JPH04502003A - 高尿酸血症および痛風治療用の薬剤としてのアモルファス状または結晶状のオキシプリノールのアルカリ塩およびアルカリ土類塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 高尿酸血症および痛風治療用の薬剤としてのアモルファス状または結晶状のオキ シブリノールのアルカリ塩およびアルカリ土類塩 高尿酸血症および痛風の治療は、尿酸生成抑制剤もしくは尿酸排泄剤、または尿 酸生成抑制剤と尿酸排泄剤とを組合せたものを使用して行なうことができる。

−→役に、キサンチンオキシダーゼの阻害剤であるアロプリノール（ａｌ　１ｏ ｐｕｒｉｎｏ＋）またはチオブリノール（ｔｈｉｏｐｕｒｉｎｏｌ）は、尿酸生 成［１剤として使用され、そして尿酸排泄剤としては、スルフィンピラゾン（ｓ ｕｌｆｉｎｐｙｒａｚｏｎｅ）、ベンズプロマロン（ｂｅｎｚｂｒｏｍａｒｏｎ ｅ）が主として使用される。アロプリノールの作用機構に関する研究により、単 独では所望の効果に追加されるへきものは殆どないが、その治療効果は、代謝後 ２．６−シヒドロキシピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（オキシブリノール） となって実質的に示されることが、明らかになった。アロプリノールとオキシブ リノールは、酵素キサンチンオキシダーゼを同程度に強く阻害する。しかしなが ら、アロプリノールの体内での滞留時間（経口投与についての適宜のガレノスの 処方（ｇａｌｅｎｉｃ　ｆｏｒｉｕｌａＬｉｏ口）に基づいて良く再吸収される ）は、わずか約６時間である。その後、その大部分はオキシブリノールに変換さ れ、その一部が代謝されてアロブリ、ノール−１−リボシドになる、そしてさら に３乃至１０％は腎臓を介して排出される。対照的に、オキシブリノールは約２ ２時間の半減期を有し、それ酸アロプリノール治療において本質的に活性な特質 であり、１１寺にアロプリノールはプロドラッグと見なさなければならない。も し痛風治療にオキシブリノール自体を用いることに成功すれば、それは本質的な 進歩であろうし、また大いに借料であろう。

このため、プロトラックのアロプリノールに代えて、木質的に活性な物質、オキ シブリノールを投与する為多くの試みがなされてきた。しかしながら、経口投与 にて充分に再吸収することができるガレノスの処方を見つけることができず、失 敗であった。たとえば、エリオン（Ｅｌｉｏｎ）等（オキシブリノールの腎浄化 値、アロと刃ノールの土な代謝、アメリカン・ジャーナル・オブ・メゾシン（＾ ｍａｒ　ｉ　−ｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｍｄｉｃｉｎｃ）、４５巻、１ ９６８年７月）ては、結果は否定的であったが、そのような実験を行なフている 。またチャルマーズ（Ｇｈａｌ＋ｎｅｒｓ）等（ＣＩｉｎ。

Ｓｃｉ、　３５．３５３−３６２　（１９６８））にも同様の報告がある。

微粒子形状のオキシブリノールを用いても、実用性のある形の薬剤を作ることか できなかった。

ｌ、”イッ公開公報第３７０７９９９５３−により、虚血後、再潅流前の細兇損 傷を減少させる為に５アルカリ金属塩、特にナトリウム塩の静脈没年によフてオ キシブリノールを用いることが知られている。しかしながら、実施例から、純粋 のナトリウム塩を用いず、塩と水酸化ナトリウム溶液の混合物を用いていること を知ることができる、こねは、約１乃至２％の溶液のｐＨが１１．５または１２ ．０であることから認められる。その出願人により初めて純粋て結晶状に調製さ れたそのナトリウム塩は、５％水溶液てｐＨ値が９．７を有し、−水和物で結、 ！ｆ、（ヒしている。

高尿酸血症および痛風の治療において効果的にオキシブリノールを使用するとの 課題は、今驚（べき筒中な方法、すなわちオキシブリノールをそのアルカリ塩ま たはアルカリ上類塩に変換し、そしてアモルファス状または結晶状の形で軽口投 与することにより解決された。

かくしＣ１本発明の課題は、通常の担体および補助剤中に、アモルファス状また は結１１１Ａ大のオキシブリノールのアルカリ塩および／またはアルカリ土類塩 を薬理学的活性投与量で含む高尿酸血症および痛風の好日治療用薬剤である。該 薬剤は、投与量単位につき５０乃至５００ｍｇの活性物質を含むことか好ましい 。

本発明の別の課題は、高尿酸血症および痛風の経口治療用の薬剤を製剤するため のアモルファス状または結晶状のオキシブリノールのアルカリ塩および／または アルカリ上類塩の使用方法である６ 最後に、本発明の課題は、アモルファス状または結晶状のオキシブリノールのア ルカリ塩および／またはアルカリ上類塩を薬理学的活性投与量で適用することに よる高尿酸血症および痛風の軽口治療方法である。

上記高尿酸血症および痛風の軒し１治療用薬剤の製剤は次のような方法で行なわ れる。まず、オキシブリノールを公知の方法でそのアルカリ塩またはアルカリ土 類塩に変換し、これらを通常の担体または補助剤と一緒にアモルファス状または 結晶状の形で錠剤またはカプセル等の経［Ｈ１可能な薬剤に製剤する。

本発明に従う薬剤と微粒Ｙ−化されたオキシブリノールから得られた薬剤との比 較試験により、］Ｉ販収速度はファクター３だけ増加すことが明らかとなフた。

アロプリノールを含む薬剤と比較して、本発明の薬剤の没−冒麦血清のオキシブ リノールの１ノベルを５ｆイ函することにより、アロプリノールからのオキシブ リ、ノールと比較したオキシブリノールナトリウム塩の再１技収比速度は８７％ であることが明らかになった。アロプリノールと本発明のオキシブリノールナ１ −リウム塩を含む薬剤の比較シティ面により、酊清の尿酸レベルの減少は同程度 であることが明らかになった。従７て、アロプリノールの代わりに等モル量のオ キシブリノールナトリウム塩を投与して、アロプリノールの他の代謝により人体 にストレスを与えないで同し治療効果を１することか可能である。

本発明は、下記の実施例によりさらに詳しく説明する。

実施例１ オキシブリノールナトリウム塩 純粋メタノール２５１および脱イオン水２．６１の混合物中に、乾燥したオキシ ブリノール１ｋｇを懸濁させ、そして純粋ＮａＯＨ５２５ｇと脱イオン水４゜７ ２５Ｉ！、どの溶液を、１時間内で攪拌しながら加える。結晶スラリーが形成さ 　−れ、それは３時間の攪拌後分離され（ヌッチェまたは用旺ヌッチェ）、純粋 メタノール１０ｊＵて何回かに分けて洗浄され、そして６０℃で乾燥される。

オキシブリノールナトリウム塩の収率約９５％オキシプリノールナトリウム塩の 性質 実験式：　Ｃｇ１１＊Ｎ４０２Ｎａ−１１２０ＭＷ：　１９２．１ 該ナトリウム塩は、オキシブリノール−１−ナトリウム塩−１−水和物である。

その塩は白色てあり、細かい３］状に結晶化する。水溶液ては、それはアルカリ 性物質と反応し、そして５％水溶液は９．７のｐＨ値を有する。その溶解度は： 水に２５℃で、１５．８ｇ／Ｒ ０℃で、７．２ｇ／ｌ メタノール／水（３：ｌ容積比）に２５℃で、約２．０ｇ／ｌ。

その塩は、空気中で安定で、約７０℃までの乾燥温度に耐えられる。それの熱い 溶液から、塩酸（１０％）を用いてほとんど当量のオキシブリノールを沈殿させ ることができる。

実施例２ オキシブリノールカリウム塩 実施例１のように、オキシブリノールを９０％メタノール中に懸濁し、次いでに ０１−１７３５ｇと反応させる。

オキシブリノールカリウム塩の収率約８５％実施例３ オキシブリノールマグネシウム塩 純粋オキシブリノール（２モル）と塩化マグネシウム１モルとの懸濁水溶液を、 酢り強塩基イオン交換樹脂（例えば、アンバーライト（馳ｂｅｒｌｉｔｅ）　Ｉ 　ＲＡ４００またはダウエックス（１）ＯＷＥＸＪ　Ｉ　５ＢＲ）と攪拌しなが ら約６０℃で反応させ、樹脂を分越し、そして蒸発後マグネシウム塩をイソプロ パツールにより沈殿させる。マグネシウム塩はアモルファス状で得られる。

実施例４ オキシブリノールナトリウム塩の錠剤 実施例１のオキシブリノールナトリウム塩１１３．７ｇを、微結晶状セルロース ３０ｇの、網状架橋されたポリビニルピロリドン６．０ｇおよびポリビニルピロ リドン（Ｖ均分子ｕ１２５０００）２．１ｇと水で湿らせながら乾燥混合し、得 られる顆粒を乾燥し、次いで１．２ｇのステアリン酸マグネシウムと混合する６ その顆粒から、６０乃芋５００ｍｇの活性物質を有する錠剤を圧縮製剤する。そ してこれらはヒドロキシメチルセルロースでコーティングされても良い。

また、フィルムミニ錠剤に製剤しても良いし、また固体ゼラチンのカプセルを製 剤しても良い。

実施例５ オキシブリノールカリウム塩の錠剤 実施例４の顆粒を、オキシブリノールナトリウム塩の代わりにオキシブリノール カリウム塩またはオキシブリノールマグネシウム塩を用いて製剤する。これから 、適宜の治療投与頃、好ましくは錠剤に対して６０乃至６００ｍｇを有する錠剤 を圧縮製剤してもよい。

実施例６ オキシブリノールナトリウム塩錠剤および微粒子化されたオキシブリノールの錠 剤、それぞれの経口投与後の血清中のオキシブリノール通常の交配法（交差検定 ）により、六人の被験者それぞれに３８４ｍｇのオキシブリノールナトリウム塩 を有する錠剤を御飯と３３６ｍｇの微粒化オキシブリノールを有する錠剤を御飯 、それぞれ与えた。血液サンプルを通常の短時間間隔て採取し、血清中のオキシ ブリノーｎ４Ｊｌが決定された。血清レベル曲線より以下の領域から、即吸収比 速度が計算された。、＠粒化オキシブリノール製剤については、これはオキシブ リノールナトリウム塩の３３％であつた。

実施例７ アロブリノー）Ｌ１２剤およびオキシブリノールナトリウム塩の錠剤、それぞれ の軽口没学後の血清中のオキシブリノール実施例６のように、３８４ｍｇのオキ シブリノールナトリウム塩および３００ｍｇのアロプリノール（標準痛風治療薬 ）投与後の、血清のオキシブリノールレヘルの推移とその曲線以下の領域の推移 がそれぞれ決定された。オキシブリノールナトリウム塩のＭ数比速度は、アロプ リノールからのオキシブリノールに比較しく８７％であった。

実施例８ オギシブリノールナトリウノ４１４＆のｔａＪの尿酸減少効果血清尿酸の６長生 があつｊＪ。

国際調査報告 国際調査報告

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．通常の担体および補助剤中に、アモルファス状または結晶状のオキシブリノ ールのアルカリ塩および／またはアルカリ土類塩を薬理学的活性投与量で含む高 尿酸血症および痛風の経口治療用薬剤。
2. ２．該活性物質を投与量単位につき５０乃至５００ｍｇの活性物質を含む請求項 １に記載の薬剤。
3. ３．高尿酸血症および痛風の経口治療用の薬剤を製剤するためのアモルファス状 または結晶状のオキシプリノールのアルカリ塩および／またはアルカリ土類塩の 使用方法。
4. ４．アモルファス状または結晶状のオキシブリノールのアルカリ塩および／また はアルカリ土類塩を薬理学的活性投与量で適用することによる高尿酸血症および 痛風の経口治療方法。