JPH04502462A - 治療上活性な置換されたベンズイミダゾールおよびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 治療上活性な置換されたベンズ イミダゾールおよびその製法 発明の分野 本発明の目的は、外因的または内因的に刺激された胃酸の分泌を抑制しそしてそ の故に消化性潰瘍の予防および治療に使用できる新規化合物およびその治療的に 許容しうる塩を提供することにある。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の胃酸分泌を抑制するための本発明化合物、 特にその治療的に許容しつる塩の使用にも関する。より一般的な意味において、 本発明化合物はヒトを含む哺乳動物の胃腸炎症性疾患および胃酸関連疾患例えば 胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎およびゾリンガーーエリソン（Ｚｏ ｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群の予防および治療に使用されうる。さ らに、該化合物は例えばガストリノーマの患者および急性の上行胃腸出血の患者 におけるような胃酸分泌抑制が所望されるその他の胃腸疾患の治療に使用されつ る。それはまた、酸吸引およびストレス性潰瘍形成を防止するための集中治療状 態および手術の前ないし後の状態にある患者に使用することもできる。本発明化 合物はまた、ヒトを含む哺乳動物における特にリソチーム酵素が関与する炎症状 態の治療または予防に使用することもできる。

具体的に挙げることのできる状態としてはりウマチ性関節炎および痛風である。

該化合物はまた、骨代謝疾患に関連した病気の治療並びに緑内障の治療に有用で あることもある。

本発明はまた、本発明化合物またはその治療的に許容しうる塩を活性成分として 含有する医薬組成物に関する。

別の特徴において、本発明はこのような新規化合物の製造方法、本発明化合物の 製造における新規中間体並びに前述の医薬用としての医薬組成物の調製における 該活性化合物の使用に関する。

本発明の特定の主目的は、高レベルの生物学的利用能を有する化合物を提供する ことにある。本発明化合物はまた中性ｐＨで高い安定性を示しかつ胃酸分泌抑制 に関しても高い効力を示す。生物学的利用能は、投与された用量の化合物のうち 全身系血液中に未変化で吸収される分画すなわち％として定義される。効力は本 明細書においてＥＤ、、値として定義される。

従来技術および発明の背景 胃酸分泌抑制用のベンズイミダゾール誘導体は多数の特許文献に開示されている 。例としては英国特許（＝ＣＨ）第１．５００．０４３号、ＧＢＢ１０５２５． ９５８号、米国特許（＝ＵＳ）第４、１８２．７６６号、ＵＳ第４．２５５．４ ３１号、ＵＳ第４．５９９．３４７号、ＵＳ第４．５５５．５１８号、ＵＳ第４ ．７２７．１５０号、ＵＳ第４．６２８．０９８号、ヨーロッパ特許（＝ＥＰ） 第１２４．４９５号、ＥＰ第２０８．４５２号およびダーウェント　アブストラ クト８７−２９４４４９／　４２をあげることができる。

具体的な胃腸炎症性疾患の治療または予防用に推奨されるベンズイミダゾール誘 導体はＵＳ第４．５３９．４６５号に開示されている。

本発明 前記の従来技術に記載の化合物は有効な酸分泌抑制剤でありそしてそれ故に抗潰 瘍化合物として有用である。

このタイプの薬物の有用性をさらに高めるためにより高い生物学的利用能が所望 されているが、しかしさらにまた該化合物は胃酸分泌抑制に高い効力を有しかつ また中性ｐＨで高い化学安定性も有するべきである。

今までに試験した２−（（２−ピリジニルメチル）スルフィニル）−ＩＨ−ベン ズイミダゾール類は生物学的利用能においてのみならず効力および安定性におい ても大きな変動性を示すことが認められているが、これら３つの有利な性質を全 て有する化合物を同定することは困難である。従来技術には該性質組合せを有す る化合物を得る方法についての指標はない。

本発明によれば本発明化合物は非常に高い生物学的利用能を示し、しかも依然と して該化合物は胃酸分泌抑制剤として極めて有効でありそして中性ｐ［Ｉで溶液 中において高い化学安定性を示すことが見出された。すなわち、本発明化合物は ヒトを含む哺乳動物において前述の適応症に使用可能である。

本発明化合物は５−クロロ−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル） メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物りおよびその生理 学的に許容しうる塩である。本発明化合物は硫黄原子中に１つの不斉中心を有し 、すなわち２種の光学異性体（鏡像異性体）として存在する。純粋な鏡像異性体 両者、ラセミ混合物（各鏡像異性体５０％）およびこれら２種の不同混合物は本 発明の範囲内にある。また１種の合成中間体およびその製造方法も範囲内にある 。

本発明化合物は下記の方法により製造できる。

５−フルオロ−２−（（（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル）チオ 〕−ＩＨ−ベンズイミダゾール（化合物■）を酸化して本発明化合物を得ること ができる。

この酸化は酸化剤例えば硝酸、過酸化水素（場合によりバナジウム化合物の存在 下で）、過酸、過エステル、オゾン、四酸化二窒素、ヨードソベンゼン、Ｎ−ハ ロスクシンイミド、１−クロロベンゾトリアゾール、ｔ−ブチルハイポクロライ ド、ジアザビシクロ（２，２，２）−オクタン臭素錯体、メタ過ヨウ素酸ナトリ ウム、二酸化セレン、二酸化マンガン、クロム酸、硝酸第二セリウムアンモニウ ム、臭素、塩素およびスルフリルクロライドを用いることによって実施されうる 。酸化は通常溶媒例えばハロゲン化炭化水素、アルコール類、エーテル類、ケト ン類中で実施される。

酸化はまた、酸化酵素を用いて酵素的にまたは適当な微生物を用いて微生物的に 実施することもできる。

操作条件および出発物質により、本発明化合物は中性形態または塩形態のいずれ かで得ることができる。中性化合物およびその塩の両者が本発明の範囲内に包含 される。すなわち、塩基性塩、中性塩または混合塩が半水和物、１水和物、セス キまたはポリ水和物とともに得られる。

本発明化合物のアルカリ性塩類はＬｉ１、Ｎａ’、Ｋ＋、１ｇ１◆、Ｃａ”＋お よびＮ”（Ｒ）４　（ここでＲは（１〜４Ｃ）アルキルである）との塩によって 例示される。特に好ましいのはＮａ＋、Ｃａ”＋および璽ｇト塩である。最も好 ましいのはＮａ”およびＨｇ　ｌ　＋塩である。このような塩は該化合物を、所 望陽イオン放出可能な塩基と反応させることによって製造されつる。

このような陽イオン放出可能塩基の例および反応条件の例は下記に示すとおりで ある。

８）陽イオンがＬｉ１、Ｎａ”またはｒである塩は、本発明化合物を水性または 非水性媒体中においてＬｉｏｎ、　ＮａＯＨまたはＫＯＩＩで処理するかまたは 非水性媒体中においてＬｉＯＲ，ＬｉＮＨｌ、ＬｉＮＲ１、Ｎａ０ＲＳＮａＮＨ １，ＮａＮＲ１，ＫＯＲ。

［Ｎｔｌ、またはｉ［ＮＲｘ　（ここでＲは１〜４個の炭素原子を有するアルキ ル基である）で処理することにより製造されうる。

ｂ）陽イオンが１ｇ！＋またはＣａ”である塩は、本発明化合物を非水性溶媒例 えばアルコール（アルコレートの場合のみ）例えばＲｏｌｌ中またはエーテル例 えばテトラヒドロフラン中において＊ｇ（ｏｉｌ）、、Ｃｍ（ＯＲ）ｔまたはＣ ａＲ１（ここでＲは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）で処理する ことによって製造される。

得られたラセミ混合物は純粋な線像異性体に分離されうる。これは知られた方法 によって、例えばラセミジアステレオマー塩からクロマトグラフィーまたは分別 結晶によって行うことができる。

中間体実施例中に記載の出発物質はそれ自体知られた方法によって得ることがで きる。

臨床用として本発明化合物は経口、直腸、非経口またはその他の投与法用の製剤 に処方される。該製剤は通常、製薬的に許容しうる担体と組合せて本発明化合物 を含有する。担体は固形、半固形もしくは液体の希釈剤またはカプセルの形態で あることができる。これらの製剤は本発明のさらに別の目的である。通常、活性 化合物の量は製剤の０．１〜９５重量％であるが、非経口用製剤の場合には０． ２〜２０重量％でありそして経口用製剤の場合には１〜５０重量％である。

本発明化合物を経口用投与量単位の形態で含有する製剤の調製では、選択する化 合物を固形粉末担体例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニト ール、デンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチンまたは別の適当 な担体、安定化物質例えばアルカリ性化合物例えばナトリウム、カリウム、カル シウム、マグネシウム等の炭酸塩、水酸化物および酸化物並びに潤滑剤例えばス テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ナトリウムステアリルフマ レートおよびポリエチレングリコールワックスとともに混合することができる。

次に混合物を加工して顆粒にするかまたは圧縮して錠剤にする。顆粒および錠剤 は剤形が胃中にとどまる限り、活性化合物を酸触媒による劣化から保護する腸溶 コーティングで被覆することができる。腸溶コーティングは製薬的に許容しうる 腸溶コーテイング物質例えば蜜ろう、シェラツクまたは陰イオン性フィルム形成 ポリマー例えばセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピル−メチル セルロースフタレート、部分メチルエステル化メタクリル酸ポリマー等から選択 されるが、より好ましい場合には適当な可塑剤と組合せて選択される。

相異なる活性化合物または存在する活性化合物の相異なる量を有する各錠剤およ び顆粒を区別するために、コーティングに種々の染料を加えることができる。

ソフトゼラチンカプセル剤は本発明の活性化合物、植物性油、脂肪またはソフト ゼラチンカプセル用のその他の適当なビヒクルの混合物を含有するカプセルで調 製されうる。ソフトゼラチンカプセル剤はまた前述のように腸溶コーティングで 被覆することができる。ハードゼラチンカプセル剤は活性化合物の顆粒または腸 溶顆粒を含有することができる。ハードゼラチンカプセル剤はまた、活性化合物 を固形粉末担体例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール 、馬鈴薯デンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンと組合せ て含有することもできる。ハードゼラチンカプセル剤は前述のように腸溶コーテ ィングで被覆することができる。

直腸用の投与量単位は、中性脂肪基剤と混合された活性物質を含有する半割の形 態で調製されうるか、またはそれらは活性物質を植物性油、パラフィン油または ゼラチン直腸カプセル剤用のその他の適当なビヒクルとの混合物で含有するゼラ チン直腸カプセル剤の形態で調製されうるか、またはそれらは既製のミクロ浣腸 剤の形態で調製されつるか、またはそれらは投与直前に適当な溶媒中で再調製さ れる乾燥ミクロ浣腸剤製剤の形態で調製されうる。

経口投与用の液体製剤はシロップ剤または懸濁液、例えば活性成分０．２〜２０ 重量％を含有しそして残りが糖または糖アルコール並びにエタノール、水、グリ セロール、プロピレングリコールおよび／またはポリエチレングリコールの混合 物からなる溶液または懸濁液の形態で調製されうる。所望により、このような液 体製剤は着色剤、香味剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは その他の粘稠化剤を含有しうる。経口用液体製剤はまた、使用前に適当な溶媒で 再調製される乾燥粉剤の形態で調製されつる。

非経口投与用の溶液は、好ましくは０．１−１０重量％の濃度で製薬的に許容し つる溶媒中に溶解した本発明化合物の溶液として調製されつる。これらの溶液は また、安定化剤および／または緩衝剤を含有することもできそして種々の単位投 与量アンプルまたはバイアル中に調製されることができる。非経口用の溶液はま た、使用直前に適当な溶媒で再調製される乾燥製剤として調製されうる。

活性物質の代表的な１日当たりの投与量は、種々の因子例えば各患者の個々の要 求、投与経路および病気によって左右される。一般に、経口および非経口用の投 与量は１日当たり活性物質５〜５００りである。

以下に本発明を実施例により説明する。

実施例１ ５−クロロ−２−（［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフ ィニル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾールの製造 ５−クロロ−２−（（（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルコチオ） −１８−ベンズイミダゾール（６４５麿９゜０、００１９モル）をＣＨ，Ｃ１雪 ２５■ｌ中に溶解し、次に■雪０１０ｍ１中に溶解したＮａＨＣＯｓ（３２３■ ｙ、　０．００３８モル）と混合した。撹拌した混合物を０℃に冷却し、次にＣ Ｉ’１ｔＣＺｔ　Ｇｍｌ中に溶解したＩＣＰＢＡ　（８４％、　３８９ｍｗ、　 ０．００１９モル）で処理した。

１０分間反応させた後に各層を分離しそして水性層をＣＩＩｔＣＺ＊　５　ｍｌ で抽出した。有機層を合一し、ＮａＯｆｌ（１５４ｍｗ。

０、００３８モル）含有の水２０■ｌで抽出した。後の水性相を集め（残留のＣ Ｉ、ＣＪ、は回転蒸発器で留去した）ついでＨＣＯＯＣＩｌ、　（２Ｘ　１１８ β１．０．００３８モル）で２回処理した。

こうして得た固形物を集め、少量の氷冷水で洗浄して純粋な生成物２５３ｍ５＋ （３８％）を白色粉末として得た。母液を迅速に２０＋　１００ｌｌＣＲＩＣ／ １で抽出した。有機層を合一し、１ｇＳＯ４で乾燥しついで蒸発して泡状物を得 、それをＣＨＩ、ＣＭで処理すると同時に結晶化させた。固形物を集め、歩容量 の水冷Ｃｌｌ、ＣＭで洗浄して純粋な標記化合物２２５ｍｇ（３４％）を得た。

ＮＩＲデータは後記表１に示すとおりである。

実施例２ ５−クロロ−２−［（（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフ ィニル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾールナトリウム塩の製造 ジクロロメタン（１００ｍｇ）中に溶解した５−クロロ−２−［（（３，４−ジ メトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾー ル（４，１ｇ、　１１．６５ミリモル）および水（１００ｍ／）中に溶解した水 酸化ナトリウム（０，４６ｇ、　１１．５ミリモル）を分液漏斗に移した。混合 物を振とうして平衡させついで溶媒相を分離した。水溶液をジクロロメタン（２ Ｘ２５■ｌ）で洗浄し次に凍結乾燥した。残留物を酢酸エチル／ジエチルエーテ ルから再結晶した。標記化合物の収量：　３．７９　（８６％）。ＮＩＲデータ は下記に示すとおりである。

表　１ １　ＣＤＣＪｍ　３．８４（ｓ、３１）、３．８８（ｓ、３１１）、４．７０（ ｄ、ＩＩＩ）、（５００璽Ｈｚ）　４．８４（ｄ、１１）、　６．８０（ｄ、１ ｆｌ）、　７．２６（ｄｄ、ＩＩＩ）、７．５５（ｄ、１ｆｌ）、７．５８（ｄ 、１１ｍ）、８．１６（ｄ、ＩＩＩ）２０！０　３．６９（ｓ、３１１）、３． ９１（ｓ、３１１）、４．６４（ｄ、１１１）、δ（ＤｔＯ，４，８２）　４． ８０（ｄ、１１１）、　７．０４（ｄ、１１１）、　７゜２０（嘗、１■）、（ ３００１Ｈｚ）　７．６０（ｄ、　１ｌｌ）、７．６７（ｄ、１１１）、８．１ １（ｄ、ＩＩＩ）合成中間体の製造 実施例Ｉｆ。

３．４−ジメトキシ−２−クロロメチルビリジンの製造３．４−ジメトキシ−２ −ヒドロキシメチルピリジン（０，３４ｇ、０．００２モル）をＣＨｔＣＪ＊（ ８１０中に溶解した。

ＣＨ＠Ｃ１＊Ｃ２ＷＺ）中の５ＯＣｌｔ　（０，２７ｇ、　０．００２２７モル ）を撹拌下で室温において加えた。１０分後、混合物をＮａＨＣＯｓ（５ｓ＋ｌ ）で中和した。各相を分離し、ＣＨｔＣＩＭ相をＮａ（Ｊ溶液で洗浄し、Ｎａ、 ＳＯ４で乾燥しついで蒸発して所望生成物（０，６１ｙ。

８８％）を得た。

実施例１２゜ ５−クロロ−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］チオ］ −ＩＨ−ベンズイミダゾールの製造２−クロロメチル−３，４−ジメトキシピリ ジン塩酸塩（８９６ｍｇ、　０．００４モル）を菖ｅＯＨ２５ｍＪ中に溶解し、 次に）１１０１、５ｍｌ中に溶解したＮａＯＨ（３９０ｍｇ、　０．００８モル ）で処理した。

５−クロロ−２−メルカプト−ＩＨ−ベンズイミダゾール（８１２１１ｇ、　０ ．００４４モル）を加え、得られた混合物を室温で２時間反応させた。溶媒を蒸 発し、残留物を２．５％ＮａＯＨ５０ｍｊとＣＩＩｔＣ／＊　７５ｍ／との間に 分配した。水性層を分離しついでＣＨ＊ＣＪｔ　２５ｍＮで２回抽出した。有機 層を合一し、Ｈ，０２５８１で洗浄し、１ｇＳ０４で乾燥しそして溶媒を蒸発し た。

粗生成物を、Ｎｉ１．で飽和したＥｔＯＡｃ約５ｄで摩砕した。

固形物を集め、母液を再処理して標記化合物６５０１ｇ（４８％）を灰色がかっ た白色粉末として得た。

実施例の出発化合物についての同定データは下記表２に示すとおりである。

１２、　ＣＤｚＣ／＊　３．９６（ｓ、　３１１）、３．９９（ｓ、　３１１） 、４．４６（ｓ、　３１１）、６、９６（ｄ、　１１）、７．１８（ｄｄ、　Ｉ ＩＩ）、７．４８（ｄ、　ＩＩＩ）、７、５６（ｄ、　１ｔｌ）、８．３１（ｄ 、　１１）現在知られている本発明実施の最良の態様は、式Ｉの化合物のナトリ ウム塩すなわち実施例２に記載の化合物を使用することにある。

活性成分として本発明化合物を含有する製剤を下記処方例で説明する。

シロップ剤 活性物質１％（容量当たりの重量）を含有するシロップ剤を下記の成分から調製 した。

実施例１の化合物　１．０゜ 糖、粉末状　３０．　Ｏｙ サッカリン　０．６ｇ グリセロール　５．０％１ 矯味矯臭剤　０．０５９ エタノール　９６％　５．０ｇ 十分量の蒸留水を加えて最終容量１００ｍ＃とする。

糖およびサッカリンを温水６０ｇ中に溶解した。冷却後、糖溶液に活性化合物を 加え、グリセロール並びにエタノール中に溶解した矯味矯臭剤の溶液を加えた。

混合物を水で希釈して最終容量１００■ｌにした。

腸溶錠剤 活性化合物５０ｍｇを含有する腸溶錠剤を下記成分から調製した。

１　１ｇ塩としての実施例１の化合物　５００ｇラクトース　７００ｇ メチルセルロース　６ｆ 交叉結合されたポリビニルピロリドン　５０ｓ＋ステアリン酸マグネシウム　［ ５９ 炭酸ナトリウム　６゜ ■　セルロースアセテートフタレート　２００ｇセチルアルコール　１５ｇ イソプロパツール　２０００　ｆ メチレンクロライド　２０００　ｑ ｌ、粉末状、の実施例１の化合物をラクトースと混合し、メチルセルロースおよ び炭酸ナトリウムの水溶液で顆粒状にした。湿った団塊を篩にかけついで顆粒を オープン中で乾燥した。乾燥後、顆粒をポリビニルピロリドンおよびステアリン 酸マグネシウムと混合した。この乾燥混合物を、各錠剤が活性物質５０１ｇを含 有するように錠剤機で７厘■直径杵を用いて圧縮して錠剤芯（１００００個の錠 剤）を得た。

■、イソプロパツール／メチレンクロライド中に溶解したセルロースアセテート フタレートおよびセチルアルコールの溶液をアクセラ　コタ、マネスティー（Ａ ｃｃｅｌａ　Ｃｏｔａ”、菖ａｎｅｓｔｙ）　：２−ティング装置で前記錠剤Ｉ 上に噴霧した。仕上がりの錠剤重量ｌｌＯ■９が得られた。

静脈投与用溶液 １■ｌ当たり活性化合物４■９を含有する静脈用の非経口製剤を下記成分から調 製した。

実施例２の化合物　４ｇ 滅菌水を加えて最終容量を１０００ｇ７とする。

活性化合物を水中に溶解して最終容量１０１００Ｏにした。

この溶液を０．２２＊■フイルターに通して濾過し、αちに１０ｍ１滅菌アンプ ル中に分配した。各アンプルを封じた。

カプセル剤 活性化合物３０厘９を含有するカプセル剤を下記成分から調製した。

実施例１の化合物　３００ｇ ラクトース　７００ｇ 微結晶性セルロース　４０ｇ 低置低置上ドロキシプロピルセルロース　６２９りん酸水素ジナトリウム　２ｇ 精製水　十分量 活性化合物を上記の乾燥各成分と混合し、りん酸水素ジナトリウムの溶液で顆粒 状にした。湿った団塊を押出機に通して押出し、球状にしついで流動床乾燥機中 で乾燥した。

前記の各ペレット５００ｇをまず流動床コーテイング機を用いて、水７５０ｇ中 に溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロース３０９の溶液でコーティングし た。乾燥後、これらのペレットを下記の第２コーテイング剤でコーティングした 。

コーティング溶液： ヒドロキシプロピルメチル セルロースフタレート　７０゜ セチルアルコール　４ｇ アセトン　２００９ エタノール　６００す 仕上がりのコーティングペレットをカプセル剤中に充填した。

層剤 溶接操作を用いて層剤を下記成分から調製した。各層剤は活性化合物４０すを含 有した。

実施例１の化合物　４ｇ ウィテブソル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）ＩＩ−１５１８０ｖ活性化合物を４１’Ｃで ウィテプソルＨ−１５とともに均一に混合した。融解した団塊をあらかじめ製作 された坐剤パッケージ中に容量充填して正味重量１．８４９を得た。冷却後、こ れらのパッケージをヒートシールした。各層剤は活性化合物４０ｍｇを含有した 。

先良ヱ五ｊ１ 生物学的利用能 試験用の種の選択 ２種の相異なる動物種ラットおよびイヌでの試験による結果は、同一化合物につ いて測定した生物学的利用能レベルに関して異なる。本発明者等はラットの方が 生物学的利用能試験に対してより適切な種であると信じている。それは本発明者 等の信するところによれば、肝臓代謝が生物学的利用能に最も支配的な影響力を 有しており、かつこの種の型の化合物についてのヒトの場合の肝臓代謝様式が雄 ラットの場合と極めて類似している（雌ラットおよびイヌの場合よりも遥かに類 似性が商い）ためである。さらに、雄ラットの場合の生物学的利用能の試験結果 はイヌの場合の試験結果と比べてより広い広がり（ａｐｒｅｎｄ）をもたらす傾 向がある。従って、雄ラットモデルは種々の化合物間の生物学的利用能に関して より明確な差異をもたらす。別の観点から云えば、雄ラットで試験した生物学的 利用能は同一化合物をイヌに用いて得た試験結果と比較して、種々の供試化合物 間の相対的差真に対してより優れた評価を与えるものと期待されうる。

生物学的利用能の評価 生物学的利用能はラットまたはイヌの場合の十二指腸内（１ｄ）投与および静脈 内（ｉｖ）投与による血漿濃度上面積（ＡＵＣ）曲線間の比率を計算することに よって評価される。

治療上適切な低投与量を使用した。該手法は生物学的利用能評価に有効であると 科学的に認められている（例えば腸、　Ｒｏｗｌａｎｄ　ａｎｄ　Ｔ、Ｎ、Ｔｏ ｚｅｒ、Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎ−ｅｔｉｃｓ、２ｎｄ　ｅ ｄ、、Ｌｅａ　＆　Ｆｅｂｉｇｅｒ、Ｌｏｎｄｏｎ　１９８９．　ｐ４２参照） 。ラットおよびイヌの両者について得たデータは後記表３に示すとおりである。

粗スクリーニングモデル 前記の生物学的利用能モデルは時間および労力の点で問題がありかつ多数の血漿 分析を必要とするので、酸分泌抑制の相対的効力を基準とする粗スクリーニング モデルもまた使用されている（例えばＡ、Ｇｏｔｈ、ｌｌｅｄｉｃａｌＰｈａｒ ｍａｃｏｌｏｇｙ、７ｔｈ　ｅｄｌ　Ｃ，Ｖ、　璽ｏｓｂｙ　Ｃｏｍｐａｎｙ、 ５ａｉｎｔＬｏｕｉｓ　１９７４．　ｐ１９参照）。すなわち、静脈内投与での ＥＤ、。

と十二指腸内投与でのＥＤ、、との間の比率（後記表３において“生物学的利用 能”と称されている）を計算した。

またこれらのデータは表３に示すとおりである。

効力 酸分泌抑制の効力は雄ラットおよびイヌで静脈内および十二指腸内の両投部にお いて測定した。本発明タイプの化合物に対するヒトの場合における所定化合物の 効力の動物試験データに関連して、ヒトの場合の効力は雄ラットで測定されるレ ベルとイヌで測定されるレベルとの間にあるレベルに相当するであろうと思われ る。これら２種の動物種から得た効力のデータは後記表３に示すとおりである。

生物試験 意識のある雄ラットにおける胃酸分泌抑制スプラークーダウレイ（Ｓｐｒａｑｕ ｅ−Ｄａｗｌｅｙ）種の雄ラットを使用した。それらはそれぞれ両膝分泌物を集 めるためおよび供試物質を投与するために、胃（管腔）および十二指腸上丘部中 にカニユーレ挿入されたろう管を具備した。手術後の１４日間の回復期間を経て から試験を開始した。

分泌試験前に、各動物は２０時間水以外の食物を絶った。

胃カニユーレを介して胃を繰返し洗浄し次にリンゲル−グルコース６■！を皮下 投与した。ペンタガストリンおよびカルバコール（それぞれ毎時２０ｎ■ｏｌ／ ｋｇおよび１１０ｒｖｏｊ／＆ｇ）の３．５時間（１，２■ｌ／時、皮下投与） にわたる注入で酸分泌を刺激し、その間に両膝分泌物を３０分分画毎で集めた。

刺激開始後９０分経過後に供試物質またはビヒクルをｌ　ｍｌｌ　ｋｇの容量で ｉｖまたはｉｄ投与した。胃液試料をＮａＯＨ１０，１モル／ｌで滴定してｐＨ ７，０にし、酸排出量を滴定剤の容量および濃度の生成物として計算した。それ 以上の計算はラット４〜５匹の群平均応答に基づいた。供試物質またはビヒクル 投与後の期間中における酸排出量を分画応答として表示し、その際投与前３０分 間の酸排出量を１．０に設定した。抑制％は供試化合物およびビヒクルにより引 き出された各分画応答より計算した。ＥＤ、、値は対数用量−反応曲線のグラフ 補間法から得るか、または全ての用量−反応曲線について同様の傾きを想定する 単一用量の各実験から評価した。生物学的利用能の評価は、ＥＤ＠＠　ｉｖ／Ｅ ＤＢ＠　ｉｄの比率を計算することにより得た。

報告された結果は薬物／ビヒクル投与後の２時間にわたる胃酸分泌に基づいてい る。

雄ラットでの生物学的利用能 スブラークーダウレイ種の成体の雄ラットを使用した。

実験前の１日に、全ラットを麻酔下での左頚動脈のカニユーレ挿入により準備し た。静脈内実験に用いるラットにもまた頚静脈中にカニユーレ挿入した（参考文 献、ＶＰｏｐｏｖｉｃ　ａｎｄ　Ｐ　Ｐｏｐｏｖｉｃ、　Ｊ　Ａｐｐｌ　Ｐｈｙ ｓｉｏｌ　１９６０；　１５゜７２７〜７２８）。十二指腸内実験に用いるラッ トにもまた十二指腸上丘部中にカニユーレ挿入した。各カニユーレは首筋におい て体外中に出されていた。ラットは手術後個別に収容し、水以外の食物を絶って から供試物質を投与された。同一用量（４＠ｍｏｂ／　ｈａ）を巨丸剤（ｂｏｌ ｕｓ）として約１分間ｉｖおよびｉｄ投与した（　２　ｍｌｌ　ｈａ）。

上記投与後４時間までの間隔で血液試料（０，１〜０．４ｇ）を頚動脈から繰り 返し採取した。これらの試料は供試化合物の分析まで、できるだけ速く凍結した 。

血液濃度下の面積対時間の曲線、ＡＵＣを線形台形方式により決定し、次に最後 に測定した血液濃度を終端相の放出速度定数で割ることにより無限大に合わせて 外挿した。十二指腸投与による全身系生物学的利用能（Ｆ％）は下記のようにし て計算された。

意識のあるイヌにおける胃酸分泌抑制および生物学的利用能 両性のバリヤー（■訂ｒｉｅｒ）イヌを使用した。それらは供試化合物またはビ ヒクル投与用の十二指腸ろう管および両膝分泌物収集用のカニユーレ挿入された 消化器官ろう管を具備した。

分泌試験前に各動物は水を自由に摂取できるが、約１８時間絶食させた。個々の 最大分泌応答の約８０％をもたらす用量でヒスタミンジ塩酸塩（１２ｍ１／時） を４時間注入することにより胃酸分泌を刺激し、胃液を連続的な３０分分画毎で 集めた。供試物質またはビヒクルはヒスタミン注入開始後１時間口に、体重１＆ ｇ当たりＱ、　５ｍｌの容量でｉｄまたはｉｖ投与した。胃液試料の酸性度はｐ ａｙ、　Ｏへの滴定により測定し、その酸排出量を計算した。供試物質またはビ ヒクル投与後の収集期間中の酸排出量は分画応答として表示し、その際投与前の 分画中の酸排出量を１．０に設定した。抑制％は供試化合物およびビヒクルによ り引き出された各分画応答より計算した。ＥＤ、、値は対数用量−反応曲線のグ ラフ補間法から得るか、または全供試化合物についての用量−反応曲線の同−傾 きを想定した単一用量の各実験から評価した。報告された全結果は投与後２時間 口の酸排出量に基づいている。

上記投与後３時間までの間隔で、血漿中の供試化合物濃度分析用の血液試料を採 取した。収集後３０分以内に血漿を分離しついで凍結した。無限時間に合わせて 外挿されたＡＵＣ（血漿濃度上面積一時間曲線）は、線形台形方式により計算し た。ｉｄ投与後の全身系生物学的利用能（Ｆ％）はｔｏｏｘ　（ＡＵＣｌｄ／＾ ＵＣ＋ｖ）として計算された。

化学安定性 種々の本発明化合物の化学安定性を緩衝水溶液中種々のｐＨ値で３７℃において 低濃度で動力学的に追跡した。後記表３の結果はｐＨ７での半減期（ｔ’八）、 すなわち厚化合物の半分量が未変化のままである時間を示している。

生物試験および安定性試験の結果 表３には本発明化合物および表３中で標準物質と称されている従来技術の構造的 に極めて類似している化合物すなわちＥＰ第２０８．４５２号の範囲内にある５ −フルオロ−２−（［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフ ィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールについて入手されつる試験データの要約が 示されている。表から知ることができるように、本発明化合物は高い生物学的利 においてＥＤＩ＠　ｉｖ＝　１．３ｓｍｏｌＩｋｇ、ＥＤ＠＊　ｉｄ＝　２．６ ｓｍｏＵｋａ）および高い化学安定性（ｔ’八へ３０時間）を有する。本発明化 合物の生物学的利用能は標準化合物の場合と比較して、遥かに高い値（９７％対 ４７％）を有する。しかし効力および安定性は標準化合物の方が高い（標準化合 物の場合にはＥＤ＠＠　ｉｖ＝　０．８５＊ｗｏ＃／＆ｇ、ＥＤｓｅ　ｉｄ＝　 １．１５ｐ＊ｏｌ／ｋａおよびｔＩ八へ５８時間）。

国際調査報告 国際調査報告 ＰＣＴ／ＳＥ　８９１００７４１ 麺−＆１１１１ｍｌ−−−−軸−−−−−伽−ｍｍｍ　−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）５−クロロ−２−〔〔（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕ス ルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物Ｉ）およびその生珪学的に許 容しうる塩並びにその光学鏡像異性体。 ２）ナトリウム塩の形態である請求項１記載の化合物。 ３）マグネシウム塩の形態である請求項１記載の化合物。 ４）活性成分として請求項１記載の化合物を含有する医薬組成物。 ５）治療に使用する請求項１記載の化合物。 ６）ヒトを含む哺乳動物の胃酸分泌を抑制するための請求項１記載の化合物。 ７）ヒトを含む哺乳動物の胃腸炎症性疾患治療用の請求項１記載の化合物。 ８）ヒトを含む哺乳動物の胃酸分泌抑制用医薬の製造における請求項１記載の化 合物の使用。 ９）ヒトを含む哺乳動物の胃腸炎症性疾患治療用の医薬製造における請求項１記 載の化合物の使用。 １０）請求項１記載の化合物の製造において、５−クロロ−２−〔〔（３，４− ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ペンズイミダゾールを酸 化して請求項１記載の化合物を得、次に所望によりそれを塩にまたは純粋な光学 異性体に変換することからなる上記の製造方法。 １１）５−クロロ−２−〔〔（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕 チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール。