＢ）−ピリドン 臭化水素酸塩； 融点１４７−１４８℃、アセトンからの再結晶。

例４６ ２−ブロモメチル−５−オクタデシロキシ−１−フェニル−４（Ｉｌり一ピリド ン臭化水素酸塩； Ｍ点１３６−１４０℃、プロパン−２−オールからの再結晶。

例４７ １−（４−ベンジロキシベンジル）−２−ブロモメチル−５−オクタデシロキシ −４（ｌｌｌ）−ピリドン臭化水素酸塩；粗生成物として使用。

例４８ １−（４−ベンジロキシフェニル）−２−ブロモメチル−５−オクタデシロキシ −４（ｌ１１）−ピリドン臭化水素酸塩；粗生成物として使用。

例４９ １−ベンジル−２−ブロモメチル−３−（２−オクチルデシロキシ）−４（ｌｉ ｔ）−ピリドン臭化水素酸塩ジクロロメタン１０　ｍｌにトリフェニルホスフィ ン１．３ｇ（５ミリモル）を溶解した溶液に、周囲温度で撹拌しながら、ジクロ ロメタン２．５１に臭素（１，２５ｍｌ　（５ミリモル）を溶解した溶液を滴下 することにより添加した。２０分間撹拌を続けた後、ジクロロメタン１０　ｍｌ に２−ヒドロキシメチル−３−（２−オクチルデシロキシ）−４−ピラノン２． ４ｇ（５ミリモル）を溶解した溶液を滴下することにより添加した。この混合物 を、還流下において４時間沸騰させた。冷却後、溶媒を留去し、残渣をエーテル と混合した。得られた結晶化物をろ別して乾燥し、さらに精製することなく使用 した。

例４９に記載の方法と類似の方法により、以下の化合物を得た。

例５０ ５−　［２−（１−アダマンチル）エトキシ］−１−ベンジルー２−ブロモメチ ル−４（ｌＢ）−ピリドン臭化水素酸塩；融点２００−２０３℃（２−プロパツ ール）。

例５１ （±）−２−ブロモメチル−５−オクタデシロキシ−１−（１−フェニルエチル ）　−４（Ｉｌｌ）−ピリドン臭化水素酸塩；粗生成物として使用。

例５２ （−）−２−ブロモメチル−５−オクタデシロキシ−！−（１−フェニルエチル ）　−４ＣＩＨ）−ピリドン臭化水素酸塩；粗生成物として使用。

例５３ （＋）−２−ブロモメチル−５−オクタデシロキシ−１−（ｌ−フェニルエチル ）　−４（ＩＢ）−ピリドン臭化水素酸塩；粗生成物として使用。

例　５４ １−ベンジル−２−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−アミノメチル］づ −オクタデシロキシ−４（ｌｌｌ）−ピリドン・ジオキザレート プロパン−２−オール３０１に３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン２．５ ｇ　（２５ミリモル）を溶解した溶液に、周囲温度で撹拌しながら、ｌ−ベンジ ル−２−ブロモメチル−５−オクタデシロキシ−４（ｌｌｌ）−ピリドン臭化水 素酸塩３．］ｇ（５ミリモル）を分割して添加した。得られた混合物を６０℃で １．５時間撹拌し、冷却して減圧下で蒸発させた。残渣を水と混合し、ジクロロ メタンを用いて抽出した。このジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、ろ過して減圧下で蒸発させて油状固型物質を得た。これを、ジクロロメタン ／アンモニア飽和メタノール（９：ｌＶ／Ｖ）を用いて、シリカゲルに対するカ ラムクロマトグラフィーによって精製し、その後メタノールに溶解した。この溶 液をシュウ酸のメタノール溶液と混合し、沈殿した塩を吸引しなからろ別してメ タノール／水（２，５：　ｌ　Ｖ／Ｖ　）から再結晶した。無色結晶が得られた 。融点＋６１−１６４℃。

例５４に記載の方法と類似の方法により、以下の化合物を得た。

例５５ １−ベンジル−２−［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−アミノメチル］−５− オクタデシロキン−４（１８）−ピリドン；融点８９−９１℃、ジイソプロピル エーテル／プロパン−２−オールから再結晶。

例　５６ ２−　［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−アミノメチル］−１−メチルー ５−オクタデシロキシ−４（Ｉｎ）−ピリドン三塩酸塩・　１／２水和物； 融点２３０℃（分解）、エタノールからの再結晶。

例５７ １−ベンジル−２−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノメ チル］−５−オクタデシロキシ−４（ＩＩ）−ピリドン゛　二塩酸塩； 融点＋７２−１７４℃、プロパン−２−オールからの再結晶。

例５８ ２−　［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−アミノメチル１．−１−メチル−５ −オクタデシロキシ−４（ＩＢ）−ピリドン：融点７９−８２℃、ジエチルエー テルで分解。

例５９ ２−　［Ｎ−０−ジメチルアミノプロピル）−アミノメチル］−５−オクタデシ ロキシ−１−プロピル−４（ｌｌｌ）−ピリドン・ジオキザレート； 融点＋７１−１７２℃、メタノールから再結晶。

Ａ６Ｑ ２−　［Ｎ−Ｄ−アミノプロピル）−アミノメチル］−１−メチルー５−オクタ デシロキシ−４（ＩＢ）−ピリドン三塩酸塩；融点２＋２−２１５℃、エタノー ルから再結晶。

例　６１ ２−　［Ｎ−Ｄ−アミノプロピル）−アミノメチル］−】−ベンジル−５−オフ タデシロキン−４（Ｉｌｌ）−ピリドン三塩酸塩；融点＋８０−１８３℃、エタ ノールから再結晶。

例　６２ ２−　［Ｎ−Ｄ−アミノプロピル）−アミノメチル］−１−プロピル−５−オク タデシロキシ−４（Ｉｆｆ）−ピリドン三塩酸塩；融点２０４−２０５℃、プロ パン−２−オール／メタノールから再結晶。

例６３ １−ベンジル−５−ブチロキシ−２−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）− アミノメチル］　−４ＣＩＨ）−ピリドン・ジオキザレート・　３／４水和物； 融点＋７９−１８０℃、プロパン−２−オールから再結晶。

例６４ １−ベンジル−５−デシロキシ−２−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）− アミノメチル］　−４（Ｉｌｌ）−ピリドンージオキザレート・　１／２水和物 ； 融点１６６−１６７℃、プロパン−２−オールから再結晶。

例６５ １−ベンジル−２−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−アミノメチル〕− ５−テトラデシロキシ−４（Ｉｌｌ）−ピリドン・ジオキザレート・　１水和物 ： 融点＋６３−１６７℃、メタノール／水から再結晶。

例６６ １−ベンジル−２−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−アミノメチルコー ５−エイコサニロキシ−４（ｌｎ）−ピリドン・ジオキザレート・　１水和物； 融点１６５℃、プロパン−２−オール／水から再結晶例　６７ ２−　［Ｎ−（２−アミノエチル）−アミノメチル］−１−ベンジル−５−オク タデシロキシ−４（ｌＢ）−ピリドン・　］］／４水和物；融点８７−８９℃ジ イソプロピルエーテルから再結晶例６８ １−シクロヘキシルメチル−２−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−アミ ノメチル］−５−オクタデシロキシ−４（ｌｌｌ）−ピリドン−シフマレート； 融点１４２−１４５℃、エタノールから再結晶。

例６９ １−（４−クロロベンジル）　−２−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）− アミノメチル］−５−オクタデシロキシ−４（ＩＢ）−ピリドン・シフマレート ・１，２５水和物；融点１２１−１２３℃、エタノールから再結晶。

例７０ ２−　［Ｎ−０−ジメチルアミノプロピル）−アミノメチル］−５−オクタデシ ロキシ−１−フェニル−４（Ｉｌｌ）ピリドン；ジイソプロピルエーテル 例７１ １−ベンジル−２−［Ｎ−（３−Ｎ−ベンジル−トメチルアミノプロビル）−ア ミノメチル］−５−オクタデシロキシ−４（ＩＢ）−ピリドン・シフマレート； 融点１４０−１４２℃、エタノールから再結晶。

例７２ ２−　［Ｎ−Ｄ−ジメチルアミノプロピル）−アミノメチル］　−１−（４−メ トキシベンジル）−５−オクタデシロキシ−４（１１）　−ピリドン三塩酸塩・ 　ｌ水和物。

融点＋４０−１４５℃、ブタン−２−オン／プロパン−９２−オールから再結晶 。

例７３ １−ベンジル−２−ジメチルアミノメチル−５−オクタデシロキシ−４（Ｉｌｌ ）−ピリドン・オキザレート・　１／２水和物；融点＋３８−１３９℃、プロパ ン−２−オールから再結１晶。

例７４ ２−　［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−アミノメチル］−１−（２−メ トキシベンジル）−５−オクタデシロキシ−４（’１１）　−ピリドン・シフマ レート； 融点１０８−１１２℃、プロパン−２−オールから再結晶。

例７５ １−ベンジル−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−オクタデ シロキシ−４（１ｌｌ）−ピリドン；融点５９−６１　℃、リグロインから再結 晶。

例７６ ２−　［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−アミノメチル］−１−（４−メ チルベンジル）−５−オクタデシロキシ−４（１ｌｌ）−ピリドン三塩酸塩・　 ｌ／２水和物； 融点＋４１−１４８℃、酢酸エチル／プロパン−２−オールから再結晶。

例７７ ２−　［Ｎ−（４−アミノブチル）−アミノメチル］−１−ベンジル−５−オク タデシロキシ−４（ＩＨ）−ピリドン三塩酸塩；融点１７９−１８３℃、ジエチ ルエーテル／酢酸エチルから再結晶。

例７８ １−ベンジル−２−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−アミノメチル］− ３−（９−シスーオクタデセニロキシ）　−４（１１）　−ピリドン三塩酸塩・ 　ｌ／２水和物； 融点１８１−１８５℃（酢酸エチル）。

例７９ １−（４−ベンジロキシフェニル）　−２−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピ ル）−アミノメチル］−５−オクタデシロキシ−４（Ｉｌｌ）−ピリドン； 融点４３−４７℃。

例８０ １−（４−ベンジロキシフェニル）　−２−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピ ル）−アミノメチル］−５−オクタデシロキシ−４（ＩＢ）−ピリドン・シフマ レート・　２．５水和物；融点＋０３−１０９℃（２−プロパツール／酢酸エチ ル）。

例８１ １−ベンジル−２−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−アミノメチル］− ３−（２−オクチルデシロキシ−４（Ｉｌｌ）−ピリドン三塩酸塩・　３／４水 和物； 融点＋６８−１７２℃（メチルエチルケトン／２−プロパツール）。

例８２ ５−（２−アダマンチルエトキシ）−１−ベンジル−２−［Ｎ−（３−ジメチル アミノプロピル）−アミノメチル］　−４（ＩＩＩ）−ピリドン； 黄色油、ＭＳ　（ｍ／ｌ）　４７７Ｍ　０例８３ （±１−１−ベンジルー５−オクタデシロキシ−２−ｆＮ−［３−（Ｊ−フェニ ルエチル）−アミノプロピル］−アミノメチル）４−（ＩＢ）−ピリドン三塩酸 塩； 融点＋２５−１２７℃、トルエンと混合した。

例８４ ２−　［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−アミノメチル］　−１−（４− ヒドロキシベンジル）−５−オクタデシロキシ−４（Ｉｎ）−ピリドン三塩酸塩 ・　２水和物 無水エタノール３０ｍ１　に１−（４−ベンジロキシベンジル）−２−［Ｎ−０ −ジメチルアミノプロピル）−アミノメチル］−５−オクタデシロキシ−４（ｌ Ｈ）−ピリドン１．０ｇ　（１，５ミリモル）を溶解した溶液に、パラジウム０ ．２５ｇを有するチャコール（１０％１ｇ１酸化物型）を添加し、この混合物を 周囲温度および常圧で水素添加した。触媒をろ過した後、溶媒を留去し、残渣を 、気体ＮＨで飽和された３−６％メタノールを含有するジクロロメタンを用いて 、シリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた反 応生成物（シリカゲル、ジクロロメタン／ＮＨで飽和されたメタノール４．１に おいてＲ＝０．５５のワ・ソクス様化合物）を、気ｆ本ＨＣ１で飽和したメタノ ールと混合して塩形態を得た。溶媒を留去して残渣を２−プロパツール／酢酸エ チルから再結晶した。

融点＋５３−１５６℃の無色結晶が得られた。

例８４に記載の方法と類似の方法により、以下の化合物を得た。

例８５ ２−　［Ｎ−０−ジメチルアミノプロピル）−アミノメチル］　−１−（４−ヒ ドロキシフェニル）−５−オクタデシロキシ−４（Ｉｌｌ）−ピリドン三塩酸塩 ・　０．５水和物；融点２３６−２３７℃（メタノール）。

例８６ １−　［（＋−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（ＩＢ）−ピリドン−２− イル）−メチル］−４−シアノー４−フェニルビペリジン二塩酸塩 エタノール４０ｍ１に４−シアノ−４−フェニル−ピペリジン塩酸塩２．０ｇ　 （９ミリモル）を溶解した溶液をトリエチルアミン４．８　ｍｌ　（３５ミリモ ル）と混合した。この混合物に、ｌ−ベンジル−２−ブロモメチル−５−オクタ デシロキシ−４（ｌｌｌ）−ピリドン臭化水素酸塩５．０ｇ　（８ミリモル）を 、周囲温度で撹拌しながら、分割して添加した。この反応混合物を６０℃で３時 間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を水およびジクロロメタンに 混合して撹拌し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。

残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９７：　３　Ｖ／Ｖ　）を用いて、シリ カゲルに対するクロマトグラフィーによって精製した。これにより、油状生成物 が得られた。この物質１．０ｇ　（１，５ミリモル）を酢酸エチル３０ｍ１に溶 解し、気体塩化水素で飽和したジエチルエーテルと混合して塩を形成した。沈殿 した塩を、酢酸工チル／プロパン−２−オール（６：ＩＶ／Ｖ）から再結晶し、 無色結晶を得た（融点１０６−１１２℃）。この固型物質は、１モル当り約３／ ４モルの水を含有する。

例８６に記載の方法と類似の方法により、以下の化合物を得た。

例８７ １−　［（１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（ｌｎ）−ピリドン−２− イル）−メチル］−４−メトキシカルボニル−２−メチル−ピペラジン二塩酸３ ／４水和物； 融点ｌ１ｌ−１１７℃、酢酸エチル／プロパン−２−オールから再結晶。

例８８ １−　［（＋−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（ＩＢ）−ピリドン−２− イル）−メチル］−４−ベンジルピペラジン；融点７８−８０℃、ジイソプロピ ルエーテルから再結晶。

例８９ １−ベンジル−２−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ メチル］−５−オクタデシロキシ−４（＋１１）−ピリドン三塩酸塩； 融点＋８６−１８９°Ｃ１プロパン−２−オール／エタノールから再結晶。

例　９０ １−　［（１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（ＩＩＩ）−ピリドン−２ −イル）−メチル］−４−ジフェニルメチルピペラジン・セスキオキザレート・ 　１水和物； 融点＋２４−１２９℃、酢酸エチルから再結晶。

例９１ １−　［（１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（Ｉｌり一ピリドンー２− イル）−メチル］−４−フェニルピペラジンニ塩酸塩壷１永和物； 融点８０℃（焼結）（酢酸エチル／メタノール）。

例９２ １−［（１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（Ｉｌｌ）−ピリドン−２− イル）−メチル］−４−（２−ピリミジニル）ピペラジン；融点９６−９７℃（ ジイソプロピルエーテル／２−プロパツール）。

例９３ １−［（＋−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（■）−ピリドン−２−イル ）−メチル］−４−ベンジルピペラジンψジオキザレート・　１／２水和物； 融点１３３−１３６℃（エタノール）。

例９４ １−　［（１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（ＩＩＩ）−ピリドン−２ −イル）−メチル］　−４−（２−フェニルエチル）ピペラジン・二塩酸塩・　 １／２水和物； 融点＋６１−１６４℃（酢酸エチル／２−プロパツール）。

例９５ １　［（１−ベンジル−５−デシロキシ−４（１）Ｉ）−ピリドン−２−イル） −メチル］−４−（２−フェニルエチル）ピペラジン三塩酸塩； 融点１６１−１６４℃（酢酸エチル／２−プロパツール）。

例９６ １−［（＋−ベンジル−５−ベンジロキシ−４（ｌ）ｌ）−ピリドン−２−イル ）−メチル］−４−ベンジルピペラジン三塩酸塩；融点＋８９−１９１℃（酢酸 エチル／２−プロ／マノ−用）。

例９７ （±１−１　［（１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（ｌｉｔ）　−ピリ ドン−２−イル）−メチル］−４−（］−フェニルエチル）ピペラジン三塩酸塩 ・　３／４水和物； ｌｄ点１６７−１７０℃（アセトニトリル／２−プロ、＜ノール）。

例９８ （±）−１−［（５−オクタデシロキシ−１−（１−フェニルエチル）−４（ｉ ｌｌ）−ピリドン−２−イル）−メチル］−４−ベンジルピペラジン； 融点７６−７８℃（ジイソプロピルエーテル）。

例９９ （−１−１−［（５−オクタデシロキシ−１−（ｌ−フェニルエチル）−４（Ｉ ｌｌ）−ピリドン−２−イル）−メチル］−４−ベンジルピペラジン； 融点６０−６１℃（ジイソプロピルエーテル）、［α］、＝−２．３　’　（Ｃ ＝２．０６メ９　／−ル）。

例　１００ （÷）−１−［（５−オクタデシロキシ−１−（１−フェニルエチル）−４（＋ １１１）−ピリドン−２−イル）−メチル］−４−ベンジルピペラジン； 融点６０−６１”Ｃ（ジイソプロピルエーテル）、［α］Ｄ−＋２．４’　（Ｃ −２，０１メタノール）。

例１０１ １−　［（１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（ＩＩＩ）−ピリドン−２ −イル）−メチル］−４−アミノメチルー４−フェニルピペリジン三塩酸塩 １−　［（１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（ｌＢ）−ピリドン−２− イル）−メチル］−４−シアノー４−フェニルピペリジン２．７ｇ　（４，］ミ リモル）を、気体アンモニアで飽和したメタノール６０１およびラネーニッケル １ｇと混合し、オートクレーブ中において、６０℃および６０バールの圧力で水 素添加した。６時間後、反応を終了した。触媒を吸引しなからろ別した後、得ら れた淡黄色の溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン／アンモニアで 飽和されたメタノール（９７：３　Ｖ／Ｖ　）を用いて、シリカゲルカラムに対 するクロマトグラフィーにかけた。このようにして得られた反応生成物（シリカ ゲル、ジクロロメタン／アンモニアで飽和されたメタノール（９７：　３　Ｖ／ Ｖ　）　ニおい−ｃＲ，−０．５の油状物質）を酢酸エチルに溶解し、気体塩化 水素で飽和したジエチルエーテルと混合して、塩を形成させた。沈殿した塩をブ タン−２−オン／プロパン−２−オール（１０：　Ｉ　Ｖ／Ｖ　）から再結晶し 、無色の結晶を得た。融点１９２−１９７℃。この固型物質は、１モル当り約１ ．２５モルの水を含有する。

例１０２ （±）−１−［（１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（Ｉｌｌ）−ピリド ン−２−イル）−メチル］−２−メチルピペラジン・フマレート （±）−１−［（１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（Ｉｌｌ）−ピリド ン−２−イル）−メチル］−４−メトキシカルボニル−２−メチルピペラジン２ ｇ　（３，０９モル）、３３％臭化水素酸塩／酢酸５１および酢酸５１の混合液 を密閉容器内で２時間撹拌した。減圧下で溶媒の大部分をストリッピングした後 、残渣を水と混合し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にしてジ クロロメタンで抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発 させた。得られた樹脂を、ジクロロメタン／気体アンモニアで飽和したメタノー ル（９７：　３　Ｖ／Ｖ　’）を用いて、シリカゲルカラムに対するクロマトグ ラフィーにより精製した。これにより得られた反応生成物（シリカゲル、ジクロ ロメタン／気体アンモニアで飽和したメタノール（９：　ｌ　Ｖ／Ｖ　）　ｌ、 ：おいてＲ，−０，２（７）油状物質）をプロパン−２−オールに溶解し、フマ ル酸のブロノくシー２−オール溶液と混合した。２４時間静置した後、透明溶液 を蒸発させ、塩をブタン−２−オールから再結晶して無色の結晶を得た。融点１ ５＋−１５５℃。この固型物質は、１モル当り約１モルの水を含有する。

例　１０３ １−ベンジル−２−（５−ジメチルアミノプロポキシメチル）−５−オクタデシ ロキシ−４（１ｉｔ）−ピリドンニ塩酸塩ｌ−ベンジル−２−ヒドロキシメトキ シ−５−オクタデシロキシ−４（ＩＩり一ピリドン７．２ｇ’（１５ミリモル） を７０℃で無水ジメチルホルムアミド１１０１に溶解し、分割して０．６ｇ　（ ２０ミリモル）の水素化ナトリウム（パラフィン油中に８０％）と混合した。続 いて、７０ないし８０℃で１．５時間撹拌した後、無水ジメチルホルムアミド２ ０　ｉｆに３−ジメチルアミノプロピル塩化物３．３ｇ　（２７，１５ミリモル ）を溶解した溶液を滴下して添加した。次いで、この反応混合物を７０℃で２時 間撹拌した。

その後、この溶液を減圧下で蒸発させて乾燥し、残渣を水およびジクロロメタン と混合した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させた。残渣 を、ジクロロメタン／気体アンモニアで飽和したメタノール（９７：　３　Ｖ／ Ｖ　）を用いるシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、油状物質を得た 。この物質１．８ｇ　（３，３ミリモル）を、酢酸エチル３０１およびプロパン −２−オール３．５１の混合物に溶解し、気体塩化水素で飽和したジエチルエー テルと混合して塩を形成させた。沈殿した塩を酢酸エチル／プロパン−２−オー ル（３：］Ｖ／Ｖ）から再結晶し、無色の結晶を得た。融点１５５−１５９℃。

この固体物質は、１モル当り約１／４モルの水を含有する。

例１０３に記載の方法と類似の方法により、以下の化合物を得た。

例　１０４ ２−（３−ジメチルアミノプロポキシメチル）−１−メチル−５−オクタデシロ キシ−４（Ｉｌｌ）−ピリドンニ塩酸塩；融点２１０−２１６℃、プロパン−２ −オールから再結晶。

例　１０５ ２−（３−ジメチルアミノプロポキシメチル）−５−オクタデシロキシ−１−プ ロピル−４（ｌｉｔ）−ピリドンニ塩酸塩・　３／４水和物； 融点１２７−１２８℃、酢酸エチル／プロパン−２−オールから再結晶。

例１０６ ２−（３−ジメチルアミノプロポキシメチル）−１−（４−メチルベンジル）− ５−オクタデシロキシ−４（ｌＢ）−ピリドンニ塩化物・　１．５水和物。

融点８７−８４℃、酢酸エチル／プロパン−２−オールからの再結晶。

例　１０７ ２−（３−ジメチルアミノプロポキシメチル）−１−（４−メトキシベンジル） −５−オクタデシロキシ−４−（ＩＩＩ）−ピリドンニ塩酸塩・　ｌ／４水和物 ； 融点１４４−１４７℃、プロパン−２−オールから再結晶。

例　１０８ １−シクロヘキシルメチル−２−（５−ジメチルアミノプロポキシメチル）−５ −オクタデシロキシ−４（Ｉｌｌ）−ピリドン・オキザレート； 融点８１−８４℃、酢酸エチル／プロパン−２−オールから再結晶。

例１０９ １−（４−クロロベンジル）−２−Ｄ−ジメチルアミノプロポキシメチル）−５ −オクタデシロキシ−４（１ｉｔ）−ピリドンニ塩酸塩・　２，５水和物： 融点ＴＯ−７４℃、酢酸エチル／プロパン−２−オールから再結晶。

例　１１０ ２−（３−ジメチルアミノプロポキシメチル）−１−（２−メトキシベンジル） −５−オクタデシロキシ−４（ＩＩＩ）−ピリドン・１．５水和物； 融点８９−９１℃、酢酸エチル／プロパン−２−オールから再結３−［１−ベン ジル−５−オクタデシロキシ−４（ｌｌ）−ピリドン−２−イル］−プロピオン 酸ニトリル塩酸塩Ａ、ｌ−ブチル　３−［１−ベンジル−５−オクタデシロキシ −４（ｌｌ）−ピリドン−２−イル］−２−シアオブロピオネート無水ジメチル ホルムアミド６０１に１−酪酸カリウム１７．０ｇ（０，１５モル）を溶解した 溶液に、周囲温度で撹拌しながら、無水ジメチルホルムアミド１５１にｔ−ブチ ルシアノアセテート２１．２ｇ　（０，１５モル）を溶解した溶液を滴下して添 加した。

この透明溶液を５０℃に加温し、この温度で、無水ジメチルホルムアミド１５０ 　ｍｌに１−ベンジル−２−ブロモメチル−５−オクタデシロキシ−４（１１） −ピリドン臭化水素酸塩４３．４ｇ　（０，０７モル）を溶解した溶液を５分間 で添加した。５５℃で１時間撹拌した後、この反応混合物を水１．２１に添加し て酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発 させた。油状残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９：ＩＶ／Ｖ）を用いて、 シリカゲルカラムに対するクロマトゲラフイー（シリカゲル、ジクロロメタン／ メタノール（９：１ｖ／Ｖ）１．：おいてＲｔ＝０．６０）により精製し、黄色 の油状生成物を得た。

Ｂｉ−［１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（］）ｌ）−ピリドン−２− イルノー２−シアノプロピオン酸１−ブチル　３−［１−ベンジル−５−オクタ デシロキシ−４（Ｉｌｌ）−ピリドンー３−イル］−２−シアノプロピオネート を、０．５Ｎ水酸化カリウム・メタノール溶液４７１と混合し、周囲温度で３日 間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を水に溶解して２Ｎ塩酸を用いて酸性 にした。得られた沈殿を吸引しなからろ別して水およびジエチルエーテルで洗浄 し、乾燥した。

得られた無色の固型生成物（融点１２２−１２４℃）は、さらに反応させるに十 分な純度であった。

Ｃ，３−［＋−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（■）−ピリドン−２−イ ルノープロピオン酸ニトリル塩酸塩３−［１−ベンジル−５−オクタデシロキシ −４（ｌｉｔ）−ピリドン−２−イルノー２−シアノプロピオン酸４．］ｇ　（ ７，４ミリモル）を３０分間１５０°Ｃに加熱した。冷却後、さらに反応させる に十分な純度の生成物を油として得た。

この物質０．５ｇ　（Ｉミリモル）を酢酸エチルに溶解し、気体塩化水素で飽和 したジエチルエーテルと混合して塩を形成させた。沈殿した塩を吸引しなからろ 別して乾燥させ、べ一ンユの生成物を得た。融点９８−＋０２°Ｃ８例Ｉ１１に 記載の方法と類似の方法により、以下の化合物を得た。

例　１１２ ３−（１−メチル−５−オクタデシロキシ−４（１１１１）−ピリドン−２−イ ル）プロピオン酸ニトリル； 融点８５−８７℃、ジエチルエーテルで分解。

例１１３ ３−［ｌ−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（Ｉｌｌ）−ピリドン−２−イ ル］−ブロピルアミンニ塩酸塩３−［ｌ−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４ （ｌｉｔ）−ピリドン−２−イルノープロピオン酸ニトリル３．７ｇ　（７ｊミ リモル）を、気体アンモニアで飽和したメタノール４０１と混合し、オートクレ ーブ中において、６０℃および６０バールで水素添加した。触媒をろ別した後、 減圧下で溶液を蒸発させ、油状残渣を、ジクロロメタン／アンモニアで飽和した メタノール（９５：　５　Ｖ、／Ｖ　）を用いるシリカゲルカラムのクロマトグ ラフィーにかけた。これにより２．２ｇ　（理論値の５９％）の油状物質（シリ カゲル、ジクロロメタン／アンモニアで飽和したメタノール（９：　Ｉ　Ｖ／ｖ ）　＋、：オイテ、Ｒ，−（１，１ンがｊ尋られた。

これをエーテル性の塩酸を用いて塩酸塩に変換し、次いでブタン−２−オール／ プロパン−２−オール（４：　ｌ　Ｖ／Ｖ　）から再結晶して無色の結晶を得た 。融点＋３８−１４３℃。

例１１４ メチル　３−［１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（１Ｂ）　−ピリドン −２−イルノープロピオネート３−［ｌ−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４ （１ｌｌ）−ピリドン−２−イルノープロピオン酸ニトリルを、気体塩化水素で 飽和したメタノール３０１に溶解し、密閉容器内に周囲温度で３日間静置した。

減圧下で溶媒をストリッピングした後、残渣を水と混合して希釈水酸化ナトリウ ム水溶液を用いてアルカリ性にし、ジクロロメタンを用いて抽出した。このジク ロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られたワックス をジイソプロピルエーテルから２回再結晶し、無色の結晶を得た。融点７Ｂ−８ １℃。

例　１１５および１１６ ３−［１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（Ｉｌｌ）−ピリドン−２−イ ルノープロパツールおよび３−［１−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４（Ｉ ｎ）−ピリドン−２−イル〕−プロピオン酸アミド プロパン−２−オール３０ｍ１に溶解した３−［１−ベンジル−５−オクタデシ ロキシ−４（ｌＨ）−ピリドン−２−イルノープロピオン酸ニトリル５．０ｇ　 （ＩＯミリモル）を、周囲温度で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム２．５ ｇ（６，６ミリモル）と混合し、この反応混合物をさらに８０℃で４日間撹拌し た。減圧下で溶媒をストリッピングした後、残渣を希釈水酸化ナトリウム水溶液 と混合し、４０℃で３０分間撹拌した。冷却後、ジクロロメタンで抽出して有機 相を水で洗浄し、乾燥して蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノールを 用いるシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけた。　１ないし５％のメタ ノールを含有するジクロロメタンを用いて溶出することにより、粗３−［１−ベ ンジル−５−オクタデシロキシ−４（１８）　−ピリドン−２−イルノープロパ ツール（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール（９：ｌｖ／ｖ）において、 Ｒ，−０，３０）が得られた。ジイソプロピルエーテル／プロパン−２−オール （４：　］　Ｖ／Ｖ　）からの再結晶の後、淡いベージュの結晶が得られた。融 点８７−８９℃。

６ないし１０％のメタノールを含有するジクロロメタンを用いてカラムの溶出を さらに行なうことにより、粗３−［ｌ−ベンジル−５−オクタデシロキシ−４Ｃ ＩＢ）−ピリドン−２−イルコーブロピオン酸アミド（シリカゲル、ジクロロメ タン／メタノール（９：　Ｉ　Ｖ／Ｖ　）　ニおいて、Ｒ，−０，４０）が得ら れた。ブタン−２−オールからの再結晶の後、無色の結晶が得られた。

融点１３４−１３６℃。

プロティンキナーゼＣ活性の阻害 この発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物の、カルシウム−およびリン脂質依 存性プロティンキナーゼ（ＰＫＣ）に対する阻害作用を明らかにするために、ラ ット脳からこの酵素を採取した。刊行物（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｕ＋１．２６ ０　、　＋５７１８−１５７２２／＋９８５）に記載の２工程からなる精製工程 に関連して、カルシウムの存在下で細胞膜に結合し、カルシウムキレート剤（Ｅ ＧＴＡ）により再び分離する酵素の特性を利用した。第１の採集工程においては 、ラット脳の膜へのＰＫＣの結合が行なわれ、第２の工程においては、いわゆる 赤血球のインサイド／アウト小胞に対して行なわれる。赤血球膜から分離して再 び緩衝した後には、ＰＫＣ調製品が１０　ｍＭへペス（ＩＩＥＰＥＳ　）、　ｌ 　ｍＭ　ＤＴＴ、０．１％ＰＥＧ　２００００、ｐＨ７，５中に存在する。これ らの条件の下で、７０”Ｃで数が月、活性を失うことなく保存することが可能で ある。

酵素の活性は、ＰＫＣによってリン酸化され得るタンパク質ヒストンＨ−１（Ｓ ｉｇｉｌ、■型）にＰ３２標識リン酸塩を取り込むことにより、決定した。

したがって、試験には以下の成分、すなわち、４ｏＩ１ｇのヒストンＨ−１およ び場合によっては被検物質の他に、５０　ｍＭへペスーＮ５ＯＢ　（ｐＨ７，５ ）　、５　ｍＭ塩化マグネシウム、　Ｉ　ｍＭＤＴＴ、４ｕＭ遊離カルシウムイ オン、１０　ｕＭ　ＡＴＰ。

ｌｕｇホスファチジルセリン、０．２　ｕｇ　１，２−ジオレインが含まれる。

このバッチを３０℃で４分間プレインキユベートシ、次いでＰＫＣ５ｎＭを添加 することにより開始した。３０”Ｃで５分間インキュベートシた後、１０％ＴＣ Ａを用いて反応を停止させ、その後試料を分離した。リン酸塩の取り込みは、シ ンチレーションカウンターにおけるチェレンコフの計数により測定した。各々の 場合において、被検物質が存在しない状態で測定されたキナーゼの活性を１００ ％とし、一般式（１）で表わされる化合物の阻害作用をパーセンテージで表わし た。得られた結果を下記第１表に示す。

内皮依存性平滑筋弛緩 ウサギ大動脈リングを、生理食塩水（Ｋ＋ｅｂｓ−Ｈｃｎｓｓｌｓｉｌ　）で満 たした組織浴（ｏｒｇａｎ　ｔｕｌｈ）のし型ワイヤーの間に固定した。この溶 液にカーボゲン（ｃｕｂｏｇｓｎ）を供給した。３×１０−７モル／】のノルア ドレナリンで収縮が始まった。張力が安定なプラトーに達したときに、この発明 の化合物を添加した。まず、機能している内皮を用いて、組織調製品について化 合物の効果を調べた。さらに、弛緩が内皮依存性かどうかを試験するために、損 傷した内皮を有する大動脈リングを用いて化合物の試験を行なった。内皮由来弛 緩因子（ＥＤＲＦ）によって生じる内皮依存性弛緩には、以下の特性が必要であ る。すなわち、損傷した内皮を有する調製品には効果がなく、インドメタシンに よる弛緩の阻害がなく、かつＮＤＧＡ　（ノルジヒドローグアイアレティック酸 ：　ｎｏｒｄｉｈ７ｄｒｏ−ｇｕｉｕｃｌｉｃ　ｘｃｉｄ）　、メチレンブルー およびゴシポル（ｇｏｓＢｐｏｌ）によって弛緩が阻害される。これらの基準は 、第２表に上げた化合物によって完全に満足されている。この発明の化合物は、 ＥＤＲＦの放出により予期できない方法で作用し、それにより血管平滑筋を弛緩 させることを結論づけることができる。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成３年２月２日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記一般式（Ｉ）で表わされるアルコキシ−４（ＩＨ）−ビリドン誘導体、 およびそれらの薬理学的に許容し得る塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ここで、Ｒ１は２２個までの炭素原子 を有する、直鎖もしくは分岐の、飽和もしくは不飽和アルキルまたはアダマンチ ルアルキル基、 Ｒ２は５個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和アル キル基、シクロアルキル環に５ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキルメ チル基、非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシル、５個までの炭素原子を有する アルキル、５個までの炭素原子を有するアルコキシ、５個までの炭素原子を有す るジアルキルアミノもしくはベンジロキシで置換された、フェニルまたは直鎖も しくは分岐アルキル鎖に５個までの炭素原子を有するフェニルアルキル、または 下記一般式（ＩＩ）で表わされるアミノアルキル基であって、Ｒ４およびＲ５は 同じであっても異なっていてもよく、水素原子または１ないし３個の炭素原子を 有するアルキル基、ｍは２ないし５の整数、ｎは１ないし５の整数であるアミノ アルキル基、および、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）Ｒ３は、下記ａ）ないしｄ）のいず れかである。 ａ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアンもしくはカルボキシアミド基、またはアル キル部分に１ないし５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、または下 記一般式（ＩＩＩ）で表わされるアミノ基であって、Ｒ６およびＲ７は同じであ っても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、５個までの炭素原子を有するア ルキルもしくはω−ヒドロキシアルキル基、あるいは非置換もしくはハロゲン、 ヒドロキシル、５個までの炭素原子を有するアルキル、５個までの炭素原子を有 するアルコキシ、５個までの炭素原子を有するジアルキルアミノまたはベンジロ キシで置換された、フェニルまたは直鎖もしくは分岐アルキル鎖に５個までの炭 素原子を有するフェニルアルキル基を表わすアミノ基、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）ｂ）下記一般式（ＩＶ）で表わさ れるアミノ基であって、Ｒ８は水素原子もしくは５個までの炭素原子を有するア ルキル基、Ｒ９およびＲ１０は同じであっても異なっていてもよく、水素原子、 ５個までの炭素原子を有するアルキル基、あるいは非置換もしくはハロゲン、ヒ ドロキシル、５個までの炭素原子を有するアルキル、５個までの炭素原子を有す るアルコキシ、５個までの炭素原子を有するジアルキルアミノもしくはベンジロ キシで置換された、フェニルまたは直鎖もしくは分岐アルキル鎖に５個までの炭 素原子を有するフェニルアルキル基であり、およびｋが２ないし５の整数である アミノ基、または、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）ｃ）下記一般式（Ｖ）で表わされる 複素環であって、Ｒ１１およびＲ１２が同じであっても異なっていてもよく、水 素原子、３個までの炭素原子を有するアルキル基、あるいはフェニルまたは直鎖 もしくは分岐アルキル鎖に５個までの炭素原子を有するフェニルアルキル基であ り、Ｘが酸素原子、下記一般式（ＶＩ）で表わされるアミノ基、または下記一般 式（ＶＩＩ）で表わされる基であり、ｐおよびｑは同じであっても異なっていて もよく、それぞれ２もしくは３を表わす複素環、▲数式、化学式、表等がありま す▼（Ｖ）ここで、Ｒ１３は水素原子、またはフェニルもしくは直鎖もしくは分 岐アルキル鎖に５個までの炭素原子を有するフェニルアルキルもしくはジフェニ ルアルキル基であり、このフェニル環において３個までのＣＨ基が窒素で置換さ れていてもよく、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）ここで、Ｒ１４は水素原子または 非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシル、５個までの炭素原子を有するアルキル 、５個までの炭素原子を有するアルコキシ、５個までの炭素原子を有するジアル キルアミノもしくはベンジロキシで置換されたフェニル基、およびＲ１５は水素 原子、ヒドロキシルもしくはシアノ基またはヒドロキシメチル、アミノメチル、 カルボキシアミド、エトキシもしくはメトキシカルボニル基であり、または、 ｄ）下記一般式（ＶＩＩＩ）で表わされる基であって、Ｒ９およびＲ１０は上述 の定義と同様であり、ｒは２ないし５の整数である基。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）２．Ｒ１が２ないし２２個の炭 素原子を有する直鎖もしくは分岐の、飽和もしくは不飽和アルキル基もしくはア ダマンチルアルキル基であり、Ｒ２が４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは 分岐アルキル基、シクロヘキシルメチル基、非置換もしくはハロゲン、ヒドロキ シル、メチル、ベンジロキシ、メトキシもしくはジメチルアミノで−置換された フェニルまたは直鎖もしくは分岐アルキル鎖に５個までの炭素原子を有するフェ ニルアルキル基、ｎが１ないし３の整数であり、およびＲ３が、 ａ）ハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、またはアルキル部分に５個までの炭 素原子を有するカルボキシアミド基もしくはアルコキシカルボニル基、またはＲ ６およびＲ７が同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子またはメ チル、ω−ヒドロキシプロピルもしくはベンジル基である一段式（ＩＩＩ）で表 わされる基であるか、ｂ）Ｒ８が水素原子もしくはメチル基、Ｒ９およびＲ１０ が同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子またはメチル、ベンジ ルもしくはフェニルエチル基であり、ｋが２、３もしくは４である一般式（ＩＶ ）のアミノ基であるか、または、 ｃ）Ｒ１１およびＲ１２が同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素原 子もしくはメチル基であり、Ｘが、Ｒ１３が水素原子または、直鎖もしくは分岐 アルキル鎖に５個までの炭素原子を有し、かつフェニル環の３個までのＣＨ基が 窒素で置換されていてもよいフェニル、フェニルアルキルもしくはジフェニルア ルキル基である一般式（ＶＩ）のアミノ基、またはＸが、Ｒ１４がフェニル基、 Ｒ１５がシアノもしくはアミノメチル基である一般式（ＶＩＩ）の基であり、か つｐおよびｑが２である一般式（Ｖ）の複素環であるか、または、ｄ）Ｒ９およ びＲ１０がメチル基であり、かつｒが２または３である一般式（ＶＩＩＩ）の基 、 である請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で表わされる化合物。 ３．ｎが１、２もしくは３、Ｒ１がブチル、デシル、テトラデシル、エイコサニ ル、オクタデセニル、オクタデシル、２−オクチルデシルもしくはアダマンチル エチル基、Ｒ２がプロピル、メチル、フェニル、ベンジル、メチルベンジル、ク ロロベンジル、メトキシベンジル、クロロヘキシルメチル、ジメチルアミノベン ジル、ジメチルアミノプロピル、ベンジロキシベンジル、ベンジロキシフェニル 、フェニルエチル、ヒドロキシベンジルもしくはヒドロキシフェニル基、および Ｒ３が臭素原子、ヒドロキシル、シアノ、アミノもしくはカルボキシアミド基あ るいはメトキシカルボニル、ジメチルアミノプロピルアミノ、ジメチルアミノプ ロピル−Ｎ−メチルアミノ、アミノプロピルアミノ、アミノエチルアミノ、アミ ノブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノプロポキシ、Ｎ−ベンジル− Ｎ−メチルアミノプロピルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシ カルボニルメチルピペラジノ、ベンジルピペラジノ、ジフェニルメチルピペラジ ノ、アミノメチルフェニルピペラジノ、フェニルピペラジノ、フェニルエチルピ ペラジノ、ピリミジニルピペラジノもしくはメチルピペラジノ基である請求の範 囲第１項記載の一般式（Ｉ）で表わされる化合物。 ４．請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表わ されるアルコキシ−４（ＩＨ）−ピリドンの製造方法であって、 ａ）下記一般式（ＩＸ）で表わされる化合物と、下記一般式（Ｘ）、（ＸＩ）も しくは（ＸＩＩ）で表わされるアミノ化合物とを公知の方法で反応させるか、ま たは、▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）（ここで、Ｒ１およびＲ２は 上記と同じ意味を有し、ｎは１であり、Ａは脱離可能な求核基である）▲数式、 化学式、表等があります▼（Ｘ）、▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ） 、▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩ）、（ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ 、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ｋ、ｐ、ｑおよびＸは上記と同じ意味を有す る）ｂ）下記一般式（ＸＩＩＩ）で表わされる化合物と下記一般式（ＸＩＶ）で 表わされる化合物とを、適切な溶媒中において、塩基条件下で反応させるか、ま たは、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩＩ）（ここで、Ｒ１およびＲ２は上 記と同じ意味を有し、ｎは１である） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）（ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびｒ は上記の意味を有し、Ｙは脱離可能な基である） ｃ）ｎが２もしくは３であり、Ｒ３がアミノ、ヒドロキシル、シアノ、メトキシ カルボニルもしくはカルボキシアミドである場合、下記一般式（ＩＸａ）で表わ される２−はロ−メチルピリドンとシアノ酢酸エステルとを公知の方法で反応さ せ、ケン化および脱炭酸を行ない、このようにして得られた一般式（Ｉａ）で表 わされるシアノ化合物から、文献より公知の方法に従って一般式（Ｉ）で表わさ れるエステル、アミノ、ヒドロキシルまたはアミド化合物を製造する方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＸａ（ここで、Ｒ１およびＲ２は上記と同 じ意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子である） ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉａ（ここで、Ｒ１およびＲ２は上記と同じ 意味を有する）５．通常のアジュバントおよび添加剤の他に、請求の範囲第１項 ないし第３項のいずれかに記載の化合物の少なくとも１種を含有する医薬組成物 。 ６．請求の範囲第１項ないし第３項のいずれかに記載の化合物の、血栓症、動脈 硬化および高血圧のような心臓および血管疾患、炎症プロセス、アレルギー、ガ ンおよび特定の中枢神経系の変性損傷の予防および／または治療への使用。 ７．請求の範囲第１項ないし第３項のいずれかに記載の化合物の、血栓症、動脈 硬化および高血圧のような心臓および血管疾患、炎症プロセス、アレルギー、ガ ンおよび特定の中枢神経系の変性損傷の予防および／または治療のための医薬組 成物の製造への使用。