JPH0450316B2 - - Google Patents

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JPH0450316B2
JPH0450316B2 JP60185619A JP18561985A JPH0450316B2 JP H0450316 B2 JPH0450316 B2 JP H0450316B2 JP 60185619 A JP60185619 A JP 60185619A JP 18561985 A JP18561985 A JP 18561985A JP H0450316 B2 JPH0450316 B2 JP H0450316B2
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methyl
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Shaaman Meruin Junia Roorensu
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PFIZER
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Publication of JPH0450316B2 publication Critical patent/JPH0450316B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 人口の３−４％を冒している変形関節炎は、関
節の炎症と痛みとによつて特徴づけられる。変形
関節炎の病因は知られていないけれども、この病
気の症状を緩和するためにステロイドおよび非ス
テロイド療法の両方が用いられてきた。本発明の
化合物、すなわち三環式オキシンドールカルボキ
サミド類が関係するのは、この後者の種類の化学
療法剤である。 従来の技術 有力な非ステロイド系抗炎症剤であるピロクシ
カム（Piroxicam）、４−ヒドロキシ−２−メチ
ル−Ｎ−（２−ピリジル）−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシ
ドが米国特許第3591584号に報告された。さらに
最近では、簡単な非ステロイド系オキシンドール
−３−カルボキサミド類に抗炎症活性が見出され
た（米国特許第3634453号）。 発明の解決しようとする問題点 本発明によつて、今回一群の新規な三環式オキ
シンドールカルボキサミド誘導体が抗炎症剤とし
て有用であることがわかつた。 の化合物およびその薬学的に受容できる塩基塩。
［式中、〓は二重結合または単結合を表わし；Ｙ
は酸素および硫黄より成る群から選択されるが〓
単結合のときは０であり；Ｘは、〓が二重結合の
ときはＮまたはCHであり、〓が単結合のときは
（CH2）ｎであり；ｎは整数１または２であり；
R1は１ないし３個の炭素原子を含有するアルキ
ル基およびフエニル基より成る群から選択され；
R2はフエニル基、モノ置換フエニル基（この置
換基は弗素、塩素、トリフルオルメチル基、メチ
ルチオ基、メトキシ基、アセチル基、エトキシカ
ルボニル基およびメチルスルフイニル基より成る
群から選択される）、ジ置換フエニル基（この置
換基は各々弗素およびメトキシ基から選択され
る）および複素環基およびモノ−およびジ−メチ
ル置換された複素環基（これら複素環基は、２−
チアゾリル基、２−オキサゾリル基、５−イソチ
アゾリル基、３−イソキサゾリル基、ベンゾチア
ゾリル基、２−チアゾリニル基、２−チアジアゾ
リル基、２−ピリミジニル基およびピリジル基よ
り成る群から選択される）より成る群から選択さ
れ； R3およびR4は各々水素およびメチル基より成
る群から選択されるが、〓が二重結合のときは
R4は存在せず、そしてｎは整数１または２であ
る］ 問題を解決するための手段 本発明の新規化合物の製造に用いる方法の一つ
は、下記のような、適当なオキシンドール誘導体
と必要なイソシアン酸エステルとの相互作用から
成つている： ここでR1は定義の通りであり、ARは定義通りの
R2を表わす。 本発明の生成物に導くこの反応は、反応に不活
性な溶媒中で実施される。好ましい溶媒は、ジメ
チルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、Ｎ−
メチル−２−ピロリドンまたはジメチルスルホキ
シドのような極性の、プロトン非供与溶媒であ
る。さらに、この反応を塩基の存在で実施するの
が好ましい。このような塩基には、アルカリおよ
びアルカリ土類金属水素化物または第三有機アミ
ンが含まれる。好ましい塩基は、水素化ナトリウ
ムである。 実際には、イソシアン酸エステルを適当な溶媒
中のオキシンドール誘導体および塩基に添加す
る。約モル当量のイソシアン酸エステルと塩基と
を用いるのが好ましく、各々をほんのちよつと過
剰に使用することにより最良の結果が得られる。
全試薬を冷やして（一般には−10°から0°まで）
合わせ、反応混合物を室温まであたためるのが好
ましい。室温から45℃までで、この反応は、イソ
シアン酸エステルの反応性によりほぼ数分から一
夜までの間で完全に進行する。 この反応が完了したら、混合物を氷−水に加え
十分な酸で処理してPHを２と５との間とすること
により、生成物を単離する。この生成物は濾過す
るか、または水と不混和性の溶媒で抽出すること
ができる。 精製は、クロマトグラフイーまたは、適当な溶
媒からの再結晶によつて行なうことができる。 この方法のためのオキシンドール出発試薬は、
この中に記載する方法によつて製造される。必要
とされるイソシアン酸エステルは、商業的に手に
入れることができるか、または当技術分野で公知
の標準法、例えば、ズツク（Zook）およびワグ
ナー（Wagner）、シンセテイツク・オーガニツ
ク・ケミストリイ（Synthetic Organic
Chemistry）、〔ジヨン・ウイリー・アンド・サン
ズ社（John Wiley and Sons，Inc.）ニユーヨー
ク、1956〕第640ページ、によつて製造すること
ができる。 本発明の新規生成物を得るための第二反応は、
下記のような適当なアミンのオキシンドールエス
テルとの相互作用より成る： 式中R1は定義の通りであり、Ｒは炭素数１な
いし４のアルキル基でありARは定義通りであ
る。 本発明の生成物に導くこの反応も反応に不活性
な溶媒中で実施する。好ましい溶媒は、ベンゼ
ン、トルエンまたはキシレンのようなプロトン非
供与性芳香族溶媒である。 実際には、試薬を適当な溶媒中で合わせて溶媒
の還流温度まで加熱する。このアミノ分解反応を
実施するには、２当量といつたような過剰のアミ
ンが特に好ましいのであるけれども、少なくとも
等モルのエステルとアミンとを使用するのが好ま
しい。この反応中に形成されるアルコール副生物
の除去を助けるために、分子篩を含有するソツク
スレーを反応冷却器にとりつける。溶媒の還流温
度を用いると、反応は一般に45−60分で完了す
る。 生成物は、反応混合物を冷却して生成物を濾過
するか、または反応混合物を酸性化した水溶液に
加え、次いで生成物を抽出し溶媒を除去すること
によつて単離することができる。 精製は再結晶またはクロマトグラフイーにより
実施することができる。 本発明の化合物のための出発試薬は、商業的に
入手できるが、またはこの中に記載する方法また
は当技術分野に習熟した人々には公知の方法によ
つて容易に製造することができる。 多くの非−ステロイド系抗炎症剤の共通の特徴
はその酸性の性質であることは注目される。本発
明のオキシンドールカルボキサミド類はそれぞれ
この性質を共にしており、有効なプロトン源であ
る。 本発明の化合物の薬学的に受容できる塩もまた
治療剤であり、上記の塩の好ましい陽イオンには
アンモニウム、ナトリウムおよびカリウムイオン
が包含される。ここに記載した化合物の薬学的に
受容できる塩は、例えば、当量の薬学的に受容で
きる塩基、すなわち上記の好ましい陽イオンの１
つを含有する塩基、を含有する水溶液に酸を加え
次にこうして得られる混合物を濃縮して所望の生
成物を得る、というような常法により製造され
る。この塩基は、水酸化物、オキシドまたは炭酸
塩から選択することができる。 作 用 先に示したように、本発明のオキシンドールカ
ルボキサミド類およびその薬学的に受容できる塩
は、有用な抗炎症剤である。これらの化合物は変
形関節炎の症候である腫脹ならびに炎症および抗
炎症剤を用いた治療に応答する関連疾病を緩和す
るのに有用である。個々の治療剤としてまたは治
療剤の混合物として、これらは単独で投与するこ
とができるが、一般的には選択された投与経路お
よび標準的な製薬法を基にして選ばれる製薬用キ
ヤリヤーとともに投与する。例えば、これらはで
ん粉、乳糖またはある型の粘土などのような賦形
剤を含有する錠剤またはカプセル剤の形で経口投
与することができる。これらは乳化剤および／ま
たは懸濁剤と組み合わせた活性成分を含むエリキ
シルまたは経口用懸濁液の形で経口投与してもよ
い。これらは非経口的に注射してもよく、このよ
うに使用するには、これらまたはその適当な誘導
体を無菌の水溶液の形に調製することができる。
このような水溶液は、必要があれば適当に緩衝化
すべきであり、また塩またはグリコースのような
他の溶質を含有させて当張にしなくてはならな
い。 関節炎の患者の炎症または腫脹を減じるのに必
要とされる用量は、症状の性質ならびに程度によ
つて決定されるであろう。一般に、最初は少ない
用量が必要とされ、最適水準が決定されるまで
徐々に用量が増大させられるであろう。一般に、
その組成物を経口的に投与するときは、より少量
を非経口的に投与することにより得られるのと同
じ水準を得るにはより多量の活性成分が必要とさ
れることがわかるであろう。一般に、体重１キロ
グラムあたり約10ないし約300mgの活性成分を単
一または複数の用量単位で経口投与すると、炎症
および腫脹が有効に減じられるであろう。 本化合物の抗炎症活性を検知し、比較するため
の標準法は、カラゲエニンによるラツトの足の浮
腫試験であり、これはシー・エイ・ウインター
（C.A.Winter）外により、プロシーデイングス・
オブ・ザ・ソサエテイ・フオー・エクスペリメン
タル・バイオロジイエンドメデイスン（Proc.
Soc.Exp.Biol.），第巻、第544ページ（1962）
に記載されている。 抗炎症剤として有用であることに加えて、本発
明の化合物は、喘息、気管支炎および乾癬の治療
に使用することができ、これらはまた鎮痛剤とし
て使用することもできる。 実施例 以下の実施例は、単に、さらに具体的な説明の
ために示されるものである。核磁気共鳴スペクト
ル（NMR）は、デユーテロクロロホルム
（CDCl3）ペルデユーテロジメチルスルホキシド
（DMSO−d6）または酸化デユーテリウム（D2
Ｏ）中の溶液について6MHzで測定したが、その
他の場合はその旨記載しており、ピークの位置は
テトラメチルシランまたは２，２−ジメチル−２
−シラペンタン−５−スルホン酸ナトリウムから
低磁場側へのパーツ・パー・ミリオン（ppm）で
表わしている。ピークの形については、次の省略
を使用する：ｓ，単一線；ｄ、二重線；ｔ、三重
線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ、ブロード。 実施例 １ Ｎ−（４−クロルフエニル）−５−エチル−６−
オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−フロ
〔２，３−ｆ〕インドール−７−カルボキサミド
（Ｙ＝０，R1＝C2H5，R2＝４−クロルフエニル
基，R3およびR4＝Ｈ，ｎ＝１、〓は単結合） −10℃に冷却した740μのジメチルホルムア
ミド中の18mg（0.803ミリモル）の水素化ナトリ
ウムのスラリーに、150mg（0.739ミリモル）の５
−エチル−６−オキソ−２，３，６，７−テトラ
ヒドロ−フロ〔２，３−ｆ〕インドールを加え
た。ガスの発生が止んだ後、125mg（0.813ミリモ
ル）のイソシアン酸４−クロルフエニルを加え、
反応混合物を25℃まであたためて、16時間かくは
んした。反応混合物を塩化ナトリウムの飽和溶液
−1N塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽
出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃
縮乾燥させた。残留物を、溶離剤として酢酸エチ
ル−ヘキサン（１：2v：ｖ）を用いるシリカゲ
ル20ｇ上のクロマトグラフイーによつて精製し
た。最終生成物をジエチルエーテル−ジクロルメ
タンから再結晶させた、15mg（６％収率）、融点
175−176℃。 NMR（CDCl3）スペクトルは、1.25（Ｊ＝6Hz，
CH3），3.19（Ｊ＝8Hz，CH2），3.74（Ｊ＝6Hz，
NCH2），4.25（CH），4.53（Ｊ＝8Hz，OCH2），
6.70（2ArH）、7.1−7.7（4ArH）および9.67（NH）
ppmで吸収を示した。 実施例 ２ Ｎ−（４−フルオルフエニル）−２−メチル−５
−エチル−６−オキソ−２，３，６，７−テトラ
ヒドロ−フロ〔２，３−ｆ〕インドール−７−カ
ルボキサミド（Ｙ＝０，R1＝C2H5，R2＝４−フ
ルオルフエニル基，R3＝CH3R4＝Ｈ，ｎ＝１、
〓は単結合） 実施例１の方法に従い、２−メチル−５−エチ
ル−６−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ
フロ〔２，３−ｆ〕インドール326mg（1.5ミリモ
ル）およびイソシアン酸４−フルオルフエニル
0.24ml（2.1ミリモル）を用いて、所望生成物240
mg（45％収率）、融点196−197.5℃を得た。 分析、C20H19FO3N2としての 計算値：Ｃ，67.8；Ｈ，5.4；Ｎ，7.9 実測値：Ｃ，67.7；Ｈ，5.5；Ｎ，8.0 NMRスペクトル（CDCl3）は、1.28（Ｊ＝
7Hz，CH3），1.43（Ｊ＝6Hz，CH3），2.5−3.4
（CH2），3.75（Ｊ＝7Hz，NCH2），4.25（CH），
4.90（Ｊ＝6Hz），6.6−7.6（ArH）および9.57
（NH）ppmで吸収を示した。 実施例 ３ Ｎ−（５−メチルチアゾ−２−イル）−５−エチ
ル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−フロ〔２，
３−ｆ〕インドール−７−カルボキサミド（〓は
二重結合、R1＝C2H5，R2＝５−メチルチアゾ−
２−イル基，R3＝Ｈ，Ｘ＝CHおよびＹ＝０） ベンゼン452ml中の５−エチル−６−オキソ−
６，７−ジヒドロ−フロ〔２，３−ｆ〕インドー
ル−７−カルボン酸エチル12.4ｇ（45.2ミリモ
ル）および２−アミノ−５−メチルチアゾール
10.3ｇ（90.5ミリモル）の溶液を、4A分子篩を充
てんしたソツクスレーをとりつけた反応冷却器を
用いて45分間加熱して還流させた。次にこの反応
混合物を、ジクロルメタン１および氷水1N塩
酸500mlに加えた。有機層を分離して硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物
をジクロルメタンから再結晶させた、11.3ｇ（73
％収率）、融点196−201℃。 NMR（CDCl3）スペクトルは、1.32（Ｊ＝7Hz，
CH3），2.39（Ｊ＝1Hz，CH3），3.83（Ｊ＝7Hz，
NCH2），4.45（CH）、6.61（ArH），7.02（ArH）
7.60（Ｊ＝2Hz，ArH）および7.92（CHチアゾー
ル）ppmで吸収を示した。 分析、C17H15O3N3Ｓとしての 計算値：Ｃ，59.8；Ｈ，4.4；Ｎ，12.3 実測値：Ｃ，59.6；Ｈ，4.5；Ｎ，12.5
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 実施例 ５ Ｎ−（４−メチルスルフイニルフエニル）−５−
エチル−６−オキソ−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−フロ〔２，３−ｆ〕インドール−７−カル
ボキサミド（Ｙ＝０，R1＝C2H5，R2＝４−メチ
ルスルフイニルフエニル基、R3およびR4＝Ｈ，
ｎ＝１、〓は単結合） −５℃に冷却した10μのジクロルメタン中の
500mg（1.36ミリモル）のＮ−（４−メチルチオフ
エニル）−５−エチル−６−オキソ−２，３，６，
７−テトラヒドロ−フロ〔２，３−ｆ〕インドー
ル−７−カルボキサミドに、292mg（1.7ミリモ
ル）のｍ−クロル過安息香酸を加えた。この反応
混合物を30分間かくはんしてから、200mlの重炭
酸ナトリウム飽和水溶液および200mlのジクロル
メタンに加えた。 有機相を分離してとつておき、水性層を追加の
ジクロルメタン（２×50ml）で抽出した。有機抽
出物を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濃縮乾燥させた。残留する生成物を、ジクロメタ
ン−ジイソプロピルエーテルからの再結晶によつ
て精製した。319mg（61％収率）、融点204−205
℃。 NMRスペクトル（CDCl3）は1.29（Ｊ＝7Hz，
CH3），2.70（SOCH3），3.22（Ｊ＝8Hz，CH2），
3.80（Ｊ＝7Hz，NH2），4.32（CH）、4.59（Ｊ＝
8Hz，OCH2），6.71（ArH），7.25（ArH），7.52
（Ｊ＝8.5Hz，ArH）および7.78（Ｊ＝8Hz，
ArH）ppmで吸収を示した。 同様に、400mg（1.09ミリモル）のＮ−（３−メ
チルチオフエニル）−５−エチル−６−オキソ−
２，３，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−
ｆ〕インドール−７−カルボキサミドおよび224
mg（1.3ミリモル）のｍ−クロル過安息香酸から
390mg（94％収率）のＮ−（３−メチル−スルフイ
ニルフエニル）−５−エチル−６−オキソ−２，
３，６，７−テトラヒドロ−フロ〔２，３−ｆ〕
インドール−７−カルボキサミド、融点180−185
℃を得た。 NMRスペクトル（CDCl3）は、1.32（Ｊ＝
7Hz，CH3），2.71（SOCH3），3.21（Ｊ＝8Hz，
CH2），3.79（Ｊ＝7Hz，NCH2），4.33（CH）、4.59
（Ｊ＝8Hz，OCH2），6.74（ArH），7.2−8.0
（ArH）および9.93（NH）で吸収を示した。 再度実施例５の方法に従つて、400mg（1.09ミ
リモル）のＮ−（２−メチル−チオフエニル）−５
−エチル−６−オキソ−２，３，６，７−テトラ
ヒドロ−フロ〔２，３−ｆ〕インドール−７−カ
ルボキサミドおよび224mg（1.3ミリモル）のｍ−
クロル過安息香酸から、290mg（70％収率）のＮ
−（２−メチルスルフイニルフエニル）−５−エチ
ル−６−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ
フロ〔２，３−ｆ〕インドール−７−カルボキサ
ミド、融点137−138℃、を得た。 NMRスペクトル（CDCl3）は、1.30（Ｊ＝
7Hz，CH3），2.85および2.98（SOCH3），3.23（Ｊ
＝8Hz，CH2）、3.79（Ｊ＝7Hz，NCH2），4.4
（CH），4.59（Ｊ＝8Hz，OCH2）、6.78（ArH），
7.0および7.06（ArH）7.1−7.6（ArH），8.1−8.4
（ArH）および10.27および10.6（NH）ppmで吸収
を示した。 実施例 ６ 実施例１の方法を用いて、500mg（2.16ミリモ
ル）の２，２−ジメチル−５−エチル−６−オキ
ソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−フロ〔２，
３−ｆ〕インドールおよび0.34ml（2.99ミリモ
ル）のイソシアン酸４−フルオルフエニルから出
発し、493mg（62％収率）のＮ−（４−フルオルフ
エニル）−２，２−ジメチル−５−エチル−６−
オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−フロ
〔２，３−ｆ〕インドール−７−カルボキサミド
（Ｙ＝０，R1＝C2H5，R2＝４−フルオルフエニ
ル基、R3およびR4＝CH3，ｎ＝１、〓は単結合）
融点160−162℃、を得た。 NMRスペクトル（CDCl3）は、1.22（Ｊ＝
7Hz，CH3）、1.41および1.45（CH3）、2.99（CH2），
3.72（Ｊ＝7Hz，NCH2）、4.29（CH）、6.7−7.7
（ArH）および9.60（NH）ppmで吸収を示した。 実施例 ７ Ｎ−（５−メチルチアゾ−２−イル）−２−メチ
ル−５−エチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ
−フロ〔２，３−ｆ〕インドール−７−カルボキ
サミド（１、R1＝C2H5，R2＝５−メチルチアゾ
−２−イル基、R3＝CH3，Ｘ＝CH，Ｙ＝０） ベンゼン35ml中の1.0ｇ（3.48ミリモル）の２
−メチル−５−エチル−６−オキソ−フロ〔２，
３−ｆ〕インドール−７−カルボン酸エチルおよ
び793mg（6.96ミリモル）の２−アミノ−５−メ
チルチアゾールの溶液を、4A分子篩を充てんし
たソツクスレーをとりつけた反応冷却器を用いて
45分間還流温度に加熱した。指示した時間後に反
応混合物をジクロルメタン145mlおよび氷冷1N塩
酸150mlの混合物に加えた。有機層を分離して硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残
留する生成物をジクロルメタン−ジイソプロピル
エーテルから再結晶させた、1.06ｇ（85％収率）、
融点170−175℃。 NMRスペクトル（CDCl3）は、1.32（Ｊ＝
7Hz，CH3），2.4（Ｊ＝1Hz，CH3），2.48（Ｊ＝
1Hz，CH3）、3.85（Ｊ＝7Hz，CH2），4.5（CH），
6.34（ArH），6.9（ArH），7.05（ArA）および7.8
（CH）ppmで吸収を示した。 分析、C18H17O3N3Ｓとしての 計算値：Ｃ，60.8；Ｈ，4.8；Ｎ，11.8 実測値：Ｃ，60.7；Ｈ，5.1；Ｎ，11.6
【表】 実施例 ９ Ｎ−（５−メチルチアゾ−２−イル）−２−メチ
ル−５−エチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ
−オキサゾロ〔５，４−ｆ〕インドール−７−カ
ルボキサミド（〓は二重結合、R1＝C2H5、R2＝
５−メチルチアゾ−２−イル基、R3＝CH3、Ｘ
＝Ｎ，Ｙ＝０） ２−メチル−５−エチル−６−オキソ−６，７
−ジヒドロオキサゾロ〔５，４−ｆ〕インドール
−７−カルボン酸エチル337mg（1.17ミリモル）
および２−アミノ−５−メチルチアゾール267mg
（2.34ミリモル）のベンゼン（12ml）溶液を、4A
分子篩を充てんしたソツクスレーを通して45分間
還流温度に加熱した。この反応混合物を冷却し、
沈殿した生成物を濾過してベンゼンで洗浄し、乾
燥させた、451mg。生成物を、ジクロルメタンお
よび1N塩酸溶液の間に分配させた。有機層を分
離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し
て少容量とした。ｎ−ヘキサンを加えて、生成物
を沈殿させた。150mg、融点178℃（分解）。 分析、C17H16O3NSとしての 計算値：Ｃ，57.3；Ｈ，4.5；Ｎ，15.7 実測値：Ｃ，56.9；Ｈ，4.9；Ｎ，15.4 NMRスペクトル（d6−DMSO）は、1.2（Ｊ＝
8Hz，CH3），2.58（CH3）、3.9（CH2，CH），7.19
（ArH），7.39（ArH）および13.7（NH）ppmで吸
収を示した。 実施例 10 Ｎ−（４−フルオルフエニル）−１−エチル−２
−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピラノ〔２，３−
ｆ〕インドール−７−カルボキサミド（Ｙ＝０，
R1＝C2H5，R2＝４−フルオルフエニル基、R3，
R4＝Ｈ，ｎ＝２、〓は単結合） ４mlのジメチルホルムアミド中の128mg（3.2ミ
リモル）の水素化ナトリウム（石油エーテルで洗
浄したもの）のスラリーに、500mg（2.3ミリモ
ル）の１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−ピラノ〔２，３−ｆ〕インドールを加えてか
ら、15分かくはんした後、0.36ml（3.2ミリモル）
のイソシアン酸４−フルオルフエニルを加えた。
この反応混合物を30分間室温でかくはんしてか
ら、ジクロルメタン（50ml）と氷水（50ml）との
混合物に加えた。水性層を35mlのジクロルメタン
で抽出してから、4N塩酸を用いて酸性化した。
酸性化した層を新しいジクロルメタンで抽出し、
有機相を分離して硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、真空下で濃縮して乾固した、16ｇ。残留物を
酢酸エチルに溶解させ、ブライン溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去す
ると709mgの粗生成物が得られた。ジクロルメタ
ン−ジイソプロピルエーテルからの再結晶により
490mg（60％収率）の生成物を得た、融点212−
214℃。 分析、C20H19O3N2Ｆとしての 計算値：Ｃ，67.8；Ｈ，5.4；Ｎ，7.9 実測値：Ｃ，67.3；Ｈ，5.5；Ｎ，8.2 NMRスペクトル（CDCl3）は、1.3（Ｊ＝7Hz，
CH3）、1.7−2.2（CH2）、2.8（Ｊ＝7Hz，CH2）、
3.74（Ｊ＝7Hz，NCH2），4.11（Ｊ＝5Hz，CH2），
4.25（CH）、6.5（ArH），6.94（Ｊ＝８＋8Hz，
ArH），7.23（ArH）、7.49（Ｊ＝8Hz＋6Hz，
ArH）および9.73（NH）ppmで吸収を示した。 実施例 11 Ｎ−〔２−（５−メチルチアゾリル）〕−６，７−
ジヒドロ−５−エチル−６−オキソ−6H−フロ
〔２，３−ｆ〕インドール−７−カルボキサミド
ナトリウム塩 テトラヒドロフラン10ml中のＮ−〔２−（５−メ
チルチアゾリル）〕６，７−ジヒドロ−５−エチ
ル−６−オキソ−6H−フロ〔２，３−ｆ〕イン
ドール−７−カルボキサミド341mg（1.0ミリモ
ル）の懸濁液に、1N水酸化ナトリウム溶液１ml
を加えた。こうして得られる溶液を真空で容積を
減少させて半固体を得て、これを水に懸濁させ、
０℃に冷却して濾過した。生成物を110℃（0.5ト
ル）で１時間乾燥させた、238mg（66％収率）。 分析、C17H14N3O3NaS・1/2H2Ｏとしての 計算値：Ｃ，54.8；Ｈ，4.1；Ｎ，11.3 実測値：Ｃ，54.8；Ｈ，4.2；Ｎ，11.2

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 の化合物およびその薬学的に受容できる塩基塩。
    ［式中、〓は二重結合または単結合を表わし； Ｙは酸素および硫黄より成る群から選択されるが
    〓単結合のときは０であり；Ｘは、〓が二重結合
    のときはＮまたはCHであり、〓が単結合のとき
    は（CH2）ｎであり；ｎは整数１または２であ
    り；R1は１ないし３個の炭素原子を含有するア
    ルキル基およびフエニル基より成る群から選択さ
    れ； R2はフエニル基、モノ置換フエニル基（この
    置換基は弗素、塩素、トリフルオルメチル基、メ
    チルチオ基、メトキシ基、アセチル基、エトキシ
    カルボニル基およびメチルスルフイニル基より成
    る群から選択される）、ジ置換フエニル基（この
    置換基は各々弗素およびメトキシ基から選択され
    る）および複素環基およびモノ−およびジ−メチ
    ル置換された複素環基（これら複素環基は、２−
    チアゾリル基、２−オキサゾリル基、５−イソチ
    アゾリル基、３−イソキサゾリル基、ベンゾチア
    ゾリル基、２−チアゾリニル基、２−チアジアゾ
    リル基、２−ピリミジニル基およびピリジル基よ
    り成る群から選択される）より成る群から選択さ
    れ； R3およびR4は各々水素およびメチル基より成
    る群から選択されるが、〓が二重結合のときは
    R4は存在しない。］ ２ 〓が二重結合である特許請求の範囲第１項に
    記載の化合物。 ３ Ｙが酸素であり、ＸがCHであり、R3が水素
    であつて、R1が１ないし３個の炭素原子を含有
    するアルキル基である、特許請求の範囲第２項に
    記載の化合物。 ４ R1がエチル基であり、R2が２−チアゾリル
    基である、特許請求の範囲第３項に記載の化合
    物。 ５ R1がエチル基であり、R2が４−メチル−２
    −チアゾリル基である、特許請求の範囲第３項に
    記載の化合物。 ６ R1がエチル基であり、R2が４−フルオルフ
    エニル基である、特許請求の範囲第３項に記載の
    化合物。 ７ R1がエチル基であり、R2が５−メチル−２
    −チアゾリル基である、特許請求の範囲第３項に
    記載の化合物。 ８ Ｙが硫黄であり、ＸがCHであり、R3が水素
    でありそしてR1が１ないし３個の炭素原子を含
    有するアルキル基である、特許請求の範囲第２項
    に記載の化合物。 ９ R1がエチル基であり、R2が５−メチル−２
    −チアゾリル基である、特許請求の範囲第８項に
    記載の化合物。 １０ Ｙが酸素であり、〓が単結合である特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。 １１ R1が１ないし３個の炭素原子を含有する
    アルキル基であり、R3およびR4が各々水素であ
    り、ｎが１である、特許請求の範囲第１０項に記
    載の化合物。 １２ R1がエチル基であり、R2が４−フルオル
    フエニル基である、特許請求の範囲第１１項に記
    載の化合物。
JP60185619A 1984-08-24 1985-08-23 三環式オキシンドール抗炎症剤 Granted JPS6157554A (ja)

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