JPS635077A - 生理学的に認容性の錯化合物、その製法及びこれを含有する放射線診断及び放射線治療用薬剤 - Google Patents

生理学的に認容性の錯化合物、その製法及びこれを含有する放射線診断及び放射線治療用薬剤

Info

Publication number
JPS635077A
JPS635077A JP62151566A JP15156687A JPS635077A JP S635077 A JPS635077 A JP S635077A JP 62151566 A JP62151566 A JP 62151566A JP 15156687 A JP15156687 A JP 15156687A JP S635077 A JPS635077 A JP S635077A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
bis
hydrogen atom
aminomethyl
carboxymethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP62151566A
Other languages
English (en)
Inventor
ハインツ・グリース
フランツ−ヨーゼフ・レネケ
ハンス−ヨアヒム・ヴアインマン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of JPS635077A publication Critical patent/JPS635077A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
    • C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table without C-Metal linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規の錯化剤、錯体及び錯塩その製法及びこ
れを含有する放射線診断及び放射線治療のための薬剤に
関するものである。
従来の技術 錯体もしくはその塩は医学においてすつと以前から、す
なわち例えば難浴性のイオン（例えば鉄）の投与のため
の助剤として及びｌ金属又はその放射性同位元素の誤っ
た服用における解毒のための解毒剤（この場合にはカル
シウム−又は亜鉛錯体を優先する）として利用されてい
る。
欧州特許機構（ＢＰ）第７１５６４号明細書、欧州特許
機構（ｇｐ　）第１３０９３４号明細書及び西ドイツ国
特許公開公報（ＤＥ−Ｏ８）第３４０１０５２号明ｍ曹
には新たに錯体及び錯塩が診断薬として、主にＮＭＲ−
診断薬として提案てれている。
従来公知の全ての錯体及びその塩は、その臨床的使用の
際に結合及び／又は安定の相容性及び／又は選択性に関
する間組を、生じる。錯化剤から０導される生成物をよ
り多く投与すべきであれはある程、これらの間ｍはより
著しくなる。
例えば金属中毒の治療では今日得られる化合物の不十分
な腎臓認容性並びに生体に盛装なイオンを結合妊せるそ
の傾向がその使用を制限する。
従来は非経口的に投与すべきレントゲン造影剤の成分と
してそれ自体それだけで有用なｌい元素の使用はこのよ
うな化合物の不十分な認容性のだめに挫折した。核スｔ
ン断層撮影のために従来提案された又は試験された常磁
性の、造影強化物質では有効量と動物実験における中毒
量の間の間隔は比較的狭く、かつ／又はそれは僅かな臓
器特異性及び／又は安定性及び／又は造影強化作用を示
す。
発明が解決しようとする問題点 従って、多様の目的のためＫ、殊により良好な認容性で
あるが、同様に安定した、良好に可溶性の、かつ十分に
選択性の錯化合物への要求が生じる。
問題点を解決するための手段 ところで、錯形成性酸の陰イオン及び原子番号２１〜２
９．６１．６２．３８．３９．４２〜４４．４９．５７
〜７０又は７７の元素の中心イオン及び場合により無機
及び／又は有機塩基又はアミノ酸の１種又は数種の生理
学的に認容性の陽イオンから成る錯化合物が意外にも、
ＮＭＲ、レントゲン、超音波−又は放射縁−診断及び放
射線治療で使用するのに適轟である薬剤の製造に好適で
あることが判明した。
これは−形式Ｉ： 〔式中Ｘは基−ＣＯＯＹ及びＰＯ３Ｉ（Ｙを表わし、こ
の際Ｙは水素原子、金属イオン当量及び／又は無機又は
有機塩基又はアミノ酸の生理学的に認容又はＣ００Ｒ１
２−基を表わし、この際Ｒ６は、１〜５個のヒドロキシ
基で置換されていてよい１６個までのＣ−原子を有する
飽和、不飽和、直鎖又は分枝鎖又は環状の炭化水素基又
は１個又は数個のＣ１＜、−ジアルキルアミノ基により
又は１個又は数個の０１＜６−アルコキシ基により置換
されていてよいアリール基又はアルアルキル基を表わし
　Ｒ７は水素原子、１〜５個のヒドロキシ基で置換され
ていてよい１６個までのＣ−原子を有する飽和、不飽和
、直鎖又は分枝鎖又は環状の炭化水素基を表わし、又は
Ｒ６及びＲ７は一緒に、１個又は数個のＣ工〜Ｃ５−ア
ルキル−１Ｃ１り５−ヒドロキシ−アルキル−１１個の
ヒドロキシル化された又はｃｌ−Ｃ５−アルコキシル化
されていてよいＣ２＜６−アシル−、ヒドロキシ−、カ
ルバモイル−、カルバモイル−基汲工へ置換色へｔヘヘ
ユヘ怨孤入４木怨租へｃ　１−ｃ　、−アルキル−、カ
ルバモイル−Ｎ素が１個又は２個の０１＜６−アルキル
基（これは１個の酸素原子を有する環を生成することも
できる）により置換されたカルバモイル−１又は１個の
Ｃ１＜５−アシルアミノ−又はアルキルアシルアミノ基
により置換され、もう１個の窒素−１酸Ｒ１２は１６個
までのＣ−原子を有する飽和、不飽和、直鎖又は分枝鎖
又は環状の炭化水素基又表わし、この際Ｂは巨大分子基
を表わし、Ｒ１は水素原子又はＣＨ２Ｘ−基を表わし、
Ｒ２及びＲ３は（ＣＨ２）Ｉｎ−基を表わし、この際ｍ
は０又は１１！−表わし、この場合にはＲ４及びＲ６は
同時にそれぞれ水素原子を表わし、Ｒ′及びＲ５はＣＨ
２−ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−基を表わし、この際ｍはＯ又
は１を表わし　Ｒ８は水素原子又はＲ９を表わしこの際
Ｒ９はイミノ−、フェニレンオキシ−、フェニレンイミ
ノ−、アミド−、エステル基、酸素−１硫黄−及び／又
は窒素一原子を含有していてよく、ヒドロキシ−、メル
カプト−、イミノ−及び／又はアミノ基により置換され
ていてよい直鎖又は分枝鎖、飽和又は不飽和の、末端位
に１個の官能基又はこれを介して結合した１個の巨大分
子Ｂを有するＣ１〜Ｃ２０−アルキレン基を表わし、こ
の場合にはＲ２及びＲ３は同時にそれぞれ水素原子を表
わし、この際ｖ２がＣ０Ｂ−基を衣わす場合には、Ｒ８
は水素原子を表わし、かつＸが基ＰＯ３ＨＹを衣わす場
合にはｙｌ及びｖ２は同様にＰＯ，ＨＹを表わすことが
条件である〕によって記載される。
生理学的に認容性の錯塩の中心イオンを生成する前記の
原子番号の元素は、本発明による診断剤の所望の使用目
的のために勿論放射性であっても良い。
本発明による薬剤がＮ’ＭＲ−診断法での使用に決めら
れている場合には（欧州特許機構特許６願（Ｅｕｒｏｐ
ｉｉｓｃｈｅ　Ｐａｚｅｎｚａｎｍｅｌｄｕｎｇ　）第
７１５６４号明細書参照）、錯塩の中心イオンは常磁性
でなければならない。これは特に原字番号２１〜２９．
４２．４４及び５７〜７０の元素の２−及び３価のイオ
ンである。適当なイオンは例えばクロム（１）−、マン
ガン（Ｉｆ）−１鉄（１）−１鉄（■）−、コバルト（
■）−、ニッケル（■）−１銅（Ｉｌ）−、ゾラセオジ
ム（Ｉ）−、ネオシム（１）−、サマリウム（１）−及
びイテルビウム（１）−イオンである。その極めて強い
磁気モーメントのために、がトリニウム（１）−、テル
ビウム（１）−、ジスプロシウム（１）−、ホルミウム
（１）−１エルビウム（１）−及び鉄（Ｉ）−イオンが
特に有利である。
本発明による薬剤がレントゲン−診断法での使用に決め
られている場合には、レントデン線の十分な吸収を達成
するために、中心イオンはより高い原子番号の元素から
誘導されなければならない。この目的のために、原子番
号５７及び７０の間の元素の中心イオンを有する生理学
的に認容性の錯塩を含有する診断剤が適当であることが
判明した：これは例えばランタン（１）−イオン及びラ
ンタンド系列の前記のイオンである。
ＮＭＲ−診断法での使用に決められている本発明による
薬剤並びにレントデンー診断法での使用に訣ぬられてい
るそれも超音波−診断法での使用に適当である。
核医学診断法及び治療での本発明による薬剤の使用のた
めには、中心イオンは放射性でなければならない。例え
は銅、コバルト、ガリウム、デルマニウム、イトリクム
、ストロンチウム、インジウム、イテルビクム、がドリ
ニクム、サマリクム、イリジウム及び特にテクネチウム
（Ｔｃ−９９，ｍ）の元素の放射性同位元素が適当であ
る。
アルヤル置換基Ｒ６、Ｒ７及びＲ１２としては、１６個
までのＣ−原子を有する飽和、不飽和、直鎖又は分枝鎖
又は環状の炭化水素、殊に１〜１０個のＣ−原子を有す
る飽和炭化水素、特に１〜５個のＣ−原子を有する飽和
炭化水素がこれに該当し、これはＲ６及びＲ７の場合に
は、場合により１〜５、殊に２〜４個のヒドロキシ基に
より置換されている。例えば次のものが挙げられる：メ
チルー、エチル−、ゾロビル−、イソプロぎルー、ジチ
ル−、イソブチル−、ペンチル−、シクロペンチル−、
シクロヘキシル−、プロペニル−基。
適当なヒドロキシアルキル基としては例えば次のものが
挙げられる：２−ヒドロキシプロピルー１６−ヒドロキ
シプロｔルー、１−（ヒドロキシメチル）−エチル−１
２＊３−ジヒド。
キシゾロビル−、トリス−（ヒドロキシメチル）−メチ
ル−１２，３−ジヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルプ
ロざルー、２，３．４．５．６−ペンタヒドロキシヘキ
シル及び殊に２−ヒドロキシエチル−１２−ヒドロキシ
−１−（ヒドロキシメチル）−エチル−１２，３−ジヒ
ドロキシゾロビル−及び２，３．４−）リヒドロキシブ
チルー基。
Ｒ７が水素原子を表わす場合には、Ｒ３は場合により１
個又は数個のＣ１＜６−ジアルキルアミノ−により又は
１個又は数個のｃ　１−ｃ　６−アルコキシ基によりｆ
ｌｉｔ換されたアリール−又はアルアルキル基、例えば
フェニル−又はベンジル基を表わすこともできる。
アミド−窒素を包含してＲ６及びＲ７により生成される
複素環系５−又は６−員環は、飽和、不飽和及び／又は
置換されていてよく、場合により１個の窒素−１酸素−
１硫黄原子又は１個のカルボニル基を含有する。
複素環は１個のヒドロキシ−１１個の０１＜６−アルキ
ル基、例えばメチル−、エチル−、プロピル−、イソプ
ロピル−、ブチル基、１個のｃ　ｌ＜５−ヒドロキシア
ルキル基、例えばヒドロキシメチル−、ヒドロキシエチ
ル基により、又は場合により１個のヒドロキシ−又は０
１〜Ｃ６−アルコキシ基、例えばメトキシ−、エトキシ
基により置換されていてよい１個のＣ，−Ｃ６−アシル
基、例えばアセチル−、プロぎオニル基により置換され
ていてよい。
他の置換基としてはカルバモイル基が挙げられ、これは
直接又は１個のＣ１−Ｃ，−アルキレン基、例えばメチ
レン−、エチレン−、プロざレン基により分離されて複
素環に結合していて、かつ場合により１個又は２個のＣ
１−Ｃ、−アルキル基、例えばメチル−、エチル−、ゾ
ロｔルー、イソプロぎル基（これは場合により１個の塊
、例えばざロリジンー又はぎベリジン−環を生成する）
により窒素で置換されている。カルバモイル−窒素はそ
ルホリンー環の成分であってもよい。
複素環に付く他の可能な置換基としては、場合によりＣ
１−Ｃ、−アルキル化又はＣ１−Ｃ，−アシル化された
、−級又は二級アミノ基、例えばメチル−、エチル−、
アセチル−、プロピオニル−アミノ基が挙げられる。
適轟な複素環としては例えば次のものが挙げられる：ぎ
ロリジニルー、ぎペリジルー、ビラゾリゾニルー、ぎロ
リニルー、ピラゾリニル−、ピペラジニル−、モルホリ
ニル−、イミダゾリジニル−、オキデゾリジニルー、チ
アゾリジニル−環。
Ｒ９中に含有されるアルキレン基は、直鎖、分枝鎖、環
状、脂肪族、芳香族又はアリール脂肪族であってよく、
かつ２０個までの炭素原子を有する。直鎖のモノ−〜へ
キサメチレン基並びに０１＜４−アルキレンフェニル基
が有利である。
アルキレン基が１個のフェノキシ基を含有する場合には
、これは有利に一般式Ｉの化合物の基礎骨格の−ＣＨ−
基に１個のメチレン基を介してｐ−位で結合している。
Ｒ９−アルキレン基の末端に存在する有利な官能基は、
例えばベンジルエステル−、エチルエステル−１ｔ−ブ
チルエステル−、アミノ−１Ｃ１−Ｃ，−アルキルアミ
ノ−、アミノカルボニル−、ヒドラジノ−、ヒドラジノ
カルボニル−、マレイミド−、メタクリルアミ、ドー、
メタクリロイルヒドラジノカルボニル−、マレイミダミ
ドカルボニル−、ハロゲノ−、メルヵ７’ト−、ヒドラ
ジノトリメチレンヒドラジノカルボニル−、アミノジメ
チレンアミドカルボニル−、ブロムカルボニル−、フェ
ニレンジアゾニクムー、インチオシアネート−、セミカ
ルバジド−、チオセミカルバジド−基である。
明確にするために若干の選抜したＲ１−置換基を次に挙
けるニ −ＣＨ２−Ｃ，！（、−０（ＣＨ２）５Ｃｏ２ＣＨ，Ｃ
，Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ，Ｈ４−０−ＣＨ２−Ｃｏ２ＣＨ
２Ｃ，Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ，Ｈじ０（ＣＨ２）５Ｃｏ反
ＨＮＨ２、−ＣＨ２−ＣｑＨ４−ＣＯＮＨＦＪＨノ＼／
　、　−ＣＨ２−Ｃ，５Ｈ，−０（四２）４−８Ｈｓ−
ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−０（ＣＨ２）３ＮＨＮＨ２、リ −ＣＨ２−Ｃ，Ｈ，−０（ＣＨ２）、Ｃ０ＮＨＮＨ−（
ＣＨ２）ｎ−ドＨＮＥ（２、−ＣＨ２−ＮＨＮＨ２、−
ＣＨ２−３Ｈ，−ＣＨ２ＣＯＮＨＮＨ２、−（ＣＨ２）
３ＳＨ、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−０−ＣＨ２ＣＯＢｒ　。
−Ｃ，５Ｈ４ＮＨＣＯＣＨ２Ｂｒ　、　−ＣＨ２−Ｃ，
５Ｈ４−ＯＣＨ２−Ｃ−ＮＨ−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−
ＣＨ２−Ｃ６Ｊ−ＮＨ２、−Ｃ６Ｈ４−Ｎ２、−Ｃ６Ｈ
４ＮＨＣ８。
−ＮＨＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨＯ２−ＮＨ−ＮＨ２
、−ＣＨ２−Ｃ，Ｈ４−０−ＯＨ２−Ｃ−ＮＨ−（ＣＨ
２）１０−Ｃ−ＮＨＮＨ２、ｌ −ＣＨ２−Ｃ，Ｈ，−０−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−
ＮＨ（ＣＨ２）、。−Ｃ−囲器２、−０ＣＨ２−Ｃ−Ｎ
−ＣＨ２−（Ｃ’ＨＯＨ）４−ＣＨ２０Ｈ１−ＣＨ２−
０−（ＣＨ２）４−８Ｈ，−ＣＨ２−０−（ＣＨ２）３
−ＮＨＮＨ２、−ＣＨ２−０−ＣＨ２−Ｃ−ＮＨ−ＮＨ
２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、全てのア
ジド水ｔ２＋に子が中心イオンによって鐙ｍされていな
い契合には、１個、数個又は全ての残留水素原子は、無
機及び／又は有機塩基又はアミノ酸の生理学的に認容性
の陽イオンによって所望の場合には代えることができる
。逼轟な無機陽イオンは例えばリチウムイオン、カリウ
ムイオン、カルシウムイオン及び％にナトリウムイオン
である。有機塩基Ｑ通癌な陽イオンは殊に一級、二級又
は三級アミンのもの、例えばエタノールアミン、ジェタ
ノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルグルカミン及び特にＮ−メチルグルカミンである。
アミノ酸の過当な陽イオンは例えばリジン、アしていて
もよく、それ（ついては、それが検青ホルモン、デキス
ト２）、多糖類、ボリセロン（Ｐｏｌｙｃｈｅｌｏｎｅ
）、とドロキシエチル澱粉、ポリエチレングリコール、
デスフェリオックスアミン（Ｄｅｓｆｅｒｒｉｏｘａｓ
ｉｎｅ）、プレオマイシン、インシュリン、プロスタグ
ランジン、ステロイドホルモン、アミノ糊、アミノ酸、
ペプチド、例えばポリリジン、蛋白質（例えば免疫グロ
ブリン及びモノクロナール抗体）又は脂質（リポゾーム
の形で同様に）である。アルブミン、例えばヒト血γ〃
アルブミン、抗体、例えば腫瘍と結合し′ｆｃ抗原に対
して％異的なモノクローナル抗体又はアンチミオシン（
Ａｎｚｉｍｙｏｓｉｎ）との複合体（Ｋｏｎｊ　ｕｇａ
ｔｅ）を特に強調することができる。生体分子の代シに
通機な合成ポリマー、例えばポリエチレンイミンを結合
することもできる。これから生成される診断剤は例えば
補瘍及び梗塞−診断法での使用に適当である。複合のた
めのモノクローナル抗体としては、特に主に細胞膜位置
の抗原に照準されているものがこれに該当する。そのよ
うなものとしては例えばＩ＄　瘍発成のためのモノクロ
ーナル抗体もしくはその断片（Ｆ（ａｂ）２）が通幽で
ろｐｌそれは例えば発ガンＦＣ１１（ＣＥＡ）　、ヒト
数毛任脈刺激ホルモン（β−ｈＣＧ　）又は他の種湯位
置の抗原、例えば糖蛋白質に照準されている。特に同様
にアンチ−ミオシン−アンチ−インスリン−及びアンチ
−フィブリン−抗体が過当である。
肝ＦＡ侯食のためにもしくは橿瘍診断法の之めに例えば
リポソームとの該合体又は包接化合物が適癲である（こ
れは例えば単ノー状又は泡層状のホスファチジルコリン
−コレステロール−小胞として使用されるン。
複合体生成は、錯形成性酸のカルボキシル基を介してか
又は置換基Ｒ９のＣ１〜Ｃ２ｏ−アルキレン基の末端に
存在する、詳しく前記したような官能基を介して行なわ
れる。錯形成性酸と巨大分子との複合体生成の際には数
個の酸残基ｔこれと結合させることができる。この場せ
には各錯形成性酸残基は中心イオンを有することができ
る。
所望の巨大分子への績８は、自体公知の方法によシ）例
えばＲｅｖ、　ｒｏｕｍ、　Ｍｏｒｐｈｏｌ、　Ｅｍｂ
ｒｙｏｌ。
Ｐｈｙｓｉｏｌ、　、ＰｈｙｓｉｏＬｏｇｉｅ　ｉ　９
８１年、１８巻、２４１頁及びＪ、　Ｐｈａｎｍ、　Ｓ
ｃｉ、　６８巻７９（１９７９年）に記載されている方
法によシ、例えＦｉｌｉ大分子の求核基、例えばアミノ
−、フェノール−、スルフヒドリル−、アルデヒド−又
はイミダゾール−基と錯化剤の活性化誘導体との反応に
より同様に行なわれる。活性化誘導体としては例えば−
無水物（Ｍｏｎｏａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、酸クロリド、
酸ヒドラジド、混合無水物（例えばＧ、Ｅ、　Ｋｒｅｊ
　ｃａｒｅｋ及びに、Ｌ、　Ｔｕｃｋｅｒ著、Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ
、　ｉ　９７７年、５８１参照）、活性化エステル、ニ
トレン又はインチオシアネートがこれに該轟する。逆に
活性化巨大分子を錯形成性酸と反応させることも可能で
ある。蛋白質との複合のために、例えばＣ，Ｈ，Ｎ２、
Ｃ，Ｈ４ＮＨＣＯＣＨ２、Ｃ，Ｈ４ＮＨＣ３又はＣ６Ｈ
４０ＣＨ２ＣＯ構漬のｆ！Ｌ換基も使用される。
本発明による一形成ＩＣ／）転化合物の製造は、自体公
知の方法で一形成ＩＩ： Ｈ２Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−ＮＨ２（Ｕ）〔
式中Ｒ２及びＲ３は（ＣＨ２）−基２表わし、こｍ の際ｍは０又は１を表わし、この場合Ｒ４１及びＲ５１
は同時にそれぞれ水素原子を表わし、Ｒ４′の際Ｒ８／
は水素原子又はＲ９１を表わし、こＶ際Ｒ９１は場合に
よｐイミノ−、フェニレンオキシ−、フェニレンイミノ
−、アミド−エステル基、酸素−１硫黄−及び／又は窒
素一原子を有し、場合によりヒドロキシ−、メルカプト
−、イミノ−及び／又はアミノ基により置換され之直鎖
、分枝鎖、飽和又は不飽和の　Ｒ９において含有する官
能基に変えられ埼る基？末端に有するＣユ〜Ｃ２゜−ア
ルキレン基を表わす〕のアミンをａ）亜燐酸／ホルムア
ルデヒド又はｂ）化合物 ＨａｌＣＨ２ＣＯＯＲ１°　〔式中Ｈａｌは塩素原子、
臭素原子又は沃素原子を衣わしかつＨＩＬＩは水素原子
又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす〕
を用いて塩基の存在でアルキル化させ、引続き場合によ
シ存在するアルキル基Ｒ１０を鍼化によシ離脱させ、か
つ所望の場合にはそうして得られる酢酸ｍ挨化合物を、
化合物１．１ｖ又はＶ： 〔式中ＲＩＩは水素原子又はＣＨ２Ｃ００Ｈ−基を表わ
し、Ｂｌｌはｃ１％　ｃ、−アルキル基を表わし、Ａ及
びＺは一緒に散票原子を表わすか又はＡはヒドロキシ基
を表わしかつ２は基０Ｒ１１を表わす〕を介して一形式
ｖＩ： のアミンと反応させ、場合によシなお存在するエステル
ＩＩｓを鎗化し、もしくは−形式１ａのビス無水物をア
ルコールＲ１２０Ｈと反応させ、そうして得られる一般
式Ｉ〔式中Ｙは水素原子を表わす〕の酸を所望の場合に
は ａ）自体公知の方法で、原子番号２１〜２９．３１．３
２．３８．６９．４２〜４４．４９又は５７〜７０又は
７７の元素の少なくとも１１重の金属酸化物又は金属塩
と反応させ、引研き、Ｐｆｒ望の場合には、存在するア
ジド水素原子を無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸の
陽イオンによって置換し、又は ｂ）自体公知の方法で、原子番号２１〜２９．６１、３
２、３８、６９．４２〜４４．４９．５７〜７０又は７
７の元素の少なくとも１袖の金属酸化物又は金属塩と反
応させ、引続きそうして傅られる金Ｓ！ｌｆ＃−を自体
公知の方法で、Ｒ９′で含有する官能基を介してもしく
はＶ２で含有するＣＯ−基で巨大分子に結合させ、かつ
所望の場合には、存在するアジド水素原子を無機及び／
又は有機塩基又はアミノ酸の耐イオンによって置換し、
又は ｃ）　　自体公知の方法で、Ｒ９′に含有する官能基を
介してもしくはｖ２で含有するＣＯ−５で巨大分子に結
合させ、かつ引続き自体公知■方法で、原子番号２１〜
２９．６１．３２．３８．３９．４２〜４４．４９．５
７〜７０又は７７の元素の少なくとも１イ１の金ｐＡ酸
化物又は金属塩と反応させ、かつ引続き、ｐＩＴ望の′
＠会には、存在するアジド水素原子を無機及び／又は有
機塩基又はアミノ酸の場イオンによって置換することに
よって行なわれる。
エダクト（Ｅｄｕｋｔｅ）としての役目をする一合によ
ｐ置換された６、４−ジアミノ−１２，５−ビス−（ア
ミンメチル）−ピロリジン−１３，５−ジアミノ−及び
２，６−ビス（アミノメチル）−ピペリジンは、−形式
ＩＩ：〔式中Ｂ２　、Ｈ３、Ｒ４’及びＲ５１は前記の
ものである〕のアミンである。これは文献に公知である
（Ｊ。
Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、　５８巻１０３８頁（１９６９
年）かもしくは自体公知の方法で、例えば触媒としてロ
ゾウムン木炭又はニジムラ（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ）　−
触媒（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　
ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ、　４巻
／１ｃ、２５６頁、ＧｅＯｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒ
ｌａｇ、　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　
ｌ　９８Ｑ、Ｆ。
Ｚｙｍａｌｋｏｗｓｋｙ、Ｋａｔａｌｙｔｉｓｃｈｅ　
　Ｈｙｄｒｉｅｒｕｎｇ。
Ｆｅｒｄｉｎａｎｄ　Ｅｎｋｅ−Ｖｅｒｔａｇ　Ｓｔｕ
ｔｔｇａｒｔ　１９６５　）を用いる触媒水＊　’ｅｔ
ｓ加によシ、相応する芳香族前駆体から（Ｒｏｅ、　ｄ
ｏ　Ｔｒａｖａｅｅ　ｄｅ　Ｃｈｉｍ、　ｄｅｓＰａｙ
ｓ−Ｅａｓ　７２５６９　（１９５３）、Ａｎｎ　、　
Ｃｈ　ｅｍ。
５３７（１９７８）、Ｊ−Ｐｈａｒｍ、　　８０Ｃ１Ｊ
ａｐａｎ７９巻５４９（１９５９）侍られる。
それぞれ所望のＲ”−１ｆ侯基を有するアミンを同様の
方法で、通尚に置換され次エダクト（例えばケリダン（
４１（Ｃｈｅｌｉｄａｎｓａ’ｕｒｅ）から出発し、次
いで直侠基を文献に公邸の方法（例えばブロムベンジル
綽導体でのアルキル化）によ）尋人することによって得
る。
巨大分子との結合に２ｉ１ｉ当な官能基と末端で有する
ｅｙ＋基Ｒ９に変換することができる置換基ｐ　９１　
としては、殊にヒドロキシ−及びニトロベンジル−、ヒ
ドロキシ−及びカルボキシアルキル−羞びにチオアルキ
ル基（１０個までの炭素原子を有する）が適当である。
これを当業者に公知文献記載の方法によシ（Ｃｈｅｍ、
　Ｐｈａｒｍ。
Ｂｕｌｌ、　３３６７４　（１９８５）　、Ｃｏｍｐｅ
ｎｄｉｕｍ　ｏｆＯｒｇ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｉ　
−５巻、Ｗｉｌｅｙ　ａｎｃｌ　５ｏｎＳ工ｎｃ、）ｐ
ｆｒ望のｆｔ侯基（飼えば官Ｈ目基としてアミノ−、ヒ
ドラジノ−、ヒドラジノカルボニル−、メタクリロイル
ヒドラジノカルボニル−、マレイミダミドカルボニル−
、ハロデノー、ハロゲノカルボニル−、メルカプト基を
有する）に変え、この際ニトロベンジル基の場合には、
先ず触媒的水素添加（例えばＰ、Ｎ、　Ｒｙｌａｎｄｅ
ｒ、　ＣａｔａｌｙｔｉｃＨｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ
　ｏｖｅｒ　Ｐｌａｔｉｎｕｍ　Ｍｅｔａｌｓ　Ａｃａ
ｄｅｍｉｃＰｒｅｓ８１９６７年）ｔ−行ないアミノベ
ンジル５４体にしなけれはならない。
ヒドロキシ−又はアミノ基の変換のための例は、無水の
中性溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン又はジメチルスルホキシド中で酸受容体、例えば水酸
化ナトリウム、水素化ナトリウム又はアルカリ金属−又
はアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭
酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムの存在
で、０℃及びそのつどの４剤Ｌ：Ｄ沸点の間Ｉ７）温度
で、しかしながら有利に２０℃〜６０℃で実施される一
般弐〜゛１１： ｗ−Ｌ−Ｆｕ　　　　　　　　　（Ｖｌｌ）〔式中Ｗは
＋’ｉ　１ｊｔ換基（Ｎｕｃｌｏｏｆｕ、ｇＪ例えＨａ
ｔ、Ｂｒ、工、ＣＨ３Ｃ１ｇＨ，８０３、又はｃｐ’、
ｓｏ、分表わし、Ｌは２０個７での炭素原子を有する脂
肪族、芳香族、アリール脂肪族、分枝鎖、直鎖又は環状
の炭化水素基を表わしかつＦｕは所望の末端位の官能基
金表わす〕の基質との反応である。
−形式ｖｎの化合物の例としては、次のものが挙げられ
る： Ｅｒ（ＣＨ２）　２ＮＨ２、Ｂｒ（ＣＨ２）’３０Ｈ、
ＢｒＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＢｒＣＨ２Ｃ０２Ｂｕ　ＸＢ
ｒ（ＣＨ２）４Ｃ０２Ｃ’２Ｈ５、ＢｒＣＨ２Ｃ０Ｂｒ
　。
ＢｒＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＩＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５、Ｂ
ｒＣＨ２Ｃ０ＮＨＮＨ，、、ＢｒＣＨ２ＣＨ−ＣＨ２゜ カルボキシ−基の変換に、例えばカルざジイミド−法（
Ｆｉｅｓｅｒ　、　Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｏｒ、
ｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｅｓ　１０１４２　）によシ
混合無水物（Ｏｒｇ、　Ｐｒｅｐ、　Ｐｒｏｃ、　Ｉｎ
ｔ、　７２１５　（１９７５））を経て、又は活性化工
ｙ、チル（Ａｄｖ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ。
Ｐａｒｔ　Ｂ　％　４７２　）を経て実施することがで
きる。
本発明による一殺式Ｉのホスホン酢残基含有の化合物の
合成のために、−Ｂ式Ｈのアミン企当業者に公知の方法
（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ　ａｎｄＳｕｌｆｕｒ　１９
８３．１６２３３巻）によシホルムアルデヒド／亜燐酸
と反応させる。
−形式Ｈのアミンを式：　ＨａｌＣＨ２ＣＯＯＲ”〔式
中Ｈａｌは塩素原子、臭素原子、又は沃素原子を表わし
かつｐ　１０は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基を表わす〕のノ１０デン酢酸もしくはその
エステルでアルキル化することによりＪｆｉな補助塩基
の選択によシ、相応するテトラカルボン酸（Ｒｌａ　−
ａ　）もしくはそのエステルか又は相応するペンタカル
ボン酸＜　Ｒ１’＝＝＝　ＣＨ２”○ＯＨ）もしくはそ
のエステルが得られる。
適当な補助塩基はアルキル化反応について当業者に公知
の全ての塩基、例えはアル刀り一及びアルカリ土類金属
炭酸塩、アルカリ−及びアルカリ土類金属水素炭酸塩、
ホリマーの隙イオン交換体並びに常用の有機補助塩基、
例えばトリエチルアミン、テトラメチルピペリジン、ペ
ンタメチルピペリジン、プロトンスポンジ（Ｐｒ０ｔＯ
ｎｅｎｓＣｂｖｒａｎｎ　）及びテトラメチルグアニジ
ンである。テトラ酢酸ＩＩｔ換化合物の製造のためには
、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム及びアンバーライト（
Ａｍｂｅｒｌｉｔ、ｅ　）ＬＡ２”’が有利でアク、ペ
ンタ酢酸−残基含有化合物の製造には炭酸カリウム、テ
トラ−及びペンタメチルピペリジンが有利である。
浴剤としてはアルキル化のために使用可能な全ての溶剤
、有利にテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドが適当
である。
テトラ酸−置換された錯化剤（式中Ｒ１及びＹが水素原
子を表わす一般式１）は、相応する芳香族テトラカルボ
ン酸もしくはそのエステルの前記の方法による触媒的水
素師加Ｖこより（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ　１３
７巻９４８（１９８４年〕製造することもできる。引続
く自体公知の方法での■−アルキル化によシ、所望のイ
ンタ酢α−置換された諸化ｒＩＪが侍られる。
場合によシ生成する酢酸エステル−基の必要な鹸化は、
尚業者に公知の方法により、例えば塩基性触媒、例えば
アルカリ−又はアルカリ土類金属炭酸塩又は−水酸化物
を用いて実施される。
一般式Ｉ〔式中ｙｌ及び／又はｖ２　Ｂ　ｃｏＮｐ６Ｒ
’−基を表わす〕の化合物の製造の丸めのアミド基の４
人は、前記の方法で得られるアミノテトラ−及びアミノ
ペンタカルボン酸のカルボキシル基をアミド−もしくは
モノ−又はポリヒドロキシアルキルアミド−基に部分的
に変換することによって行なわれる。この工程の九めに
は当業者に公知の全ての合成可能性が考慮される。この
ための１例は一般式１−Ｖ： 〔式中Ｂｌｌはｃ１４　ｃ、−アルキル基を表わし、Ａ
及び２は一緒に酸系原子を表わすか又は人はヒドロキシ
基ｔ−表わし、かつ２は基：　□ＢＬ１を表わす〕の無
水物又はエステルと一般式ｖ１：〔式中Ｒ６及びＲ７は
前記のものである〕のアミンとの反応である。
適当なアミンとして例えば次のものが挙げられるニジメ
チルアミン、ジエチルアミン、シーｎ−プロビルアミン
、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ジイ
ソブチルアミン、シーＳ−ブチルアミン、Ｎ−メチル−
ｎ　−ｉ　。
ビルアミン、ジオクチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン、ジイソゾロベニ
ルアミン、ベンジルアミン、アニリン、４−メトキシア
ニリン、４−ジメチルアミノアニリン、６．５−ジメト
キシアニリン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、
反−メチル−ピペラジン、Ｎ−エチル−ピペラジノ、Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジノ〜Ｎ−（ヒド
ロキシメチル）−ピペラジン、ピペラジノ酢酸イソプロ
ピルアミド、Ｎ−（ピペラジノメチルカルボニル）−モ
ルホリン、Ｎ−（ピペラジノメチル刀ル♂ニル）−ピロ
リジン、２−（２−ヒドロキシメチル）−１−ピペリジ
ン、４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン、２−
ヒドロキシメチルピペリジン、４−ヒドロキシメチルピ
ペリジン、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン、６−ヒ
トロキシービペリジン、４−ヒドロキシ−ピペリジン、
３−ヒドロキシ−ピロリジン、４−ピペリドン、６−ビ
ロリン、１−ピペリジン−６−カルボン酸アミド、ピペ
リジン−４−カルボン酸アミド、ピペリジン−６−カル
ボン版ジエナルアミド、ピペリジン−４−カルボン酸ジ
メチルアミド、２，６−シメチルピペリジン、２．６−
ジメチルモルホリン、Ｎ−７セチルービペラゾン、’−
（２−ヒドロキシ−プロピオニル）−ピペラジン、Ｎ−
（３−ヒドロキシ−プロピオニル）−ピペラジノ、Ｎ−
（メトキシアセチルクーピペラジン、４−（Ｎ−アセチ
ル、Ｎ−メチルアミン）−ピペリジン、ピペリジン−４
−カルボン酸−（６−オキサペンタメチレン）−アミド
、ピペリジン−３−カルボン酸−（６−オキサペンタメ
チレン）＝アミド、Ｎ−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチル−カル
バモイル）−ピペラジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、
イミダシリン、オキサゾリジン、チアゾリジン、２，３
−ジヒドロキシプロピルアミン、Ｎ−メチル−２，６−
ジヒドロキシプロピルアミン、２−ヒドロキシ−１−（
ヒドロキシメチル）−エチルアミン、Ｎ、Ｎ−ビス（２
−ヒドロキシエチル）−アミン、Ｎ−メチ＃−２，３゜
４．５．６−ペンタヒドロキシへヤシルアミン、６−７
ミノー２，２−ジメチル−１，３−シオキセ菅ンー５−
オール、２−ヒドロキシエチルアミン、２−アミノ−１
，３−プロパンジオール、ジェタノールアミン、エタノ
ールアミン。
ポリヒドロキシアルキルアミンは有利に反応に対して保
護された形で、例えばＯ−アシル誘導体として又はケタ
ールとして使用することもできる。これは特にこの誘導
体がポリヒドロキシアルキルアミン自体よシも容易にか
つ安価で製造可能である場合にろてＦｉまる。典型的な
例は、２−アミノ−１−（２，２−ジメチル−１゜６−
シオキソランー４−イル）−エタノール、１−アミノ−
２，３，４−トリヒドロ中シブタンのアセトニド、（西
ドイツ囚咎許公開公報（ＤＥ−Ｏ８）第３１５０９１７
号明ＭＢ書によシ製造される）である。
保護基の後の除去は間醜なく、例えば水性−エタノール
性ＦＷ液中の散性イオン交換体での処理によシ行なうこ
とができる。
一形式屋の散無水吻の製造に公知方法により例えば米国
土’１ｆｆＦ（ＵＳ−Ｐａｔｅｎｔ　）第５６６０３８
８号明細曹もしくは西ドイツ国府針公開公報（ＤＥ−ｏ
ｓ）８１６９５０５０号ａＡａ簀中に記載された方法に
よジピリジン中の無水酢酸ｒ用いて行なうことができる
。
し刀為しながら一定の場合には、適肖な層剤、例えはジ
メチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド中でカル
ボジイミドでの水の離脱と注意深く行なうことが特に有
利でおる。
式１ｖのモノ無水物の製造は、例えばＪ、Ａ、Ｏ，Ｃ。
８．５９巻（２）１０５（１９８２年）、Ｃ，Ａ。
９６巻１６４５５６ｕ（１９８２年）参照）に記載され
友方法によシ、ビス−無水物Ｖ）部分的加水分解によジ
行なうことができる。
−形式Ｖのモノ無水物の製造は、ジエチレントリアミン
ペンタ酢酸−エチルエステル乞】モノ無水物の例で、Ｄ
ＴＰＡのモノエカルニステル（Ｊ。
Ｐｈａｒｒｎ、　Ｓｃｉ、　（Ｓ　Ｆ３巻、１９７９年
１９４負）から出発して、記載されているにずである二
Ｎ’−（２、６−ジオキソモルホリノエチル）＋　Ｎ６
−　（エトキシカルボニルメチル）−３，６無水酢酸２
５０ｍ１中のＮ３．　Ｎ６−ビｘ−（カルボキシメチル
Ｊ　−ｗＱ−（エトキシカルボニルメチｋ）−３，６，
９−トリアデウンデカンジ酸２１．１　、ｐ　（ｓ　ｏ
ミリモル）の懸濁′ｒｉ、をピリジン４２．２１１ｕの
添加後に３日間室温で攪拌する。次いで沈Ｉ！ｉを吸引
濾過し、それをそれぞれ無水酢ｒＲ５０Ｍで６回洗浄し
、それを引続き数時間無水ジエチルエーテルと共に攪拌
する。吸引濾過、無水ジエチルエーテルでの洗浄及び真
空中４０００での乾魚後に、融点１９５〜１９６°Ｃの
白色粉末１８．０ｇ（＝８！論値の８９％）が得られる
。
分析（無水物質に対して） Ｃ４７，６４Ｈ６，２５Ｎ１０．４２（計算値）Ｃ４７
，５４Ｈ６，６０Ｎ１０．２２（実測像）この酸無水物
の本発明によるアミドへの変換は、液相で実施される。
逼轟な反応媒体は、例えは水、双１ｆ！ｉ注の甲託谷剤
、例えはアセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及び同様のも
の又はそれらの混合物である。反応温度は約０°Ｃ〜１
００°Ｃにあシ、この場合的２０°Ｃ〜８０−Ｃの温度
が有利でりる。反応時間は０．５時間及び２日間の間、
殊に１時間及び６６時間の藺である。
一般式１及びＩＹのエステルの製造は公知方法で、例え
ばＲ，Ａ、　Ｇｕｉｌｍｅｔｔｅ　寺著のＪ、　Ｐｈａ
ｒｍ。
Ｓｃｉ、　６８巻１９４負（１９７９年）に、かつ１ｖ
は米７％７ｆ（（ＵＳ−Ｐａｔｅｎｔ　）！　３４９７
５３５号明細誓に記載され次男法によシ行なわれる。
エステルのアミツリシスは液相で、例えば４自な高分点
に１剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド又はジメチルスルホキシド中で行なわれる。反応
温度は約２０゛Ｃ〜２０００Ｃであシ、この場合には１
００　’Ｃ〜１８０゛０の温度が有れである。反応時間
は２時間及び２日間の闇であシ、この場合４時間〜５６
時間の反応時間が有オリである。
一般式Ｉ〔式中Ｖ１及び／又にＶ２ζＣ００Ｒ１２−基
でろる〕の化合物の製造のためのエステル基の尋人は、
文献に公知の方法により、例えば−形式Ｉａ： のビス無水物と一般式：Ｒ１２０Ｈのアルコールとの反
応によって行なわれる。
更にカルボキシル基をアミド基へ変換する之めの尚菓者
に公知の全ての方法、例えば混合無水物を経るＫｒｅｊ
　ｃａｒｓｋ及びＴｕｃｋｅｒ著、Ｂｉｏｃｈｅｍ。
Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｎｎｍｕｎ、　７７
巻５８１頁（１９７７／４）による方法を、本発明によ
る一般式１　（Ｄ　＆ｉｔ化列の合成に引用することが
できる。
本発明による金端腓体の製〕負は、欧州特許機構（ＥＰ
）第７１５６４号明細曹、欧州特許機構（ＥＰ）第１３
０９３４号明細書及び西ドイツ国％庁公開公報（ＤＥ−
Ｏ８）第３４０１０５２号明ａＪ書に公開さｎているよ
うな方法で、原子番号２１〜２９．３１．３２．３８．
３９．４２〜４４．４９．５７〜７０又は７７の元素の
金属酸化物又は骸欄塩（例えば硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩
、塩化切又は硫酸埴）を水及び／又はは級アルコール（
例えばメタノール、エタノール又μイソプロパツール）
中に解かし又は懸濁させ、水及び／又は低級アルコール
中の式中Ｙが水素原子を表わす一般式Ｉの錯形成注酸θ
幽を谷故又は懸濁液を混せしかつ必要な場合には暖める
か又は沸点に１で加熱して灰地が終了する１で攪拌する
ことによって行なわれる。生成した錯塩が使用した溶剤
に不趣である場合には、傭別によって単離する。可溶性
の場合には、例えば噴霧乾燥によって浴液？蒸発乾固す
ることによって単離することができる。
得られる錯塩中になおアシド基が件在すっ騒。
合には、敵性錯塩を生理学的に認容１庄の漬イオンを生
成する無機及び／又は有機塩基又はアミノ飯により中性
の鰭塩に変え、刀・つこγＬ全半高４することが膚々鳴
利でるる。多くＣ／）４３合にμこれは不可避であシ、
それというのも１塩の厚（８ｄは−；面を中１年ＶＣ移
すことによって、そｎｅＣよつ２全くはじめて単一の生
成物の単離又は少なくともそ■精製か可能とされる程度
に抑制されるからである。
この場合甲性化は、例えばナトリウム、カリウム又はリ
チウムの無ａｌ！塩基（例えば水酸化物、炭酸塩又鉱電
炭酸塩）及び／又は殊にｐ−１８−及びｔ−アミンのよ
うな有機塩基、例えばエタノールアミン、モルホリン、
グルカミン、■−メチルー及びＮ、Ｎ−ジメチルグルカ
ミン、厳びに塩基性アミノ酸、例えばリジン、ｌルヤニ
ン及びオルニチンを用いて行なわれる。
中性錯化合物の製造の之めに、例えば水溶液又は懸濁液
の酸性錯塩に中性点を達成するｌでの量の所望の塩基を
添加することができる。生成した中性塩を水と混合ｉｊ
Ｊ能なｚ４剤、例えば低級アルコール（メタノール、エ
タノール、イソノロパノール等）、低級ケトン（アセト
ン等）、極性エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、１，２−ジメトキシエタン等）の曜加Ｖζよシ沈般
させること、刀１つそうして容易に単離すべきかつ精製
ナベぎ結晶を侍ることが屡々有利でめる。Ｐｆｒ望の塩
基を反応混合物の詰体生成中にすてＫｍ加すること及び
それによって方法工程を節約することか特に有利である
と実証され次。
酸性錯化合物が数個の遊離のアジド基を有すｔｉ造する
ことが屡々有利である。
これは例えば錯形成性酸を水性懸濁液又は水溶液で中心
イオンを供する元素の酸化物又は頃と及び中性化に必要
な有機塩基のりの半鎗と反応させ、生成する錯塩を単能
し、ｒｇＴ望の場合には楕表し、次いで完全な中性化の
ために必餐針の無機塩基と混合することによって行なう
ことができる。塩基添加の順序は逆ンこすることもでき
る。
放射性同位元素と含有する雉化合吻の便用の場合には、
その製造は’　Ｒａ（ｌｉｆｔ、ｒａｃｅｒｓ　ｆ’ｏ
ｒＭｅｄｉｃａｌ　ＡｐｐＨｃａｔｉｏｎｓ　’　１巻
ＣＲＣ−Ｐｒｅｓｓ　、ＢｏｃａＲａｄｏｎ、　Ｆｌｏ
ｒｉｄａに記載され次男法によシ行なうことができる。
本発明による診断剤の製造は、同様に自体公知り方法で
、本発明による錯化合物を場合によりガレヌス製剤に常
用の添加物の恭加下で水性媒坏甲に患濁又は溶解させ、
引続き懸濁液又は浴液を１合によシ殺函することによっ
て行なわれる。−Ａ当な小加物は例えば生理学的に認容
性の＠両液（例えばトロメタマン（ｔｒｏｍｅｔｈａｍ
ｉｎ）久錯化剤（例えばジエチレントリアミン−インタ
酢酸）Ｖ僅少な添加又は必牙≠な場合には、電解質例え
ば塩化ナトリウム又は必ツな場合には抗酸化剤、例えば
アスコルビン酸である。
腸管的投与又は他の目的の之めに水又は生理食塩ｒＨ液
液中本発明による薬剤の懸６）液又は浴液をＰｆｒ望の
〜合には、これを１ｒ１又は数種のガレスス１＃刑に常
用の助剤（例えばメチルセルロース、乳糖、マンニット
）及び／又は界頗活注剤（例えばレシチン、Ｔｗｅｅｎ
ｓ　（Ｒ）、Ｍｙｒｊ　（Ｒ））及び／又＃：を矯味調
整の１ζめの芳香物質（例えばニーチル性油）と混合さ
せる。
原則的には、本発明による診断剤ｆ！：錯塩の単離なし
でも製造することもできる。各場合には、本発明による
塩及び塩溶液が塩化しない電性の金属イオンを実際には
含有しない程に、キレート生成が行なわれることに特別
な注意を払わなければならない。これは例えば呈色指示
薬例えばキシレノール・オレンジを用いて製造工程中の
対照滴定によシ保証することができる。従って本発明は
錯化合物及びその塩の調法にも関する。最後の安全とし
て単離した１塩の↑＃製が残っている。
経口投与又は他ｃ／）目的のために水又は生理食塩浴液
中の錯化合物の′！＠凋液をＰＪｒ望の場合には、僅か
に可溶性の錯化合物ｔ１４壇又は故１．Ｊのガレヌス製
剤に常用の助剤及び／又は界面活性剤及び／又は矯味調
整のための芳香物質と混合させる。
不発明による診断剤は錯塩１ン邑り殊に１μモル〜１モ
ル含有し、−般に０．００１〜５ミリモル／ｋｇの童で
投与する。これは＆管内及び腸管外投与の丸めに決めら
れている。
本発明による細化合物は、 １）原子番号２１〜２９．４２．４４及び５７〜７０を
有する元素のイオンとのその錯体の形で、ＭＭＲ−、レ
ントケ９ン一及び超音波−診断法のために、 ２）原子番号２７．２９．３１．３２．３８．３９．４
３．４９．６４．７０及び７７を有する元素の放射性同
位元素とのその錯体の形で放射線診断及び放射線治療の
ために使用する。
本発明による薬βノは核スピンｆ＠層撮影のための造影
剤としての適性のための多様な必要条件を充す。すなわ
ちこれは経口又は）勅管外投与によシ信号強度を高める
ことによシ核スピン断層！ル影で侍られる画像をその証
明力で改善することに極めて迩幽でるる。更にこれは、
身体を出来るだけ少量の異物で負荷するために必要であ
る高い有効性及びｖＩ４丘の非−侵入軸性を保持するた
めに必要である良好な認容性を示す（Ｊ。
Ｃｏｍｐｕｔ、Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ　５巷、　６　：
　５４６〜４６（１９８１年）、Ｒａｄｉｏｌｏｇ７１
４４巻、６４３頁（１９８２年）及びＢｒｅｖｅｔ　５
ｐｅｃｉａｌ　ｄａＭｅｄｉｃａｍｅｎｔ　Ｎｒ、　４
８４　Ｍ　（１９６０）に挙げられた化合物は例えば毒
性でｔｂシすぎる）０本発明による薬剤の良好な水浴性
でＸｓ度の溶液を製造することができ、従って循環の容
論負荷を代替可能な範囲で保つことができかつ体液によ
シ希釈を平衡化することができる。更に本発明による薬
剤は試験管内で高い安定性を示すばかりでなく、生体内
でもＭ異的ＫＭい安定性を示し、従って錯体中で非共有
結会したそれ自体襠性のイオンの遊離又は交換は、新規
（／Ｊ迄影剤が完全に丹ひ排出する時間内で極めて徐々
に行なわれる。例えば１％診断のために使用される蛋白
質及び抗体とのｒｉ甘せ−低用賃ですでにＮ異的に高い
信号類比ｆ！：惹起するので、この殉合相応して低い？
鏝度の６液を使用することができる。
本発明による薬剤は一般に呵ＭＲ−診Ｖｒ剤としで使用
するためにｏ、ｏ　ｏ　ｉ〜５ミリモル／ｋｇ、殊に０
．００５〜０゜５ミリモル／ゆの盆で投与する。通用の
ｕ＃ＩＵ例えば、Ｈ，Ｊ、　Ｗｅｉｎｍａｎｎ等著、Ａ
ｍ、　Ｊ、　ｏｆ　Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌｏｇｙ　１４
２巻６１９頁（１９８４年）に論じられている。
放射機不透過性のレントｙン造影剤を用いる慣用のレン
トデン診断法に対して、常磁性の造影剤を用いるＮＭＲ
−診断法では使用し７１ｉ１度への信号強化の直線的依
存性は生じない０対照検査が示す様に、適用される用量
の上昇は無粂件に信号強化にはならず、常磁性の；餐影
剤の高用倹ではむしろ信号の消滅となジうる。この理由
から若干の病理学的過程ｉジ常磁性の本発明による危影
畑のよジ高い用シの投与後にはじめて可視となることは
意外であった。すなわち例えは頭’ｊＡＤ瘍（Ｃｒａ：
１１ａｌｅｎ　Ａｂｚｅｓｓｅｓ　）のヨ１λ囲の欠損
血脳関門（Ｂｌｎｔ−Ｈｌｒｎ−８ｃｈｒａｎｋｅ）Ｖ
）検証は、常磁性錯塩、例えはガドＩＪ　ニウム−２，
６−ビス−（Ｎ、Ｎ−ビス（カルボキシメチルノーアミ
ノメチル〕−１−ピペリジノ詐酸とそり良好に水浴性の
塩の形で０．０５〜２．５　ミ’）モル／ｋｇ、殊に０
．１〜０．５ミリモル／に９の投与後にはじめて立証し
祷る。０．１ミリモル／ゆよシも大きい投与！ために、
１モル／！°までのよシ高い圃度、殊に０．２５〜０．
７５モル／−１３の溶液が必要であり、それというのも
そうしてのみ容ｆ負荷は呻下され刀為つ注射Ｍ液の取少
扱いが保証されるからである。
臓器付異性ＮＭＲ−診断剤の特に低い用量（１〜／に９
以下）は例えば種部及び心筋便基の検出に使用すること
ができる。更に本発明による錯化合物は変位−試薬とし
て有利に使用することができる。本発明による薬剤はレ
ントデン造影剤として好適であシ、このＶＡ丑に生化学
−＃８物学侠査において沃素含有の迅影？ｉｌｌ　ＶＣ
より知られるアナワラキシ−様の反応Ｌ／）徴候は、こ
れでは認められないことが強稠される。これはテゞジｐ
ｈ＋プトラクション法（ｄｉｇｉｔａＬｅ　５ｕｂ−ｔ
ｒａｋｔｉｃｎｓｔｅｃｈｎｉｋ　）のためのよりＡい
真ダ白・電圧の範囲における有利な吸収轡ｔ＋のたのに
荷にＮ要でるる。
不発明による楽ＭＩＪ　ｒｉ−般にレントケ９ン造影剤
としての使用のために例えばメグルミン−ジアド　リ　
ゾエー　）　　（Ｍｅｇｌｕｍｉｎ−Ｄｉａｔｒｉｚｏ
ａｔ　　）　　と　同様に０．１〜５ミリモル／ｋｇ、
殊に０．２５〜１ミリモル／ｋｇの菫で投与する。レン
トデン造影剤の通用の詳細は、例え１１ｉ　Ｂａｒｋｅ
著、Ｒｏｎｔｇｅｎｋｏｎｔ−ｒａｓｔｒｎｉｔｔｅｌ
、肌Ｔｈｉｅｍｅ、　Ｌｅｉｐｚｉｇ・１９７０年及び
Ｐ、　Ｔｈｕｒｎ、　Ｅ、　Ｂｕｃｈｅｌｅｒ　”　Ｅ
ｉｎｆＭｈｒｕｎｇ　１ｎｄｉｅ　Ｒｏｎｔｇｅｎｄｉ
ａｇｎｏｓｔｉｋ　’　Ｃ）、　Ｔｈｉｅｍｅ、　Ｓｔ
ｕｔｔｇａｒｔＮｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９７７年に論じら
れている。
本発明による薬剤は（その晋響インピーダンスが体液及
び組織のそれよりも高いので）、特に懸濁液の形で超音
波診断≠のための造影畑としても適当である。これは−
般に０．１〜５ミリモル／に９、特に０．２５〜１ミリ
モル／ｋｇの樹で投与される。
超音波診断薬の適用の詳細は例えばＴ、Ｂ。
Ｔｙｌｅｒ等者、Ｕｌｔｒａｓｏｎｌｃ　Ｉｍａｇｉｎ
ｇ　　３．３２３（１９８１年）、Ｊ、１．　Ｈａｆｔ
　’Ｊ、’　Ｃ１ｉｎｉｃＣ１１ｎｉｃａｌＥｃｈｏｋ
ａｒｄｉｏ　　”　　Ｆｕｔｕｒａ　、Ｍｏｕｎｔ　　
Ｋ１５ｃｏ　　ＮｅｗＹｏｒｋ　１９７８年及びＧ、　
５ｔｅｆａｐ　％Ｆ、’　Ｅｃｈｏｋａｒ−ｄｌｏｇｒ
ａｐｈｉｅ　　’　　Ｇ、　　Ｔｈｉｅｍｅ　　Ｓｔｕ
ｌｌｇａｒｔ　　／　　Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ１９８１年
に記載されている。
不発明による薬剤は、その１利な放射性特性及びその中
に含まれる錯化合物の良好な安定性に依り、放射線診断
剤としても通自である。
そＶ）通用及び用量の詳細は、例えＩｒ！　’　Ｒａｄ
ｉｏ−ｔｒａｃｅｒｓ　　ｆｏｒ　　Ｍｅｄｉｃａｌ　
　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　　　”　　ＣＲＣＰｒｅ
ｓｓ、　Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ、　Ｆｌｏｎｉｄａ　Ｋ
記載されている。
次の実施例につき本発明を詳説する。
例　　１ ２．６−ビス〔Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシメチル）アミ
ノメチルクー１−ピペリジン−ｒｒＦ、酸２．６−ビス
（Ｎ、Ｎ−ビス（エトキシカルボニルメチル）アミノメ
チルシー１−ピペリジン酢酸エチルエステル３１．６９
　（５５，０ｍモルノ分ジオキサン１６０九ｌ中に弓か
し、このｕ液を水１６０−で稀釈する。この浴液に攪拌
下及び緩徐な８０°Ｃまでの加温下に１１Ｎ苛性ソーダ
３０．６ｄを簡加する。８０℃で１．５時間保持し、２
０°Ｃ讐で冷却の後にＳ塩酸でｐＨ２に調節するっこの
酸注溶孜をアンバーライト■ＩＲ１２０型のカチオン交
換体上に加え、この交換体を充分な水で促浄し、引続き
２倍怖釈アンモニアで浴離させる。この溶離液の蒸発濃
縮によｐ得られる粗生成物を再度水４００酎中に溶かし
、工Ｒ１２０Ｖ）添加によシ…２６に調節する。この交
換体を吸引濾過し、水溶液を蒸発濃縮させる。
残分（１８，１ｇ）をメｐノーｈ１７Ｑｍｌ及び水１Ｑ
ｒｎｌ中に加温下に腎かし、徐々に冷却する。
融点１８９〜１９１°Ｃの無色結晶１３．８．！Ｖ（Ｆ
！セ論針の５７矛）が１りられる。
分析： 計算値：Ｃ４７，１１Ｈ６，２８Ｎ９．７０測定値：Ｃ
４７，ＬＪ２　　Ｈ６，３０Ｎ９．６４出発吻賃は次の
方法で邦這する： ａ）２．６−ビス（アミノメチル）ピペリジン・２．６
−ビス（アミノメチル）ピリジン・６堰ｒＲ（Ａｎｎａ
ｌｅｎ　ｄｅｒ　Ｃｈｅｍｉｅ　１３７〜５４４（１９
７８）　）　１２３．３　ｇ（０，５モル）を水２．５
コ中Ｋｍかし、触媒としてのロジウム／炭２５ｇの添加
のもとに、オートクレーブ中、最大５０°Ｃ及び当初圧
１６バールで１時間かかつて水素添加する。恕媒を濾去
し、無色の濾液を真空中でｄ縮乾固させる。油状残分を
メタノール１２５Ｍ中に加温下に溶刀為し、引続き再度
蒸発濃縮させる。得られるフオーム状物を１□□□次Ｖ
Ｃまずメタノール６００ｍ１、次いでアセトニトリル６
００Ｍ中で２５°Ｃで攪拌し、濾過し、Ｘ９中で乾燥さ
せる。融点２６３〜２６４　”Ｃの無色の強い吸湿性粉
末１０９．９（理論ジの８６矛）が侍られる。
分析： ｎＸ値：　Ｃ３３，２８Ｈ７，９８Ｎ１６．６４　Ｃ”
、ｊ！４２．１１１測定値：Ｃ３３，３１Ｈ７，９１Ｎ
１６．５０ｃ１！４２．１３ｂ）２，６−ビス（Ｎ、Ｎ
−ビス〔エトキシカルボニルメチル〕アミノメチル〕−
１−ビペリジン酢酸エチルエステル ２，６−ビス（アミノメチル）ピペリジン・６塩ｇｌ！
５０，５２１Ｉ（２００ｍ％ル）に、ジメチルアセタミ
ド１２００ｍ１中で、攪拌下に、炭酸カリウム１６５．
８　ｇを加える。ブロム酢酸エチルエステル１＜５７Ｍ
（１，５モル）の添加の後に１００℃に２４時間加熱す
る。２５℃まで冷却の後に１遇し、濾液を真空中で濃縮
する。残分として補液性油状物が得られるからこれを酢
酸エステル１２００ｍ中に入れる。有機相を水苔３００
１で４回洗浄−１，、イｍｔ酸ナトリウム上で乾燥させ
、ｄ＋！過し、濾液を真空中でｄ縮する。粗生成物が得
られるから、これをカラムクロマトグラフィ（シリカケ
９ル）で４＝［剤としての塩化メチレン／メタノール（
９５：５）を用いて精製する。澄明油状物７８ｙ（理論
量の６８チ）が持られ、その純度はクロマトグラフィで
測定される。
分析： 計算値：Ｃ５６，５５Ｈ８，２６Ｎ７．３２山（ｊ定１
直　：Ｃ５６，４４Ｈ８，１２Ｎ７．３９例　　２ ２．６−ビス［：Ｎ、Ｎ−ビス−（カルボキシメチル）
アミノメチルツーピペリジン ２．６−ビス（Ｎ、Ｎ−ビス−（エトキシカルボニルメ
チル）−アミノメチルヨー１−ピペリジン・臭化水素酸
２８．４ｇ（５０ｚモル）をジオキサン／水（１：１）
２００ｍＡ中に溶かす。
攪拌及び８０℃に加温のもとに、１１Ｎ苛性ソ一ダ２７
罰？滴加し、Ｇ液？８０℃で１．５時間保持する。室温
まで冷却の後に〆塩酸でＰＩ″１２まで酸性にし、酸性
尋液をアンバーライトエバ１２０型のカチオン交換体上
に装入する。交換体を充分な水で洗浄し、引続き２倍稀
釈ア／モニアでＭ離させる。Ｍ冶液の蒸発壕縮により粗
生成物が得られるから、これ？水３００ａ中Ｖ（ｄ刀為
す。引続き、この浴液をＩＦ１１２０でＰｂ０．０に調
節する。この交換体を吸引ｌ吻去し、心液を、ｐｃ窒甲
で碗縮する。残分ｔメタノール／Ｘ（１０：　１　）か
ら再結福させ匂。り点１２９〜１３２°Ｃの無色結晶１
３．５　、Ｆ　（埋陶黛の７２％）が得られる。
分析： ′ｔｔ′ｘ値：Ｃ４８，００Ｈ６，７１Ｎ１１．９測定
１厘：Ｃ４７，７８Ｈ６，９７Ｎ１１．０２山発物質は
次の方法で製造場れる： ａ）２．６−ビス（Ｎ、Ｎ−ビス（エトキシカルボニル
メチル）アミンメチル〕−ピペリ２．６−ビス（アミノ
メチル）１−ピペリジン・３塩酸（例１ａで製造）２５
．２９　（１００ｍモル）をジメチルアセタミド６００
　ｍｌ中に懸濁さセ、フロム酢酸エチルエステル６１．
１７Ｍ　（５５０ｍモル）及び液状アニオン交換体アン
バーライトＬＡ２　　４１０ｍｌＣ９００ｍ”４Ｍ）を
加える。
６０℃に２４時＋ＷＪ加娼し、２５゛Ｃ廿で冷却の後に
、俗剤を吸引除去し、油状残分をｎ−ペンタン２ぷと共
Ｖｃ攪拌する。無色の沈殿が得られるから、これを濾過
の後にｎ−ペンタンで数回洗浄し、次いで真壁中４０°
Ｃで乾燥させる。粗生敷物３８．９　ｇが得られる刀・
ら、これ分酢酸エステル４００Ｍから再結晶させる。融
点１１６〜１１７℃の無色結晶６１ｇ（理論量の５５％
）が得られる。
分析： 計算値：　Ｃ４８，４９Ｈ７，４５Ｎ　７−３９　　Ｂ
ｒ　１４．０６例足値：　Ｃ４８，８０Ｈ７，５１Ｎ　
７．２０　　Ｂｒ　１３．８１Ｆｆｒ望のテトラエステ
ル（臭化水素酸）は、同様な方法で、補助塩基としての
炭酸リチウム及び炭酸ナトリウムの使用下に製造でさる
。
例　　３ ２．６−ビス〔Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−（２，３−
ジヒドロキシ−Ｎ−メチルグロビル力ルバモイルメチル
）−アミノメチル＞１−ピペリジン酢酸 ２．６−ビス（２，６−ジオキソモルホリノ−メチル）
−１−ピペリジン酢酸４．０．′？（１０ｍモル）（無
水Ｎ−メチルピロリドン５０ｒｎｌＣＰに俗解）にＮ−
メチルアミノプロパン−２，３−ジオール２．１　ｊ９
　（２０１１１モル）と加える。浴液を６０℃に５時間
加温し、室温で１６時間後攪拌し、浴剤を真空中で除去
する。残分をジエチルエーテル１００Ｍ中で攪拌する。
無色の沈殿が得られるから、これを濾過し、真空中で乾
燥ぢせる。融点１０４〜１０８℃の白色粉末４．６　ｇ
（埋請會の７６チ）が祷られる。
分析： ＃ｆ算値　Ｃ４９，４２Ｎ７．４７　　Ｎ１１．５３測
定値　Ｃ４９，２７Ｎ７．１９　　Ｎ１１．（５７出発
Ｗ７賞は次の方法で製造される。
ａ）２．６−ビスＣ２，６−ジオキソモルホリノ−メチ
ル）−１−ピペリジン酢酸 ２．６−ビス〔Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシメチル）アミ
ンメチル］−１−ピペリジン酢酸（例１で製造）４．３
．９（１０ｍモル）をジメチルホルムアミド８０ｒｎｌ
　ｄｐ　Ｋ加温下に溶がし、溶液を引侵き５″Ｃまで冷
却する。ジシクロへキシルカルボシイミド（固体）　４
．２　ｉｌ　（２０ｍモル）を撹拌及び冷却下に添加す
る。１２時間にわ＾る冷却時に生じるジシクロヘキシル
尿素は白色嵩高な沈殿としてゼｒ出する。これを濾過し
、ｆｇ該を真空中で最大５０°Ｃで端縮する。澄明黄色
油状物が得られ、これから種々り有磯溶刑有利に有機エ
ーテル例えばジエチルエーテルと共に攪拌することによ
り、所望の無水物を沈殿させることができる。白１！！
、粉床が得られるがこれは空気に触れて加水分解される
。従って、この所望の無水物をジメチルホルムアミド浴
液中でＩＲ−スペクトルで確認しく無水物吸収帯１８２
０及び１７８０（ｍ″″ｌ　ｃｏｏａ　１６４０　ｃＩ
ｎ−１）、このｆ＃液を真空中で濃縮し、残分をヒドロ
キシアルキルアミンとの反応のために所望の浴剤有利に
Ｎ−メチル−２−ピロリドン中に入れる。
例　　４ ２．６−ビス（Ｘ−カルボキシメチル−に−〔ビス（２
−ヒドロキシエチル）−力ルパモイルメチル〕−アミノ
メチル）−１−ピペリジン酢酸 ２．６−ビス（２，６−ジオキンモルホリノメチル）−
１−ピペリジン酢酸（例６ａで製造）９．９　！’　（
２５ｍモル）（＃ｉ！ｉ水ジメチルホルム７ミド１５０
ｄ中Ｋｆｄ解ンにジェタノールアミン５．２５１　（５
０ｍモル）を加え、ｍ液を５０℃に５時ＩＭＩ加温する
。室温で１６時間後攪拌し、溶剤を真空中で除去する。
残分をジイソグロビルエーテル１５０ｍ１と共に攪拌す
ると、この際無色の沈殿が生じる。ａ畝過及び真空中で
の乾燥の後に、融点１４１〜１４６℃の無色粉末１２．
２１理論曾の８２％）が得られる。
分析： 計算値　Ｃ４９，４２Ｎ７．４６　　Ｎ１１．５３測定
値　Ｃ４９，７０Ｎ７．３２　　Ｎ１１．４１同様な方
法でエチルアミンと用いると２，６−ビスーｉＮ−カル
ボキシメチル−Ｎ−ビス（エチル）°−カルバモイルメ
チル〕−アミノメチル）−１−ピペリジン酢酸が得られ
、モルホリンを用いると、 ２．６−ビスｉ　ｔＪ−カルボキシメチル−Ｎ−〔ビス
（モルホリニル〕−カルバモイルメチル〕−アミノメチ
ルＪ−１−ピペリジン酢酸が得られる。
例　　５ ２．６−ビス〔Ｍ−カルざキシメチル−Ｎ−（２，３，
４−トリヒドロキシブチルカルバモイルメチル〕−７ミ
ノメチル〕−１−ピペリジ２１６１”ス（２１６−ジオ
キンモルホリノメチル）−１−ピペリジン酢酸（例６で
製造）４．０ｇ（１０ｍモル）（無水Ｎ−メチルピロリ
ドン５０ｍ中に溶解）に２−アミノ−１−（２゜２−ジ
メチル−１，３−ジオキンラン−４−イル）エタノール
３−２１　（２０ｍモル）を添加し、６０℃に４時間加
熱する。引続き、室温で１６時間後攪拌し、溶剤を真空
中で除去し、残分をジイソ７°０ピルエーテル７５０ｄ
…で接拌する。
得られる沈殿を濾過し、水１５０属甲に入れる。
張塩酸でｐ）（１まで＃９注にし、室温で１昼夜力を拌
し、Ｘ空中で磯縮する。残分をジイソプロピルエーテル
中で数回撹拌し、＃過し、真空中で乾録させる。融点１
１２〜１１５℃の無色粉末４．３．！ｉｉ’（理論量の
６８％）が得られる。
分析： 計′ｌｉ１直　　Ｃ４６，９４Ｎ７．０９　　　Ｎ１０
．９５測定値　Ｃ４６，７１Ｎ７．１８　　Ｎ１１．１
０例　　６ ２．６−ビス（Ｎ、Ｎ−ビス（カルボキシメチル）−ア
ミノメチル〕−ピペリジン酢酸２．６−ビス〔Ｎ，Ｎ−
ビス（カルボキシメチル）アミノメチル〕−ピペリジン
酢酸４３．３ｇ（１００ｍモル）を水３００ＷＬｔ中に
懸濁させ、酸化ガドリニウム１８．１３．ｌｉ’（５０
ｍモル）を加える。３時間ｉｏｏ’ｃに加熱し、濾過し
、濾液を真壁中で嬌楠する。残分を真壁中６０′Ｃで乾
燥させる。融点が３２０　’Ｃ！よシ高い白色粉末５８
．１９　（理論量の９９％）が得られる。
る。
分析： 計算１直　　Ｃ３４，７５Ｈ４，１２Ｋ　７．１５　　
　ｏａ　　２６．７６測定値　Ｃ６４，６２Ｈ４，２７
Ｎ　７．２９　　Ｇｄ　２６．３２−」様な方法で錯形
成体とガドリニウム−１５６−クロリドとの反応により
相応する放射能活性錯化合物が得られる。同様な方法で
錯形成体とインジウム−１１１−クロリド（５ｍ　Ｃ１
１０，１Ｍ）との反応により相応するインジウム−１１
１−錯化合物が得られる。
例　　７ ２．６−ビス［：Ｎ、Ｎ−ビス−（カルボキシメチル）
アミノメチル〕−１−ピペリジン酢酸のガドリニウム−
１−錯化合物のモノ−Ｎ−メチルグルカミン塩 ２．６−ビス（Ｎ、Ｎ−ビス（カルボキシメチル）アミ
ノメチル〕−ピペリジン酢酸８．６７ｇ（２０ｍモル）
を水５Ｑｍｌ中にＭｉｌｌさせ、酸化ガドリニウム３．
６２．９（１０ｍモル）を加える。１００℃まで加熱し
、１５分後にＮ−メチルグルカミン３−９０ｇ３−９Ｏ
モル）を添加する。１００“Ｃで更に２時間保持し、僅
かな濁シを濾云し、濾液を真壁中で９鰯する。残分を真
空中６０°Ｃで転線させる。融点１８５〜１９０℃の白
色粉末１５．２５１！　（理論量１２）９７’４）が得
られる。
分析： ＃ｔ′ｘ値　Ｈ５，２８Ｎ　７．１６　　Ｇｄ　２０．
０９例足ｆ［Ｈ５，０２Ｎ　７．０１　０ｄ　ｌ　９．
８５例　　８ ２．６−ビス（Ｎ、Ｎ−ビス（カルボキシメチル）アミ
ンメチルツーピペリジンのガドリニ水５―中の２．６−
ビス−（Ｎ、Ｎ−ビス（カルざキシメチル）アミノメチ
ルツーピペリジン１．７８．Ｆ（４，７ｍモル）及び酸
化ガドリニウム０−８５ｇ（２，３５ｍモル）の懸濁液
を２時間８０℃に加諷し、この際Ｄ　−（１）−Ｎ−メ
チルグルカミン０．９２９＜４．７ｍモル）の増加性添
加によシー値は７．５に上昇し友。引続きＧ４−ガラス
フリットを通して吸引し、浴液を回転蒸発器で水死ポン
プＸ壁中で蒸発＠編し、残分を５０℃、３．ｌｌｌｌＨ
ｇで乾燥させる。融点２４２〜２４４℃の白色粉末３．
０６　ｇ（碧１論廿の８９チ）が得られる。
分析： ｔｆｎ厘　Ｃ３６，４６Ｈ５，６３Ｎ　７．７３　　Ｇ
ｄ　２１．７０測定埴　Ｃ３（５，０４Ｈ５，４９Ｎ　
７．６２　　ｏａ　２０．９３例　　９ ２．６−ビス（Ｎ、Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−（２，
３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロピルカルバモイル
メチル）−７ミノメチル〕２．６−ビス〔Ｎ−カルボキ
シメチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルプ
ロピルカルバモイルメチル）−アミノメチル：］−］１
−ピペリジン酢酸１５．２ｇ２５ｍモル）を水１００Ｍ
中に溶かし、無水の酢酸がトリニウム８．４　、！ｉ’
　（２，５ｍモル）を冷加する。室Ｚ洲で６時間攪拌し
、酢液をまずアニオン交ｆ！４＝アンバーライト（Ｒ）
　Ｉ　Ｒ４１０に通し、次いで７に注４屏液をカチオン
交換体アンバーライト（Ｒ）Ｉ　Ｒｃ５１］に通す。再
び水で酪離させ、浴滑液と真空中で虐縮する。残分■乾
燥の後に融点２１８〜２２０°Ｃの無色粉末１６．６　
ｇ（理論量の７１％）が得られる。
分析： ＃を算値　Ｃ３９，４１Ｈ５，５６Ｎ　９．１９　　Ｇ
ｄ　２０．６４６４１ｊ定１直　　ｃ　　３９．１７　
　　Ｈ５，７０Ｎ　　９．２７　　　ａｄ　２０．５０
例１Ｑ ２．６−ビス（Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−〔ビス−（
２−ヒドロキシエチルリー力ルバモイル〕−アミノメチ
ル）−１−ピペリジン酢酸のがトリニウム−錯化合物 ビス（Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−（ビｘ−（２−ヒド
ロキシエチル）−力ルバモイルメチル）−アミノメチル
１−１−ピペリジン酢酸７．６　ｇ（１２，５ｍ　％ル
）を水７Ｑｍｌ中に痔がし、無水酢酸がトリニウム４．
２ｇ（１２，５ｍモル）？加える。室温で４時間攪拌の
後Ｖζ、ｍ液とアニオン交漠体アンバーライト（Ｒ）工
ＲＡ４１ｆ］上に加える。水で俗離ぎせ、俗雁液をカチ
オン交換体アンバーライト（Ｒ）　ＩＲＣ５０上に加え
る。
水性俗離液と真壁中で−細し、残分を乾籾させる。融点
２１２〜２１６°Ｃの無色粉末６．９１（理論量の７３
％）が得られる。
分析： 計算１直　　Ｃ３９，４１Ｈ５，５６Ｎ９．１９　　　
Ｇｄ　　２０．６４（目り定１ｉｆ　　　　Ｃ’　　３
９．２．１５　　　Ｈ５。４０　　　Ｎ９．０１　　　
Ｇｄ　　２０．８７同様な方法で、次のものか得られる
： ２．６−ビス（Ｎ−カルボキシ−Ｎ−（ビス（エチル）
−力ルパモイルメチル〕−アミノメチル）−１−ピペリ
ジン酢酸のガドリニウム−錯化合物： 融点２３０〜２３４℃の白色粉末 分析： ｆｆ′ｆＲ値　Ｃ３９，３ｆ］　　Ｈ５，３４Ｎ　１Ｃ
１，９１Ｇｄ　２４．５０測定値　Ｃ３９，４０Ｈ５，
４４Ｎ　１０．８０　　Ｃ）ｄ　２４．２５２．６−ビ
ス（Ｘ−カルボキシメチル−Ｎ−〔ビス−（モルホリニ
ル）−力ルパモイルメチル〕−７ミノメチル）−１−ピ
ペリジン酢酸のガドリニウム−錯化合物： 融点２６８〜２４２°Ｃの白色粉末 分析： ＃ｔＸ　丁１ｆｃ　　４０．３８　　　Ｈ５，３７Ｎ　
　９．８１　　　Ｇｄ　　２２．Ｃ１３山１ｊ足１直Ｃ
４０，５０Ｈ５，５１Ｎ　　９．７１　　３ａ　　２２
．２０例１１ ２．６−ビス〔Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−（２，３，
４−トリヒドロキシブチルカルバモイルメチル）−アミ
ノメチル〕−ピペリゾ２．６−ビス〔Ｍ−カルボキシメ
チル−Ｎ−（２，３，４−トリヒドロキシブチルカルバ
モイルメチル）−７ミノメチル〕−１−ピペリジン酢酸
１８．０　ｇ（２５ｒｎモル）？水１５０ＷＬｔ中に溶
かし、無水酢酸がトリニウム８．４　ｇ（２５ｍモル）
と加える。室温で４時間ｒ５拌し、堺液をまず例４及び
５は記載のようなアニオノ交換体及びカチオン交俟体上
に加え、浴イ液を真壁中で／Ｉ：ＪＭＳする。乾燥後ン
Ｃ１市点２４０〜２４２’Ｃの無色粉末１５．３　、Ｖ
　（理論量（０７０％）が得られる。
分析： 計算Ｍ　　Ｃ３７，８２Ｈ５，６３Ｎ　８．８２　　ｏ
ａ　１９．８１ζＮＩＪ　定イ１１　　　　Ｃ３７，６
９Ｈ５，５６Ｎ８．９６　　０ｄ　　１９．６２例１２ ２．６−ビス（Ｎ、Ｎ−ビス（カルボキシメチルノアミ
ノメチル〕−１−ピペリジン酢酸のがトリニウム−１−
錯化合物のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩のｆＩＪ液の製
造 例１で得られ次２，６−ビス（Ｎ、Ｎ−ビスｃカルボキ
シメチル）−アミノメチルクー１−ピペリジン酢酸のガ
ドリニウム−■−錯化合物５８．７６　＆　（０，１モ
ル）を水（ｐ、ｉ、）　４０　ｍｌ中に懸濁きせる。塩
酸トロメタミノ（Ｔｒｏｍｅ’ｔｈａｚｉｎ−ｈｙｄｒ
ｏｃｈｌｏｒｉｄ）　０．１８９及びＮ−メチルグルカ
ミン３９．１１　（０，２モル）の硝加の後に中性でＭ
解させ、溶液に水（ｐ、ｉ、）　ｆ！：加えて１ｏｏｒ
ｒｔとし、ア７７’ル中に充填し、力ａ熱波前すゐ。
例１６ ２．６−ビス（Ｎ、Ｎ−ビス（カル、付キシメチル）−
７ミノメチル〕−ピペリジン酢酸リガドリニウム−１−
Ｎ化合物のシーリジン塩のυ２．６−ビス（Ｎ、Ｎ−ビ
ス（カルざキシメチル）アミノメチルシー１−ピペリジ
ン酢酸のガドリニウム−１−錯化合物２９３．８　ｇ（
０，５モル）を水（ｐ、１−）　５００ｍｌ中に懸濁さ
せる。
リジン２９２．４．！ｉ’（１モル）ｔ−添加し、緩や
かな加温のもとに数時間攪拌し１次いで水（ｐ・１・）
を加えて１ｏｏｏｙとする。この浴液をびんに績め加熱
滅蕗する。
例１４ ２．６−ビス（Ｎ、Ｎ−ビス（カルボキシメチル）−７
ミノメチル〕−１−ピペリジン酢酸のがトリニウム−１
−錯化合物のナトリウム塩２．６−ビス（Ｎ、Ｎ−ビス
（カルボキシメチル）アミノメチルシー１−ピペリジン
酢酸のガドリニウム−１−錯化合物５８７．６４ｇ（１
モル）を水（ｐ、ｉ、）　５００　ｍｌ中にｄｌｊ４さ
せ、苛性ソーダ４’ＯＪ／（１モル）の少量宛の添加に
よシ中性で溶解させる。トロメタミノ１．５ｇの添加の
後に、溶液にＸ　（ｐ、１．）を添加して１０００Ｍに
し、びんに諾め、加熱滅菌する。
例１５ ２．６−ビス（Ｎ、Ｎ−ビス（カルボキシメチル）アミ
ノメチルシー１−ピペリジン酢酸とヒト血清アルブミン
との接合体のガドリニウム−Ｉ−錯化合物の溶液の製造 ０．５Ｍ！炭酸ナトリウム緩衝液（ｐ）１７．８）中の
蛋白Ｊ３ｍ９の溶液２０Ｍに２　＋　６−　ヒス（２゜
６−ジオキソモルホリノ−メチル）−ピペリジン酢酸１
０ｒｎ９（ジメチルホルムアミドＱ、１ｔｎｌ中に溶解
）を添加する。室温で３０分撹拌し、引続き０．３モル
燐酸ナトリウム緩衝液に対して透析する。次いで、酢酸
ガドリニウム−１５［］η１９を添加し、セファデック
スＧ２５−カラムのデルクロマトグラフィにより精製す
る。侍ゆれるフラクション？滅菌濾過し、マルチバイア
ル中に充填する。伸結乾探により、貯絨可能な乾・ルー
実刑が得られる。ガドリニウム含有率１．８カ。
同僚な方法で免役グロブリンｒ用いて、ガドリニウム含
有率１．１％の相応する諸化合物接合体の溶液が得られ
る。
同僚な方法でヒドロキシエチルデンプンを用いてガドリ
ニウム含有率２．１％の相応する錯化合物−接合体の溶
液が得られる。
例１６ ガドリニウムー１−２．６−ビス（Ｎ、Ｎ−ビス−（カ
ルボキシメチル）アミンメチル〕−ピペリジン酢酸で４
覆されｔリポソームのＰｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａ
ｄ、　Ｓｃｉ、　Ｕ、Ｓ、Ａ、　７５．４１９４頁に記
賊の方法で、卵ホスファチジルコリン７５モル％及ヒコ
レステロール２５モル％　カラの脂質混合物を乾燥物質
として′Ｍ拳する。このウチ５００　ｍ９’　ｔ”　ジ
エチルエーテル３０ｍ／中に各かし、超音波浴中で水（
ｐ−１，）中の２，６−ビス（Ｎ　、　Ｎ−ビス（カル
ボキシメチル）アミノメチルシー１−ピペリジン酢酸の
ガドリニウム−１−錯化合物のジ−ジ−メチルグルカミ
ン塩の０．１モル溶液６Ｍを凋加する。こ（Ｄ浴液の完
全添加の後に、なお１０分間超音波をかけ、次いで、ロ
ータベーター（Ｒｏｔａｖａｔｏｒ）中で歳縮する。
デル状残分を０．１２５モル塩化ナトリウム溶液中に懸
濁させ、０℃でａシ返し遠心（２００００ｇ／２０分）
することにより、カプセルのかからなρ為つ＾コントラ
スト剤分を除く。引続き、こうして得たリポソームをマ
ルチバイアル中で凍結乾燥させる。適用は０．９重量％
食塩溶液中のコロイド状分散液として行なう。
例１７ ２．６−ビス（Ｎ、Ｎ−ビス（カルボキシメチルノアミ
ノメチル〕−１−１−ピペリジン酢酸とモノクロナール
抗体との接合体のイツトリウム−９〇−錯化合物の浴液
の羨造 ０．０５モル重炭酸ナトリウム緩衝液（ｐｉ４７〜８）
中のモノクロナール抗体（黒色凍−肌体に対する特異性
を有する）０．１５Ｎダの溶液１Ｍに、２．６−ビス（
２，６−ジオキソモルホリン−メチル）−１−１−ピペ
リジン酢酸１１η（ジメチルホルムアミドｌ］、０１１
１Ｖ中に溶薯９を加える。室幅で６０分撹拌し、０．６
モルの湧酸ナトリウム緩衝液に対して透析する。次いで
酢＃Ｉ塩緩衝液（−６、Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ａｐｐｌ、　
Ｒａｄｉａｔ、　１ｓＯｔ、　５６巻（１９８５）８０
３頁によシ製造）中の９０Ｙ−浴液２５０μノを添加し
、案漏で１５分間インキュベートする。溶液を組合せセ
ファデックスＧ２５−カラム上に加え、放射性蛋白質フ
ラクションを無Ｅ［遇し、マルチバイアル中に充填する
。保給乾燥によシ貯蔵可能な乾燥製剤が得られる。
例１８ ２．６−ビス（Ｎ、Ｎ−ビス（カルボキシメチル）アミ
ノメチル〕−ピペリジン酢酸のマンガン−Ｈ−錯化合物
のモノ−Ｎ−メチルグルカミン塩 ２．６−ビスー１．Ｊ、Ｎ−ビス（カルボキシメチル）
−アミノメチル〕−１−ピペリジン酢９８．６７ｇ（２
０ｒｎ％ｋ）’ｆ：水３Ｑｍｌ中に懸濁させ、酸化マン
ガン−ＩＩ（Ｍｎ０５）　１．４１　（２０ｍモル）ｆ
ｔ添加する。１００℃に加熱し、３時間後にＮ−メチル
グルカミン３．９０ｇ（２０ｍモル）を添加する。ｉ’
　ｏ　ｏ　’ｃで更に１２時間保持し、次いで層液を真
空中で濃縮乾固させる。定量的収率で、融点１３０〜１
６５°Ｃ（Ｄローズ色初末が得られる。
分析： 計算値　Ｃ４２−２９Ｈ６−２１Ｎ　８．２２　　Ｍｎ
　８．０６測定値　Ｃ４２，４０Ｈ６，１０Ｎ　Ｂ−５
１Ｍｎ　８．１５例１９ ２．６−ビス（Ｎ、Ｎ−ビス＝（カルボキシメチル−ア
ミノメチル）−１−ピペリジン酢酸のジスプロシウム−
■−錯化合物りモノ−Ｎ−メチルグルカミン塩 ２．６−ビス−（Ｎ、Ｎ−ビス（カルボキシメチル）−
アミノメチル〕−ピペリジン酢酸８．６７１１　（２０
ｍモル）を水３ｏｍｔ＋：Ｐに懸濁させ、酸化ジスプロ
シウム３．７３／（１０ｍモル）を椋加する。１００°
Ｃに加熱し、１５分後後Ｎ−メチルグルカミン６．９　
Ｌ１７　（２０ｎモル）を砒加する。１００℃でなお５
Ｑ間保持し、ｃｄ液を真空中で一縮乾個させる。、￥！
！ｌ１点１８２〜１８５’ＣＯ白色粉末１５．７６９　
（理論量の１００％）が得られる。
分析： 駐算値　Ｃ６６、コ８　　Ｈ５，２４Ｎ　７．１１　　
Ｄｙ　２０．６２測足値　Ｃ３６，４４Ｈ５，４０Ｎ　
７−２１　　Ｄｙ　２１．５０１ンリ２０ ２．６−ビス（（Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−インプロ
ポキシカルボニルメチル）−アミノメチル〕−ピペリジ
ン酢酸のガドリニウム２．６−ビス（２，６−ジオキソ
モルホリノメチル）−１−ピペリジン酢ＩＣ例３で製造
）４、Ｏｇをインプロパツール２Ｑｍｌと共に還流下に
５Ｑ間加熱する。次いで真空中でＣ合縮乾詞させ、残分
を水１００Ｍ中で酸化ガドリニウム１．８２（５ｍモル
）と共に澄明ｄ液になるまで１００℃に加熱する。引続
きｒｒ４液を曲結乾燥させる。生成物は、５ｏｏ−ｃよ
ｆ）？＃Ｊい融点を有する白色フオーム状体として侍ら
れゐ。
分析：

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは基−ＣＯＯＹ及びＰＯ＿３ＨＹを表わし、こ
    の際Ｙは水素原子、金属イオン当量及び／又は無機又は
    有機塩基又はアミノ酸の生理学的に認容性の陽イオンを
    表わし、Ｖ＾１は基Ｘ、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼又はＣＯＯＲ＾１＾２−基を表わし、この際Ｒ＾６
    は、１〜５個のヒドロキシ基で置換されていてよい１６
    個までのＣ−原子を有する飽和、不飽和、直鎖又は分枝
    鎖又は環状の炭化水素基又は１個又は数個のＣ＿１〜Ｃ
    ＿６−ジアルキルアミノ基により又は１個又は数個のＣ
    ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ基により置換されていてよい
    アリール基又はアルアルキル基を表わし、Ｒ＾７は水素
    原子、１〜５個のヒドロキシ基で置換されていてよい１
    ６個までのＣ−原子を有する飽和、不飽和、直鎖又は分
    枝鎖又は環状の炭化水素基を表わし、又はＲ＾６及びＲ
    ＾７は一緒に、１個又は数個のＣ＿１〜Ｃ＿５−アルキ
    ル−、Ｃ＿１〜Ｃ＿５−ヒドロキシ−アルキル、１個の
    ヒドロキシル化又はＣ＿１〜Ｃ＿５−アルコキシル化さ
    れていてよいＣ＿２〜Ｃ＿６−アシル−、ヒドロキシ−
    、カルバモイル−、カルバモイル−置換Ｃ＿１〜Ｃ＿６ −アルキル−、カルバモイル−窒素が１個又は２個のＣ
    ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基（これは１個の酸素原子を有
    する環を生成することもできる）により置換されたカル
    バモイル−、又は１個のＣ＿１〜Ｃ＿５−アシルアミノ
    −又はアルキルアシルアミノ基により置換され、もう１
    個の窒素−、酸素−、硫黄原子又は１個のカルボニル基
    を有していてよい飽和又は不飽和の５−又は６−員環を
    表わし、かつＲ＾１＾２は１６個までのＣ−原子を有す
    る飽和、不飽和、直鎖又は分枝鎖又は環状の炭化水素基
    又はアリール−又はアラルキル基を表わし、Ｖ＾２−は
    基Ｘ、▲数式、化学式、表等があります▼、ＣＯＯＲ＾
    １＾２−又はＣＯＢ−基を表わし、この際Ｂは巨大分子
    基を表わし、Ｒ＾１は水素原子又はＣＨ＿２Ｘ−基を表
    わし、Ｒ＾２及びＲ＾３は（ＣＨ＿２）＿ｍ−基を表わ
    し、この際ｍは０又は１を表わし、この場合にはＲ＾４
    及びＲ＾５は同時にそれぞれ水素原子を表わし、Ｒ＾４
    及びＲ＾５はＣＨ＿２−ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−基を
    表わし、この際ｍは０又は１を表わし、Ｒ＾８は水素原
    子又はＲ＾９を表わし、この際Ｒ＾９はイミノ−、フェ
    ニレンオキシ−、フエニレンイミノ−、アミド−、エス
    テル基、酸素−、硫黄−及び／又は窒素−原子を含有し
    ていてよく、ヒドロキシ−、メルカプト−、イミノ−及
    び／又はアミノ基により置換されていてよい直鎖又は分
    枝鎖、飽和又は不飽和の、末端位に１個の官能基又はこ
    れを介して結合した１個の巨大分子Ｂを有するＣ＿１〜
    Ｃ＿２＿０−アルキレン基を表わし、この場合には、Ｒ
    ＾２及びＲ＾３は同時にそれぞれ水素原子を表わし、こ
    の際Ｖ＾２がＣＯＢ−基を表わす場合には、Ｒ＾８は水
    素原子を表わし、かつＸが基ＰＯ＿３ＨＹを表わす場合
    には、Ｖ＾１及びＶ＾２は同様にＰＯ＿３ＨＹを表わす
    ことが条件である〕の生理学的に認容性の錯化合物。 ２、Ｙがそのつど水素原子を表わす特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ３、２，６−ビス〔Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシメチル）
    −アミノメチル〕−１−ピペリジン酢酸、２，６−ビス
    〔Ｎ，Ｎ−ビス−（カルボキシメチル）−アミノメチル
    〕−ピペリジン、２，６−ビス〔Ｎ，Ｎ−カルボキシメ
    チル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピ
    ル−カルバモイルメチル）−アミノメチル〕−１−ピペ
    リジン酢酸、２，６−ビスＮ−カルボキシメチル−Ｎ−
    〔ビス（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイルメチル
    〕−アミノメチル−１−ピペリジン酢酸、２，６−ビス
    〔Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−（２，３，４−トリヒド
    ロキシブチルカルバモイルメチル）−アミノメチル−１
    −ピペリジン酢酸、２，６−ビスＮ−カルボキシメチル
    −Ｎ−〔ビス−（エチル）−カルバモイルメチル〕−ア
    ミノメチル−１−ピペリジン酢酸、２，６−ビスＮ−カ
    ルボキシメチル−Ｎ−〔ビス−（モルホリニル）−カル
    バモイルメチル〕−アミノメチル−１−ピペリジン酢酸
    である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、置換基Ｘの少なくとも２個は原子番号２１〜２９、
    ４２、４４又は５７〜７０の少なくとも１種の元素の金
    属イオン当量である、特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ５、置換基Ｘの少なくとも２個は原子番号２７、２９、
    ３１、３２、３８、３９、４３、４９、６４、７０又は
    ７７の元素の少なくとも１種の放射性核種の金属イオン
    当量である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、Ｖ＾１及び／又はＶ＾２はそれぞれ▲数式、化学式
    、表等があります▼−基である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ７、Ｖ＾１及び／又はＶ＾２はそれぞれ、基Ｘである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、Ｖ＾１及び／又はＶ＾２はそれぞれＣＯＯＲ＾１＾
    ２−基である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、Ｖ＾２はＣＯＢ−基である、特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 １０、Ｒ＾１は水素原子である、特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 １１、Ｒ＾１は基Ｘである、特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 １２、Ｒ＾２及びＲ＾３は（ＣＨ＿２）＿ｍ−基であり
    、かつＲ＾４及ひＲ＾５は同時にそれぞれ水素原子であ
    る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３、Ｒ＾４及びＲ＾５は▲数式、化学式、表等があり
    ます▼基であり、かつＲ＾２及びＲ＾３は同時にそれぞ
    れ水素原子である、特許請求の範囲第１項記載の化合物
    。 １４、２，６−ビス〔Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシメチル
    ）−アミノメチル〕−１−ピペリジン酢酸のガドリニウ
    ム−II−錯体、２，６−ビス〔Ｎ，Ｎ−ビス−（カルボ
    キシメチル）−アミノメチル〕−１−ピペリジン酢酸の
    ガドリニウム−II−錯体のモノ−Ｎ−メチルグルカミン
    塩、２，６−ビス〔Ｎ，Ｎ−ビス−（カルボキシメチル
    ）−アミノメチル〕−ピペリジンのガドリニウム−II−
    錯体のＮ−メチルグルカミン塩、２，６−ビス〔Ｎ，Ｎ
    −カルボキシメチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−Ｎ
    −メチル−プロピルカルバモイルメチル）−アミノメチ
    ル〕−１−ピペリジン酢酸のガドリニウム−錯体、２，
    ６−ビスＮ−カルボキシメチル−Ｎ−〔ビス−（２−ヒ
    ドロキシエチル）−カルバモイル〕−アミノメチル−１
    −ピペリジン酢酸のガドリニウム−錯体、２，６−ビス
    〔Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−（２，３，４−トリヒド
    ロキシブチルカルバモイルメチル）−アミノメチル〕−
    １−ピペリジン酢酸のガドリニウム−錯体、２，６−ビ
    スＮ−カルボキシ−Ｎ−〔ビス−（エチル）−カルバモ
    イルメチル〕−アミノメチル−１−ピペリジン酢酸のガ
    ドリニウム−錯体、２，６−ビスＮ−カルボキシメチル
    −Ｎ−〔ビス−（モルホリノ）−カルバモイルメチル〕
    −アミノメチル−１−ピペリジン酢酸のガドリニウム−
    錯体、２，６−ビス 〔Ｎ，Ｎ−ビス−（カルボキシメチル）−アミノメチル
    〕−１−ピペリジン酢酸とヒト血清アルブミンとの複合
    体のガドリニウム−II−錯体、２，６−ビス〔Ｎ，Ｎ−
    ビス−（カルボキシメチル）−アミノメチル〕−１−ピ
    ペリジン酢酸と免疫グロブリンとの複合体のガドリニウ
    ム−II−錯体、２，６−ビス〔Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキ
    シメチル）−アミノメチル〕−１−ピペリジン酢酸のイ
    ンジウム−II−錯体、２，６−ビス〔Ｎ，Ｎ−ビス−（
    カルボキシメチル）−アミノメチル〕−１−ピペリジン
    酢酸とヒドロキシエチル澱粉との複合体のガドリニウム
    −II−錯体、２，６−ビス〔Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシ
    メチル）−アミノメチル〕−１−ピペリジン酢酸のマン
    ガン−II−錯体のモノ−Ｎ−メチルグルカミン塩、２，
    ６−ビス〔Ｎ，Ｎ−ビス−（カルボキシメチル）−アミ
    ノメチル〕−１−ピペリジン酢酸のジスプロシウム−I
    I−錯体のモノ−Ｎ−メチルグルカミン塩、２，６−ビ
    ス 〔（Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−イソプロポキシカルボ
    ニルメチル）−アミノメチル〕−１−ピペリジン酢酸の
    ガドリニウム−II−錯体である、特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 １５、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは基−ＣＯＯＹ及びＰＯ＿３ＨＹを表わし、こ
    の際Ｙは水素原子、金属イオン当量及び／又は無機又は
    有機塩基又はアミノ酸の生理学的に認容性の陽イオンを
    表わし、Ｖ＾１は基Ｘ、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼又はＣＯＯＲ＾１＾２−基を表わし、この際Ｒ＾６
    は、１〜５個のヒドロキシ基で置要されていてよい１６
    個までのＣ−原子を有する飽和、不飽和、直鎖又は分枝
    鎖又は環状の炭化水素基又は１個又は数個のＣ＿１〜Ｃ
    ＿５−ジアルキルアミノ基により又は１個又は数個のＣ
    ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ基により置換されていてよい
    アリール基又はアルアルキル基を表わし、Ｒ＾７は水素
    原子、１〜５個のヒドロキシ基で置換されていてよい１
    ６個までのＣ−原子を有する飽和、不飽和、直鎖又は分
    枝鎖又は環状の炭化水素基を表わし、又はＲ＾６及びＲ
    ＾７は一緒に、１個又は数個のＣ＿１〜Ｃ＿５−アルキ
    ル−、Ｃ＿１〜Ｃ＿５−ヒドロキシ−アルキル−、１個
    のヒドロキシル化又はＣ＿１〜Ｃ＿５−アルコキシル化
    されていてよいＣ＿２〜Ｃ＿６−アシル−、ヒドロキシ
    −、カルバモイル−、カルバモイル−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−
    アルキル−、 カルバモイル−窒素が１個又は２個のＣ＿１〜Ｃ＿６−
    アルキル基（これは１個の酸素原子を有する環を生成す
    ることもできる）により置換されたカルバモイル−、又
    は１個のＣ＿１〜Ｃ＿５−アシルアミノ−又はアルキル
    アシルアミノ基により置換され、もう１個の窒素−、酸
    素−、硫黄原子又は１個のカルボニル基を有していてよ
    い飽和又は不飽和の５−又は６−員環を表わし、かつＲ
    ＾１＾２は１６個までのＣ−原子を有する飽和、不飽和
    、直鎖又は分枝鎖又は環状の炭化水素基又はアリール−
    又はアラルキル基を表わし、 Ｖ＾２は基Ｘ、▲数式、化学式、表等があります▼、Ｃ
    ＯＯＲ＾１＾２−又はＣＯＢ−基を表わし、この際Ｂは
    巨大分子基を表わし、Ｒ＾１は水素原子又はＣＨ＿２Ｘ
    −基を表わし、Ｒ＾２及びＲ＾３は（ＣＨ＿２）＿ｍ−
    基を表わし、この際ｍは０又は１を表わし、この場合に
    はＲ＾４及びＲ＾５は同時にそれぞれ水素原子を表わし
    、Ｒ＾４及びＲ＾５は▲数式、化学式、表等があります
    ▼基を表わし、 この際ｍは０又は１を表わし、Ｒ＾８は水素原子又はＲ
    ＾９を表わし、この際Ｒ＾９はイミノ−、フエニレンオ
    キシ−、フェニレンイミノ−、アミド−、エステル基、
    酸素−、硫黄−及び／又は窒素−原子を含有していてよ
    く、ヒドロキシ−、メルカプト−、イミノ−及び／又は
    アミノ基により置換されていてよい直鎖又は分枝鎖、飽
    和又は不飽和の、末端位に１個の官能基又はこれを介し
    て結合した１個の巨大分子Ｂを有するＣ＿１〜Ｃ＿２＿
    ０−アルキレン基を表わし、この場合にはＲ＾２及びＲ
    ＾３は同時にそのつど水素原子を表わし、この際Ｖ＾２
    がＣＯＢ−基を表わす場合には、Ｒ＾８は水素原子を表
    わし、かつＸが基ＰＯ＿３ＨＹを表わす場合にはＶ＾１
    及びＶ＾２は同様にＰＯ＿３ＨＹを表わすことが条件で
    ある〕の生理学的に認容性の錯化合物を製造するために
    、自体公知の方法で一般式II：▲数式、化学式、表等が
    あります▼（II） 〔式中Ｒ＾２及びＲ＾３は（ＣＨ＿２）＿ｍ−基を表わ
    し、この際ｍは０又は１を表わし、この場合Ｒ＾４′及
    びＲ＾５′は同時にそれぞれ水素原子を表わし、Ｒ＾４
    ′及びＲ＾５′は−ＣＨ＿２−ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿ｍ
    −基を表わし、この際Ｒ＾８′は水素原子又はＲ＾９′
    を表わし、この際Ｒ＾９′は場合によりイミノ−、フェ
    ニレンオキシ−、フエニレンイミノ−、アミド−エステ
    ル基、酸素−、硫黄−及び／又は窒素−原子を有し、場
    合によりヒドロキシ−、メルカプト−、イミノ−及び／
    又はアミノ基により置換された直鎖、分枝鎖、飽和又は
    不飽和のＲ＾９において含有する官能基に変えられ得る
    基を末端に有するＣ＿１〜Ｃ＿２＿０−アルキレン基を
    表わす〕のアミンを、ａ）亜燐酸／ホルムアルデヒド又
    はｂ）ＨａｌＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾１＾０（ここでＨａｌ
    は塩素、臭素又は沃素であり、Ｒ＾１＾０は水素又は炭
    素原子数１〜４のアルキル基である）を用いて、塩基の
    存在でアルキル化し、かつ引続き場合により存在するア
    ルキル基Ｒ＾１＾０を鹸化により離脱させ、所望の場合
    には、得られる酢酸置換化合物を、化合物III、IV又は
    Ｖ：▲数式、化学式、表等があります▼（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中Ｒ＾１′は水素原子又はＣＨ＿２ＣＯＯＨ−基を
    表わし、Ｒ＾１＾１はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基を表
    わし、Ａ及びＺは一緒に酸素原子を表わすか又はＡはヒ
    ドロキシ基を表わしかつＺは基ＯＲ＾１＾１を表わす〕
    を介して、一般式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） のアミンと反応させ、場合によりなお存在するエステル
    基を鹸化し、もしくは一般式IIIａ▲数式、化学式、表
    等があります▼（IIIａ） のビス無水物をアルコールＲ＾１＾２ＯＨと反応させ、
    そうして得られる一般式 I 〔式中Ｙは水素原子を表わ
    す〕の酸を所望の場合には ａ）自体公知の方法で、原子番号２１〜２９、３１、３
    ２、３８、６９、４２〜４４、４９又は５７〜７０又は
    ７７の元素の少なくとも１種の金属酸化物又は金属塩と
    反応させ、引続き、所望の場合には、存在するアジド水
    素原子を無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸の陽イオ
    ンによつて置換し、又は ｂ）自体公知の方法で、原子番号２１〜２９、３１、３
    ２、３８、３９、４２〜４４、４９、５７〜７０又は７
    ７の元素の少なくとも１種の金属酸化物又は金属塩と反
    応させ、引続きそうして得られる金属錯体を目的公知の
    方法で、Ｒ＾９′で含有する官能基を介して、もしくは
    Ｖ＾２で含有するＣＯ−基で巨大分子に結合させ、かつ
    所望の場合には、存在するアジド水素原子を無機及び／
    又は有機塩基又はアミノ酸の陽イオンによつて置換し、
    又は ｃ）自体公知の方法で、Ｒ＾９′に含有する官能基を介
    してもしくはＶ＾２で含有するＣＯ−基で巨大分子に結
    合させ、かつ引続き自体公知の方法で、原子番号２１〜
    ２９、３１、３２、３８、３９、４２〜４４、４９、５
    ７〜７０又は７７の元素の少なくとも１種の金属酸化物
    又は金属塩と反応させ、かつ引続き、所望の場合には、
    存在するアジド水素原子を無機及び／又は有機塩基又は
    アミノ酸の陽イオンによつて置換することを特徴とする
    生理学的に認容性の錯化合物の製法。 １６、少なくとも１種の一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは基−ＣＯＯＹ及びＰＯ＿３ＨＹを表わし、こ
    の際Ｙは水素原子、金属イオン当量及び／又は無機又は
    有機塩基又はアミノ酸の生理学的に認容性の陽イオンを
    表わし、Ｖ＾１は基Ｘ、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼又はＣＯＯＲ＾１＾２−基を表わし、この際Ｒ＾６
    は、１〜５個のヒドロキシ基で置換されていてよい１６
    個までのＣ−原子を有する飽和、不飽和、直鎖又は分枝
    鎖又は環状の炭化水素基又は１個又は数個のＣ＿１〜Ｃ
    ＿６−ジアルキルアミノ基により又は１個又は数個のＣ
    ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ基により置換されていてよい
    アリール基又はアルアルキル基を表わし、Ｒ＾７は水素
    原子、１〜５個のヒドロキシ基で置換されていてよい１
    ６個までのＣ−原子を有する飽和、不飽和、直鎖又は分
    枝鎖又は環状の炭化水素基を表わし、又はＲ＾６及びＲ
    ＾７は一緒に、１個又は数個のＣ＿１〜Ｃ＿５−アルキ
    ル−、Ｃ＿１〜Ｃ＿５−ヒドロキシ−アルキル−、１個
    のヒドロキシル化又はＣ＿１〜Ｃ＿５−アルコキシル化
    されたＣ＿２〜Ｃ＿６−アシル−、ヒドロキシ−、カル
    バモイル−、カルバモイル−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル
    −、カルバモイル−窒素が１個又は２個のＣ＿１〜Ｃ＿
    ６−アルキル基（これは１個の酸素原子を有する環を生
    成することもできる）により置換されたカルバモイル−
    、又は１個の Ｃ＿１〜Ｃ＿５−アシルアミノ−又はアルキルアシルア
    ミノ基により置換され、もう１個の窒素−、酸素−、硫
    黄原子又は１個のカルボニル基を有していてよい飽和又
    は不飽和の５−又は６−員環を表わし、かつＲ＾１＾２
    は１６個までのＣ−原子を有する飽和、不飽和、直鎖又
    は分枝鎖又は環状の炭化水素基又はアリール−又はアラ
    ルキル基を表わし、Ｖ＾２は基Ｘ、▲数式、化学式、表
    等があります▼、ＣＯＯＲ＾１＾２−又はＣＯＢ−基を
    表わし、この際Ｂは巨大分子基を表わし、Ｒ＾１は水素
    原子又はＣＨ＿２Ｘ−基を表わし、Ｒ＾２及びＲ＾３は
    （ＣＨ＿２）＿ｍ−基を表わし、この際ｍは０又は１を
    表わし、この場合にはＲ＾４及びＲ＾５は同時にそれぞ
    れ水素原子を表わし、Ｒ＾４及びＲ＾５はＣＨ＿２−Ｃ
    Ｈ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−基を表わし、この際ｍは０又は
    １を表わし、Ｒ＾８は水素原子又はＲ＾９を表わし、こ
    の際Ｒ＾９はイミノ−、フエニレンオキシ−、フエニレ
    ンイミノ−、アミド−、エステル基、酸素−、硫黄−及
    び／又は窒素−原子を含有していてよく、ヒドロキシ−
    、メルカプト−、イミノ−及び／又はアミノ基により置
    換されていてよい直鎖又は分枝鎖、飽和又は不飽和の、
    末端位に１個の官能基又はこれを介して結合した１個の
    巨大分子Ｂを有するＣ＿１〜Ｃ＿２＿０−アルキレン基
    を表わし、この場合にはＲ＾２及びＲ＾３は同時にそれ
    ぞれ水素原子を表わし、この際Ｖ＾２がＣＯＢ−基を表
    わす場合には、Ｒ＾８は水素原子を表わし、かつＸが基
    ＰＯ＿３ＨＹを表わす場合にはＶ＾１及びＶ＾２は同様
    にＰＯ＿３ＨＹを表わすことが条件である〕の生理学的
    に認容性の錯化合物を、場合によりガレヌス学で常用の
    添加剤と共に含有する放射線診断及び放射線治療用薬剤
    。
JP62151566A 1986-06-20 1987-06-19 生理学的に認容性の錯化合物、その製法及びこれを含有する放射線診断及び放射線治療用薬剤 Pending JPS635077A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3621026.9 1986-06-20
DE19863621025 DE3621025A1 (de) 1986-06-20 1986-06-20 Neue komplexbildner und verfahren zu ihrer herstellung
DE3621025.0 1986-06-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS635077A true JPS635077A (ja) 1988-01-11

Family

ID=6303528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62151566A Pending JPS635077A (ja) 1986-06-20 1987-06-19 生理学的に認容性の錯化合物、その製法及びこれを含有する放射線診断及び放射線治療用薬剤

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JPS635077A (ja)
DE (1) DE3621025A1 (ja)
ZA (1) ZA874451B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10507431B2 (en) 2007-05-29 2019-12-17 Evoqua Water Technologies Llc Membrane cleaning with pulsed airlift pump
JP2023546908A (ja) * 2020-10-14 2023-11-08 ジョージ・メイソン・リサーチ・ファウンデーション・インコーポレイテッド イオン化可能脂質ならびにその製造及び使用の方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3710730A1 (de) * 1987-03-31 1988-10-20 Schering Ag Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10507431B2 (en) 2007-05-29 2019-12-17 Evoqua Water Technologies Llc Membrane cleaning with pulsed airlift pump
JP2023546908A (ja) * 2020-10-14 2023-11-08 ジョージ・メイソン・リサーチ・ファウンデーション・インコーポレイテッド イオン化可能脂質ならびにその製造及び使用の方法

Also Published As

Publication number Publication date
ZA874451B (en) 1988-02-24
DE3621025A1 (de) 1987-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2509247B2 (ja) 新規錯化合物、その製法及びこの化合物を含む診断剤
US5284647A (en) Mesotetraphenylporphyrin complex compounds, process for their production and pharmaceutical agents containing them
US5334371A (en) Marcocyclic polyaza bicyclo compounds containing 5 or 6 membered rings, and method for MRI
EP0255471B1 (de) 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate
EP0305320B1 (de) Mehrkernige substituierte Komplexbildner, Komplexe und Komplexsalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
JP2685568B2 (ja) ポリマー錯体、その製法、これを含有するｎｍｒ‐、レントゲン‐又は超音波‐診断剤
DK170460B1 (da) Diagnostisk middel til anvendelse ved in vivo NMR-diagnostik, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt komplekse salte velegnede til anvendelse i detdiagnostike middel
US5650133A (en) Macrocyclic polyaza dichelates linked through ring nitrogens via an amide or ester functionality
JP2877844B2 (ja) ５員‐又は６員‐環を有する巨大環状ポリアザ‐化合物、その製法及びこれを含有するｎｍｒ‐、ｘ線‐、放射線‐診断用及び放射能‐及び照射線‐治療用薬剤及びこの薬剤の製法
JPH07503031A (ja) 樹状ポリキレート化剤
JP2744920B2 (ja) マクロサイクリックキレート薬およびそのキレート
NZ228405A (en) Mesotetraphenyl porphyrin complex derivatives and pharmaceutical compositions
JPH04504436A (ja) キーラント
DE3713842A1 (de) Substituierte cyclische komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
JPH05504125A (ja) マルチサイト金属キレート化剤
JPH04502619A (ja) 複素環式キレート化剤
EP0250358A2 (en) Novel complex compounds
JPH03173856A (ja) 臓器特異性ｎｍｒ―診断剤及び新規のガドリニウム―及びジスプロシウム―錯化合物
US5399340A (en) Use of amide complex compounds
NO880179L (no) Polymerkomplekser, fremgangsmaate for fremstilling av disse og farmasoeytiske midler inneholdende disse.
JPH02502820A (ja) 置換された錯化剤、錯体及び錯塩、その製法及びこれを含有する製剤
JPH06504301A (ja) キレート化剤
WO2000056723A1 (de) Perfluoralkylamide, ihre herstellung und ihre verwendung in der diagnostik
TW434232B (en) Macrocyclic metal complex carboxylic acids, their use as well as process for their production
JPS635077A (ja) 生理学的に認容性の錯化合物、その製法及びこれを含有する放射線診断及び放射線治療用薬剤