JPH0768193B2 - 生理学的に認容性のｎｍｒ―造影剤用錯塩 - Google Patents

生理学的に認容性のｎｍｒ―造影剤用錯塩

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JPH0768193B2
JPH0768193B2 JP61012237A JP1223786A JPH0768193B2 JP H0768193 B2 JPH0768193 B2 JP H0768193B2 JP 61012237 A JP61012237 A JP 61012237A JP 1223786 A JP1223786 A JP 1223786A JP H0768193 B2 JPH0768193 B2 JP H0768193B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はNMR−診断法において緩和時間に影響を及ぼす
薬剤のための生理学的に認容性の錯塩に関する。本発明
によれば該錯塩はN,N,N′,N′−エチレンジアミンテト
ラ酢酸、N,N,N′,N″,N″−ジエチレントリアミンペン
タ酢酸から選択されるアミノポリカルボン酸および非放
射性である、原子番号57〜70のランタノイド元素のイオ
ンまたは原子番号21〜25および27〜29、42および44の遷
移金属のイオンおよびグルカミン、Ｎ−メチルグルカミ
ン、N,N−ジメチルグルカミン、リジン、オルニチン、
アルギニン、エタノールアミン、ジエタノールアミンお
よびモルホリンから選択される有機塩基から成るが、但
し、ジエチレントリアミンペンタ酢酸のジスプロシウム
（III）錯体のＮ−メチルグルカミン塩を除く生理学的
に認容性の錯塩である。
本発明による錯塩を使つてNMR−診断法において緩和時
間に影響を及ぼす薬剤が得られ、これは常磁性の、生理
学的に認容性の錯塩少なくとも１種を濃度５〜250ミリ
モル／で水または生理食塩水に溶かしてまたは懸濁さ
せて場合によりガレーヌス製薬で常用の添加剤とともに
含有する。
必要により本発明による錯化合物を生体分子に結合させ
ることも可能であり、そのようにして錯化合物を生体の
特定の部位に運ばせる。生体分子としては例えばイムノ
グロブリン、ホルモン、例えばインシュリン、グルカー
ゲン、プロスタグランジン、ステロイドホルモン、たん
白質、ペプチド、アミノ糖、脂質を使用する。
常磁性の錯塩の所望の生体分子への結合は自体公知の方
法により、例えば生体分子の求核性基、例えばアミノ、
フエノール、スルフヒドリル、またはイミダゾール基を
錯化合物の活性化誘導体と反応させることにより行な
う。
活性化誘導体としては例えば酸クロリド、混合無水物
（錯化合物のカルボキシル誘導体とクロル炭酸エステル
から製造できる）、活性化エステル、ニトレンまたはイ
ソチオシアネートが挙げられる。
生体分子の活性化誘導体を錯化合物の求核性誘導体と反
応させることも同様に可能である。
塩形成のための塩基としては無機塩基、例えば水酸化ナ
トリウム、および有機塩基、例えば第１、第２または第
３アミン、特にグルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、N,
N−ジメチルグルカミン、エタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、モルホリン等が使用され、その際Ｎ−メチ
ルグルカミンが優れている。塩基性アミノ酸、例えばリ
ジン、オルニチン、アルギニン等も塩形成に好適であ
る。
前記の薬剤の製造は自体公知の方法で行なわれ、すなわ
ち場合によりガレーヌス製薬学で常用の添加剤、例えば
生理学的に認容性の緩衝液（例えばリン酸二水素ナトリ
ウム溶液）の添加下に常磁性錯塩を水または生理食塩水
に溶かし、かつ溶液を滅菌する。水溶液は経口、神経、
特に血管内で投与可能である。特に経口投与用の水また
は生理食塩水中の常磁性錯塩の懸濁液が望ましい場合に
は、常磁性錯塩をガレーヌス製薬で常用の助剤および／
または界面活性剤および／または味矯正のための芳香物
質１種または数種と混合し、かつ経口使用前に水または
生理食塩水に懸濁させる。その際有利に本発明の常磁性
錯塩３〜10gおよび助剤、例えばサツカロース、高分散
性二酸化ケイ素、ポリオキシエチレンポリオキシプロピ
レンポリマー、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、
ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、乳糖、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム１種または数種２〜8gを使用
する。
ヒトでNMR−診断法を使用するには常磁性錯塩５〜250ミ
リモル／、有利に50〜200ミリモル／を含有する水
溶液または懸濁液を使用する。水溶液はpH約6.5〜8.0、
有利に6.5〜7.5である。
本発明による錯形成によつて常磁性塩は解毒され、その
上に該塩を生理的pH値範囲内で水中で安定であり、かつ
良好に可溶にすることが達成される。
本発明による錯塩の溶液の形状の薬剤はすい臟および肝
臟の障害並びに頭部内の腫瘍および出血のより良好な限
定もしくは局所限定に特に好適である。検査すべき部位
の診断には例えば常磁性錯塩の血液に対して等張性の水
溶液を用量１〜100ミリモル/Kgで静脈内投与する。錯塩
50〜200ミリモル／の濃度の場合ヒトの検査には溶液
約１〜50mlが必要である。当該層の撮影は常磁性錯塩の
水溶液の静脈内投与後約15〜60分に行なう。
手術によらないかまたはさ細な手術で実施し得る医療実
地で常用の物理的診断法は例えばＸ線での身体の透視、
シンチグラフイーおよびソノグラフイーである。これら
の方法はすべて健康を害する危険を伴なうかまたは使用
範囲が限定される。患者はＸ線法およびシンチグラフイ
ーで電離線に曝されるので、これらの方法は危険の大き
なグループ、例えば乳児や妊婦では任意の回数はまたは
全く使用することができない。
ソノグラフイーは前記の欠点を持つていないが、その使
用範囲がきわめて、特に頭部では限られている。
大きな研究費にもかかわらず前記の欠点を完全に除くこ
とに今だに成功していないので、これらの欠点を有しな
い、しかし比較可能な診断のための情報獲得を与える画
像表示法が追求されている。
画像表示法の１つはいわゆる核スピン共鳴（核磁気共鳴
NMR）の物理的効果に基づく核スピン断層撮影（スピン
−イメージング（Spin−imaging）、Zeugmatographie）
である。この診断方法は電離線を用いずに生命体の断層
写真および物質代謝過程の観察を可能にする。生物組織
中で主として水として存在する水素と同様に磁気モメン
トを有し、かつそのために強い外部磁場の中で配向する
原子核は核共鳴の効果を示す。高周波数インパルス（共
鳴周波数）によつて平衡状態から連れ出され、特性的な
速度で平衡状態に再び達する。平衡状態へ達する時間、
いわゆる緩和時間は原子の原子番号および範囲との相互
作成についての情報を与える。
プロトン密度もしくは緩和時間の測定によつて得られる
像表示は高度な診断値であり、かつ含水量および検査す
べき組織の状態について情報を与える。例えば腫瘍組織
は健康な比較組織よりも長い緩和時間を示す〔ガンセン
（A.Gan−ssen）他著、“コンピュータートモグラフイ
ー（Computertomographie）1.〔1981年〕、２〜10頁。
ゲオルグ・テイーメ・フエアラーク（Georg Thieme Ver
lag）発行。シュトツトガルト、ニューヨーク〕。
ところで常磁性イオン、例えばMn2+（マンガン）または
Cu2+（銅）が緩和時間に影響を与え、したがつて情報量
を高めることが確認された。
しかし従来このために実験動物で使用されてきた重金属
塩溶液はその高い毒性のためにヒトに静脈内投与するに
は不適当である。したがつて良好な認容性であり、かつ
結像に有利な影響を与える常磁性物質が求められてい
る。結像は例えばできる限り器官特異的にスピン−格子
緩和時間T1を著しく減少させ、同時にスピン−スピン緩
和時間T2を十分に一定に保つことにより行なうことがで
きる。ところで毒性金属塩の所望の解毒をその常磁性の
性質に不利な影響を与えずに錯化によつて行なうことが
できることが判明した。常磁性の性質に不利な影響が与
えられないということは意想外である、それというのも
ｄ−もしくはｆ−軌道のｄ−もしくはｆ−電子の分布が
これによつて周知のように変えられるからである。
供給エネルギー300W/インパルスおよび720μｓの180゜
−パルスで0.15テスラの磁場を有するスキヤナー中でラ
ツテでの試験で濃度６ミリモル／の水性メチルグルカ
ミン塩溶液としてマンガン−エデテート（Mangan−Ed−
etat）20μモル/Kgを静脈内注射した後10分後２分の撮
影時間で盲検撮影に対して肝臟実質の範囲内で明らかに
より強い信号の変化が認められ、他方同一の試験条件下
で同モル規定の塩化マンガン（II）水溶液を用いた場合
には比較的小さなコントラストが得られるにすぎない。
他方錯形成によつて毒性の常磁性塩の所望の解読が得ら
れる。ラツテでマンガン−エデテートのＮ−メチルグル
カミン塩の水溶液を静脈内注射した際４ミリモル/KgのL
D50が測定された。それとは異なり塩化マンガンは同じ
条件下でラツテで0.5ミリモル/KgにすぎないLD50を示し
た。
本発明の常磁性錯塩の製造は当業者に公知の方法により
原子番号57〜70のランタノイド元素または原子番号21〜
25および27〜29,42および44の遷移金属の常磁性金属塩
を水および／またはアルコールに溶かし、かつ水および
／またはアルコール中の当量の錯化剤の溶液を加え、か
つ必要により反応が終了するまで50〜120℃に加熱下に
撹拌する。アルコールを溶剤として使用する場合、メタ
ノールまたはエタノールを使用する。
形成された錯体が使用溶剤に不溶である場合には錯体は
晶出し、かつ濾取することができる。可溶である場合に
は溶液を蒸発乾固して単離することができる。
以下においてこの方法を詳説する。
エチレンジアミンテトラ酢酸のマンガン（II）錯体の製
造： 水500ml中の炭酸マンガン（II）6.17gの懸濁液にエチレ
ンジアミンテトラ酢酸14.6gを加え、かつ撹拌下に蒸気
浴で加熱し、その際ガスが発生する。当初のローズ色は
約20分後に消え、かつ小量を除いてすべてが溶液にな
る。110℃で１時間撹拌後不溶物を濾別し、かつ濾液を
冷却する。15分放置後結晶生成物を吸引濾過し、かつ乾
かす。
K1＝14.1g（分子量345.17） 融点:256/258〜259℃。
ジエチレントリアミン−ペンタ酢酸のガドリニウム（II
I）錯体の製造： 水12中の酸化ガドリニウム（Gd2O3）435gおよびジエ
チレントリアミン−ペンタ酢酸944gの懸濁液を撹拌下に
90〜100℃に加熱し、かつこの温度で48時間撹拌する。
次いで不溶物を濾別し、かつ濾液を蒸発乾固する。無定
形の残分を粉末にする。収量144g;分子量547.58、融点:
235℃から溶融し320℃まで分解しない。
得られる常磁性錯化合物中に尚酸性または塩基性の基１
個以上が含まれている場合には所望により得られる錯化
合物を引続き水に溶かし、または懸濁させ、かつ中和点
に達するまで所望の無機または有機の塩基もしくは酸を
加える。不溶分の濾別後溶液を蒸発濃縮し、かつ残分と
して所望の錯塩が得られる。
これらの化合物は新規である。
次に実施例につき本発明を詳細する。
例１ エチレンジアミンテトラ酢酸のマンガン（II）錯体のジ
−Ｎ−メチルグルカミン塩の製造、 C24H48N4O18Mn エチレンジアミンテトラ酢酸のマンガン（II）錯体（含
水量:6.9％）7.4g（＝20ミリモル）を水30ml中に懸濁さ
せ、かつＮ−メチルグルカミン約7.8g（＝約40ミリモ
ル）を添加してpH7.5で溶かす。少量の不溶物の濾別後
溶液を真空中で濃縮乾個する。定量的収率で固体のフオ
ームが生成し、これは95℃から溶融し、かつ170℃で粘
液状になる。
乾燥物質での分析： 計算値 C39.19％,H6.58％,N7.61％,Mn7.47％ 実測値 C39.23％,H7.10％,N7.26％,Mn7.53％， H2O3.26％ 当量：計算値367.8、実測値369（水性アセトン中のテト
ラメチルアンモニウムヒドロキシドで滴定）。熱エタノ
ールに溶かし、かつ真空中で濃縮乾固して白色の吸湿性
粉末として得られる。
同様にして以下のものが得られる： 青色の粉末としてエチレンジアミンテトラ酢酸のニツケ
ル（II）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩、C24H48N4
O18Ni、分解点220〜223℃、 元素分析（無水物に対して） 計算値 C38.98％ H6.54％ N7.57％ Ni7.94％ 実測値 C38.88％ H6.80％ N7.40％ Ni7.91％ ローズ色の粉末としてエチレンジアミンテトラ酢酸のコ
バルト（II）錯体のジエタノールアミン塩、C14H28N4O
10Co、105℃以上で焼結、融点180〜185℃ 元素分析（無水物に対して） 計算値 C35.67％ H5.98％ N11.88％ Co12.50％ 実測値 C35.78％ H6.03％ N11.70％ Co12.40％ 白色粉末としてエチレンジアミンテトラ酢酸のマンガン
（II）錯体のジ−モルホリン塩、C18H32N4O10Mn、分解
点270〜275℃ 元素分析（無水物に対して） 計算値 C41.62％ H6.21％ N10.78％ Mn10.57％ 実測値 C41.52％ H6.40％ N10.58％ Mn10.32％ 青色粉末としてエチレンジアミンテトラ酢酸の銅（II）
錯体のジ−エタノールアミン塩、C18H36H4O12Cu、分解
点212〜215℃ 元素分析（無水物に対して） 計算値 C38.33％ H6.43％ N9.93％ Cu11.26％ 実測値 C38.50％ H6.55％ N9.83％ Cu11.10％ 黄色粉末としてジエチレントリアミンペンタ酢酸のマン
ガン（II）錯体のトリ−ジエタノールアミン塩、C26H54
N6O16Mn、90℃以上で焼結、融点185〜188℃ 元素分析（無水物に対して） 計算値 C41.00％ H7.14％ N11.03％ Mn7.21％ 実測値 C41.48％ H7.30％ N11.15％ Mn7.33％ 白色粉末としてジエチレントリアミンペンタ酢酸のマン
ガン（II）錯体のトリ−Ｎ−メチルグルカミン塩、C35H
72N6O25Mn、92℃以上で焼結、融点202〜205℃ 元素分析（無水物に対して） 計算値 C40.73％ H7.03％ N8.14％ Mn5.32％ 実測値 C40.55％ H7.22％ N8.31％ Mn5.11％ 例２ エチレンジアミンテトラ酢酸のガドリニウム（III）錯
体のＮ−メチルグルカミン塩の製造、 C17H30N3O13Gd エチレンジアミンテトラ酢酸（含水量:2.7％）のガドリ
ニウム（III）錯体4.58g（＝10ミリモル）を水15mlに懸
濁させかつＮ−メチルグルカミン1.95g（＝10ミリモ
ル）を添加してpH7.4で溶かす。溶液を濾過し、引続き
真空で濃縮乾固し、その際固体のフオームが生成する。
収率は含水量8.5％を考えると実質的に定量である。こ
の物質は90℃から半融し、140℃から発泡する。
乾燥物質での分析： 計算値 C26.90％,H2.44％,N6.27％,Gd35.22％ 実測値 C26.78％,H2.96％,N5.77％,Gd34.99％ 当量計算値641.7実測値（水性アセトン中のテトラメチ
ルアンモニウムヒドロキシドで滴定）。
熱エタノールに溶かし、かつ真空中で濃縮乾固して白色
粉末としての物質が得られる。
同様にして以下のものが得られる。
エチレンジアミンテトラ酢酸のジスプロシウム（III）
錯体のＮ−メチルグルカミン塩、C17H30N3O13Dy、白色
粉末として、融点180〜185℃ 元素分析（無水物に対して） 計算値 C31.56％ H4.67％ N6.49％ Dy25.11％ 実測値 C31.48％ H4.88％ N6.37％ Dy25.17％ ジエチレントリアミンペンタ酢酸のホルミウム（III）
錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩、C28H54O20Ho、白
色粉末として、88℃で焼結、融点187〜190℃ 元素分析（無水物に対して） 計算値 C35.56％ H5.75％ N7.40％ Ho17.44％ 実測値 C35.44％ H5.82％ N7.44％ Ho17.23％ ジエチレントリアミンペンタ酢酸のガドリニウム（II
I）錯体のジ−リジン塩、 C26H48N7O14Gd: 計算値 C37.18％ H5.76％ N11.67％ Gd18.72％ 実測値 C37.35％ H5.91％ N11.46％ Gd18.58％ ジエチレントリアミンペンタ酢酸のガドリニウム（II
I）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩、 C28H54N5O20Gd: 計算値 C35.85％ H5.80％ N7.47％ Gd16.77％ 実測値 C35.50％ H5.72％ N7.20％ Gd16.54％ 例３ エチレンジアミンテトラ酢酸のマンガン（II）錯体のジ
−Ｎ−メチルグルカミン塩の溶液の製造 例１に記載の物質3.68g（５ミリモル）を注射用（p.
i.）水70mlに溶かし、かつ溶液に塩化ナトリウム0.4gを
加える。引続き水（p.i.）を加えて100mlにし、かつこ
の溶液を滅菌フイルターを通してアンプルに充填する。
この溶液は280mOsm.を有し、血液と等張である。
例４ エチレンジアミンテトラ酢酸のガドリニウム（III）錯
体のＮ−メチルグルカミン塩の溶液の製造 例２に記載の物質9.63g（15ミリモル）を水（p.i.）100
mlに溶かす。ほぼ血液と等張性のこの溶液を滅菌フイル
ターを介してアンプルに充填する。
例５ ジエチレントリアミンペンタ酢酸のガドリニウム（II
I）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩の溶液の製造 ジエチレントリアミンペンタ酢酸（含水量８％）のガド
リニウム（III）錯体5.35g（９ミリモル）を水（p.i.）
50mlに溶かし、かつＮ−メチルグルカミン約3.2g（約18
ミリモル）の添加によりpH7.5までで中和する。引続き
溶液に水（p.i.）を加えて100mlにし、アンプルに充填
し、かつ加熱滅菌する。溶液の濃度を血液の浸透圧（約
280mOsm.）に調節する。
例６ ジエチレントリアミンペンタ酢酸のジスプロシウム（II
I）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩の溶液の製造 ジエチレントリアミンペンタ酢酸のジスプロシウム（II
I）錯体8.00g（15ミリモル）をＮ−メチルグルカミン約
5.3g（約30ミリモル）の添加下にpH7.5で水（p.i.）80m
lに溶かす。引続き溶液に水（p.i.）を加えて170mlにす
る。ほぼ血液と等張の溶液をアンプルに充填し、かつ加
熱滅菌する。
例７ ジエチレントリアミンペンタ酢酸のホルミウム（III）
錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩の溶液の製造 ジエチレントリアミンペンタ酢酸のホルミウム（III）
錯体8.02g（15ミリモル）をＮ−メチルグルカミン約5.3
g（約30ミリモル）の添加下に水（p.i.）80ml中にpH7.2
で溶かす。引続き溶液に水（p.i.）を加え、170mlにす
る。このほぼ血液と等張の溶液をアンプルに充填し、か
つ加熱滅菌する。
溶液は例２により単離された錯塩を水（p.i.）中に溶か
すことにより製造することもできる。
例８ エチレンジアミンテトラ酢酸のマンガン（II）錯体のジ
−ナトリウム塩の溶液の製造 エチレンジアミンテトラ酢酸（含水量:6.9％）のマンガ
ン（II）錯体5.55g（15ミリモル）を希苛性ソーダ液の
添加下にpH7.5で水（p.i.）80mlに溶かす。引続き溶液
に水（p.i.）を加えて170mlにし、濾過してアンプルに
充填し、かつ加熱滅菌する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 5/00 Ｄ 7457−4Ｈ 13/00 Ａ 9155−4Ｈ 15/00 Ｚ 9155−4Ｈ (72)発明者 ハンス−ヨアヒム・ヴアインマン ドイツ連邦共和国ベルリン38・ヴエストホ ーフエナー・ヴエーク 27 (56)参考文献 特開 昭49−31623（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−59841（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．63，7704ｂ Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．69，5682ｈ

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】N,N,N′,N′−エチレンジアミンテトラ酢
    酸、N,N,N′,N″,N″−ジエチレントリアミンペンタ酢
    酸から選択されるアミノポリカルボン酸および非放射性
    である、原子番号57〜70のランタノイド元素のイオンま
    たは原子番号21〜25および27〜29、42および44の遷移金
    属のイオンおよびグルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、
    N,N−ジメチルグルカミン、リジン、オルニチン、アル
    ギニン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよび
    モルホリンから選択される有機塩基から成るが、但し、
    ジエチレントリアミンペンタ酢酸のジスプロシウム（II
    I）錯体のＮ−メチルグルカミン塩を除く生理学的に認
    容性の錯塩。
  2. 【請求項２】エチレンジアミンテトラ酢酸のマンガン
    （II）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩である、特許
    請求の範囲第１項記載の錯塩。
  3. 【請求項３】エチレンジアミンテトラ酢酸のニッケル
    （II）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩である、特許
    請求の範囲第１項記載の錯塩。
  4. 【請求項４】エチレンジアミンテトラ酢酸のコバルト
    （II）錯体のジエタノールアミン塩である、特許請求の
    範囲第１項記載の錯塩。
  5. 【請求項５】エチレンジアミンテトラ酢酸のマンガン
    （II）錯体のジモルホリン塩である、特許請求の範囲第
    １項記載の錯塩。
  6. 【請求項６】エチレンジアミンテトラ酢酸の銅（II）錯
    体のジ−ジエタノールアミン塩である、特許請求の範囲
    第１項記載の錯塩。
  7. 【請求項７】ジエチレントリアミンペンタ酢酸のマンガ
    ン（II）錯体のトリ−ジエタノールアミン塩である、特
    許請求の範囲第１項記載の錯塩。
  8. 【請求項８】ジエチレントリアミンペンタ酢酸のマンガ
    ン（II）錯体のトリ−Ｎ−メチルグルカミン塩である、
    特許請求の範囲第１項記載の錯塩。
  9. 【請求項９】エチレンジアミンテトラ酢酸のガドリニウ
    ム（III）錯体のＮ−メチルグルカミン塩である、特許
    請求の範囲第１項記載の錯塩。
  10. 【請求項１０】エチレンジアミンテトラ酢酸のジスプロ
    シウム（III）錯体のＮ−メチルグルカミン塩である、
    特許請求の範囲第１項記載の錯塩。
  11. 【請求項１１】ジエチレントリアミンペンタ酢酸のホル
    ミウム（III）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩であ
    る、特許請求の範囲第１項記載の錯塩。
  12. 【請求項１２】ジエチレントリアミンペンタ酢酸のガド
    リニウム（III）錯体のジ−リジン塩である、特許請求
    の範囲第１項記載の錯塩。
  13. 【請求項１３】ジエチレントリアミンペンタ酢酸のガド
    リニウム（III）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩で
    ある、特許請求の範囲第１項記載の錯塩。
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