JPH051071A - 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン - Google Patents
抗アテローム性動脈硬化症フロクロモンInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン類の
提供。 【構成】 下記式 〔式中、Ｒ６およびＲ７は、一方はＣ１〜４のアルキ
ル、他方はＣ２〜４のアルキル、Ｒ１２は水素、アルキ
ル、アルコキシメチル、アルキルチオアルキルなど、Ｒ
１３は水素、塩素、フッ素、ヨウ素などを示す〕で示さ
れる抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン。具体的一
例として、４−エトキシ−９−メトキシ−７−メチルチ
オメチルフロクロモンが示される。
提供。 【構成】 下記式 〔式中、Ｒ６およびＲ７は、一方はＣ１〜４のアルキ
ル、他方はＣ２〜４のアルキル、Ｒ１２は水素、アルキ
ル、アルコキシメチル、アルキルチオアルキルなど、Ｒ
１３は水素、塩素、フッ素、ヨウ素などを示す〕で示さ
れる抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン。具体的一
例として、４−エトキシ−９−メトキシ−７−メチルチ
オメチルフロクロモンが示される。
Description
【０００１】
【発明の背景】本発明は、新規な抗アテローム性動脈硬
化症フロクロモン、特にケリン類似体に関する。
化症フロクロモン、特にケリン類似体に関する。
【０００２】ケリンおよびその関連化合物は広範な薬理
効果を発揮することが知られている。最近、ケリンは、
有用な抗アテローム性動脈硬化症活性を示すことが報告
されている。さらに、多くのケリンの類似体もまた同様
に有用な抗アテローム性動脈硬化症活性を発揮すること
が知られている。例えば、７−メチルチオメチル−４,
９−ジメトキシフロクロモンが、このような有用な抗ア
テローム性動脈硬化症物質として米国特許第４２８４５
６９号に記載されている。
効果を発揮することが知られている。最近、ケリンは、
有用な抗アテローム性動脈硬化症活性を示すことが報告
されている。さらに、多くのケリンの類似体もまた同様
に有用な抗アテローム性動脈硬化症活性を発揮すること
が知られている。例えば、７−メチルチオメチル−４,
９−ジメトキシフロクロモンが、このような有用な抗ア
テローム性動脈硬化症物質として米国特許第４２８４５
６９号に記載されている。
【０００３】ケリンの全合成法は公知である。例えば、
ピロガロールがケリンのようなフロクロモンの合成用の
出発物質として利用されてきた。例えば、クラーク,ジ
ェイ・アールら(Clarke,J.R.,et al.,J.Chem.Soc.,302
(1949))、バクスター,アール・エイら(Baxter,R.A.,et
al.,J.Chem.Soc.,S30(1949))、シューンベルグ,エイら
(Schonberg,A.,et al.,J.Am.Chem.Soc.,73:2960(195
1))、ムルチ,ブイ・ブイ・エスら(Murti,V.V.S.,et a
l.,Proc.of the Indian Acad.of Sci.,30A:107(1949))
およびガイスマン,テイ・エイら(Geissman,T.A.,et a
l.,J.Am.Chem.Soc.,73:1280(1951))により記載されてい
る。また、スパス,イーら(Spath,E.,et al.,Chem.Ber.,
71:106(1938))、ダン,オーら(Dann,O.,et al.,Chem.Be
r.,93:2829(1960))、ダン,オーら(Dann,O.,et al.,Ann.
Chem.605:146(1957))およびムルチ,ブイ・ブイ・エスら
(J.Sci.Ind.Res.(India),8B:112(1949))もケリンの合成
を記載している。米国特許第２,６８０,１１９号もケリ
ンおよびその関連化合物の合成を記載している。
ピロガロールがケリンのようなフロクロモンの合成用の
出発物質として利用されてきた。例えば、クラーク,ジ
ェイ・アールら(Clarke,J.R.,et al.,J.Chem.Soc.,302
(1949))、バクスター,アール・エイら(Baxter,R.A.,et
al.,J.Chem.Soc.,S30(1949))、シューンベルグ,エイら
(Schonberg,A.,et al.,J.Am.Chem.Soc.,73:2960(195
1))、ムルチ,ブイ・ブイ・エスら(Murti,V.V.S.,et a
l.,Proc.of the Indian Acad.of Sci.,30A:107(1949))
およびガイスマン,テイ・エイら(Geissman,T.A.,et a
l.,J.Am.Chem.Soc.,73:1280(1951))により記載されてい
る。また、スパス,イーら(Spath,E.,et al.,Chem.Ber.,
71:106(1938))、ダン,オーら(Dann,O.,et al.,Chem.Be
r.,93:2829(1960))、ダン,オーら(Dann,O.,et al.,Ann.
Chem.605:146(1957))およびムルチ,ブイ・ブイ・エスら
(J.Sci.Ind.Res.(India),8B:112(1949))もケリンの合成
を記載している。米国特許第２,６８０,１１９号もケリ
ンおよびその関連化合物の合成を記載している。
【０００４】さらに、類似体も含め、ケリンの製造にお
ける有用な中間体の合成について、アネージャー,アー
ルら(Aneja,R.,et al.,Chem.Ber.,93:297(1960))、アネ
ージャー,アールら(Aneja,R.,et al.,J.Sci.Ind.Res.(I
ndia),17B:382(1958))、ガードナー,テイ・エスら(Gard
ner,T.S.,et al.,J.Org.Chem.,15:841(1950))およびロ
ーベ,エル・アールら(Rowe,L.R.,et al.,Indian J.Che
m.,5:105(1967))により記載されている。したがって、
これらの参考文献は１−(６−ヒドロキシ−４,７−ジメ
トキシ−５−ベンゾフラニル)−エタノンの製造につい
て記載している。また、関連化合物の６−ヒドロキシ−
４,７−ジメトキシ−５−ベンゾフランカルボン酸のメ
チルエステルもムサンテ,シィー・ガズ(Musante,C.,Gaz
z.Chim.Ital.,88:910(1958)により記載されている。
ける有用な中間体の合成について、アネージャー,アー
ルら(Aneja,R.,et al.,Chem.Ber.,93:297(1960))、アネ
ージャー,アールら(Aneja,R.,et al.,J.Sci.Ind.Res.(I
ndia),17B:382(1958))、ガードナー,テイ・エスら(Gard
ner,T.S.,et al.,J.Org.Chem.,15:841(1950))およびロ
ーベ,エル・アールら(Rowe,L.R.,et al.,Indian J.Che
m.,5:105(1967))により記載されている。したがって、
これらの参考文献は１−(６−ヒドロキシ−４,７−ジメ
トキシ−５−ベンゾフラニル)−エタノンの製造につい
て記載している。また、関連化合物の６−ヒドロキシ−
４,７−ジメトキシ−５−ベンゾフランカルボン酸のメ
チルエステルもムサンテ,シィー・ガズ(Musante,C.,Gaz
z.Chim.Ital.,88:910(1958)により記載されている。
【０００５】
【先行技術】ケリンの全合成法が知られており、その合
成に有用なある種の化学的中間体も同様である。ケリン
の中間体の合成においては、ピロガロールの利用が知ら
れている。例えば、ピロガロールの、ケリン中間体、１
−(２,３−ジヒドロ−６,７−ジヒドロキシ−５−ベン
ゾフラニル)エタノンへの変換が知られている。該中間
体のパラヒドロキシ化もまた知られている。例えば、該
変換およびその後のジメチル化により、公知のケリン中
間体を得る方法がロウ,エル・アールら(Row,L.R.,et a
l.,Indian J.Chem.,5:105(1967))により記載されてい
る。米国特許第４２８４５６９号にも、種々の新規な抗
アテローム性動脈硬化症フロクロモンが開示されてい
る。
成に有用なある種の化学的中間体も同様である。ケリン
の中間体の合成においては、ピロガロールの利用が知ら
れている。例えば、ピロガロールの、ケリン中間体、１
−(２,３−ジヒドロ−６,７−ジヒドロキシ−５−ベン
ゾフラニル)エタノンへの変換が知られている。該中間
体のパラヒドロキシ化もまた知られている。例えば、該
変換およびその後のジメチル化により、公知のケリン中
間体を得る方法がロウ,エル・アールら(Row,L.R.,et a
l.,Indian J.Chem.,5:105(1967))により記載されてい
る。米国特許第４２８４５６９号にも、種々の新規な抗
アテローム性動脈硬化症フロクロモンが開示されてい
る。
【０００６】
【発明概要】本発明は、ことに、
（ａ）式VI(後記構造式一覧表参照、以下同様)の抗アテ
ローム性動脈硬化症フロクロモン [式中、Ｒ6およびＲ7は前記と同じ、Ｒ12は、(１)水
素、(２)炭素数１〜８を有するアルキル、(３)炭素数２
〜８を有するアルコキシメチル、(４)炭素数２〜８を有
するアルキルチオアルキル、(５)トリフルオロメチル、
(６)所望により、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、
炭素数１〜３を有するアルキルまたは炭素数１〜３を有
するアルコキシで置換されたフェノキシメチル、(７)所
望により、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、炭素数
１〜３を有するアルキルまたは炭素数１〜３を有するア
ルコキシで置換されたフェニルチオメチル、(８)−ＣＨ
2−Ｓ(Ｏ)n−Ｒ20(式中、nは０、１または２、Ｒ20は炭
素数１〜５を有するアルキルである)、または、(９)−
ＣＨ2ＮＲ8Ｒ9(式中、Ｒ8およびＲ9は、水素、炭素数１
〜１２のアルキルまたはＲ8およびＲ9は窒素原子と一緒
になって２〜７個の炭素原子と、さらに、０、１または
２個のヘテロ原子を含む飽和また不飽和の複素環式アミ
ン環を形成する。ただし、該複素環式アミン環は４〜８
個の環原子を有し、ヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄
からなる群より選ばれ、また、複素環式アミン環は所望
により、炭素数１〜４を有するアルキル、炭素数２〜８
を有するアルキルチオメチルまたはアルコキシメチル、
炭素数１〜４を有するヒドロキシアルキル、またはフェ
ニルで置換されていてもよい)、および、Ｒ13は、(１)
水素、(２)塩素、フッ素またはヨウ素、または、(３)−
ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)n−Ｒ20(式中、nおよびＲ20は前記と同
じ)、ただし、Ｒ12がメチルである場合のみＲ13は−Ｃ
Ｈ2−Ｓ(Ｏ)n−Ｒ20である] （ｂ）４−エトキシ−９−メトキシ−７−メチルチオメ
チルフロクロモン、および、 （ｃ）４−メトキシ−９−エトキシ−７−メチルチオメ
チルフロクロモン、を提供するものである。
ローム性動脈硬化症フロクロモン [式中、Ｒ6およびＲ7は前記と同じ、Ｒ12は、(１)水
素、(２)炭素数１〜８を有するアルキル、(３)炭素数２
〜８を有するアルコキシメチル、(４)炭素数２〜８を有
するアルキルチオアルキル、(５)トリフルオロメチル、
(６)所望により、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、
炭素数１〜３を有するアルキルまたは炭素数１〜３を有
するアルコキシで置換されたフェノキシメチル、(７)所
望により、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、炭素数
１〜３を有するアルキルまたは炭素数１〜３を有するア
ルコキシで置換されたフェニルチオメチル、(８)−ＣＨ
2−Ｓ(Ｏ)n−Ｒ20(式中、nは０、１または２、Ｒ20は炭
素数１〜５を有するアルキルである)、または、(９)−
ＣＨ2ＮＲ8Ｒ9(式中、Ｒ8およびＲ9は、水素、炭素数１
〜１２のアルキルまたはＲ8およびＲ9は窒素原子と一緒
になって２〜７個の炭素原子と、さらに、０、１または
２個のヘテロ原子を含む飽和また不飽和の複素環式アミ
ン環を形成する。ただし、該複素環式アミン環は４〜８
個の環原子を有し、ヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄
からなる群より選ばれ、また、複素環式アミン環は所望
により、炭素数１〜４を有するアルキル、炭素数２〜８
を有するアルキルチオメチルまたはアルコキシメチル、
炭素数１〜４を有するヒドロキシアルキル、またはフェ
ニルで置換されていてもよい)、および、Ｒ13は、(１)
水素、(２)塩素、フッ素またはヨウ素、または、(３)−
ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)n−Ｒ20(式中、nおよびＲ20は前記と同
じ)、ただし、Ｒ12がメチルである場合のみＲ13は−Ｃ
Ｈ2−Ｓ(Ｏ)n−Ｒ20である] （ｂ）４−エトキシ−９−メトキシ−７−メチルチオメ
チルフロクロモン、および、 （ｃ）４−メトキシ−９−エトキシ−７−メチルチオメ
チルフロクロモン、を提供するものである。
【０００７】また、以下の（ｄ）〜（ｇ）に示すフロク
ロモン製造用の新規中間体およびその製造方法を開示す
る。 （ｄ）式II(式中、Ｒ2は炭素数１〜４のアルキルであ
る)のモノアルコキシベンゾフランを、式Ｒ3ＯＨ(式
中、Ｒ3は炭素数１〜４を有するアルキルである)で示さ
れる炭素数１〜４のアルカノール溶媒中で、(i)硝酸タ
リウム(III)、(ii)硝酸第二セリウムアンモニウムおよ
び(iii)四酢酸鉛から成る群より選ばれる酸化剤でパラ
アルコキシ化させることからなる式Ｉ(式中、Ｒ2および
Ｒ3は前記と同じで、同一でも、異なっていてよい)で示
されるジアルコキシベンゾフランの製造方法、 （ｅ）式III(式中、Ｒ2は炭素数１〜４を有するアルキ
ルである)のベンゾフラン、 （ｆ）式IV(式中、Ｒ5は炭素数２〜４を有するアルキル
である)のベンゾフラン、 （ｇ）式V(式中、Ｒ6およびＲ7の一方は炭素数１〜４の
アルキルで、他方が炭素数２〜４のアルキル、ただし、
Ｒ6およびＲ7は異なる)のベンゾフラン。
ロモン製造用の新規中間体およびその製造方法を開示す
る。 （ｄ）式II(式中、Ｒ2は炭素数１〜４のアルキルであ
る)のモノアルコキシベンゾフランを、式Ｒ3ＯＨ(式
中、Ｒ3は炭素数１〜４を有するアルキルである)で示さ
れる炭素数１〜４のアルカノール溶媒中で、(i)硝酸タ
リウム(III)、(ii)硝酸第二セリウムアンモニウムおよ
び(iii)四酢酸鉛から成る群より選ばれる酸化剤でパラ
アルコキシ化させることからなる式Ｉ(式中、Ｒ2および
Ｒ3は前記と同じで、同一でも、異なっていてよい)で示
されるジアルコキシベンゾフランの製造方法、 （ｅ）式III(式中、Ｒ2は炭素数１〜４を有するアルキ
ルである)のベンゾフラン、 （ｆ）式IV(式中、Ｒ5は炭素数２〜４を有するアルキル
である)のベンゾフラン、 （ｇ）式V(式中、Ｒ6およびＲ7の一方は炭素数１〜４の
アルキルで、他方が炭素数２〜４のアルキル、ただし、
Ｒ6およびＲ7は異なる)のベンゾフラン。
【０００８】前記の方法に従って、式IIのアルコキシベ
ンゾフランを製造する。Ｒ2がメチルである式IIのアル
コキシベンゾフランは、ケリンおよびその種々の類似体
を含めて広範な種々の抗アテローム性動脈硬化性物質の
製造に有用であることが知られている。例えば、米国特
許第４２８４５６９号参照。
ンゾフランを製造する。Ｒ2がメチルである式IIのアル
コキシベンゾフランは、ケリンおよびその種々の類似体
を含めて広範な種々の抗アテローム性動脈硬化性物質の
製造に有用であることが知られている。例えば、米国特
許第４２８４５６９号参照。
【０００９】同様にして、Ｒ2が炭素数２〜４を有する
アルコキシであるとき、新規な式IIのベンゾフランが製
造される。これらの中間体は、対応する４,９−ジメト
キシフロクロモンの製造に関して米国特許第４２８４５
６９号に記載された方法により、式VIの新規な抗アテロ
ーム性動脈硬化症４,９−ジ−(炭素数２〜４)アルコキ
シ−フロクロモンの製造に有用である。さらに、アテロ
ーム性動脈硬化症の治療および予防における式VIの新規
な４,９−ジ−(炭素数２〜４)アルコキシ−フロクロモ
ンの利用法は、米国特許第４２８４５６９号に記載され
ている対応する４,９−ジメトキシ化合物の場合と同様
である。したがって、これらの新規な式VIの化合物の製
造および薬理学的利用の方法については、米国特許第４
２８４５６９号に記載された抗アテローム性動脈硬化症
４,９−ジメトキシフロクロモンの製造および利用法を
参照することができる。これらの新規な式VIの化合物の
中では、４,９−ジエトキシフロクロモンが好ましい。
アルコキシであるとき、新規な式IIのベンゾフランが製
造される。これらの中間体は、対応する４,９−ジメト
キシフロクロモンの製造に関して米国特許第４２８４５
６９号に記載された方法により、式VIの新規な抗アテロ
ーム性動脈硬化症４,９−ジ−(炭素数２〜４)アルコキ
シ−フロクロモンの製造に有用である。さらに、アテロ
ーム性動脈硬化症の治療および予防における式VIの新規
な４,９−ジ−(炭素数２〜４)アルコキシ−フロクロモ
ンの利用法は、米国特許第４２８４５６９号に記載され
ている対応する４,９−ジメトキシ化合物の場合と同様
である。したがって、これらの新規な式VIの化合物の製
造および薬理学的利用の方法については、米国特許第４
２８４５６９号に記載された抗アテローム性動脈硬化症
４,９−ジメトキシフロクロモンの製造および利用法を
参照することができる。これらの新規な式VIの化合物の
中では、４,９−ジエトキシフロクロモンが好ましい。
【００１０】前記の製造方法は、後記のチャートを参考
にすることによってよりよく理解できる。これらのチャ
ートにおいて、Ｒ1は水素または炭素数１〜４を有する
アルコキシである。また、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ12およびＲ13は
前記と同じである。Ｒ11は、(a)水素、(b)炭素数１〜８
を有するアルキル、(c)炭素数２〜８を有するアルコキ
シメチル、(d)炭素数２〜８を有するアルキルチオアル
キル、(e)トリフルオロメチル、(f)フェノキシメチル、
(g)フェニルチオメチル、(h)フェノキシメチルまたはフ
ェニルチオメチル、(いずれも、所望により、１つの塩
素、フッ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３を有す
るアルキルまたは炭素数１〜３を有するアルコキシで置
換されていてもよい)、または、(i)炭素数３〜１０を有
するシクロアルキル、である。
にすることによってよりよく理解できる。これらのチャ
ートにおいて、Ｒ1は水素または炭素数１〜４を有する
アルコキシである。また、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ12およびＲ13は
前記と同じである。Ｒ11は、(a)水素、(b)炭素数１〜８
を有するアルキル、(c)炭素数２〜８を有するアルコキ
シメチル、(d)炭素数２〜８を有するアルキルチオアル
キル、(e)トリフルオロメチル、(f)フェノキシメチル、
(g)フェニルチオメチル、(h)フェノキシメチルまたはフ
ェニルチオメチル、(いずれも、所望により、１つの塩
素、フッ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３を有す
るアルキルまたは炭素数１〜３を有するアルコキシで置
換されていてもよい)、または、(i)炭素数３〜１０を有
するシクロアルキル、である。
【００１１】本明細書において、炭化水素基に付した
「炭素数i〜j」なる語はその炭化水素基が最小i個から最
大j個までの炭素原子を有していることを示しており、
それらの範囲の炭素数のもの全てを含む意味であり、例
えば、炭素数１〜３のアルキルはメチル、エチル、プロ
ピルおよびイソプロピルを含める意味である。
「炭素数i〜j」なる語はその炭化水素基が最小i個から最
大j個までの炭素原子を有していることを示しており、
それらの範囲の炭素数のもの全てを含む意味であり、例
えば、炭素数１〜３のアルキルはメチル、エチル、プロ
ピルおよびイソプロピルを含める意味である。
【００１２】チャートに関して、チャートＡは、公知の
式XXIの化合物を新規な式XXVの２,３−ジヒドロ−ベン
ゾフランに変換する方法を示しており、これを、ついで
還元し、デスメトキシケリンおよびその他のケリン類似
体の製造に用いる公知の式XXVIのベンゾフラン中間体を
得る。さらにチャートＡに関して、ピロガロールを、ま
ず、ガイスマン,ティ・エイら(Geissmann,T.A.,et al.,
J.Amer.Chem.Soc.,73:57〜65(1951))により記載された
方法によってクロロアセトニトリルで処理し、式XXIIの
トリアセテートに変換する。ついで、水素雰囲気下で金
属触媒を用い、式XXIIの化合物より式XXIIIの化合物を
得る。例えば、パラジウム−炭素触媒のような通常の金
属触媒が用いられる。該変換は、ダン,オーら(Dann,O.a
nd Zeller,H.G.,Ber.93:28〜29(1960))により記載され
ている。
式XXIの化合物を新規な式XXVの２,３−ジヒドロ−ベン
ゾフランに変換する方法を示しており、これを、ついで
還元し、デスメトキシケリンおよびその他のケリン類似
体の製造に用いる公知の式XXVIのベンゾフラン中間体を
得る。さらにチャートＡに関して、ピロガロールを、ま
ず、ガイスマン,ティ・エイら(Geissmann,T.A.,et al.,
J.Amer.Chem.Soc.,73:57〜65(1951))により記載された
方法によってクロロアセトニトリルで処理し、式XXIIの
トリアセテートに変換する。ついで、水素雰囲気下で金
属触媒を用い、式XXIIの化合物より式XXIIIの化合物を
得る。例えば、パラジウム−炭素触媒のような通常の金
属触媒が用いられる。該変換は、ダン,オーら(Dann,O.a
nd Zeller,H.G.,Ber.93:28〜29(1960))により記載され
ている。
【００１３】その後、式XXIIIの化合物にフリース転位
を行ない、式XXIVのジヒドロキシケトンを得る。この方
法においては、式XXIIIの化合物を三塩化アルミニウム
およびニトロベンゼンの混合液で処理する。ついで、式
XXIVの化合物をヨウ化アルキルで処理することにより、
選択的に炭素数１〜４を有するアルキル化を行ない、式
XXVの化合物を得る。この反応中に伴う脱アルコキシル
化はいずれも、臭化水素酸で処理することによって逆転
できる。ついで、この新規な式XXVの化合物を２,３−ジ
クロロ−５,６−ジシアノベンゾキノン(ＤＤＱ)を用い
て脱水素化する。リン・ワイ・ワイら(Linn,Y.Y.,et a
l.,J.Heterocyclic Chem.,799(1979))を参照。このよう
にして製造された式XXVIの化合物は、ケリンの類似体、
とりわけ４−デスメトキシケリンの合成において非常に
有用な中間体である。例えば、Ｒ2がメチルである式XXV
Iの化合物からのかかる類似体の合成については米国特
許第４２８４５６９号に記載されている。
を行ない、式XXIVのジヒドロキシケトンを得る。この方
法においては、式XXIIIの化合物を三塩化アルミニウム
およびニトロベンゼンの混合液で処理する。ついで、式
XXIVの化合物をヨウ化アルキルで処理することにより、
選択的に炭素数１〜４を有するアルキル化を行ない、式
XXVの化合物を得る。この反応中に伴う脱アルコキシル
化はいずれも、臭化水素酸で処理することによって逆転
できる。ついで、この新規な式XXVの化合物を２,３−ジ
クロロ−５,６−ジシアノベンゾキノン(ＤＤＱ)を用い
て脱水素化する。リン・ワイ・ワイら(Linn,Y.Y.,et a
l.,J.Heterocyclic Chem.,799(1979))を参照。このよう
にして製造された式XXVIの化合物は、ケリンの類似体、
とりわけ４−デスメトキシケリンの合成において非常に
有用な中間体である。例えば、Ｒ2がメチルである式XXV
Iの化合物からのかかる類似体の合成については米国特
許第４２８４５６９号に記載されている。
【００１４】チャートＢはチャートＡにおいて式XXVIの
化合物として製造された式XXXIの化合物のパラ−アルコ
キシル化の方法を示している。このメトキシル化は、４
位の炭素に導入されるアルコキシ基に相当する炭素数１
〜４を有するアルカノール溶媒中で酸化剤の使用により
進行する。Ｃe(ＮＨ4)2(ＮＯ3)6またはＰb(ＯＡc)4を酸
化剤として用いることができる。ブラザー,エイ・イー
ら(Brother,A.E.,et al.,Helv.Chim.Acta.,35:9〜10(19
52))の記載を参照。別法として、硝酸タリウム(III)を
酸化剤として用いることができる。テイラー,イー・シ
ー(Taylor,E.C.,J.Organic Chem.,41:282(1970))の記載
を参照。後者の場合、反応混合液を約−２５℃で３０分
間保持しながら、酸化剤を１５分を要して加え、つい
で、１〜２分加熱することにより、最大の収率が得られ
る。
化合物として製造された式XXXIの化合物のパラ−アルコ
キシル化の方法を示している。このメトキシル化は、４
位の炭素に導入されるアルコキシ基に相当する炭素数１
〜４を有するアルカノール溶媒中で酸化剤の使用により
進行する。Ｃe(ＮＨ4)2(ＮＯ3)6またはＰb(ＯＡc)4を酸
化剤として用いることができる。ブラザー,エイ・イー
ら(Brother,A.E.,et al.,Helv.Chim.Acta.,35:9〜10(19
52))の記載を参照。別法として、硝酸タリウム(III)を
酸化剤として用いることができる。テイラー,イー・シ
ー(Taylor,E.C.,J.Organic Chem.,41:282(1970))の記載
を参照。後者の場合、反応混合液を約−２５℃で３０分
間保持しながら、酸化剤を１５分を要して加え、つい
で、１〜２分加熱することにより、最大の収率が得られ
る。
【００１５】チャートＣは、チャートＡの式XXVIの化合
物またはチャートＢの式XXXIIの化合物として得られる
式XLIの化合物をケリン、４−デスメトキシケリンまた
はそれらの類似体に変換させる方法を示したものであ
る。例えば、チャートＣの方法は米国特許第４２８４５
６９号により公知であり、該特許のチャートＡは種々の
式XLIIおよびXLIIIの化合物の式XLIの出発物質からの合
成を記載している。したがって、本明細書におけるチャ
ートは前記の新規方法および化合物の製法および使用を
示している。
物またはチャートＢの式XXXIIの化合物として得られる
式XLIの化合物をケリン、４−デスメトキシケリンまた
はそれらの類似体に変換させる方法を示したものであ
る。例えば、チャートＣの方法は米国特許第４２８４５
６９号により公知であり、該特許のチャートＡは種々の
式XLIIおよびXLIIIの化合物の式XLIの出発物質からの合
成を記載している。したがって、本明細書におけるチャ
ートは前記の新規方法および化合物の製法および使用を
示している。
【００１６】
【実施例】つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明する。 例１ ３,６,７−ベンゾフラントリオール三酢酸塩(式XXII) チャートＡを参照。 乾燥塩化亜鉛３８gをピロガロール(式XXI)３５gに加え
る。これらの固形物に窒素雰囲気下でジエチルエーテル
およびクロロアセトニトリル１８mlを加える。ついで、
得られた混合液を撹拌し、０℃まで冷却させる。つい
で、塩化水素ガスを該反応混合液に３０分間吹き込み、
該混合液を撹拌しながら１２時間かけて徐々に室温まで
昇温させる。その後、二層の該混合液を０℃まで冷却
し、該エーテル層をデカントする。さらにジエチルエー
テル１００mlを加えて撹拌し、デカントする。得られた
残留液に水２５０mlを加え、ついで該混合水溶液を３０
分間還流して均一な溶液を得る。ついで、該溶液を４℃
まで冷却し、濾過し、赤褐色固体のα−クロロガロアセ
トフェノン２４.５gを得る。該固体はそれ以上は精製を
せずに、酢酸ナトリウム２４.５gを含有するエタノール
３００ml中に溶解する。５時間還流したのち、得られた
混合液を乾燥し、無水酢酸１５０mlおよびピリジン７５
mlで処理する。ついで、得られた混合液を室温にて１２
時間撹拌し、氷水７００ml中にデカントし、ついで１時
間撹拌する。ついで得られた沈澱を濾取し、水洗し、つ
いで風乾する。その後、濾液を濃塩酸で酸性とし、酢酸
エチルで抽出する。ついで、該有機層を炭酸水素ナトリ
ウムの飽和食塩水でよく洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮させて残渣を得る。シリカゲル１.３kg上で
クロマトグラフィーに付し、４０％酢酸エチル−スケリ
ソルブＢ(ＳkellysolveＢ)酢酸エチルで溶出させ、精製
した白色固体の生成物２７.７５gを得る。融点９９〜１
１０℃。
説明する。 例１ ３,６,７−ベンゾフラントリオール三酢酸塩(式XXII) チャートＡを参照。 乾燥塩化亜鉛３８gをピロガロール(式XXI)３５gに加え
る。これらの固形物に窒素雰囲気下でジエチルエーテル
およびクロロアセトニトリル１８mlを加える。ついで、
得られた混合液を撹拌し、０℃まで冷却させる。つい
で、塩化水素ガスを該反応混合液に３０分間吹き込み、
該混合液を撹拌しながら１２時間かけて徐々に室温まで
昇温させる。その後、二層の該混合液を０℃まで冷却
し、該エーテル層をデカントする。さらにジエチルエー
テル１００mlを加えて撹拌し、デカントする。得られた
残留液に水２５０mlを加え、ついで該混合水溶液を３０
分間還流して均一な溶液を得る。ついで、該溶液を４℃
まで冷却し、濾過し、赤褐色固体のα−クロロガロアセ
トフェノン２４.５gを得る。該固体はそれ以上は精製を
せずに、酢酸ナトリウム２４.５gを含有するエタノール
３００ml中に溶解する。５時間還流したのち、得られた
混合液を乾燥し、無水酢酸１５０mlおよびピリジン７５
mlで処理する。ついで、得られた混合液を室温にて１２
時間撹拌し、氷水７００ml中にデカントし、ついで１時
間撹拌する。ついで得られた沈澱を濾取し、水洗し、つ
いで風乾する。その後、濾液を濃塩酸で酸性とし、酢酸
エチルで抽出する。ついで、該有機層を炭酸水素ナトリ
ウムの飽和食塩水でよく洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮させて残渣を得る。シリカゲル１.３kg上で
クロマトグラフィーに付し、４０％酢酸エチル−スケリ
ソルブＢ(ＳkellysolveＢ)酢酸エチルで溶出させ、精製
した白色固体の生成物２７.７５gを得る。融点９９〜１
１０℃。
【００１７】例２
２,３−ジヒドロ−６,７−ベンゾフラジオール二酢酸塩
(式XXIII) 酢酸エチル３５０ml中、例１の標記生成物５０gの混合
液を乾燥酢酸カリウム７.５gおよび１０％パラジウム−
炭素触媒７.５gで処理する。ついで、該反応混合液を６
５℃にて２時間水素添加し、室温まで冷却し、ケイソウ
土に通して濾過する。ついで、得られた濾液を減圧下で
濃縮し、固体を得る。酢酸エチル−スケリソルブＢ(１:
１)２５０mlより再結晶させ、精製した標記化合物３３.
６５gを白色固体として得る。融点１１４〜１１５℃。
ヘキサン中２５％酢酸エチルを溶媒としたシリカゲル薄
層クロマトグラフィーにおけるＲf値:０.３１。ＩＲ吸
収:１７６５、１６２５、１６１０、１４９０、１４６
５、１３７５、１２２５、１２１０、１１８０および１
０３５cm-1。ＮＭＲ吸収:７.０５、６.６２、４.６４、
３.２１、２.２５および２.２３δ。
(式XXIII) 酢酸エチル３５０ml中、例１の標記生成物５０gの混合
液を乾燥酢酸カリウム７.５gおよび１０％パラジウム−
炭素触媒７.５gで処理する。ついで、該反応混合液を６
５℃にて２時間水素添加し、室温まで冷却し、ケイソウ
土に通して濾過する。ついで、得られた濾液を減圧下で
濃縮し、固体を得る。酢酸エチル−スケリソルブＢ(１:
１)２５０mlより再結晶させ、精製した標記化合物３３.
６５gを白色固体として得る。融点１１４〜１１５℃。
ヘキサン中２５％酢酸エチルを溶媒としたシリカゲル薄
層クロマトグラフィーにおけるＲf値:０.３１。ＩＲ吸
収:１７６５、１６２５、１６１０、１４９０、１４６
５、１３７５、１２２５、１２１０、１１８０および１
０３５cm-1。ＮＭＲ吸収:７.０５、６.６２、４.６４、
３.２１、２.２５および２.２３δ。
【００１８】例３
１−(２,３−ジヒドロ−６,７−ジヒドロキシ−５−ベ
ンゾフラニル)エタノン(式XXIV) チャートＡを参照。 例２の標記生成物９.５０g、ニトロベンゼン１００mlお
よび三塩化アルミニウム６.３６gの混合液を６０℃にて
９０分間加熱する。室温まで冷却させたのち、該反応混
合液を氷上に注ぎ、２Ｎ塩酸１００mlを加え、さらに水
３００mlを加える。３時間撹拌したのちに、酢酸エチル
で抽出する。ついで、該有機層を分離して５％水酸化ナ
トリウム溶液で洗滌し、ついで該水層を２Ｎ塩酸５００
ml中に注ぎ、沈澱を得る。ついで、酢酸エチルを加え、
沈澱を水層より分離する。該有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で濃縮して標記化合物６.３５gを褐色
固体として得る。酢酸エチルより再結晶させ、精製した
結晶生成物を得る。融点１９０〜１９０.５℃。トリク
ロロメタン中５％酢酸エチルを溶媒としたシリカゲル薄
層クロマトグラフィーにおけるＲf値:０.２５。ＩＲ吸
収:３４６０、３２００、１６４５、１６０５、１４９
０、１４４５、１３６５、１３２０、１２５５および１
０５５cm-1。ＮＭＲ吸収:７.１５、４.７０、３.１８お
よび２.５２δ。
ンゾフラニル)エタノン(式XXIV) チャートＡを参照。 例２の標記生成物９.５０g、ニトロベンゼン１００mlお
よび三塩化アルミニウム６.３６gの混合液を６０℃にて
９０分間加熱する。室温まで冷却させたのち、該反応混
合液を氷上に注ぎ、２Ｎ塩酸１００mlを加え、さらに水
３００mlを加える。３時間撹拌したのちに、酢酸エチル
で抽出する。ついで、該有機層を分離して５％水酸化ナ
トリウム溶液で洗滌し、ついで該水層を２Ｎ塩酸５００
ml中に注ぎ、沈澱を得る。ついで、酢酸エチルを加え、
沈澱を水層より分離する。該有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で濃縮して標記化合物６.３５gを褐色
固体として得る。酢酸エチルより再結晶させ、精製した
結晶生成物を得る。融点１９０〜１９０.５℃。トリク
ロロメタン中５％酢酸エチルを溶媒としたシリカゲル薄
層クロマトグラフィーにおけるＲf値:０.２５。ＩＲ吸
収:３４６０、３２００、１６４５、１６０５、１４９
０、１４４５、１３６５、１３２０、１２５５および１
０５５cm-1。ＮＭＲ吸収:７.１５、４.７０、３.１８お
よび２.５２δ。
【００１９】例４
１−(２,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メトキシ
−５−ベンゾフラニル)−エタノン(式XXV:Ｒ2はメチル) チャートＡを参照。 例３の標記生成物５.９g、炭酸カリウム１２gおよびヨ
ウ化メチル２５mlの混合液を還流下、アセトンの存在下
で１８時間加熱する。室温まで冷却させ、炭酸カリウム
を濾去したのち、得られた混合液を減圧下で濃縮させて
黄色油状物を得る。ついで、該油状物をトリクロロメタ
ンに溶解し、臭化水素酸で処理し、２時間還流する。室
温まで冷却し、減圧下で濃縮させたのちに、トリクロロ
メタン中５％酢酸エチルを溶出液としてクロマトグラフ
ィーに付し、精製した標記生成物６.０gを得る。融点９
５〜９７℃。トリクロロメタン中５％酢酸エチルを溶媒
としたシリカゲル薄層クロマトグラフィーにおけるＲf
値:０.５。ＩＲ吸収:２７００、１６３０、１６１５、
１４３０、１４０５、１３６５、１３３０、１２９０お
よび１０６０cm-1。ＮＭＲ吸収:７.３、６.４８、３.９
および３.１５δ。
−５−ベンゾフラニル)−エタノン(式XXV:Ｒ2はメチル) チャートＡを参照。 例３の標記生成物５.９g、炭酸カリウム１２gおよびヨ
ウ化メチル２５mlの混合液を還流下、アセトンの存在下
で１８時間加熱する。室温まで冷却させ、炭酸カリウム
を濾去したのち、得られた混合液を減圧下で濃縮させて
黄色油状物を得る。ついで、該油状物をトリクロロメタ
ンに溶解し、臭化水素酸で処理し、２時間還流する。室
温まで冷却し、減圧下で濃縮させたのちに、トリクロロ
メタン中５％酢酸エチルを溶出液としてクロマトグラフ
ィーに付し、精製した標記生成物６.０gを得る。融点９
５〜９７℃。トリクロロメタン中５％酢酸エチルを溶媒
としたシリカゲル薄層クロマトグラフィーにおけるＲf
値:０.５。ＩＲ吸収:２７００、１６３０、１６１５、
１４３０、１４０５、１３６５、１３３０、１２９０お
よび１０６０cm-1。ＮＭＲ吸収:７.３、６.４８、３.９
および３.１５δ。
【００２０】例５
１−(６−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−ベンゾフラ
ニル)−エタノン(式XXVI:Ｒ2はメチル) チャートＡを参照。 ジオキサン中、例４の標記生成物１２.１gの溶液に２,
３−ジクロロ−５,６−ジシアノベンゾキノン(ＤＤＱ)
１７.８gを加える。ついで、得られた黒色溶液を還流下
で２時間撹拌する。室温まで冷却させると、沈澱が生成
する。ついで、該反応混合液を濾過し、フィルターケー
キをジクロロメタンで洗滌する。ついで、濾液を濃縮し
て残渣を得、該残渣をシリカゲル７００g上でクロマト
グラフィーに付し、ジクロロメタンで溶出させる。精製
した標記生成物が油状物５.５gとして得られ、これは自
然に結晶化する。酢酸エチル−ヘキサン(１:５)より再
結晶させて標記精製生成物を得る。融点６１.２〜６３.
５℃。ヘキサン中２５％酢酸エチルを溶媒としたシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィーにおけるＲf値:０.３１。
ＩＲ吸収:３１４０、３１１０、２７２０、１６３５、
１０２５、１５４５、１３２０、１３００、１２７５お
よび１０５０cm-1。ＮＭＲ吸収:７.７８、７.６５、４.
２１および２.７１δ。
ニル)−エタノン(式XXVI:Ｒ2はメチル) チャートＡを参照。 ジオキサン中、例４の標記生成物１２.１gの溶液に２,
３−ジクロロ−５,６−ジシアノベンゾキノン(ＤＤＱ)
１７.８gを加える。ついで、得られた黒色溶液を還流下
で２時間撹拌する。室温まで冷却させると、沈澱が生成
する。ついで、該反応混合液を濾過し、フィルターケー
キをジクロロメタンで洗滌する。ついで、濾液を濃縮し
て残渣を得、該残渣をシリカゲル７００g上でクロマト
グラフィーに付し、ジクロロメタンで溶出させる。精製
した標記生成物が油状物５.５gとして得られ、これは自
然に結晶化する。酢酸エチル−ヘキサン(１:５)より再
結晶させて標記精製生成物を得る。融点６１.２〜６３.
５℃。ヘキサン中２５％酢酸エチルを溶媒としたシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィーにおけるＲf値:０.３１。
ＩＲ吸収:３１４０、３１１０、２７２０、１６３５、
１０２５、１５４５、１３２０、１３００、１２７５お
よび１０５０cm-1。ＮＭＲ吸収:７.７８、７.６５、４.
２１および２.７１δ。
【００２１】例６
１−(６−ヒドロキシ−４,７−ジメトキシ−５−ベンゾ
フラニル)−エタノン(式XXXII:Ｒ2およびＲ3はいずれも
メチル) チャートＢを参照。 Ａ.例５の標記生成物１００mgをメタノール４mlに加
え、−２５℃に冷却する。得られた不均質混合液に、硝
酸タリウム(III)三水和物(Ｔl(ＯＮＯ2)3・３Ｈ2Ｏ)２
５０mgのメタノール７ml溶液を約１５分かけて滴下す
る。ついで、得られた混合液を−２５℃にて３０分間撹
拌し、ついで１〜２分間加熱還流させる。その後、該反
応液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液中に注ぎ、ジエ
チルエーテルで抽出する。該エーテル層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得る。ヘ
キサン中１％酢酸エチルに該油状物を溶解し、１２時間
０℃で冷却させて結晶化させる。得られた結晶を濾取し
て標記の精製生成物７０mgを得る。融点９８〜９９℃。
ヘキサン−酢酸エチル(１:１)を溶媒としたシリカゲル
薄層クロマトグラフィーにおけるＲf値:０.６。ＩＲ吸
収:２９５５、２９３０、２９２６、２８６８、１６２
９、１６１９、１５８７、１４７１、１４５２、１４４
４、１４２５、１３８２、１３６４、１３０３、１２６
７、１１５１、１０７９、１０６１および７５５cm-1。
ＮＭＲ吸収:７.５、６.９、４.１５、４.０５および２.
７δ。
フラニル)−エタノン(式XXXII:Ｒ2およびＲ3はいずれも
メチル) チャートＢを参照。 Ａ.例５の標記生成物１００mgをメタノール４mlに加
え、−２５℃に冷却する。得られた不均質混合液に、硝
酸タリウム(III)三水和物(Ｔl(ＯＮＯ2)3・３Ｈ2Ｏ)２
５０mgのメタノール７ml溶液を約１５分かけて滴下す
る。ついで、得られた混合液を−２５℃にて３０分間撹
拌し、ついで１〜２分間加熱還流させる。その後、該反
応液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液中に注ぎ、ジエ
チルエーテルで抽出する。該エーテル層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得る。ヘ
キサン中１％酢酸エチルに該油状物を溶解し、１２時間
０℃で冷却させて結晶化させる。得られた結晶を濾取し
て標記の精製生成物７０mgを得る。融点９８〜９９℃。
ヘキサン−酢酸エチル(１:１)を溶媒としたシリカゲル
薄層クロマトグラフィーにおけるＲf値:０.６。ＩＲ吸
収:２９５５、２９３０、２９２６、２８６８、１６２
９、１６１９、１５８７、１４７１、１４５２、１４４
４、１４２５、１３８２、１３６４、１３０３、１２６
７、１１５１、１０７９、１０６１および７５５cm-1。
ＮＭＲ吸収:７.５、６.９、４.１５、４.０５および２.
７δ。
【００２２】Ｂ.別法として、メタノール６mlに加え、
０℃に冷却した四酢酸鉛２００mgを用いることによって
も標記生成物が製造される。得られた溶液に、メタノー
ル５ml中、例５の標記生成物１００mgを滴下する。つい
で、得られた混合液を０℃にて８０分間撹拌し、炭酸水
素ナトリウムの飽和水溶液中に注ぐ。エーテルで抽出し
たのちに、該エーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得る。ついで、該粗
製固体をメタノールに溶解し、還流下で１時間加熱す
る。室温まで冷却させたのちに、該溶媒を減圧除去し、
ヘキサン中１％酢酸エチルより晶出させて標記の精製生
成物７０mgを得る。融点９８〜１００℃。
０℃に冷却した四酢酸鉛２００mgを用いることによって
も標記生成物が製造される。得られた溶液に、メタノー
ル５ml中、例５の標記生成物１００mgを滴下する。つい
で、得られた混合液を０℃にて８０分間撹拌し、炭酸水
素ナトリウムの飽和水溶液中に注ぐ。エーテルで抽出し
たのちに、該エーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得る。ついで、該粗
製固体をメタノールに溶解し、還流下で１時間加熱す
る。室温まで冷却させたのちに、該溶媒を減圧除去し、
ヘキサン中１％酢酸エチルより晶出させて標記の精製生
成物７０mgを得る。融点９８〜１００℃。
【００２３】例７
７−メチルチオメチル−７−メトキシ−９−エトキシ−
フロクロモン(式XLIII:Ｒ1はメチル、Ｒ2はエチル、Ｒ
12はメチルチオメチルおよびＲ13は水素) チャートＡ、チャートＢおよびチャートＣを参照。 Ａ.例３の標記生成物５.９g、炭酸カリウム１２gおよび
ヨウ化メチル２８mlの混合液を、還流下、アセトンの存
在下で加熱する。室温まで冷却させ、炭酸カリウムを濾
去したのち、得られた混合液を減圧下で濃縮する。つい
で、残渣をトリクロロメタンに溶解し、臭化水素酸で処
理し、２時間還流させる。室温まで冷却し、減圧下にて
濃縮させたのちに、クロマトグラフィーに付し、トリク
ロロメタン中５％酢酸エチルで溶出させて式XXVの生成
物６.０gを得る。 Ｂ.ジオキサン中前記Ａ項の生成物１２gの溶液に、２,
３−ジクロロ−５,６−ジシアノベンゾキノン(ＤＤＱ)
１７.８gを加える。ついで、得られた黒色溶液を還流下
で２時間撹拌する。室温まで冷却させると、沈澱が生成
する。該反応混合液を濾過し、フィルターケーキをジク
ロロメタンで洗滌する。ついで、該濾液を濃縮させて残
渣を得、該残渣をシリカゲル７００g上でクロマトグラ
フィーに付してジクロロメタンで溶出させ、式XXVIの生
成物、１−(６−ヒドロキシ−７−エトキシ−５−ベン
ゾフラニル)−エタノンを得る。
フロクロモン(式XLIII:Ｒ1はメチル、Ｒ2はエチル、Ｒ
12はメチルチオメチルおよびＲ13は水素) チャートＡ、チャートＢおよびチャートＣを参照。 Ａ.例３の標記生成物５.９g、炭酸カリウム１２gおよび
ヨウ化メチル２８mlの混合液を、還流下、アセトンの存
在下で加熱する。室温まで冷却させ、炭酸カリウムを濾
去したのち、得られた混合液を減圧下で濃縮する。つい
で、残渣をトリクロロメタンに溶解し、臭化水素酸で処
理し、２時間還流させる。室温まで冷却し、減圧下にて
濃縮させたのちに、クロマトグラフィーに付し、トリク
ロロメタン中５％酢酸エチルで溶出させて式XXVの生成
物６.０gを得る。 Ｂ.ジオキサン中前記Ａ項の生成物１２gの溶液に、２,
３−ジクロロ−５,６−ジシアノベンゾキノン(ＤＤＱ)
１７.８gを加える。ついで、得られた黒色溶液を還流下
で２時間撹拌する。室温まで冷却させると、沈澱が生成
する。該反応混合液を濾過し、フィルターケーキをジク
ロロメタンで洗滌する。ついで、該濾液を濃縮させて残
渣を得、該残渣をシリカゲル７００g上でクロマトグラ
フィーに付してジクロロメタンで溶出させ、式XXVIの生
成物、１−(６−ヒドロキシ−７−エトキシ−５−ベン
ゾフラニル)−エタノンを得る。
【００２４】Ｃ.前記Ｂ項の式XXVIの生成物１００mgを
メタノール４mlに加え、−２５℃まで冷却させる。得ら
れた混合液に、硝酸タリウム(III)三水和物(Ｔl(ＯＮＯ
2)3・３Ｈ2Ｏ)２５０mgのメタノール７ml溶液を約１５
分間かけて滴下する。ついで、得られた混合液を−２５
℃にて３０分間撹拌し、１〜２分間加熱還流させる。つ
いで、該反応液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液中に
注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。エーテル層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて、式XXXII
の生成物、１−(６−ヒドロキシ−４−メトキシ−７−
エトキシ−５−ベンゾフラニル)−エタノンを得る。 Ｄ.水素化ナトリウム(５０％油中分散)２０.１gおよび
テトラヒドロフラン(水素化アルミニウムリチウムより
新たに蒸留されたもの)２０mlを窒素雰囲気下で合して
スラリー状とし、これに前記Ｃ項の生成物５６g、２−
(メチルチオ)−酢酸エチル２６.４gおよび乾燥テトラヒ
ドロフラン５０mlの混合液を滴下する。滴下が完了した
のち(１.５時間)、該反応混合液を蒸気浴上にて１５分
間加熱し、その後、室温まで冷却させる。そこで氷水３
００mlを注意して加えることにより、過剰の水素化ナト
リウムを分解する。ジエチルエーテル６００mlで洗滌し
て水層を得、これをメタノール１００mlおよび濃塩酸７
５mlで希釈する。ついで、該混合液を４５分間還流さ
せ、室温まで冷却させる。塩化メチレン６００mlで抽出
し、該有機抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮して標記の精
製生成物を得る。
メタノール４mlに加え、−２５℃まで冷却させる。得ら
れた混合液に、硝酸タリウム(III)三水和物(Ｔl(ＯＮＯ
2)3・３Ｈ2Ｏ)２５０mgのメタノール７ml溶液を約１５
分間かけて滴下する。ついで、得られた混合液を−２５
℃にて３０分間撹拌し、１〜２分間加熱還流させる。つ
いで、該反応液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液中に
注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。エーテル層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて、式XXXII
の生成物、１−(６−ヒドロキシ−４−メトキシ−７−
エトキシ−５−ベンゾフラニル)−エタノンを得る。 Ｄ.水素化ナトリウム(５０％油中分散)２０.１gおよび
テトラヒドロフラン(水素化アルミニウムリチウムより
新たに蒸留されたもの)２０mlを窒素雰囲気下で合して
スラリー状とし、これに前記Ｃ項の生成物５６g、２−
(メチルチオ)−酢酸エチル２６.４gおよび乾燥テトラヒ
ドロフラン５０mlの混合液を滴下する。滴下が完了した
のち(１.５時間)、該反応混合液を蒸気浴上にて１５分
間加熱し、その後、室温まで冷却させる。そこで氷水３
００mlを注意して加えることにより、過剰の水素化ナト
リウムを分解する。ジエチルエーテル６００mlで洗滌し
て水層を得、これをメタノール１００mlおよび濃塩酸７
５mlで希釈する。ついで、該混合液を４５分間還流さ
せ、室温まで冷却させる。塩化メチレン６００mlで抽出
し、該有機抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮して標記の精
製生成物を得る。
【００２５】例８
７−メチルチオメチル−４−エトキシ−９−メトキシ−
フロクロモン(式XLIII:Ｒ1はエチル、Ｒ2はメチル、Ｒ
12はメチルチオメチルおよびＲ13は水素) チャートＡ、チャートＢおよびチャートＣを参照。 Ａ.例５の標記生成物１００mgをエタノール４.５mlに加
え、−２５℃まで冷却させる。得られた溶液に、硝酸タ
リウム(III)三水和物(Ｔl(ＯＮＯ2)3・３Ｈ2Ｏ)２５０m
gのエタノール８ml溶液を、約１５分間かけて滴下す
る。ついで、得られた混合液を−２５℃にて３０分間撹
拌し、１〜２分間加熱還流する。ついで、該反応液を炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液中に注ぎ、ジエチルエー
テルで抽出する。該エーテル層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下で濃縮して式XXXIIの生成物、１−(６−ヒ
ドロキシ−４−エトキシ−７−メトキシ−５−ベンゾフ
ラニル)−エタノンを得る。 Ｂ.水素化ナトリウム(５０％油中分散)２０.１gおよび
テトラヒドロフラン(水素化アルミニウムリチウムより
新たに蒸留されたもの)２０mlを窒素雰囲気下で合して
スラリー状を形成させ、これに、前記Ａ項の生成物５６
g、２−(メチルチオ)−酢酸エチル２６.４gおよび乾燥
テトラヒドロフラン５０mlの混合液を滴下する。滴下が
完了したのちに(１.５時間)、反応混合液を蒸気浴上に
て１５分間加熱し、室温まで冷却させる。氷水３００ml
を注意して加えることにより、過剰の水素化ナトリウム
を分解する。ジエチルエーテル６００mlで洗滌して水層
を得、これをメタノール１００mlおよび濃塩酸７５mlで
希釈する。ついで、該混合液を４５分間還流させ、室温
まで冷却させる。塩化メチレン６００mlで抽出し、該有
機抽出液を乾燥して減圧下で濃縮し、標記の精製生成物
を得る。
フロクロモン(式XLIII:Ｒ1はエチル、Ｒ2はメチル、Ｒ
12はメチルチオメチルおよびＲ13は水素) チャートＡ、チャートＢおよびチャートＣを参照。 Ａ.例５の標記生成物１００mgをエタノール４.５mlに加
え、−２５℃まで冷却させる。得られた溶液に、硝酸タ
リウム(III)三水和物(Ｔl(ＯＮＯ2)3・３Ｈ2Ｏ)２５０m
gのエタノール８ml溶液を、約１５分間かけて滴下す
る。ついで、得られた混合液を−２５℃にて３０分間撹
拌し、１〜２分間加熱還流する。ついで、該反応液を炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液中に注ぎ、ジエチルエー
テルで抽出する。該エーテル層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下で濃縮して式XXXIIの生成物、１−(６−ヒ
ドロキシ−４−エトキシ−７−メトキシ−５−ベンゾフ
ラニル)−エタノンを得る。 Ｂ.水素化ナトリウム(５０％油中分散)２０.１gおよび
テトラヒドロフラン(水素化アルミニウムリチウムより
新たに蒸留されたもの)２０mlを窒素雰囲気下で合して
スラリー状を形成させ、これに、前記Ａ項の生成物５６
g、２−(メチルチオ)−酢酸エチル２６.４gおよび乾燥
テトラヒドロフラン５０mlの混合液を滴下する。滴下が
完了したのちに(１.５時間)、反応混合液を蒸気浴上に
て１５分間加熱し、室温まで冷却させる。氷水３００ml
を注意して加えることにより、過剰の水素化ナトリウム
を分解する。ジエチルエーテル６００mlで洗滌して水層
を得、これをメタノール１００mlおよび濃塩酸７５mlで
希釈する。ついで、該混合液を４５分間還流させ、室温
まで冷却させる。塩化メチレン６００mlで抽出し、該有
機抽出液を乾燥して減圧下で濃縮し、標記の精製生成物
を得る。
【００２６】Ｃ.別法として、標記生成物は以下のよう
に製造される。 (１)４,７−ジメトキシ−７−[(メチルチオ)メチル]−
フロクロモン１５gをトリクロロメタン２５０mlに加え
る。ついで、得られた混合液に乾燥臭化水素を暗赤色に
なるまで吹き込む。ついで、該反応液を４５分間加熱還
流し、室温まで冷却し、その後、水２００mlで希釈す
る。ついで、該有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下で濃縮して４−ヒドロキシ−７−[(メチル
チオ)メチル]−９−メトキシ−フロクロモン１３.３６g
を得る。融点１３４〜１３５℃。 (２)前記Ｃ(１)項の生成物４.０gをアセトン１００ml、
ヨウ化エチル１５mlおよび炭酸カリウム９gに加える。
ついで、得られた混合液を１８時間加熱還流させ、室温
まで冷却し、その後、減圧下で濃縮する。得られた固体
をトリクロロメタンで洗滌し、濾過により分離する。減
圧下で濃縮して黒色油状物を得、これをシリカゲル３０
０g上で高圧液体クロマトグラフィーに付す。トリクロ
ロメタン中１０％酢酸エチルで溶出させ、標記生成物
３.０gを得る。融点１１２〜１１４℃。酢酸エチル中１
％メタノールを溶媒としたシリカゲル薄層クロマトグラ
フィーにおけるＲf値:０.７８。ＩＲ吸収:３１２０、１
６５０、１６１０、１３８０、１３４０、１２１０、１
１７０および１０６５cm-1。ＮＭＲ吸収:７.６２、６.
９７、６.１５、４.２１、４.２０、４.５７および２.
２１δ。
に製造される。 (１)４,７−ジメトキシ−７−[(メチルチオ)メチル]−
フロクロモン１５gをトリクロロメタン２５０mlに加え
る。ついで、得られた混合液に乾燥臭化水素を暗赤色に
なるまで吹き込む。ついで、該反応液を４５分間加熱還
流し、室温まで冷却し、その後、水２００mlで希釈す
る。ついで、該有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下で濃縮して４−ヒドロキシ−７−[(メチル
チオ)メチル]−９−メトキシ−フロクロモン１３.３６g
を得る。融点１３４〜１３５℃。 (２)前記Ｃ(１)項の生成物４.０gをアセトン１００ml、
ヨウ化エチル１５mlおよび炭酸カリウム９gに加える。
ついで、得られた混合液を１８時間加熱還流させ、室温
まで冷却し、その後、減圧下で濃縮する。得られた固体
をトリクロロメタンで洗滌し、濾過により分離する。減
圧下で濃縮して黒色油状物を得、これをシリカゲル３０
０g上で高圧液体クロマトグラフィーに付す。トリクロ
ロメタン中１０％酢酸エチルで溶出させ、標記生成物
３.０gを得る。融点１１２〜１１４℃。酢酸エチル中１
％メタノールを溶媒としたシリカゲル薄層クロマトグラ
フィーにおけるＲf値:０.７８。ＩＲ吸収:３１２０、１
６５０、１６１０、１３８０、１３４０、１２１０、１
１７０および１０６５cm-1。ＮＭＲ吸収:７.６２、６.
９７、６.１５、４.２１、４.２０、４.５７および２.
２１δ。
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
Claims (3)
- 【請求項１】 式: 【化１】 [式中、Ｒ6およびＲ7の一方は炭素数１〜４のアルキル
で、他方は炭素数２〜４のアルキル、ただし、Ｒ6およ
びＲ7は異なる;Ｒ12は、 (１)水素、(２)炭素数１〜８のアルキル、(３)炭素数２
〜８のアルコキシメチル、(４)炭素数２〜８のアルキル
チオアルキル、(５)トリフルオロメチル、(６)所望によ
り、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３
のアルキルまたは炭素数１〜３のアルコキシで置換され
たフェノキシメチル、(７)所望により、塩素、フッ素、
トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアルキルまたは炭
素数１〜３のアルコキシで置換されたフェニルチオメチ
ル、(８)−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)n−Ｒ20(nは０、１または２、
Ｒ20は炭素数１〜５のアルキル)、または、(９)−ＣＨ2
ＮＲ8Ｒ9(Ｒ8およびＲ9は、水素、炭素数１〜１２のア
ルキルまたはＲ8およびＲ9は窒素原子と一緒になって２
〜７個の炭素原子と、さらに、０、１または２個のヘテ
ロ原子を含む飽和または不飽和の複素環式アミン環を形
成する。ただし、該複素環式アミン環は４〜８個の環原
子を有し、ヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄からなる
群より選ばれ、また、複素環式アミン環は、所望によ
り、炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜８のアルキル
チオメチルまたはアルコキシメチル、炭素数１〜４のヒ
ドロキシアルキルまたはフェニルで置換されていてもよ
い);Ｒ13は、(１)水素、(２)塩素、フッ素またはヨウ
素、または、(３)−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)n−Ｒ20(nおよびＲ20
は前記と同じ)、ただし、Ｒ12がメチルである場合のみ
Ｒ13は−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)n−Ｒ20である]で示される抗ア
テローム性動脈硬化症フロクロモン。 - 【請求項２】 ４−エトキシ−９−メトキシ−７−メチ
ルチオメチルフロクロモンである請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 ４−メトキシ−９−エトキシ−７−メチ
ルチオメチルフロクロモンである請求項１記載の化合
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/378,686 US4459420A (en) | 1982-05-17 | 1982-05-17 | Pyrogallol synthesis of anti-atherogenic furochromones |
| US378686 | 1989-07-11 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58084865A Division JPS58213772A (ja) | 1982-05-17 | 1983-05-13 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン製造用中間体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH051071A true JPH051071A (ja) | 1993-01-08 |
Family
ID=23494127
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58084865A Granted JPS58213772A (ja) | 1982-05-17 | 1983-05-13 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン製造用中間体の製造方法 |
| JP3210796A Granted JPH04352777A (ja) | 1982-05-17 | 1991-08-22 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン製造用中間体 |
| JP3210797A Pending JPH04352778A (ja) | 1982-05-17 | 1991-08-22 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン製造用中間体 |
| JP3210800A Pending JPH051071A (ja) | 1982-05-17 | 1991-08-22 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン |
| JP3210798A Pending JPH04352779A (ja) | 1982-05-17 | 1991-08-22 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン製造用中間体 |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58084865A Granted JPS58213772A (ja) | 1982-05-17 | 1983-05-13 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン製造用中間体の製造方法 |
| JP3210796A Granted JPH04352777A (ja) | 1982-05-17 | 1991-08-22 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン製造用中間体 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3210798A Pending JPH04352779A (ja) | 1982-05-17 | 1991-08-22 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン製造用中間体 |
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| EP (1) | EP0094769B1 (ja) |
| JP (5) | JPS58213772A (ja) |
| DE (1) | DE3367915D1 (ja) |
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| US4609739A (en) * | 1984-11-06 | 1986-09-02 | The Upjohn Company | Synthetic routes to benzofurans and benzothiophenes and intermediates therefor |
| US4758676A (en) * | 1984-12-07 | 1988-07-19 | The Upjohn Company | Intermediates for antiatherosclerotic furochromones |
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| WO2008040058A1 (en) | 2006-10-04 | 2008-04-10 | Bionomics Limited | Novel chromenone potassium channel blockers and uses thereof |
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- 1982-05-17 US US06/378,686 patent/US4459420A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1983-05-05 EP EP83302551A patent/EP0094769B1/en not_active Expired
- 1983-05-13 JP JP58084865A patent/JPS58213772A/ja active Granted
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1991
- 1991-08-22 JP JP3210796A patent/JPH04352777A/ja active Granted
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- 1991-08-22 JP JP3210798A patent/JPH04352779A/ja active Pending
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