JPH04501269A

JPH04501269A - Ｄ―（＋）―ビオチンの調製法

Info

Publication number: JPH04501269A
Application number: JP2510418A
Authority: JP
Inventors: カザット，ミヒァエル; ペーチュ，アイケ; スペカンプ，ヴィラム　ニコウ
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1989-08-12
Filing date: 1990-07-28
Publication date: 1992-03-05
Also published as: EP0439564A1; WO1991002734A1; US5250699A; DE3926690A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】Ｄ−（＋）−ビオチンの調製法この発明は、下式Ｉ［式中、Ｒ１は、■（または基Ｒ’　Ｒ’　ＣＨ−もしくはＳｉＲ’　Ｒ’　Ｒ ’　（ただし、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｈ１非置換型もしくは置換型アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはヘテロアリール基、または−緒になって、非置換型もしくは置換型アルキレンもしくはヘテロアルキレン基であり、Ｒ８，Ｒ１１およびＲ７は、それぞれ別個に、非置換型もしくは置換型アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはヘテロアリール基である）Ｒ２は、Ｈｌまたは窒素原子に適した保護基であって、Ｘは、０、ＳまたはＮ−Ｒ”　（ただし、Ｒ６は、アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはアルコキシカルボニル基、またはジアルキルアミノ基である）で示されるシスティンヒダントインからＤ−（＋）−ビオチンを調製する方法に関する。

この発明は、光学活性なり−（＋）−ビオチンの新規な調製法を提供することを目的とする。なお、この方法は、ラセミ化合物の分割を行わずにすむので、目的としない対掌体なより分けて捨てたり元に戻す必要がない。

適切な立体配座の糖からＤ−（＋）−ビオチンを立体特異的に調製する方法が知られている。「テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌａｔｔｅｒｓ　）　Ｊ　Ｎｏ、３２．　ｐｐ、２７６５−２７６６、（１９７５）では、出発物質としてＤ−マンノースが用いられ、「アゲリカ・バイオ口・ケミ（Ａｇｒｉｃ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、）　Ｊ　Ｎｏ、４２．　ｐ、４６５　（１９７８）では、出発物質としてＤ−グルコースが用いられ、そして、ドイツ特許公報３．１２２、５６２号およびドイツ特許公報３．３２０１４０号には、Ｄ− アラビノースがキラル出発物質として用いられている。

しかし、これらの方法すべてに共通する特徴は、調製工程が極めて多く、結果的に全収量が低下する点である。中間体は、糖の性質によって一般に結晶化しないので、十分な純度が得られないことが多い、また、中間体は、それらが多官能性であって化学的に不安定なために、反応のパラメータを比較的狭い範囲に維持することが必要である。糖の多くは非天然物なので値段が高い。

Ｌ−システィの使用は、米国特許第４．００９．１７２号、米国特許第４．１３０．７１３号、米国特許第４．３３７．３４５号および「ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソシエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ）Ｊ　Ｎｏ、９９．　ｐ７０２０　（１９７７）から既知であって、不安定な中間体の処理を必要としないが、全体で１８の反応工程と目的としない異性体の分離を経て、光学活性なり−（＋）−ビオチンが得られる。ただし、その収率は十分とはいえない。

中間体として光学活性な二環ヒダントイン誘導体を経てシスティンまたはシスチンからＤ−（＋）−ビオチンを調製する非常に優れた方法が５イー・ボエッチェ　（Ｅ、　Ｐｏｅｔｓｃｈ）とエム・カッスット　（Ｍ、Ｃａ５ｕｔｔ）　［、Ｃｈｉｍｅａ、　４１，１４８（１９８７）、および欧州特許出願第Ａ２−０．２４２．６８６号／第Ａ２−０．２４３．７３４号］によって記載された。

上記のトラン合成の唯一の欠点は、シアノ基を中間体に導入しなければならず、極めて毒性の高いシアン化アルカリ金属反応またはシアン化トリメチルシリルを用いて反応を行わなければならないことである。

コーレイ　（Ｃｏｒｅｙ　ｅｔａｌ、）ら［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２９、５７　（１９８８）　］が記載した、Ｌ−システィンのヒダントインからのＤ−（＋）−ビオチンの全合成では、多数の合成工程を経てＤ−（＋）−ビオチンの収率は１２％であって、工業的実施には不向きである。

別の方法では、置換型３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ−［１゜５−ｃ］テトラヒドロチアゾールが、「ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソシエテイ（Ｊｏｕｒａｎｌｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ）　Ｊ　Ｎｏ、１０５．　ｐ、５９４６Ｆ１９８３）　］および欧州特許公開公報第０．０９４．７７６号に記載され、こらから、ラセミ体分割によって光学活性ビオチンが得られている。

中程度の収率につながる比較的多段階の結合工程を経の出発物質でさえＤ−（＋）−ビオチンの調製に好適とはいえず、さらに、単純で経済的で立体特異的なり −（＋）−ビオチンの調製法が必要とされていた。

今や、Ｄ−（＋）−ビオチンが、式■のキラル（４Ｒ／Ｓ、５Ｒ）−５−メルカプトメチルイミダゾリジン−４−オールから、別設のラセミ体分割を行わずに得られることは注目に値する。これは、天然に存在するアミノ酸、ｒ−−システィンまたはＬ−シスチンから式Ｉのシスティンヒダントインを経て調製することができる。

この発明は、Ｄ−（＋）−ビオチンの調製法に関する。その特徴は、下式■ ［式中、Ｒ１は、Ｈまたは基Ｒ’　Ｒ’　ＣＨ−もしくはＳＩ　ＲＳ　Ｒ６Ｒ１（ただし、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｈ１非置換型もしくは置換型アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはヘテロアリール基、または−緒になって、非置換型もしくは置換型アルキレンもしくはヘテロアルキレン基であって、Ｒ′、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ別個に、非置換型もしくは置換型アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはヘテロアリール基である）Ｒ２は、Ｈｌまたは窒素原子に適した保護基であって、Ｘは、Ｏ，ＳまたはＮ− Ｒ’　（ただし、Ｒａは、７／Ｌ、キル、シクロアルキル、アリールもしくはアルコキシカルボニル基、またはジアルキルアミノ基である）〕のシスティンヒダントインが錯体還元剤の作用によって、［式中、Ｒ’、Ｒ”およびＸは上記のとおり］のアルコールに還元され、このアルコールが、下式■［式中、Ｚは、０、Ｓ、ジアルコキシ、アルキレンジオキシジイルもしくはアルキレンジチオジイル基、またはＮ−Ｒ’　（ここで、Ｒｏは、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアルコキシカルボニル基、またはジアルキルアミノ基である）、Ｙは、Ｃ１、Ｂｒ、Ｉまたは一〇−５Ｏｘ　Ｒ−（ここで、Ｒ”は、メチル、トルイルまたはパーフルオロアルキル）、およびＲ９は、炭素数８以下のアルキルもしくはアルケニル基、Ｃ＠Ｈｓ　、（ＣＨｔ　）−−ＣＮ−（ＣＮ怠）、１−ＧＯＯＲｌまタハ（ＣＨｚ　）　−０ＲＣココテ、Ｒは、低級アルキル、シクロアルキルまたはアリール基であって、ｎは、２．３．４．５．６．７または８である）］の電子試薬と塩基の存在下で反応し、こうして得られた下式■ ［式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒａ、Ｚおよびｘは上記ノドおり］のアルキル化産物を、必要に応じてエーテル化すると［式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”、Ｚおよびｘは上記ノドおりであって、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基またはトリアルキルシリル基１が得られ、これを塩基の存在下でシリル化試薬を用いてシリルエノールエーテルに転化した後、ルイス酸によって環化すると、下式ｖ１［式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲａおよびＸは上記のとおり］が得られ、この誘導体を錯体還元剤での還元これに続く脱離反応によって、下式■ ［式中、Ｒ’、Ｒχ、Ｒ９およびＸは上記のとおり］のヒダントイン誘導体を得、これをそれ自体既知の方法によってＤ−（＋）−ビオチンに転化する点にある。

さらにこの発明は、式１のシスティンヒダントインを調製するために、下式■、［式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ４およびＸは上記のとおり］の光学活性な二環のヒダントインを酸および／または還元剤を用いて開裂させる方法に関する。

この発明の方法による調製される式ＩＩ、ＩＶ、　［ＶａおよびＶの中間体は、新規の化合物である。同様に、この発明は、新規の中間体、すなわち、下式ＩＩ［式中、Ｈ＋、ＲａおよびＸは、請求項１に記載したとおり、特にはＲ１およびＨａはベンジルである］、式ＩＶの化合物［式中、Ｒ１％Ｒ”、Ｒ’、ＺおよびＸは上記のとおり、特にはＲ１およびＲ２はベンジル、Ｚは０、ならびにＲ９は−（ＣＨ２）！　−ＧＯＯＲ（ここで、Ｒは、低級アルキル基）である］、式ＩＶａの化合物［式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ″％Ｒ”、ＺおよびＸは上記のとおり、特にはＲ１およびＲ２はベンジル、ＺはＯｌならびにＲ９は−ＣＣＨｔ　）ｓ　Ｃ０ＯＲ（ここで、Ｒは、低級アルキル基）である］、および式■の化合物（欠文）［式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’、Ｚおよびｘは上記ノドおり、特にはＲ１およびＨｚはベンジル、ＺはＯｌならびにＲ９は−（ＣＨ雪）ｓ　−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、低級アルキル基）である］に関する。

式■の出発化合物は、文献［例えば、ホウベン−ウニイル　（）ｌｏｕｂｅｎ、　Ｗｅｙｌ）　’有機化学の方法Ｊ　（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　＊　Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ　、ストウッツガルト）などの一般的研究］に記載されているようなそれ自体既知の方法によって、その反応に適した既知の反応条件下で調製される。それ自体既知の変形例については詳述しないが、これらも同様に使用することができる。

出発物質は、例えば、コーレイ　（Ｅ、Ｊ、ＣＣｏｒｅｙ　ｅｔａｌ、）らの方法［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２９．５７　（１９８８）　］に従って、酸および／または還元剤を使った開裂によってＬ−システィンまたは式ＶＩＩの二環のヒダントインから得られる０式Ｖｌｌで示される二環のヒダントインは、既知であり又、既知の方法によってＬ−システィンまたはＬ−セリンから調製することができる　（欧州特許第Ａ２−０、２４３．７３４号）。

例えば塩酸また社硫酸といった酸は、例えば水またはアルコールといった溶媒中で効率よく式・Ｉａのヒダントイン（ここで、Ｒ’　＝Ｈ）になる式Ｖｌｌで示される二環の化合物の開裂に適している。

さらに、開裂試薬としては、硝酸銀、塩化水銀（ＩＩ）または酢酸水銀（ＩＩ）といった重金属塩が利用できる。中間体として形成された金属メルカプチドは、続いて分解されるが、これは、硫化水素を使って効率よく行うことができる０例えば、この開裂反応に適した溶媒には、例えば、メタノールまたはエタノールといったアルコール、ジメチルホルムアミドといった（原文のまま）アミド、テトラヒドロフランといった（原文のまま）エーテルが挙げられる。

式Ｖｌｌの二環ヒダントインは、還元剤との゛反応が可能であって、式Ｉ　（、：、：テ、Ｒ’　はＣＨＲ’　Ｒ’　である）の中間体が得られる。適当な還元剤は、金属例えば亜鉛などである。金属との反応による酸誘導体の開裂は、酸性溶媒中で行うことが好ましい、この目的に適した酸は、例えば、塩酸もしくは硫酸といった鉱酸、または蟻酸もしくは酢酸といった有機酸である。これらの酸は、溶媒として、または例えばアルコールなどの他の溶媒との混合物中で有効に用いられる。反応温度は、通常でＯ”Ｃないし２００℃、好ましくは２０℃ないし１５０℃である。これらの温度では、反応は、一般に１５分ないし２４時間後に完了する。

式１１のアルコールは、錯体還元剤の作用によって式Ｉのシスティンヒダントインから得ることができる。錯体還元剤は、例えば、ジボラン、ナトリウムボロヒドリド、リチウムシアノボロヒドリド、リチウム、ナトリウムまたはカリウムトリエチルボロヒドリドといったボラン；ナトリウムヒドリドまたはアルミニウムヒドリドといった金属水素化物；トリエチルシラン、トリブチルチンヒドリドといったシリコン水素化物；およびリチウムアルミノヒドリド、ナトリウムアルミノヒドリド、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド、カリウムボロヒドリドまたはリチウムボロヒドリドといった混合水素化物であり、特にはジイソブチルアルミニウムヒドリド（Ｄ　Ｉ　ＢＡＨ）が好ましい。

式Ｉのオキソ化合物と還元剤との反応は、約−１００℃ないし＋１５０℃、特には約−１０°ないし０＠の温度で適当な溶媒中にて適宜行われる。適当な溶媒とは、還元剤の化学的性質に応じて、例えば水：メタノール、エタノール、イソプロパツールまたはブタノールといったアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテルといったエーテル類；ペンタン、シクロヘキサン、ベンゼンまたはトルエンといった炭化水素である。

特記しない限り、上記および下記で、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９，ＲＩＯ１ｘ％ｙ、ｚおよびｎは前記のとおりである。

基Ｒ１は、式Ｒ’　Ｒ’　ＣＨまたはＳｉＲ’　Ｒ’　Ｒ’で示される基が好ましい、ここで、基Ｒ３およびＲ４は、Ｈ，Ｃ’−Ｃ’−アルキル、または未置換もしくはＣＩＣ３−アルキルおよび／またはアルコキシ基による一置換型もしくは多置換型のフェニルもしくはベンジル基が好ましく、Ｒ’　＝ＨかつＲ４＝フェニル基の場合が特に好ましい。

基ＲＢ、Ｒ８およびＲ７は、ＣＩ　Ｃ４−アルキル、または未置換もしくはＣ’ −Ｃ’（欠文）による置換型のフェニル基が好ましく、Ｒ１′およびＲ６が同時にメチル基またはフェニル基であって、Ｒ７がメチルまたは第４ブチル基である場合が特に好ましい。

Ｒ２は、好ましくはこの基が結合した窒素原子の保護基であって、これによって、この発明の方法を用いて、式１の化合物を窒素がＲ２で保護されたＤ−（＋） −ビオチン誘導体に転化し、続いて、温和な条件下でこの保護基を選択的に除去することが可能となる。

このタイプの保護基は、当該分野の技術者にはよく知られており［例えば、「有機化学における保護基（Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ　、　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９７３］　、これを既知の方法によって導入しまた除去することができる。好ましい基Ｒ１は、例えば、ベンジル、メトキシベンジル、３．４−ジメトキシベンジル、４ −メチルベンジル、アリール、メタアリール、クロチル、トリメチルシリルまたは第４ブチルジメチルシリル、ジフェニルメチル、トリチル、９−Ｈ−フルオレニル、９−フェニル−９−フルオレニルまたはメトキシメチル基である。

ＸはＯまたはＳでありが、０が好ましい。

式ＩＩのアルコールは、塩基の存在下で不活性溶媒中で式ＩＩＩの電子試薬と反応するが、式■のアルキル化物は、スルフヒドリル基のアルキル化によって得られる。

式ＩＩＩのアルキル化試薬において、Ｙは離脱する官能基であり、例えば塩素、臭素、又はヨウ素などのハロゲン、又は亜流酸根−〇−３ｏ、−Ｒ″　（ここで　Ｒ″は好ましくはＰ−トルウィル、メチル、又はトリフルオロメチル基）である、Ｙは特に好ましくは塩素又は臭素である。

式１１１　、　ＩＶ、ＩＶａおよびＶの化合物において、ＺはＯまたはＮ−Ｒ’ 　（式中、Ｒ′は、アルキル基またはジアルキルアミノ基である）が好ましい、ＺがＮ−Ｒ’であれば、対応するケトン類（Ｚ＝Ｏ）はそれ自体既知の方法で、適当なイミンまたはヒドラゾンの加水分解によって得られる。

式ＩＩＩ　、ｒＶ、ＩＶａ、Ｖおよび■、Ｒ９の化合物では、炭素数８以下のアルキルもしくはアルケニル基、−（ＣＨＩ　）　７−ＣＮ１−　（ＣＨｔ　）　ＩＩ　Ｃ０ＯＲまたは−（ＣＨＩ　）　、、−ＯＲ（ここで、Ｒは低級アルキル基であって、ｎは２．３．４．５．６．７または８である）が好ましい。

Ｒ９は、それ自体既知の方法で式−（ＣＨＩ　）　ｓ　−ｃ。

２Ｒで示される基に転化され得る基が好ましい、Ｒ＊は、特にはブチル、３−シアノプロピル、３−（アルコキシカルボニル）−プロピル、２−アルコキシエチル、３−アルコキシプロピルまたは４−アルコキシブチル基が好ましく、アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｉ−プロポキシ基が好ましい０式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの電子試薬によって塩基の存在下でアルキル化される。

この目的にふされしい塩基は、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムといったアルカリ金属の水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸水素カリウムといったアルカリ金属の炭酸塩；酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウムといったアルカリ金属の酢酸塩：水酸化カルシウム、酸化カルシウムもしくは酸化アルミニウムといったアルカリ土類金属の水酸化物および酸化物；またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、ピペリジン、モルフォリン、ピペラジン、コリジン、キノリンもしくはＮ、Ｎ− ジメチルアミノピリジンといった有機塩基、特にはトリエチルアミン又はピリジンである。反応は不活性溶媒中で好ましく行なわれる。好適な不活性溶媒には、シクロヘキサン、ベンゼン、又はトルエンなどの炭化水素類、テトラヒドロフラン又はジオキサン等のエーテル類、ジメチルフォルムアミド又はヘキサメチル燐酸トリアミドなどのアミン類、ジメチルスルホキサイドなどのスルホキサイド類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、酢酸エチルなどのエステル類が好ましい、過剰量の有機塩基は勿論溶媒として好適である０反応温度は、約Ｏ° ないし２００℃、好ましくは２０ないし１５０℃であって、反応時間は約１ないし４８時間である。

式■のアルキル化物は、好ましくはエーテル化されて、式ＩＶａの化合物のエーテルが得られる０式ＩＶａのエーテルでは、ＲＩＯは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリルまたは第３ブチルジメチルシリル、ならびにｉ−プロピルおよび第３ブチル基が好ましい。

式ＩＶａ（Ｒ”＝Ｃ’〜Ｃ６−アルキル基）のアルキルエーテルは、既知の方法および例えば、文献［例えば。

ホウベン−ウニイル、「有機化学の方法Ｊ　（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅｌ　、６　／　３巻、１頁以降］に記載されているようなエーテル化によって調製される。式Ｒ”−ＯＨで示される適当なアルコールは、触媒量の酸、または硫酸、リン酸、塩化水素もしくはＰ−１ルエンスルホン酸といった脱水素試薬、５酸化リン、３塩化リンもしくはオキシ塩化リンといった酸誘導体の添加、酸性イオン交換体もしくは分子ふるいによって、式 ■のアルコールと反応する。

このエーテル化は、適当な溶媒、純粋なアルコールＲ１０−０Ｈ１または適当な溶媒とアルコールＲ”−ＯＨとの混合物中で行われる。

適当な溶媒の例として、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。エーテル化は、温度 −２０℃ないし＋１５０℃で行われれることか好ましい０式■のアルコールの脱水素反応を阻害するために、弱酸溶３．５で、エーテル化を行うことが特に好ましい。

トリアルキルシリルエノールエーテルは、不活性化触媒の塩基の存在下でシリル化試薬を用いて、必要に応じてＱとは異なる基Ｚ　（Ｚ＝Ｓ、Ｎ−Ｒ’　）（７）Ｏへの転化後、式■のアルコールまたは式ｒＶａのエーテルの反応によって調製される。

適当なシリル化試薬の例として、トリメチルクロロシラン（１ＭＣ８）、トリイソプロピルクロロシラン（ＭＩＳ）、第３ブチルジメチルクロロシラン（ＴＢＤＭＣ８）、トリメチルブロモシラン（ＴＭＢＳ）およびトリメチルヨードシラン（ＴＭＩＳ）といったシリルハライド；トリメチルシリルトリフレート　（ＴＭＳＯＴｆ）、ヘキシルジメチルシリル（ｓｉｃ）　トリフレート（ＴｈＤＭＳＯＴｆ）およびトリイソプロピルシリルトリフレート（ＴＩＰＳＯＴｆ）といったトリアルキルシリルトリフレート：ならびにおよびエチルトリメチルシリルアセテート（ＥＴＳＡ）　、Ｎ、０−ビス（トリメチルシリル）−アセトアミド（ＢＳＡ）、Ｎ−メチル−Ｎ−１−リメチルシリルトリフルオロアセトアミド（Ｍ　Ｓ　Ｔ　Ｆ　Ａ　”）およびヘシサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）が挙げられる。

トリアルキルシリルトリフレートは、特に好ましく−６０”ないし１０℃、好ましくは−３０ないし０℃で動力学的制御のもとて反応を可能にする。これらの温度で、反応は通常１０分ないし４８時間で終了する。

有機アミンは塩基として適当である。適切な有機アミンの例として、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピペリジン、モルフォリン、第３ブチルアミン、コリジン、キノリン、４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン− ７（ＤＢＵ）および１．６−ジアザビシクロ［４，３，Ｏｌノネン−５（ＤＢＮ）が挙げられる。

こうして得られた下式ｉｖ　ｂ［式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ９，Ｒ１０およびｘは上記トウリであって、各場合のＲ１１はそれぞれ別個に、炭素数１〜６のアルキル基である］のシリルエノールエーテルは、ルイス酸によってそのままの状態で環化され、式Ｖのビオチン誘導体が得られる。

適切なルイス酸として、アルミニウムクロリド、スズテトラクロリド、亜鉛クロリドおよびチタニウムテトラびチタニウムハライドもしくはトリフレート；ボロントリクロリド、ボロントリクロリドおよびトリメチルボレートといったボロンハライドもしくはホウ酸エステル、またはトリメチルシリルトリフレートおよびトリイソプロピルシリルトリフレートといったトリアルキルシリルトリフレートが挙げられる。

反応温度は、通常−９０℃ないし０℃、好ましくは一９０℃ないし一５０℃である。これらの温度で、反応は通常、１５分ないし４時間で終了する。

この発明の方法の好ましい実施態様では、式■のアルコールまたは式ＩＶａのエーテルは、式ＩＶｂのシリルエノールエーテルに転化される。このときの反応は、約１当量のトリアルキルシリルトリフレートを用い、塩基の存在下で不活性溶媒中、温度−３０℃ないし０℃で行われ、９０℃（原文のまま）ないし−５０℃ に冷却した後、化学量論量以下の同一のトリアルキルシリルトリフレートの添加によって式■のビオチン誘導体にそのままの状態で環化される。式Ｖのビオチン誘導体は、式Ｖａおよび式ｖｂのジアステレオマーの混合物として存在する。

これらジアステレオマーの比率は、反応を適宜行うことによって変えることができる。

特に、高比率の式ｖｂのジアステレオマーは、トリアルキルシリルトリフレートを用いて低温で式■のアルコールまたは式ｒＶａのエーテルを式ｒＶｂのシリルエノールエーテルに転化して環化することによって得られる。

式ｖｂのビオチン誘導体は、適切な還元剤を用いて式ＶＩＩＩのビオチン誘導体に還元することができる［式中、）ｌｉｔ、Ｒ２、Ｒ＠およびＸは上記どうりである］、これら式ｖｉｔｒのビオチン誘導体は、既知であって。

例えば、Ｄ−（＋）−ビオチンに関するドイツ特許第２．０５８゜２３４号、欧州特許第０．０３６．０３０号、欧州特許第０．０８４．３７７号および米国特許第号３．８５９．１６７号に開示されているようなそれ自体既知の方法によって反応可能である。

式ｖｂのビオチン誘導体から式ＶＩＩＩのビオチン誘導体への還元にふされしい還元剤は、例えば、塩酸水溶液中の亜鉛アマルガム（タレメンゼン還元）、塩基存在下のヒドラジン水和物（ウォルフ・キシュナーまたはファン・ミンロン還元）、１８０ないし２５０℃での水素化触媒存在下における水素またはケト基（２＝０）の対応すルトシルヒドラゾ：／　（Ｚ＝Ｎ　ＮＨＳＯｓ　−Ｃｖ　Ｈｔ）への転化の際の水素、およびリチウムアルミノヒドリドもしくはナトリウムボロヒドリドといった錯体ヒドリドである。

式Ｖａおよびｖｂのジアステレオマー混合物は、錯体化合物を用いてから脱水を行って、式Ｖｃのアルコールへの還元によってさらに転化することができ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＸは上記どうりである］、式Ｖｌのデヒドロヒオチン誘導体が得られる。適当な錯体還元剤は、特には、式Ｉ中のシスティンヒダントインの還元にも用いられるものである。

錯体ヒドリドと式■の化合物との反応は、不活性溶媒、プロトン性溶媒またはその両者の混合物中で有効に行われる。適切な不活性溶媒は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンまたはトルエンといった炭化水素二ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類およびそれら溶媒の混合物が好ましい、適切なプロトン性溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパツールおよびブタノールといったアルコールが好ましい。反応温度は、約−１２０℃ないし＋１５０’Ｃ，好ましくは一８０℃ないし＋１００℃が適しており、反応時間は、約３０分ないし２４時間である。

硫酸、塩酸、リン酸、トルエンスルホン酸といった酸、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムといった塩基は、例えば、式Ｖａのアルコールの脱水に適している。

この場合の反応は、不活性触媒の有無にかかわらず約０℃ないし１５０℃、好ましくは２０℃ないし１００℃の温度で行われる。適切な溶媒の例として、メタノール、エタノール、インプロパツールまたはブタノールといったアルコールが挙げられる０式Ｖｃのアルコールは、塩基の存在下でメシルクロリドを用いてから加熱することによって、対応のメシレートに転化させることが好ましい。

式Ｖｌのデヒドロビオチン銹導体は既知であって、それ自体既知の方法（例えば、欧州特許第０．０８４．３７７号）によって反応させて、Ｄ−（＋）−ビオチンを得ることができる。

したがって、この発明の方法では、少ない調製工程で入手が簡単な安い出発物質から高収率で、単純かつ立体化学的方法によって光学活性のＤ−（＋）−ビオチンの調製が可能である。これは、１回の工程で行う場合もあり、ビオチン調製の分野で実質的な進歩といえる。

以下の実施例は、この発明の方法を詳述するためのものであり、限定を加えるものではない、以下の略号を使用する。

ＴＢＡＦ　：フッ化テトラブチルアンモニウムＴＨＦ　：テトラヒドロフランＤ　Ｉ　ＢＡＨ＋ジイソブチルアルミニウムヒドリドＥＴＯＡＣ：酢酸エチルＴＥＡ　：　Ｉ−リエチルアミンＴＭＳＯＴｆ　：　トリメデルシリルトリフレートＴＩＰＳＯＴｆ　：　トリイソプロピルシリルトリフレートＤＢＵ　ニジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７ＥＴＳＡ　：酢酸エチルトリメチルシリル比旋光度は、パーキンエルマーの旋光針を用いて、それぞれ示された溶媒中にて測定する。

カラムクロマトグラフィーによる分離は、シリカ６０２３０−４００メツシユ上で行う。

実施例１無水酢酸３２００ｍ１　に溶けた（７ａＲ）−３−フェニル−６−ベンジル−ＩＨ，３Ｈ−イミダゾ［１，５−Ｃ］チアゾール−５，７−シオン３２４．４ｇ　（１，０ｍｏｌ　）の溶液に、８５℃で亜鉛粉末２６１．６ｇ　（４゜０ｍｏｌ）を少量づつ作用させ、この混合物をさらに８５℃で６時間攪拌し、濾過して、減圧濃縮する。

残渣をトルエンｌｏｏｏｍｌ　に溶かし、この溶液をＩＮ塩酸３００ｍ１　および水４００ｍ１　で連続的に洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧濃縮する。

Ｎ、Ｎ−ジベンジル−し−システィンヒダントイン３０８．５ｇが、無色の油として得られる。

［α］　５ｓｓｔ。＝−１９０’　、ｃ＝１　（メタノール）実施例２Ｎ、Ｎ−ジベンジル−し−システィンヒダントイン（実施例１で調製）　９　、８　ｇ　（３０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ２００ｍｌ　との混合物を、−７０℃にてＤ　Ｉ　ＢＡＨのＴＨＦ溶液（１ｍｏｌ　／ｌ）　６６ｍ１　で処理する。−７０ ℃で１時間攪拌した後、水５０ｍ１　および２，５％の水酸化ナトリウム溶液２００ｍ１　を連続的に滴下する。

１時間室温で攪拌した後相分離を行い、一般的な操作およびクロマトグラフィー精製（Ｅ　Ｔ　ＯＡ　ｃ　／ヘキサン１：１）を行うと、Ｒｆ　＝０．４０　（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１．１）の（４ＲＳ、５Ｒ）−１，３−ジベンジル−２− オキソ−５−メルカプトメチルイミダゾリジン−４−才−ル９．ｓ２ｇ　（理論値の９９％）が得られる。

［α］ｏ　＝−１４，ｓ＠、　Ｃ＝Ｑ、８７０　（ＣＨＣＬ３）実施例３ＴＨＦ７．０ｍｌと（４Ｒ３，５Ｒ）−１，３−ジベンジル−２−オキソ−５− メルカプトメチルイミダゾリジン−４−オール（実施例２で調製）１．８５ｇ　（５，６３ｍｏｌ）の混合物を、０〜５℃にてＴＥＡｏ、８５５ｇ（１、１８ｍｌ　、　８．４５ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン０．５４７ｇ　（０，４７ｍｌ　、　５．　９１ｍｍｏｌ）で処理する。この混合物を０℃で２時間、続いて室温で２時間攪拌する。沈澱を濾別し、溶媒を蒸留によって除去する。

クロマトグラフィーにかかると、Ｒｆ＝０．２４　（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：２）の（４ＲＳ、５Ｒ）−１，３−ジベンジル−２−オキソ−５−（４−才キソー２−チアペンチル）イミダゾリジン−４−オール１．９５６ｇ（理論値の９０％）が得られる。

同様に以下の化合物も調製する。

（４Ｒ３，５Ｒ）−１，３−ジベンジル−２−オキソ−５−（４−オキソ−４− フェニル−２−チアブチル）イミダゾリジン−４−オール（収率：理論値の８８％）Ｒｆ＝０．４４　（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）（４Ｒ３１５Ｒ）−１，３−ジベンジル−２−オキソ−５−（４−オキソ−７−（メトキシカルボニル） −２−チアヘプチル）イミダゾリジン−４−オール　（収率、理論値の８５％）Ｒｆ＝０．４１　（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：２）［α］。＝＋３４．８°、ｃ＝１．１５０　（ＣＨＣＩｓ）実施例４（４Ｒ３，５Ｒ）−１，３−ジベンジル−２−オキソ−５−（４−オキソ−４− フェニル−２−チアブチル）イミダゾリジン−４−オール（実施例３で調製）２．１２ｇとエタノール１００＋ｏｌ　との混合物を、０〜５℃にてエタノール中の２Ｎ硫酸を使ってｐＨ３，１（メチルオレンジに対して）に調整する。０〜５ ℃で２時間撹拌したのち、エタノール中の２％水酸化カリウムを用いてこの混合物のｐＨを５ないし６に上げる。一般的な操作およびクロマトグラフィーを行うと、Ｒｆ＝０．６９　（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３ニア）の（４Ｒ３，５Ｒ）−１，３−ジベンジル−２−オキソ−５−（４−オキソ−４−フェニル−２−チアブチル）−４−エトキシイミダゾリジン２．０４３ｇ　（理論値の９１％）が得られる。同様に以下の化合物も調製する。

（４ＲＳ、５Ｒ）−１，３−ジベンジル−２−オキソ−４−エトキシ−５−メルカプトメチルイミダゾリジン（収率：理論値の８０％）［αコ。＝＋２０．１°、ｃ＝１（メタノール）（４Ｒ３，５Ｒ）−１，３−ジベンジル−２−オキソ−４−エトキシ−５−（４−オキソ−２−チアペンチル）イミダゾリジン実施例５（４ＲＳ、５Ｒ）−１，３−ジベンジル−２−オキソ−５−（４−オキソ−７− （メトキシカルボニル）−２−チアヘプチル）イミダゾリジン−４−オール（実施例３で調製）７６１ｍｇ　と乾燥ジクロロメタン１０ｍ１　との混合物に、− ２０℃の窒素雰囲気下でＴＥＡ３２８ｍｇを滴下する。この反応混合物に、ＴＭＳＯＴｆ７２２ｍｇ　と乾燥ジクロロメタン２ｍｌ　との混合物を滴下する。室温まで暖めた後、混合物をさらに１．５時間攪拌する。−６０℃に冷却しテカら、ＴＭＳＯＴｆ１８０ｍｇと乾燥ジクロロメタン１ｍｌ　との混合物を滴下する。

３０分後、この反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相は、炭酸カリウム上で乾燥し蒸発させる。カラムクロマトグラフィーおよび再結晶化を行うと、融点８０〜８１’Ｃの（３ａＳ、４Ｓ、８ａＲ）−１，３−ジベンジル−４−（１−オキソ−４−メトキシカルボニルブチル）テトラヒドロチェノ［３，４−ｄ］イミダゾリジン−２（３Ｈ）オン（結晶産物）が得られる。

［Ｃ２Ｆ　ｏｘｏ　＝　１５．６°、　ｃ　＝　０　、５８　（ＣＨＣ１５）Ｒｆ＝０．４２　（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１　：　１＋Ｉ％ＴＥＡ）さらに副産物として、１．３−ジベンジル−２−オキソ−４−（４−オキソ−７ −メドキシカルボニルー２−チアヘプチル）イミダゾリジン−４−エン（脱離産物）２９３ｍｇ　（理論値の４０％）が得られる。

Ｒｆ　＝０．２５　（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１　：　１＋１％ＴＥＡ）実施例６ジクロロメタン２ｍｌ　に溶けた（４Ｒ３，５Ｒ）−１，３−ジベンジル−２− オキソ−５−（４−オキソ−２＝チアペンチル）イミダゾリジン−４−オール３８４ｍｇを一２０℃に冷却しく原文のまま）、トリエチルアミン２１２ｍｇ　およびＴＭＳ　ＯＴ　ｆ　４５６ｍｇ　で処理する。

室温で１時間３０分攪拌したのち、溶液を一７０℃に冷却する。ＴＭＳＯＴｆ２２２ｍｇ　を加え、混合物をさらに１時間−７０℃で攪拌する。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、有機相を炭酸カリウム上で乾燥する。溶媒を除去したのち、残渣をクロマトグラフィーで分離する。融点１１９．〜１２１＠（原文のまま）℃の（３ａＳ、４Ｓ、６ａＲ）−１，３−ジベンジル−４−アセチルテトラヒドロチェノ［３，４ｄｌイミダゾリジン−２（３Ｈ）オン１０８ｍｇ（理論値の３０％）が得られるＲｆ＝０．６１　（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）［ａ］ｏ＝５９．２°、ｃ＝１．１９５（ＣＨＣＩｓ）実施例７上記の反応と同様に、ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶けた（４Ｒ３，５Ｒ）−１，３−ジベンジル−２−オキソ−５−（４−オキソ−４−フェニル−２−チアブチル）イミダゾリジン−４−オール２２３ｍｇ　を、ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）１６０ｍｇと、−２０℃でＴＭＳＯＴｆ１６０ｍｇ　と、さらにＴＭＳＯＴｆ５６ｍｇ　と反応させる。一般的操作の後、９８ｍｇ（４６％）の（３ａＳ、４Ｓ、６ａＲ）−１，３−ジベンジル−４−ベンゾイルトラヒドロチェノ［３，４−ｄ］イミダゾリジン−２（３Ｈ）オンが得られる。

Ｒｆ＝０．６０　（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：ｌ）融点：１２７〜１２８ｓ（原文のまま）℃［α１ｏ＝＋９１．２’　、ｃ＝１．０４（ＣＨＣＩｇ）実施例８（４ＲＳ、５Ｒ）−１，３−ジベンジル−２−オキソ−５−（４−オキソ−４− フェニル−２−チアブチル）−４−エトキシイミダゾリジン（実施例４で調製）２３７ｍｇ　とジクロロメタン２ｍｌとの混合物を、実施例７と同様にＴＥＡ５３ｍｇ　およびＴＭＳＯＴｆ　１１１ｍｇ　を−２０℃で処理する。そして、この混合物を室温で１゜５時間攪拌シテカラ、さらにＴＭＳＯＴｆ　１１１ｍｇ　を−６０℃で添加する。（３ａＳ、６ａＲ，４Ｒ）−１゜３−ジベンジル−４− ベンジルテトラヒドロチェノ［３，４ｄ］イミダゾリジン−２（３Ｈ）オン１６５ｍｇ　（理論値の７７％）が得られる。

Ｒｆ＝０．５１　（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：２）融点＝１４３〜１４４℃ ［ａ］　ｏ　＝　７７．６＠、ｃ＝１．１３５　（ＣＨＣＩｓ）（４Ｒ３，５Ｒ）−１，３−ジベンジル−２−オキソ−４−エトキシ−５−（４−オキソ−２− チアペンチル）イミダゾリジン（実施例４で調製）から、以下の化合物が得られる。

（３ａＳ、６ａＲ，４Ｒ）−１，３−ジベンジル−４−アセチルテトラヒドロチェノ［３，４ｄ］イミダゾリジン−２（３Ｈ）オン実施例９（４Ｒ３，５Ｒ）−１，３−ジベンジル−２−オキソ−５−（４−オキソ−７− （メトキシカルボニル）−２−チアヘプチル）−４−エトキシイミダゾリジン（実施例４で調製）５００ｍｇ　とジクロロメタン４ｍｌとの混合物を、実施例５と同様に、ＴＥＡｌｌｌｍｇおよびＴＭＳＯＴｆ総量４６７ｍｇ　と反応させる。（３ａＳ、６ａＲ２４Ｓ）−および（３ａＳ、６ａＲ，４Ｒ）−１，３−ジベンジル−４−（１−才キソー４−メトキシカルボニルブチル）テトラヒドロチェノ［３，４ｄ］イミダゾリジン−２（３Ｈ）オンの１：１ジアステレオマーの混合物が３１０ｍｇ（理論値の６９％）で（原文通り）得られる。

Ｒｆ＝０．６５　（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン３：２）実施例１０（４Ｒ３，５Ｒ）−１，３−ジベンジル−２−オキソ−５−（４−オキソ−７− （メトキシカルボニル）−２−チアヘプチル）−４−エトキシイミダゾリジン（実施例４で調製）５００ｍｇ　とジクロロメタン４ｍｌとの混合物を、−２０℃ で攪拌して（原文のまま）、ＴＥＡＩＩｌｍｇおよびＴＭＳＯＴｆ２２２ｍｇ　と１０時間反応させる。−６０℃に冷却後、更にＴＭＳＯＴｆ２４５ｍｇ　を加え撹拌１時間３０分の後、３１０ｍｇ（理論値６９％）の（３ａＳ、６ａＲ，４Ｒ）−および（３ａＳ、６ａＲ，４Ｓ）−１，３−ジベンジル−４−（１−オキソ−４−メトキシカルボニルブチル）テトラヒドロチェノ［３，４ｄ］イミダゾリジン−２（３Ｈ）オンの２：１ジアステレオマーの混合物３１０ｍｇ（理論値の６９％）が得られる。再結晶後の融点１０１〜１０２℃［Ｑ］ｏ＝　１０．７ °、ｃ＝ｏ、’２０５　（ＣＨＣＩｓ）トシルヒドラジンを用いて、これを対応のトシルヒドラゾンに転化して、ナトリウムボロヒドリドで還元する、（３ａＳ、６ａＲ，４Ｒ）−１，３−ジベンジル−４−（４−メトキシカルボニルブチル）テトラヒドロチェノ［３，４−ｄ］イミダゾリジン−２（３Ｈ）オン（ジベンジルビオチンメチルエステル）が得られる。

実施例１１（３ａＳ、６ａＲ）−１，３−ジベンジル−４−（１−オキソ−４−メトキシカルボニルブチル）テトラヒドロチェノ［３，４ｄ］イミダゾリジン−２（３Ｈ）オン（１：　１　（４ＳＲ））−ジアステレオマー混合物４５２．６ｍｇ（実施例９で調製）とメタノール４０ｍ１　との混合物を、室温でナトリウムボロヒドリド３８ｍｇ　で処理、この混合物を６０分間攪拌する。続いて、これを減圧濃縮し、残渣を４０ｍ１　の水に取って、溶液をジエチルエーテル３０ｍ１　で２回抽出する。−緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮する。

残渣として、（３ａＳ、６ａＲ）−１，３−ジベンジル−４−（１−ヒドロキシ −４−メトキシカルボニルブチル）テトラヒドロチェノ［３，４−ｄ］イミダゾリジン−２（３Ｈ）オンが得られる。

続いて、粗度物を、ジクロロメタン１５ｍ１　とトリエチルアミン１５ｍ１　の混合物に溶解させ、この溶液を室温でメタンスルホニルクロリド（メシルクロリド）５７３ｍｇ　で処理する。この溶液は、３５℃で９０分間撹拌し、濾過して、減圧濃縮する。

さらに、この粗製メシレートをＤＢＵ１５ｍｌ　に溶かし、６０℃で２時間攪拌する。この反応混合物を室温まで冷却し、トルエン７５ｍ１　で希釈して、それぞれ３０ｍ１　の２Ｎ塩酸および水で連続的に洗浄する。

この混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジエチルエーテル）にかける。

（３ａＳ、６ａＲ）−１，３−ジベンジル−４−（４−メトキシカルボニルブチリデン）テトラヒドロチェノ［３，４−ｄｌイミダゾリジン−２（３Ｈ）オンが３８８ｍｇ　得られる。

［ａ］　ｏｚｏ　＝＋２２７’　、ｃ＝　１　（ベンゼン））水酸化カリウムのアルコール溶液中で加水分解することによって、これは、対応するカルボン酸（融点８１〜８３℃）が得られる。

［α］　Ｄ２゜＝＋２１７°、ｃ＝１　（メタノール）これを欧州特許第０．０８４．３７７号に従って、Ｄ−（＋１−ビオチンへ転化する。

実施例１２窒素雰囲気下で、（４Ｒ３，５Ｒ）−１，３−ジベンジル−２−オキソ−５（４ −オキソ−７−（メトキシカルボニル）−２−チアヘプチル−４−エトキシイミダゾリジン（実施例４で調製）２４９ｍｇ　と乾燥テトラヒドロフラン１ｍ１（７）混合物に、−７０”ＣでＥＴＳＡｌ　６８ｍｇ　を滴下する。乾燥テトラヒドロフランに溶けた触媒量のＴＢＡＦをこの反応混合物に滴下する。室温まで暖めたのち、混合物をさらに２４時間攪拌して、減圧下で濃縮する。

この残渣をジクロロメタン２ｍｌ　に溶かす、−７０℃まで冷却してから、ＴＭＳＯＴｆ１６５ｍｇ　とジクロロメタン１ｍｌ　との混合物を滴下する。

−７０℃で１時間攪拌した後、さらに操作を加えて、（３ａＳ、６ａＲ，４Ｒ） −および（３ａＳ、６ａＲ。

４Ｓ）−１，３−ジベンジル−４−（１−オキソ−４−メトキシカルボニルブチル）テトラヒドロチェノ［３゜４、ｄ］イミダゾリジン−２（３Ｈ）オンの３：２ジアステレオマ一混合物１７６ｍｇ（理論値の７８％）が得られる。（結晶化産物）さらに副産物として、１．３−ジベンジル−２−オキソ−４−（４−オキソ−７ −（メトキシカルボニル）−２−チアヘプチル）イミダゾリジン−４−エン３３ｍｇ（理論値の７％）が得られる。（脱離反応）国際調査報告国際調査報告一一一一一一””””　ＰＣＴ／ＥＰ　９０／＋２３５国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．Ｄ−（＋）−ビオチンの調製法であって、下式Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｈまたは基Ｒ３Ｒ４ＣＨ−もしくはＳｉＲ５Ｒ６Ｒ７（ただし、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ別個に、Ｈ、非置換型もしくは置換型アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはヘテロアリール基、または一緒になって、非置換型もしくは置換型アルキレンもしくはヘテロアルキレン基であって、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ別個に、非置換型もしくは置換型アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはヘテロアリール基である）Ｒ２は、Ｈまたは窒素原子に適した保護基であって、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ８（ただし、Ｒ８は、アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはアルコキシカルボニル基またはジアルキルアミノ基である）］で示されるシステインヒダントインが錯体還元剤の作用によって下式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは上記のとおり］のアルコールに還元され、このアルコールが、塩基の存在下で下式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ［式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ジアルコキシ、アルキレンジオキシジイルもしくはアルキレンジチオジイル基、またはＮ−Ｒ ′（ここで、Ｒ′は、アルキル、シクロアルキルアリールまたはアルコキシカルボニル基、またはジアルキルアミノ基である）、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ′′（ここで、Ｒ′′は、メチル、トルイルまたはパーフルオロアルキル）、およびＲ８は、炭素数８以下のアルキルもしくはアルケニル基Ｃ６Ｈ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ、または−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ（ここで、Ｒは低級アルキル、シクロアルキルまたはアリ−ル基であって、ｎは、２、３、４、５、６、７または８である）］の求電子試薬と反応し、こうして得られた下式ＩＶ、▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、ＺおよびＸは上記のとおり］のアルキル化産物を、必要に応じてエーテル化すると下式ＩＶａ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶａ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、ＺおよびＸは上記のとおりであって、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基またはトリアルキルシリル基］が得られ、これを塩基の存在下でシリル化試薬を用いてシリルエノールエーテルに転化した後、ルイス酸によって環化すると、下式Ｖ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９およびＸは上記のとおり］のビオチン誘導体が得られ、この誘導体を錯体還元剤での還元これに続く脱離によって反応させると、下式ＶＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９およびＸは上記のとおり］のデヒドロビオチン誘導体が得られ、これをそれ自体既知の方法によってＤ−（＋）−ビオチンに転化することを特徴とする調製法。
２．式Ｉのシステインヒダントインの調製法が、下式ＶＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは上記のとおり］の光学活性な二環のヒダントインを酸および／または還元剤を用いて開裂させる、請求項１記載の調製法。
３．リチウムボロヒドリドまたはジイソブチルアルミニウムを、式Ｉの化合物を還元するための還元剤として使用する、請求項１または２に記載の調製法。
４．トリエチルアミンまたはピリジンを、式ＩＩＩの求電子試薬による式ＩＩの化合物の反応に塩基をとして使用する、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の調製法。
５．トリアルキルシリルトリフレートを、シリル化試薬として使用する、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の調製法。
６．トリアルキルシリルトリフレートを、式Ｖの化合物を調製するためのルイス酸として使用する、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の調製法。
７．トリアルキルシリルトリフレートが、トリメチルシリルトリフレートである、請求項５または６に記載の調製法。
８．下式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、請求項１に記載したとおり］の化合物。
９．Ｒ１およびＲ２がベンジル基である、請求項８記載の化合物。
１０．式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、ＺおよびＸは、請求項１に記載のとおり］の化合物。
１１．Ｒ１およびＲ２がベンジル基、Ｚが０、ならびにＲ９が−（ＣＨ２）３− ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、低級アルキル基）である、請求項１０記載の化合物。
１２．式ＩＶａ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶａ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０、ＺおよびＸは、請求項１に記載のとおり］の化合物。
１３．Ｒ１およびＲ２がベンジル基、Ｚが０、ならびにＲ９が−（ＣＨ１）３− ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、低級アルキル基）である、請求項１２記載の化合物。
１４．式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、ＺおよびＸは、請求項１に記載のとおり］の化合物。
１５．Ｒ１およびＲ２がベンジル基、Ｚが０、ならびにＲ９が−（ＣＨ２）３− ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、低級アルキル基）である、請求項１１記載の化合物。