JPS6157554A - 三環式オキシンドール抗炎症剤 - Google Patents
三環式オキシンドール抗炎症剤Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
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- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
人口の３−４％’ｉ冒している変形関節炎は、関節の炎
症と痛みとによって特徴づけられる。変形関節炎の病因
は知られていないけれども、この病気の症状を緩和する
ためにステロイドおよび非ステロイド９療法の両方が用
いられてきた。本発明の化合物、すなわち三環式オキシ
ンドールカルボキサミド類が関係するのは、この後者の
種類の化学療法剤である。
症と痛みとによって特徴づけられる。変形関節炎の病因
は知られていないけれども、この病気の症状を緩和する
ためにステロイドおよび非ステロイド９療法の両方が用
いられてきた。本発明の化合物、すなわち三環式オキシ
ンドールカルボキサミド類が関係するのは、この後者の
種類の化学療法剤である。
従来の技術
有力な非ステロイド系抗炎症剤であるピロクシカム（Ｐ
ｉｒｏｘｉｃａｍ）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ
−（２−ピリジル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−
３−カルボキサミドＬ１−ジオキシドが米国特許第３５
９１．５８４号に報告された。さらに最近では、簡単な
非ステロイド系オキシンドール−３−カルボキサミド類
に抗炎症活性が見出された（米国特許第３６３４４５３
号）。
ｉｒｏｘｉｃａｍ）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ
−（２−ピリジル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−
３−カルボキサミドＬ１−ジオキシドが米国特許第３５
９１．５８４号に報告された。さらに最近では、簡単な
非ステロイド系オキシンドール−３−カルボキサミド類
に抗炎症活性が見出された（米国特許第３６３４４５３
号）。
発明の解決しようとする問題点
本発明によって、今回一群の新規な三環式オキシンドー
ルカルボキサミド誘導体が抗炎症剤として有用であるこ
とがわかった。
ルカルボキサミド誘導体が抗炎症剤として有用であるこ
とがわかった。
この一連の化合物の第一群は、式：
のもの、およびその薬学的に受容できる塩基塩である。
式中Ｙは酸素ま九は硫黄であシ；ＸはＮ％ＣＨまたはＣ
（ＣＨ３）であり；Ｒ□は工ないし３個の炭素原子を有
するアルキル基またはフェニル基で１；Ｒ２はフェニル
基、モノ置換フェニル基（置換基は、弗素、塩素、トリ
フルオルメチル基、メチルチオ基、メトキシ基、アセチ
ル基、エトキシカルボニル基またはメチルスルフィニル
基である）、ジ置換フェニル基（各置換基は弗素または
メトキシ基である）、または複素環基またはモノまたは
ジメチル複素環基（この複素環基は２−チアゾリル基、
２−オキサシリル基、５−インチアソ３）ル基、３−イ
ンキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、２−チアゾリニ
ル基、２−チアジアゾリル基、２−ピリミジニル基また
はピリジル基である）であ５ ； Ｒ３およびＲ４は各
々水素またはメチル基であシ、そしてユは整数１または
２である。
（ＣＨ３）であり；Ｒ□は工ないし３個の炭素原子を有
するアルキル基またはフェニル基で１；Ｒ２はフェニル
基、モノ置換フェニル基（置換基は、弗素、塩素、トリ
フルオルメチル基、メチルチオ基、メトキシ基、アセチ
ル基、エトキシカルボニル基またはメチルスルフィニル
基である）、ジ置換フェニル基（各置換基は弗素または
メトキシ基である）、または複素環基またはモノまたは
ジメチル複素環基（この複素環基は２−チアゾリル基、
２−オキサシリル基、５−インチアソ３）ル基、３−イ
ンキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、２−チアゾリニ
ル基、２−チアジアゾリル基、２−ピリミジニル基また
はピリジル基である）であ５ ； Ｒ３およびＲ４は各
々水素またはメチル基であシ、そしてユは整数１または
２である。
この第一の群中で好ましいものは、Ｙが酸素であり、ｘ
がＣＨであシ、Ｒ３が水素であってＲ□が定義通りのア
ルキル基である、式１の化合物である。特に好ましいの
は、Ｒ工がエチル基であり、Ｒ２が２−チアゾリル基、
４−メチル−２−チアゾリル基、４−フルオルフェニル
基ま念は５−メチル−２−チアゾリル基であるこれらの
化合物である。
がＣＨであシ、Ｒ３が水素であってＲ□が定義通りのア
ルキル基である、式１の化合物である。特に好ましいの
は、Ｒ工がエチル基であり、Ｒ２が２−チアゾリル基、
４−メチル−２−チアゾリル基、４−フルオルフェニル
基ま念は５−メチル−２−チアゾリル基であるこれらの
化合物である。
！た、Ｙが硫黄であり、ＸがＣＨであり、Ｒ３が水素で
あってＲｏ が定義通シのアルキル基である式１の化合
物も好ましい。特に好ましいのは、Ｒ工がエチル基であ
ってＲ２が５−メチル−２−チアゾリル基である化合物
である。
あってＲｏ が定義通シのアルキル基である式１の化合
物も好ましい。特に好ましいのは、Ｒ工がエチル基であ
ってＲ２が５−メチル−２−チアゾリル基である化合物
である。
この第一群ではまた、Ｒ□が定義通りのアルキル基であ
シ、Ｒ３およびＲ４が各々水素であって二が１である式
２の化合物も好ましい。特に好ましいのはＲ工がエチル
基であバＲ２が４−フルオルフェニル基である化合物で
ある。
シ、Ｒ３およびＲ４が各々水素であって二が１である式
２の化合物も好ましい。特に好ましいのはＲ工がエチル
基であバＲ２が４−フルオルフェニル基である化合物で
ある。
本発明の第二の化合物群は、式：
の化合物およびその薬学的に受容できる塩基塩である。
式中、Ｙは酸素まｋは硫黄であシ；Ｒ工は工ないし３個
の炭素原子を有するアルキル基またはフェニル基であ夛
；ｚは酸素またはメチレン基であシ；ｎは整数１または
２であシ；そしてＲ５はフェニル基、フルオルフェニル
基、シフルオルフェニル基、クロルフェニルｔｓｓヒ＋
Ｖ）ル基、２−チアゾリル基またはモノメチル−２−チ
アゾリル基である。
の炭素原子を有するアルキル基またはフェニル基であ夛
；ｚは酸素またはメチレン基であシ；ｎは整数１または
２であシ；そしてＲ５はフェニル基、フルオルフェニル
基、シフルオルフェニル基、クロルフェニルｔｓｓヒ＋
Ｖ）ル基、２−チアゾリル基またはモノメチル−２−チ
アゾリル基である。
この第二の群で好ましいのはＹが酸素であり、Ｒ工が定
義通シのアルキル基である式１の化合物である０％に好
ましいのは、Ｒ５が５−メチル−２−チアゾリル基ま九
は２−チアゾリル基であシＲ０がエチル基であるこのよ
うな化合物である。
義通シのアルキル基である式１の化合物である０％に好
ましいのは、Ｒ５が５−メチル−２−チアゾリル基ま九
は２−チアゾリル基であシＲ０がエチル基であるこのよ
うな化合物である。
この第二群ではま次、Ｙが硫黄であり、Ｒ□が定義通シ
のアルキル基である式ｌの化合物も好ましい。特に好ま
しいのは、Ｒ５が５−メチル−２−チアゾリル基であり
、Ｒ工がエチル基である化合物である。
のアルキル基である式ｌの化合物も好ましい。特に好ま
しいのは、Ｒ５が５−メチル−２−チアゾリル基であり
、Ｒ工がエチル基である化合物である。
有用な化合物の第三の型は式
のものおよびその薬学的に受容できる塩基塩である７式
中、Ｒ１は工ないし３個の炭素原子を有するアルキル基
またはフェニル基であり、Ｒ６はフルオルフェニル基、
シフルオルフェニル基ｓ ピ＋）ジル基、２−チアゾリ
ル基または５−メチル−２−チアゾリル基である。
中、Ｒ１は工ないし３個の炭素原子を有するアルキル基
またはフェニル基であり、Ｒ６はフルオルフェニル基、
シフルオルフェニル基ｓ ピ＋）ジル基、２−チアゾリ
ル基または５−メチル−２−チアゾリル基である。
この第三群のうち好ましいのは、Ｒ□が定義の通りのア
ルキル基である化合物である。特に好ましいのはＲ６が
５−メチル−２−チアゾリル基であ５Ｒ□がエチル基で
ある化合物である。
ルキル基である化合物である。特に好ましいのはＲ６が
５−メチル−２−チアゾリル基であ５Ｒ□がエチル基で
ある化合物である。
また哺乳動物患者における炎症性疾患の治療法も特許請
求されており、この方法は、式Ｌ：１４ｔたは５の化合
物あるいはこれらの薬学的に受容できる塩（式中Ｒ□な
いしＲ６，０、Ｘ、Ｙおよび２は定義の通シである）の
炎症性疾患治療量を上記の哺乳動物患者に投与すること
よシ成る。
求されており、この方法は、式Ｌ：１４ｔたは５の化合
物あるいはこれらの薬学的に受容できる塩（式中Ｒ□な
いしＲ６，０、Ｘ、Ｙおよび２は定義の通シである）の
炎症性疾患治療量を上記の哺乳動物患者に投与すること
よシ成る。
問題を解決するための手段
本発明の新規化合物の製造に用いる方法の一つは、下記
のような、適当なオキシンドール誘導体と必要なイソシ
アン酸エステルとの相互作用から成っている： ここでＲ□は定義の通シであシ、ＡＲは定義通シのＲ２
，Ｒ５ｔたはＲ，ｔ−表わす。
のような、適当なオキシンドール誘導体と必要なイソシ
アン酸エステルとの相互作用から成っている： ここでＲ□は定義の通シであシ、ＡＲは定義通シのＲ２
，Ｒ５ｔたはＲ，ｔ−表わす。
本発明の生成物に導くこの反応は１反応に不活性な溶媒
中で実施される。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミ
ド、ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ンまたはジメチルスルホキシドのような極性の、プロト
ン非供与性溶媒である。さらに、この反応を塩基の存在
で実施するのが好ましい。このような塩基には、アルカ
リおよびアルカリ土類金属水素化物または第三有機アミ
ンが含まれる。好ましい塩基は、水素化ナトリウムであ
る。
中で実施される。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミ
ド、ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ンまたはジメチルスルホキシドのような極性の、プロト
ン非供与性溶媒である。さらに、この反応を塩基の存在
で実施するのが好ましい。このような塩基には、アルカ
リおよびアルカリ土類金属水素化物または第三有機アミ
ンが含まれる。好ましい塩基は、水素化ナトリウムであ
る。
実際には、イソシアン酸エステルを適当な溶媒中のオキ
シンドール誘導体および塩基に添加する。
シンドール誘導体および塩基に添加する。
約モル当量のイソシアン酸エステルと塩基とを用いるの
が好ましく、各々をほんのちょっと過剰に使用すること
によシ最良の結果が得られる。全試薬を冷やして（一般
には一１０°から０℃まで）合わせ１反応混合物を室温
まであたためるのが好ましい。室温から４５℃までで、
この反応は、インシアン酸エステルの反応性によりほぼ
数分から一夜までの間で完全に進行する。
が好ましく、各々をほんのちょっと過剰に使用すること
によシ最良の結果が得られる。全試薬を冷やして（一般
には一１０°から０℃まで）合わせ１反応混合物を室温
まであたためるのが好ましい。室温から４５℃までで、
この反応は、インシアン酸エステルの反応性によりほぼ
数分から一夜までの間で完全に進行する。
この反応が完了したら、混合物を氷−水に加え十分な酸
で処理してｐＨ６２と５との間とすることによシ、生成
物を単離する。この生成物は濾過するか、または水と不
混和性の溶媒で抽出することができる。
で処理してｐＨ６２と５との間とすることによシ、生成
物を単離する。この生成物は濾過するか、または水と不
混和性の溶媒で抽出することができる。
精製は、クロマトグラフィーまたは、適当な溶媒からの
再結晶によって行なうことができる。
再結晶によって行なうことができる。
この方法のためのオキシンド−ル出発試薬は、この中に
記載する方法によって製造される。必要と式れるインシ
アン酸エステルは、商業的に手に入れることができるか
、または当技術分野で公知の標準法、例えば、ズック（
Ｚｏｏｋ）およびワグナ−（ＷａｇΩｅｒ）、シンセテ
イツクーオーガニツク・ケミストリイ（Ｓｙｎｔｈｅｔ
ｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）。
記載する方法によって製造される。必要と式れるインシ
アン酸エステルは、商業的に手に入れることができるか
、または当技術分野で公知の標準法、例えば、ズック（
Ｚｏｏｋ）およびワグナ−（ＷａｇΩｅｒ）、シンセテ
イツクーオーガニツク・ケミストリイ（Ｓｙｎｔｈｅｔ
ｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）。
〔ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（ＪｏｈｎＷ１
ユｅｙ ａｎａ ５ｏｎｓ、 工ｎｃ、） ニューヨ
ーク。
ユｅｙ ａｎａ ５ｏｎｓ、 工ｎｃ、） ニューヨ
ーク。
１９５６）第６４０ページ、にぶって製造することがで
きる。
きる。
本発明の新規生成物を得るための第二反応は。
下記のような適当なアミンのオキシンドールエステルと
の相互作用よシ成る： 式中Ｒ□は定義の通シであり、Ｒは炭素数１ないし４の
アルキル基であｐＡＲは定義の通りである。
の相互作用よシ成る： 式中Ｒ□は定義の通シであり、Ｒは炭素数１ないし４の
アルキル基であｐＡＲは定義の通りである。
本発明の生成物に導くこの反応も反応に不活性な溶媒中
で実施する。好ましい溶媒は、ベンゼン、トルエンまｆ
ｃはキシレンのようなプロトン非供与性芳香族溶媒であ
る。
で実施する。好ましい溶媒は、ベンゼン、トルエンまｆ
ｃはキシレンのようなプロトン非供与性芳香族溶媒であ
る。
実際には、試薬金適轟な溶媒中で合わせて溶媒の還流温
度まで加熱する。このアミン分解反応を実施するには、
２当量といったような過剰のアミンが特に好ましいので
あるけれども、少なくとも等モルのエステルとアミンと
を使用するのが好ましい。この反応中に形成されるアル
コール副生物の除去を助けるために、分子篩金含有する
ソックスレーを反応冷却器にとシつける。溶媒の還流温
度を用いると、反応は一般に４５−６０分で完了する。
度まで加熱する。このアミン分解反応を実施するには、
２当量といったような過剰のアミンが特に好ましいので
あるけれども、少なくとも等モルのエステルとアミンと
を使用するのが好ましい。この反応中に形成されるアル
コール副生物の除去を助けるために、分子篩金含有する
ソックスレーを反応冷却器にとシつける。溶媒の還流温
度を用いると、反応は一般に４５−６０分で完了する。
生成物は、反応混合物を冷却して生成換金濾過するか、
または反応混合物を酸性化した水溶液に加え、次いで生
成物を抽出し溶媒を除去することによって単離すること
ができる。
または反応混合物を酸性化した水溶液に加え、次いで生
成物を抽出し溶媒を除去することによって単離すること
ができる。
精製は再結晶またはクロマトグラフィーによシ実施する
ことができる。
ことができる。
本発明の化合物のための出発試薬は、商業的に入手でき
るか、またはこの中に記載する方法または当技術分野に
習熟した人々には公知の方法によって容易に製造するこ
とができる。
るか、またはこの中に記載する方法または当技術分野に
習熟した人々には公知の方法によって容易に製造するこ
とができる。
多くの非−ステロイド系抗炎症剤の共通の特徴はその酸
性の性質であることは注目される。本発明のオキシフト
９−ルカルボキサミド類はそれぞれこの性質を共にして
おシ、有効なプロトン源である。
性の性質であることは注目される。本発明のオキシフト
９−ルカルボキサミド類はそれぞれこの性質を共にして
おシ、有効なプロトン源である。
本発明の化合物の薬学的に受容できる塩もまた治療剤で
あシ、上記の塩の好ましい陽イオンにはアンモニウム、
ナトリウムおよびカリウムイオンが包含きれる。ここに
記載した化合物の薬学的に受容できる塩は、例えば、当
量の薬学的に受容できる塩基、すなわち上記の好ましい
陽イオンの１つを含有する塩基、を含有する水溶液に酸
を加え次にこうして得られる混合物ｔ−ａ縮して所望の
生成物を得る、というような常法によシ製造される。
あシ、上記の塩の好ましい陽イオンにはアンモニウム、
ナトリウムおよびカリウムイオンが包含きれる。ここに
記載した化合物の薬学的に受容できる塩は、例えば、当
量の薬学的に受容できる塩基、すなわち上記の好ましい
陽イオンの１つを含有する塩基、を含有する水溶液に酸
を加え次にこうして得られる混合物ｔ−ａ縮して所望の
生成物を得る、というような常法によシ製造される。
この塩基は、水酸化物、オキシ）−４または炭酸塩から
選択することができる。
選択することができる。
作用
先に示したように、本発明のオキシンドールカルボキサ
ミド類およびその薬学的に受容できる塩は、有用な抗炎
症剤である。これらの化合物は変形関節炎の症候である
腫脹ならびに炎症および抗炎症剤音用いた治療に応答す
る関連疾病を緩和するのに有用である。個々の治療剤と
してまたは治療剤の混合物として、これらは単独で投与
することができるが、一般的には選択された投与経路お
よび標準的な製薬法を基にして選ばれる製薬用キャリヤ
ーとともに投与する。例えば、これらはでん粉、乳糖ま
たはある型の粘土などのような賦形剤金含有する錠剤ま
たはカプセル剤の形で経口投与することができる。これ
らは乳化剤および／または懸濁剤と組み合わせた活性成
分を含むエリキシルまたは経口用懸濁液の形で経口投与
してもよい。これらは非経口的に注射してもよく、この
ように使用するには、これらまたはその適当な誘導体を
ｓ菌の水溶液の形に調製することができる。
ミド類およびその薬学的に受容できる塩は、有用な抗炎
症剤である。これらの化合物は変形関節炎の症候である
腫脹ならびに炎症および抗炎症剤音用いた治療に応答す
る関連疾病を緩和するのに有用である。個々の治療剤と
してまたは治療剤の混合物として、これらは単独で投与
することができるが、一般的には選択された投与経路お
よび標準的な製薬法を基にして選ばれる製薬用キャリヤ
ーとともに投与する。例えば、これらはでん粉、乳糖ま
たはある型の粘土などのような賦形剤金含有する錠剤ま
たはカプセル剤の形で経口投与することができる。これ
らは乳化剤および／または懸濁剤と組み合わせた活性成
分を含むエリキシルまたは経口用懸濁液の形で経口投与
してもよい。これらは非経口的に注射してもよく、この
ように使用するには、これらまたはその適当な誘導体を
ｓ菌の水溶液の形に調製することができる。
このような水溶液は、必要があれば適轟に緩衝化すべき
であり、また塩またはグルコースのような他の溶質を含
有させて等張にしなくてはならない。
であり、また塩またはグルコースのような他の溶質を含
有させて等張にしなくてはならない。
関節炎の患者の炎症または腫脹を減じるのに必要とされ
る用量は、症状の性質ならびに程度によって決定される
であろう。一般に、最初は少ない用量が必要とされ、最
適水準が決定されるまで徐々に用量が増大させられるで
あろう。一般に、その組成物を経口的に投与するときは
、よシ少量金非経ロ的に投与することにより得られるの
と同じ水準金得るにはよシ多量の活性成分が必要とされ
ることがわかるであろう。一般に、体重１キログラムあ
たシ約１０ないし約３００１ｎｇの活性成分を単一また
は複数の用量単位で経口投与すると、炎症および腫脹が
有効に減じられるであろう。
る用量は、症状の性質ならびに程度によって決定される
であろう。一般に、最初は少ない用量が必要とされ、最
適水準が決定されるまで徐々に用量が増大させられるで
あろう。一般に、その組成物を経口的に投与するときは
、よシ少量金非経ロ的に投与することにより得られるの
と同じ水準金得るにはよシ多量の活性成分が必要とされ
ることがわかるであろう。一般に、体重１キログラムあ
たシ約１０ないし約３００１ｎｇの活性成分を単一また
は複数の用量単位で経口投与すると、炎症および腫脹が
有効に減じられるであろう。
本化合物の抗炎症活性全検知し、比較するための標準法
は、カラゲエニンによるラットの足の浮腫試験であシ、
これはシー・エイ・ウィンター（Ｃ，Ａ、Ｗｉｎｔｅｒ
）外により、プロシーデインダス・オブ・ザ・ソサエテ
ィ・フォー・エクスベリメンタル・バイオロジイエント
１メデイスン（Ｐｒｏｃ。
は、カラゲエニンによるラットの足の浮腫試験であシ、
これはシー・エイ・ウィンター（Ｃ，Ａ、Ｗｉｎｔｅｒ
）外により、プロシーデインダス・オブ・ザ・ソサエテ
ィ・フォー・エクスベリメンタル・バイオロジイエント
１メデイスン（Ｐｒｏｃ。
Ｓａｃ Ｊｘｐ、Ｂｉｏｌ、 ）、第■巻、第５４４ペ
ージ（１９６２）に記載されている。
ージ（１９６２）に記載されている。
抗炎症剤として有用であることに加えて、本発明の化合
物は、喘息、気管支炎および乾癖の治療に使用すること
ができ、これらはまた鎮痛剤として使用することもでき
る。
物は、喘息、気管支炎および乾癖の治療に使用すること
ができ、これらはまた鎮痛剤として使用することもでき
る。
実施例
以下の実施例は、単に、さらに具体的な説明のために示
されるものである。核磁気共鳴スイクトル（ＮＭＲ）は
、デユーテロクロロホルム（ＣＤＣ１３）ベルデユーテ
ロジメチルスルホキシ）” （ＤＭＳＯ−Ｃ６）または
酸化デユーチリウム（Ｄ２０）中の溶液について６ Ｍ
Ｈｚ で測定したが、その他の場合はその旨記載して
おり、ピークの位置はテトラメチルシラ７”！ｆｃ（ｔ
ｉ２，２−：）メチル−２−シラペンタン−５−スルホ
ン酸ナトリウムから低磁場側へのパーツ・パー・ミリオ
ン（―）で表わしている。ピークの形については１次の
省略を使用する＝ｓ、単−線；ｄ、二重線ｙｔｔ三重線
：ｑ、四重線；ｍ。
されるものである。核磁気共鳴スイクトル（ＮＭＲ）は
、デユーテロクロロホルム（ＣＤＣ１３）ベルデユーテ
ロジメチルスルホキシ）” （ＤＭＳＯ−Ｃ６）または
酸化デユーチリウム（Ｄ２０）中の溶液について６ Ｍ
Ｈｚ で測定したが、その他の場合はその旨記載して
おり、ピークの位置はテトラメチルシラ７”！ｆｃ（ｔ
ｉ２，２−：）メチル−２−シラペンタン−５−スルホ
ン酸ナトリウムから低磁場側へのパーツ・パー・ミリオ
ン（―）で表わしている。ピークの形については１次の
省略を使用する＝ｓ、単−線；ｄ、二重線ｙｔｔ三重線
：ｑ、四重線；ｍ。
多重線；ｂ、ブロード。
実施例Ｉ
Ｎ−（４−クロルフェニル）−５−エチル−６−オキソ
−２ａ６，７−チトラヒＮｏ−ｙｏ（２３−ｆ）（ント
―ルー７−カルポキサミド（２，Ｒ□−Ｃ２Ｈ５，Ｒ２
麿４−クロルフェニル基、Ｒ３おｊＣＨ４，Ｈ，Ω−１
）−１０℃に冷却した７４０μｌのジメチルホルムアミ
ドキの１８ ”Ｐ Ｃ０，８０３ミリモル）の水素化ナ
トリウムのスラリーに、１５０■（０，７３９ミリモル
）の５−エチル−６−オキソ−２３６，７−チトラヒド
ローフロ（２，３−ｆ）インド−ルを加えた。ガスの発
生が止んだ後、１２５ｍ９（０，８１３−ミリモル）の
イソシアン酸４−クロルフェニルに加え、反応混合物を
２５℃まであたためて、１６時間かくはんした。反応混
合物を塩化ナトリウムの飽和溶液−ＩＮ塩酸中に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、真空で濃縮乾燥させた。残留物を、溶離剤と
して酢酸エチル−ヘキサン（１：２ｖ：ｖ）ｉ用いるシ
リカゲル２（’ｌ上のクロマトグラフィーによって精製
した。最終生成物をジエチルエーテル−ジクロルメタン
から再結晶させた％１５■（６％収率）、融点１７５−
１７６℃。
−２ａ６，７−チトラヒＮｏ−ｙｏ（２３−ｆ）（ント
―ルー７−カルポキサミド（２，Ｒ□−Ｃ２Ｈ５，Ｒ２
麿４−クロルフェニル基、Ｒ３おｊＣＨ４，Ｈ，Ω−１
）−１０℃に冷却した７４０μｌのジメチルホルムアミ
ドキの１８ ”Ｐ Ｃ０，８０３ミリモル）の水素化ナ
トリウムのスラリーに、１５０■（０，７３９ミリモル
）の５−エチル−６−オキソ−２３６，７−チトラヒド
ローフロ（２，３−ｆ）インド−ルを加えた。ガスの発
生が止んだ後、１２５ｍ９（０，８１３−ミリモル）の
イソシアン酸４−クロルフェニルに加え、反応混合物を
２５℃まであたためて、１６時間かくはんした。反応混
合物を塩化ナトリウムの飽和溶液−ＩＮ塩酸中に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、真空で濃縮乾燥させた。残留物を、溶離剤と
して酢酸エチル−ヘキサン（１：２ｖ：ｖ）ｉ用いるシ
リカゲル２（’ｌ上のクロマトグラフィーによって精製
した。最終生成物をジエチルエーテル−ジクロルメタン
から再結晶させた％１５■（６％収率）、融点１７５−
１７６℃。
ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）２−ベクトルは、１．２５（Ｊ−
６Ｈｚ。
６Ｈｚ。
ＣＨ）、 ３．１９ （Ｊ−ｓＨｚ 、 ＣＨ２）、３
．７４ （Ｊ ＝６ Ｈｚ 。
．７４ （Ｊ ＝６ Ｈｚ 。
Ｎ ＣＨ２）−４−２５（ＣＨ）−４，５３（Ｊ−８Ｈ
ｚ 、 ＯＣＨ２）。
ｚ 、 ＯＣＨ２）。
６．７０ （２Ａｒｆ（）、 ７．１−７．７ （４Ａ
ｒＨ）および９．６７（ＮＨ）酵で吸収を示した。
ｒＨ）および９．６７（ＮＨ）酵で吸収を示した。
実施例２
Ｎ−（４−フルオルフェニル）−２−＃ルー５−エチル
ー６−オキソー２３１−テトラヒドロ−７０（２，３−
ｆ）インドール−７−カルポキサミト”（２Ｒ１虐０２
Ｈ５，Ｒ２−４−フルオルフェニル基、 Ｒ３，ＣＨ
３゜Ｒ４５−ａ、旦！１） 実施例１の方法に従い、２−メチル−５−エチル−６−
オキソ−２，３６，７−チトラヒドロフロ（２，３−ｆ
）インド゛−ル３２６ＦＷ（１，５ミリモルおよびイソ
シアン醪４−フルオルフェニル０．２４ｒｒｔｌ （２
，１ミリモル）を用いて、所望生成物２４０■（４５チ
収率）、融点１９６−１９７．５℃、を得た。
ー６−オキソー２３１−テトラヒドロ−７０（２，３−
ｆ）インドール−７−カルポキサミト”（２Ｒ１虐０２
Ｈ５，Ｒ２−４−フルオルフェニル基、 Ｒ３，ＣＨ
３゜Ｒ４５−ａ、旦！１） 実施例１の方法に従い、２−メチル−５−エチル−６−
オキソ−２，３６，７−チトラヒドロフロ（２，３−ｆ
）インド゛−ル３２６ＦＷ（１，５ミリモルおよびイソ
シアン醪４−フルオルフェニル０．２４ｒｒｔｌ （２
，１ミリモル）を用いて、所望生成物２４０■（４５チ
収率）、融点１９６−１９７．５℃、を得た。
分析・ Ｃ２０Ｈ１９Ｆ０３Ｎ２としての計算値： Ｃ
，６７，８； Ｈ，５，４； １’Ｊ、 ７．９実
測値： Ｃ，６７，７； Ｈ，５，５； Ｎ、 ８
．ＯＮＭＲスー！クトル（ＣＤＣ１３）は１．２８（Ｊ
＝７Ｈｚ。
，６７，８； Ｈ，５，４； １’Ｊ、 ７．９実
測値： Ｃ，６７，７； Ｈ，５，５； Ｎ、 ８
．ＯＮＭＲスー！クトル（ＣＤＣ１３）は１．２８（Ｊ
＝７Ｈｚ。
ＣＨ３）、１−４３（Ｊ−６ＨｚｔＣＨａ）＋ ２．５
−３．４（ＣＨ２）。
−３．４（ＣＨ２）。
３．７５ （Ｊ 纏７ Ｈｚ 、 Ｎ Ｃ’ｋｌ ２
）、４．２５ （ＣＨ）ｓ ４．９０ （ＪＩＩｌ１１
６Ｈｚ）、６．６−７．６（ＡｒＨ）および９．５７（
ＮＨ）ｐｐで吸収を示した。
）、４．２５ （ＣＨ）ｓ ４．９０ （ＪＩＩｌ１１
６Ｈｚ）、６．６−７．６（ＡｒＨ）および９．５７（
ＮＨ）ｐｐで吸収を示した。
実施例３
Ｎ−（５−メチルチアゾ−２−イル）−５−エチル−６
−オキンーへ７−シヒドローフロ（２３−ｆ）インド９
−ルー７−カルポキサミト責１．Ｒ１５−Ｃ２Ｈ５，Ｒ
２■５−メベンゼン４５２ゴ中の５−エチル−６−オキ
ソ−へ７−ジヒト”−７’（２３−ｆ）インド”−Ａ／
−７−カルボン酸エチル１２．４．Ｆ（４５，２ミリモ
ル）および２−アミノ−５−メチルチアゾール１０、３
．９ （９０，５ミリモル）の溶液？％４Ａ分子篩を充
てんしたソックスレー金とυつけた反応冷却器を用いて
４５分間加熱して還流させた。次にこの反応混合物音、
ジク、ロルメタン１！および水冷ＩＮ塩酸５００Ｆ、Ａ
’に加えた。有機層を分離して硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、真空下で濃縮した。残留物全ジクロルメタンか
ら再結晶させた。
−オキンーへ７−シヒドローフロ（２３−ｆ）インド９
−ルー７−カルポキサミト責１．Ｒ１５−Ｃ２Ｈ５，Ｒ
２■５−メベンゼン４５２ゴ中の５−エチル−６−オキ
ソ−へ７−ジヒト”−７’（２３−ｆ）インド”−Ａ／
−７−カルボン酸エチル１２．４．Ｆ（４５，２ミリモ
ル）および２−アミノ−５−メチルチアゾール１０、３
．９ （９０，５ミリモル）の溶液？％４Ａ分子篩を充
てんしたソックスレー金とυつけた反応冷却器を用いて
４５分間加熱して還流させた。次にこの反応混合物音、
ジク、ロルメタン１！および水冷ＩＮ塩酸５００Ｆ、Ａ
’に加えた。有機層を分離して硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、真空下で濃縮した。残留物全ジクロルメタンか
ら再結晶させた。
１１．１９＜７３％収率）、融点１９６−２０１℃ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１いスペクトルは、１．３２（Ｊ＝７Ｈｚ。
Ｒ（ＣＤＣ１いスペクトルは、１．３２（Ｊ＝７Ｈｚ。
ＣＨ）＝ ２．３９ （Ｊ ＝Ｉ Ｈｚ 、 ＣＨａ
）、３．８３ （Ｊ＝７Ｈｚ 。
）、３．８３ （Ｊ＝７Ｈｚ 。
ＮＣＨ２）、４．４５°（ＣＭ）、 ６．６１ （Ａｒ
Ｈ）、 ７．０．２（ＡｒＨ）７．６０（Ｊ−２Ｈｚ、
Ａｒｃ）および７．９２（ＣＨチアゾール）−で吸収を
示した。
Ｈ）、 ７．０．２（ＡｒＨ）７．６０（Ｊ−２Ｈｚ、
Ａｒｃ）および７．９２（ＣＨチアゾール）−で吸収を
示した。
分析、Ｃ□７’１５０３Ｎ３Ｓとしての計算値： Ｃ，
５９，８； Ｈ，４，４； Ｎ、 １２．３実測値
： Ｃ，５９，６； Ｈ，４，５； Ｎ、 １２．
５実施例４ 実施例３の方法を用いて、適当なエステルおよびアミン
から出発し下記の化合物を製造した：（Ｊ７Ｈｚ 、
ＮＣＨ２） 。
５９，８； Ｈ，４，４； Ｎ、 １２．３実測値
： Ｃ，５９，６； Ｈ，４，５； Ｎ、 １２．
５実施例４ 実施例３の方法を用いて、適当なエステルおよびアミン
から出発し下記の化合物を製造した：（Ｊ７Ｈｚ 、
ＮＣＨ２） 。
６．７ （ＡｒＨ） 、 ７．０７ （Ａｒｃ）７．０
２（ＡｒＨ）、７．５８（Ｊ＝ ２Ｈｚ 、 ＡｒＨ）および ７．８７（ＣＨ） ７．６２（ＡｒＨ） （Ａｒｃ） 、 ７．０ （ＡｒＨ） 。
２（ＡｒＨ）、７．５８（Ｊ＝ ２Ｈｚ 、 ＡｒＨ）および ７．８７（ＣＨ） ７．６２（ＡｒＨ） （Ａｒｃ） 、 ７．０ （ＡｒＨ） 。
７．５２（Ａｒｃ）おヨヒ
８．１０（ＡｒＨ）
実施例４（つづき）
６．７５ （ＡｒＨ） 、 ６．７９ （Ｊｗａ２Ｈｚ
、 Ａｒｃ） 、 ７．０７（ＡｒＨ） 、 ７．６
１ （Ｊ＝２ Ｈｚ、ＡｒＨ）および ７．６７（ＡｒＨ） ４．４０（ＣＨ） 、６．６４（ＡｒＨ）。
、 Ａｒｃ） 、 ７．０７（ＡｒＨ） 、 ７．６
１ （Ｊ＝２ Ｈｚ、ＡｒＨ）および ７．６７（ＡｒＨ） ４．４０（ＣＨ） 、６．６４（ＡｒＨ）。
７．０−７．６（ＡｒＨ） オｊヒ
フ、９２（ＡｒＨ）
票７Ｈｚ ｔ ＮＣＨ２） ｔ ４．６９（ＣＨ） 、
６．７６ （Ａｒｃ） 。
６．７６ （Ａｒｃ） 。
７．０２（ＡｒＨ）、７．６２
（ＡｒＨ）および８．２２
（ＡｒＨ）
（Ｊ−７Ｈｚ 、ＮＣＨ２） 。
実施例４（つづき）
４．４２（ＣＨ）、６．７２
（ＡｒＨ） 、７．０−７．６
（Ａｒｃ）および７．９２
（ＡｒＨ）
４．４２ （Ｃ）１） 、 ６．７ （ＡｒＨ）。
７．０ （ＡｒＨ） 、 ７．５９
（ＡｒＨ）および７．９１
（Ａｒｃ）
４．４２ （ＣＭ） 、 ６．７４ （ＡｒＨ） 。
６．８−７．３（Ａｒｆ（） 、７．４−７．７（Ａｒ
Ｈ）および ７．９９（ＡｒＨ） ４．４１ （ＣＨ） 、 ６．６１ （Ａｒｃ）。
Ｈ）および ７．９９（ＡｒＨ） ４．４１ （ＣＨ） 、 ６．６１ （Ａｒｃ）。
６．７１ （ＡｒＨ） 、 ７．０１
（ＡｒＨ） 、７．６（Ｊｍ２Ｈｚ。
ＡｒＨ） 、 ７．８４ （Ａｒｃ）
および１０．！Ｌ’１（ＮＨ）
実施例４（つづき）
（Ｊ−７Ｈｚ ）ＮＣＨ２） ＋
６．４６ （Ａｒｃ） 、 ６．７３
（ＡｒＨ） 、 ７．０１ （ＡｒＨ）および７．６０
（ＡｒＨ） Ｎ、１四 実測値：Ｃ，６６，２； Ｈ，４，７； Ｎ、１２．８ ６．９（Ａｒｃ）および ７．１−８．１ （ＡｒＨ） 実測値二〇、５７．６； ）１，４．７； Ｎ、１１．０ 実施例４（つづき） （ＡｒＨ） 、 ７．６２（Ｊ−２ ＨｇＪ本ｒＨ） 、 Ｌ９８ （ｊ’ｕＨ） 。
（ＡｒＨ） Ｎ、１四 実測値：Ｃ，６６，２； Ｈ，４，７； Ｎ、１２．８ ６．９（Ａｒｃ）および ７．１−８．１ （ＡｒＨ） 実測値二〇、５７．６； ）１，４．７； Ｎ、１１．０ 実施例４（つづき） （ＡｒＨ） 、 ７．６２（Ｊ−２ ＨｇＪ本ｒＨ） 、 Ｌ９８ （ｊ’ｕＨ） 。
＆３（ＡｒＨ）および
９．９８（ＮＨ）
６．７３（ＡｒＨ） 、６．９８
（ＡｒＨ）＋７−４０（Ｊ−４
Ｈｚ、Ａｒｃ）および
７．６１（ＡｒＨ）
実測値：Ｃ，ｓａ２；
Ｈ，４，６； Ｎ、１２．６
７．２ （ＡｒＨ） 、 ７．７９ （Ｊ−２Ｈｚ、Ａ
ｒＨ）および ８．０９（ＡｒＨ） 実施例４（つづき） （Ａｒｃ） 、 ７．２−８．０ （ＡｒＨ）および９
．９３（ＮＨ） ６．８（ＡｒＨ）、７．１０ （Ａｒｃ） 、 ７．５２ （ＡｒＨ）および７．６７
（Ｊ−２Ｈｚ。
ｒＨ）および ８．０９（ＡｒＨ） 実施例４（つづき） （Ａｒｃ） 、 ７．２−８．０ （ＡｒＨ）および９
．９３（ＮＨ） ６．８（ＡｒＨ）、７．１０ （Ａｒｃ） 、 ７．５２ （ＡｒＨ）および７．６７
（Ｊ−２Ｈｚ。
Ａｒｃ）
実施例４（つづき）
（Ｊ７Ｈｚ ｔ ＮＣＨ２、’ ６，１３（ＡｒＨ）
、 ７．１２（ＡｒＨ） 。
、 ７．１２（ＡｒＨ） 。
７．５２（ＡｒＨ）および
７．７（ＡｒＨ
（Ａｒｃ） 、 ７．６（Ｊ−２Ｈｚ 。
ＡｒＨ）および７．８４（ＣＨ）
実施例４（つづき）
４３８（ＣＨ） 、６．６９
（ＡｒＨ） 、 ７．０５ （Ａｒｃ）および７．１７
（ＡｒＨ） ４．４４（Ｊ−８＆。
（ＡｒＨ） ４．４４（Ｊ−８＆。
ＣＨ２０） 、６．８ （ＡｒＨ）
および６．９８（Ｊ−１ｆ長。
ＣＨ）
実施例４（つづき）
４．２９（ｃＨ）、４．５７
（Ｊ−８＆、０ＣＲ２）。
６．７３（ＡｒＨ） 、６．９８
（Ｊ−１および８゜
Ａｒｃ）、７．２８（Ａｒｃ）
および７．５２（、Ｔ→
および５＆、ＡｒＨ）
４．３２（ＣＨ） 、４．５８（、Ｔ、、−８＆、αΣ
２）、６．８− ７．１ （ＡｒＨ） 、 ７．２２およびＪｌｇ（Ａｒ
Ｈ） （ＡｒＨ） 、７．０（ＡｒＨ） 。
２）、６．８− ７．１ （ＡｒＨ） 、 ７．２２およびＪｌｇ（Ａｒ
Ｈ） （ＡｒＨ） 、７．０（ＡｒＨ） 。
７．２７（ＡｒＨ） オヨヒ
１１Ｌ２５ （ＡｒＨ）
実施例４（つづき）
８Ｈｚ ｔＯｃＨ２）および
６．５−７−７（ＡｒＨ）
８Ｈ２，ｘＨ２）および
６６−７．４（ＡｒＨ）
３．７９（０（１□）、４２９
（ＣＨ） 、４−５６ （、Ｔ−ｓ＆。
０ＣＲ２） 、 ａ８ （Ｊ−３Ｈｚ １ＡｒＨ） 、
７．２５ （ＡｒＨ） および７．４５（シ８＆。
７．２５ （ＡｒＨ） および７．４５（シ８＆。
ＡｒＨ）
実施例４（つづき）
３−７９ （１７Ｈ２＋、ＣＪ１２） 。
４．５（ＣＨ） 、４．５７（Ｊ−
１３＆、０ＣＨ２） ＋ ６．７−
７．７ （ＡｒＨ）および
９．９３（ＮＨ）
（ＣＨ）、４．５７（、Ｔ諺８
＆、α：Ｍ２） 、６．５−７．５
（ＡｒＨ）および
９．８３（ＮＨ）
（Ｊ−ｓａｚ 、０ＣＨ２） 。
６．５−７．４（Ａｒ五）、８．１
（ＡｒＨ）および
実施例４（つづき）
（ＣＨ） 、４．５３（Ｊ−８Ｈｚ。
０ＣＨ２） 、６．７−７．４ （ＡｒＨ） 。
８．３５（Ａｒｃ）および
１０．０（ＮＨ）
４．３２（ＣＨ） 、４．５８ （Ｊ−８Ｈｚ 、０Ｃ
Ｈ２） −６，７７ （ＡｒＨ） 、 ７．２８ （ＡｒＨ） 。
Ｈ２） −６，７７ （ＡｒＨ） 、 ７．２８ （ＡｒＨ） 。
７．５（Ｊ−８−５Ｈｚ、ＡｒＨ） 。
７．７４（Ｊ＝＆５Ｈｚ。
ＡｒＨ）および
９．９３ ＣＭＨ）
実施例４（つづき）
）。
４．３２（ＣＨ）、４．５７（Ｊ讃
８Ｈｚ 、（）ＣＨ２） ｔ ６１２
（ＡｒＨ） 、７．２−７．７
（Ａｒｃ） 、７．８２（ＡｒＨ）
およびｓ、ｘ（ＡｒＨ）
３−７８ （Ｊ−７＆−ＮＣＲ２
４，２８（ＣＨ）、４．５６
（Ｊｍｓ＆、０ＣＨ２）。
６．７２ （Ａｒｃ） 、７．２ （Ｊ−８Ｈｚ 、Ａ
ｒＨ） 、 ７．２７ （ＡｒＨ）および ７．５２（Ｊ−８Ｈｚ、ＡｒＭ） 実施例４（つづき） （ＣＨ２）、３．８０（Ｊ−７ ）Ｌｑ ＮＣＨ２） 、４．５Ｑ （ＪＭ−８Ｈｚ ｒ ０ａ（２） 。
ｒＨ） 、 ７．２７ （ＡｒＨ）および ７．５２（Ｊ−８Ｈｚ、ＡｒＭ） 実施例４（つづき） （ＣＨ２）、３．８０（Ｊ−７ ）Ｌｑ ＮＣＨ２） 、４．５Ｑ （ＪＭ−８Ｈｚ ｒ ０ａ（２） 。
４．６０（四） 、 ６．８３
（Ａｒｃ） 、７．６７（Ｊ”８
＆ 、ＡｒＨ） 、 ７．８８
（ＡｒＨ）および
１０．６ （ＮＨ）
８ｋＩｚ 、０ＣＨ２） 、６．７２
（ＡｒＨ） 、 ７．２−８．０
（ＡｒＨ）および
９．８７（Ｎｕ）
実施例４（つづき）
６．９−７．６（ＡｒＨ）およ
び１０．５７Ｃ冊）
８Ｈｚ ｔ ｏｃＨｚ） ＋ ６−７３（ＡｒＨ） 、
７．１−７．８ （ＡｒＨ） 、８．２（Ｊ−８Ｈｚ 。
７．１−７．８ （ＡｒＨ） 、８．２（Ｊ−８Ｈｚ 。
ＡｒＨ）および
９．６７（ＮＨ）
４．３１（ＣＨ） 、４５８Ｃ；Ｊ−
８＆、０ＣＨ２） −６，７２
（Ａｒｃ） 、７．２＆２（ＡｒＨ）。
および９．８３Ｃ冊）
実施例４（つづき）
４．３２＜；ｆｍｑＨｚ、０Ｃｆ１２） ＋４．３２（
ＣＨ）、４５９ （Ｊ鱈８Ｈｚ 、ＯＣＲ□）。
ＣＨ）、４５９ （Ｊ鱈８Ｈｚ 、ＯＣＲ□）。
６．７２（Ａｒｃ） 、 ７．２５
（Ａｒｆ（） 、７．６４（Ｊ’８
出、ＡｒＨ） 、ｓ、ｏ（、Ｔ−
８Ｈｚ、ＡｒＨ）および
９．９３Ｃ皿）
４．４２（ＣＨ） 、４．５７
（Ｊ−７Ｈｚ、αΣ２）。
６．７２（Ａｒｃ） 、 ６．９−７．７（Ａｒｃ）
、８．０２（Ｊ−８ Ｈｚ 、Ａｒｃ）および ８．６３および８．７７ （ＮＨ） 実施例４（つづき） ３．８５（ＯＣＨ２） 、４３ （ＣＨ） 、４５９ （Ｊ−８Ｈｚ 。
、８．０２（Ｊ−８ Ｈｚ 、Ａｒｃ）および ８．６３および８．７７ （ＮＨ） 実施例４（つづき） ３．８５（ＯＣＨ２） 、４３ （ＣＨ） 、４５９ （Ｊ−８Ｈｚ 。
ｏｃＨｚ ） 、６．７２ （ＡｒＨ） 。
６．９０ （Ｊ−８Ｈｚ 、ＡｒＨ） 。
７．１９（Ｊ−８Ｈｚ、ＡｒＨ） 。
７．２５ （ＡｒＨ） 、 ７．４９
（Ｊ＝１２Ｈｚ、ＡｒＨ）
および９．６０（ＮＨ）
４２８ （Ｃ）（） 、４．５５
（Ｊ−８Ｈｚ 、０ＣＨ２） 。
６．７ （ＡｒＨ） 、６．９−７．４（ＡｒＨ） 、
７．５４ （ＡｒＨ） および９．８３ （ＮＨ） 実施例４（つづき） ４．４（ＣＨ） 、４．５５（Ｊ葉 ８Ｈｚ 、０ＣＲ２） −６，７１ （ＡｒＨ） 、 ６．８−７．５ （ＡｒＨ） 、８．２（Ｊ−Ｂ Ｈｚ 、Ａｒｃ）および １０．１７（ＮＨ） ４．３１（ＣＨ）、 ４．５８ （、Ｔ−８Ｈｚ １ＯＣＨ２） ＋ ６．７５（Ａｒｃ） 、６．９ （ＡｒＨ）および ７．２５（Ａｒｃ） 実施例４（つづき） ６．６−７．８（ＡｒＨ）。
７．５４ （ＡｒＨ） および９．８３ （ＮＨ） 実施例４（つづき） ４．４（ＣＨ） 、４．５５（Ｊ葉 ８Ｈｚ 、０ＣＲ２） −６，７１ （ＡｒＨ） 、 ６．８−７．５ （ＡｒＨ） 、８．２（Ｊ−Ｂ Ｈｚ 、Ａｒｃ）および １０．１７（ＮＨ） ４．３１（ＣＨ）、 ４．５８ （、Ｔ−８Ｈｚ １ＯＣＨ２） ＋ ６．７５（Ａｒｃ） 、６．９ （ＡｒＨ）および ７．２５（Ａｒｃ） 実施例４（つづき） ６．６−７．８（ＡｒＨ）。
８−８．３（ＡｒＨ）
実施例５
Ｎ−Ｃ４−メチルスルフィニルフェニル）−５−エチル
−６−オキソ−名ａａ７−チトラヒト９０−７０〔ｚ３
−で〕インド―ルー７−カルポキサミド（２，Ｒ□−０
２Ｅ５゜Ｒ２−４−／チルスルフィニルフェニル５％
Ｒ３およヒＲ４”Ｈ＋””ｔ） −５℃に冷却し７’ｔｌＯｄのジクロルメタン中ノ５０
０η（１，３６ミリモル）のＮ−（４−メチルチオ７エ
二ル）−５−エチル−６−オキンー２．ａへ７−テトラ
ヒドローフロ（２，３−ｆ）インドール−７−カルボキ
サミド９に、２９２η（１，７ミリモル）のｍ−クロル
過安息香酸金加えた。この反応混合物を３０分間かくは
んしてから、２００ｄの重炭酸ナトリウム飽和水溶液お
よび２００ｍのジクロルメタンに加えた。
−６−オキソ−名ａａ７−チトラヒト９０−７０〔ｚ３
−で〕インド―ルー７−カルポキサミド（２，Ｒ□−０
２Ｅ５゜Ｒ２−４−／チルスルフィニルフェニル５％
Ｒ３およヒＲ４”Ｈ＋””ｔ） −５℃に冷却し７’ｔｌＯｄのジクロルメタン中ノ５０
０η（１，３６ミリモル）のＮ−（４−メチルチオ７エ
二ル）−５−エチル−６−オキンー２．ａへ７−テトラ
ヒドローフロ（２，３−ｆ）インドール−７−カルボキ
サミド９に、２９２η（１，７ミリモル）のｍ−クロル
過安息香酸金加えた。この反応混合物を３０分間かくは
んしてから、２００ｄの重炭酸ナトリウム飽和水溶液お
よび２００ｍのジクロルメタンに加えた。
有機相を分離してとっておき、水性層全追加のジクロル
メタン（２Ｘ５０ｄ）で抽出した。有機抽出物を合わせ
て硫酸マグネシウム上で乾燥烙せ儂縮乾燥嘔せた。残留
する生成物を、ジクロルメタン−ジイソプロピルエーテ
ルからの再結晶によって精製した。３１９■（６１チ収
率）、融点２０４−２０５℃。
メタン（２Ｘ５０ｄ）で抽出した。有機抽出物を合わせ
て硫酸マグネシウム上で乾燥烙せ儂縮乾燥嘔せた。残留
する生成物を、ジクロルメタン−ジイソプロピルエーテ
ルからの再結晶によって精製した。３１９■（６１チ収
率）、融点２０４−２０５℃。
ＮＭＲス−＜クトル（ＣＤＣＡｌ３ ） は１．２９
（Ｊ−７Ｈｚ 。
（Ｊ−７Ｈｚ 。
ＣＨ３）＃ ２．７０ （Ｓ ＯＣＨａ ）、３−２２
（Ｊ ５１１８ Ｈｚ 、 ＣＨ２）。
（Ｊ ５１１８ Ｈｚ 、 ＣＨ２）。
３．８０（Ｊ−７Ｈｚ、ＮＣＨ２）、４．３２（ＣＨ）
、４．５９（Ｊ−８Ｈｚ、０ＣＨ２）、６．７１（Ａｒ
Ｈ）、７．２５（ＡｒＨ）。
、４．５９（Ｊ−８Ｈｚ、０ＣＨ２）、６．７１（Ａｒ
Ｈ）、７．２５（ＡｒＨ）。
７．５２ （Ｊ−＆５Ｈｚ 、 ＡｒＨ）および７．７
８ （Ｊ−８Ｈｚ 。
８ （Ｊ−８Ｈｚ 。
ＡｒＨ）ｐ［ｍで吸収を示した。
同様に、４００〜（１，０９ミリモル）のＮ−（３−メ
チルチオフェニル）−５−エチル−６−オキソ−２３１
−テトラヒドロ７０［３−ｆ］インド９−ルー７−カル
ボキサミｒおよび２２４■（１，３ミリモル）のｍ−ク
ロル過安息香酸から、３９０■（９４チ収率）のＮ−（
３−メチル−スルフィニルフェニル）−５−エチル−６
−オキンーｚａａ７−チトラヒドｏ−，ｙｏ（ｚ３−ｆ
ｌインドール−７−カルボキサミド、融点１８０−１８
５℃を得た。
チルチオフェニル）−５−エチル−６−オキソ−２３１
−テトラヒドロ７０［３−ｆ］インド９−ルー７−カル
ボキサミｒおよび２２４■（１，３ミリモル）のｍ−ク
ロル過安息香酸から、３９０■（９４チ収率）のＮ−（
３−メチル−スルフィニルフェニル）−５−エチル−６
−オキンーｚａａ７−チトラヒドｏ−，ｙｏ（ｚ３−ｆ
ｌインドール−７−カルボキサミド、融点１８０−１８
５℃を得た。
ＮＭＲス−ｅクトル（ＣＤＣｌ３）は＊ １．３２ （
Ｊ −７Ｈｚ 。
Ｊ −７Ｈｚ 。
ＣＨ）、２−７１ （５ｏＣＨ）−３−２１（Ｊ■８
Ｈｚ 、ＣＨｘ ）。
Ｈｚ 、ＣＨｘ ）。
３．７９ （Ｊ−７Ｈｖｓ 、 Ｎ Ｃ１３２）−４，
３３（ＣＨ）−４，５９（Ｊ−８Ｈｚ、０ＣＨ２）、６
．７４（ＡｒＨ）、７．２−８．０（ＡｒＨ）および９
．９３（ＮＨ）で吸収を示した。
３３（ＣＨ）−４，５９（Ｊ−８Ｈｚ、０ＣＨ２）、６
．７４（ＡｒＨ）、７．２−８．０（ＡｒＨ）および９
．９３（ＮＨ）で吸収を示した。
再度実施例５の方法に従って、４０（１９（１，０９ミ
リモル）のＮ−（２−メチル−チオフェニル）−５−エ
チル−６−オキソ−２，＆ｌ−テトラヒドローフロ（ｚ
３−；、ｌインドール−７−カルボキサミドおよび２２
４■（１３ミリモル）のｍ−クロル過安息香酸から、２
９０■（７０チ収率）のＮ−（２−メチルスルフィニル
フェニル）−５−エチル−６−オキソ−Ｚ：ａａ７−テ
トラヒト９０７０（２３−ｆ）インドール−７−カルボ
キサミ−、融点１３７−１３８℃、を得た。
リモル）のＮ−（２−メチル−チオフェニル）−５−エ
チル−６−オキソ−２，＆ｌ−テトラヒドローフロ（ｚ
３−；、ｌインドール−７−カルボキサミドおよび２２
４■（１３ミリモル）のｍ−クロル過安息香酸から、２
９０■（７０チ収率）のＮ−（２−メチルスルフィニル
フェニル）−５−エチル−６−オキソ−Ｚ：ａａ７−テ
トラヒト９０７０（２３−ｆ）インドール−７−カルボ
キサミ−、融点１３７−１３８℃、を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ ａ ）は１．３０ （１
−７Ｈｚ 。
−７Ｈｚ 。
ＣＨ３）、 ２．８５オ！ヒ２．９８（ＳＯＣＨ３）、
３．２３（Ｊ−８Ｈｚ、ＣＨ２）、３．７９（Ｊ”７
Ｈｚ、ＮＣＨ２）、４．４（ＣＨ）４．５９ （Ｊ−８
Ｈｚ 、 ＯＣＨｚ ）、６．７８ （Ａ ｒＨ）、
７．０および７．０６ （ＡｒＨ）、 ７．１−７．６
（ＡｒＨ）、 ８．１−８．４ （Ａｒｃ）および１
０．２７および１０．６（ＮＨ）ｗＡで吸収を示した。
３．２３（Ｊ−８Ｈｚ、ＣＨ２）、３．７９（Ｊ”７
Ｈｚ、ＮＣＨ２）、４．４（ＣＨ）４．５９ （Ｊ−８
Ｈｚ 、 ＯＣＨｚ ）、６．７８ （Ａ ｒＨ）、
７．０および７．０６ （ＡｒＨ）、 ７．１−７．６
（ＡｒＨ）、 ８．１−８．４ （Ａｒｃ）および１
０．２７および１０．６（ＮＨ）ｗＡで吸収を示した。
実施例６
実施例１の方法を用いて、５００■（２１６ミリモル）
の２．２−）メチル−５−エチル−６−オキンー２３へ
７−テトラヒドローフロ（２３−ｆ）インドールおよび
０．３４ｄ（２，９９ミリモル）のイソシアン酸４−フ
ルオルフェニルから出発し。
の２．２−）メチル−５−エチル−６−オキンー２３へ
７−テトラヒドローフロ（２３−ｆ）インドールおよび
０．３４ｄ（２，９９ミリモル）のイソシアン酸４−フ
ルオルフェニルから出発し。
４９３■（６２チ収率）のＮ−（４−フルオルフェニル
）−２，２−ジメチル−５−エチル−６−オキソ−２３
，（Ｅｈ７−テトラに：）’ｏ−７ｅｚ（２，３−ｆ）
インドール−７−カルボキサミド（２，ＲニーＣ２Ｈ５
＃Ｒ２■４−フルオルフェニル基、Ｒ３およびＲ４雪Ｃ
Ｈ３゜ｎ−１）融点１６０−１６２℃、金得た。
）−２，２−ジメチル−５−エチル−６−オキソ−２３
，（Ｅｈ７−テトラに：）’ｏ−７ｅｚ（２，３−ｆ）
インドール−７−カルボキサミド（２，ＲニーＣ２Ｈ５
＃Ｒ２■４−フルオルフェニル基、Ｒ３およびＲ４雪Ｃ
Ｈ３゜ｎ−１）融点１６０−１６２℃、金得た。
ＮＭＲスはクトル（ＣＤ（Ｊ ３）は、１．２２（、Ｔ
■７Ｈｚ 、 ＣＨａ ）、１．４１および１．４５（
ＣＨ３）、２．９９（ＣＨ２）−３−７２（Ｊ−７Ｈｚ
、 Ｎ ＣＨ２）、 ４．２９ （ＣＨ）。
■７Ｈｚ 、 ＣＨａ ）、１．４１および１．４５（
ＣＨ３）、２．９９（ＣＨ２）−３−７２（Ｊ−７Ｈｚ
、 Ｎ ＣＨ２）、 ４．２９ （ＣＨ）。
６．７−７．７（ＡｒＨ）および９．６０（ＮＨ）Ｐｉ
ｎで吸収金示した。
ｎで吸収金示した。
実施例７
Ｎ−（５−メチルチアゾ−２−イル）−２−メチル−５
−エチル−６−オキソ−へ７−シヒドローフロ〔Ｚ３−
で〕インド―ルー７−カルポキサミド（１，Ｒ−Ｃ２Ｈ
５゜Ｒ２−５−メチルチアゾ−２−イル基、 Ｒ３−
ｍｃＨ３，ＸｍＣＨ，Ｙ麿Ｏ） ベンゼン３５ゴ中の１．０１９（３，４８ミリモル）の
２−メチル−５−エチル−６−オキソ−フロ（ｚ３−ｆ
）インドール−７−カルボン酸エチルおよび７９３η（
６，９６ミリモル）の２−アミノ−５−メチルチアゾー
ルの溶液２．４Ａ分子篩を充てんしたソックスレーをと
９つけ念反応冷却器を用いて４５分間還還流液に加熱し
た。指示した時間後に反応混合物をジクロルメタン１４
５ゴおよび水冷ＩＮ塩酸１５０ｄの混合物に加え九′。
−エチル−６−オキソ−へ７−シヒドローフロ〔Ｚ３−
で〕インド―ルー７−カルポキサミド（１，Ｒ−Ｃ２Ｈ
５゜Ｒ２−５−メチルチアゾ−２−イル基、 Ｒ３−
ｍｃＨ３，ＸｍＣＨ，Ｙ麿Ｏ） ベンゼン３５ゴ中の１．０１９（３，４８ミリモル）の
２−メチル−５−エチル−６−オキソ−フロ（ｚ３−ｆ
）インドール−７−カルボン酸エチルおよび７９３η（
６，９６ミリモル）の２−アミノ−５−メチルチアゾー
ルの溶液２．４Ａ分子篩を充てんしたソックスレーをと
９つけ念反応冷却器を用いて４５分間還還流液に加熱し
た。指示した時間後に反応混合物をジクロルメタン１４
５ゴおよび水冷ＩＮ塩酸１５０ｄの混合物に加え九′。
有機層を分離して硫酸マグネシウム上で乾燥させ。
真空濃縮した。残留する生成物金ジクロルメタンージイ
ソプロピルエーテルから再結晶させた、１．０６＃（８
５チ収率）、融点１７０−１７５℃ＮＭＲスペクトル（
ＣＤＣｌ ３’）は、１．３２（、Ｔ冨７Ｈｚ 、 Ｃ
Ｈ）、 ２．．４ （Ｊ−ＮＨ２、ＣＨａ ）、 Ｚ４
８ （Ｊ＝１Ｈｚ 、 ＣＨ） 、３．８５ （Ｊ−７
Ｈｚ 、 ＣＨ２）−４，５（ＣＨ）−６，３４（Ａｒ
Ｈ）、 ６゜９（ＡｒＨ）、 ７．０５（ＡｒＨ）およ
び７．８（ＣＨ）ｐ＋１１１で吸収を示し次。
ソプロピルエーテルから再結晶させた、１．０６＃（８
５チ収率）、融点１７０−１７５℃ＮＭＲスペクトル（
ＣＤＣｌ ３’）は、１．３２（、Ｔ冨７Ｈｚ 、 Ｃ
Ｈ）、 ２．．４ （Ｊ−ＮＨ２、ＣＨａ ）、 Ｚ４
８ （Ｊ＝１Ｈｚ 、 ＣＨ） 、３．８５ （Ｊ−７
Ｈｚ 、 ＣＨ２）−４，５（ＣＨ）−６，３４（Ａｒ
Ｈ）、 ６゜９（ＡｒＨ）、 ７．０５（ＡｒＨ）およ
び７．８（ＣＨ）ｐ＋１１１で吸収を示し次。
分析、ＩＣ０８Ｈ１７０３Ｎ３Ｓとしての計算ｆ直：
Ｃ，６０，８； Ｈ，４，８； Ｎ、１１．８
実測値：Ｃ，６０，７； Ｅｌ、５．１； Ｎ、Ｉ
Ｌ６実施例８ 実施例７の方法に従い、適当な試薬を用いて指示された
化合物を製造した： ５．０ （ＣＨ） 、 ７．２−７．６（Ａｒｃ）およ
び ７．９９（Ａｒｃ） （Ａｒｃ）および ８．０（ＡｒＨ） 実施例９ Ｎ−（５−メチルチアゾ−２−イル）−２−メチル−５
−エチル−６−オキソ−へ７−シヒドローオキサゾロ（
Ｒ４−ｆ）インドール−７−カルボキサミド（１゜ＲＸ
！ｌＣｌＣ２Ｈ５１Ｒ２＋５−メチルチアゾ−２−イル
基、２−メチル−５−エチル−６−オキソ−へ７−シヒ
ドロオキサゾロ（５，４−ｆ）インドール−７−カルボ
ン酸エチル３３７ｍ９（１，１７ミリモル）および２−
アミノ−５−メチルチアゾール２６７Ｗ！ｇ（２，３４
ミリモル）のベンゼン（１２ゴ）溶液を、４Ａ分子ｗ６
ｔ−充てんしたソックスレーを通して４５分間還還流液
に加熱した。この反応混合物を冷却し、沈殿Ｉ−た生成
物を濾過してベンゼンで洗浄し、乾燥させた、４５１■
。生成物を、ジクロルメタンおよびＩＮ塩酸溶液の間に
分配させた。
Ｃ，６０，８； Ｈ，４，８； Ｎ、１１．８
実測値：Ｃ，６０，７； Ｅｌ、５．１； Ｎ、Ｉ
Ｌ６実施例８ 実施例７の方法に従い、適当な試薬を用いて指示された
化合物を製造した： ５．０ （ＣＨ） 、 ７．２−７．６（Ａｒｃ）およ
び ７．９９（Ａｒｃ） （Ａｒｃ）および ８．０（ＡｒＨ） 実施例９ Ｎ−（５−メチルチアゾ−２−イル）−２−メチル−５
−エチル−６−オキソ−へ７−シヒドローオキサゾロ（
Ｒ４−ｆ）インドール−７−カルボキサミド（１゜ＲＸ
！ｌＣｌＣ２Ｈ５１Ｒ２＋５−メチルチアゾ−２−イル
基、２−メチル−５−エチル−６−オキソ−へ７−シヒ
ドロオキサゾロ（５，４−ｆ）インドール−７−カルボ
ン酸エチル３３７ｍ９（１，１７ミリモル）および２−
アミノ−５−メチルチアゾール２６７Ｗ！ｇ（２，３４
ミリモル）のベンゼン（１２ゴ）溶液を、４Ａ分子ｗ６
ｔ−充てんしたソックスレーを通して４５分間還還流液
に加熱した。この反応混合物を冷却し、沈殿Ｉ−た生成
物を濾過してベンゼンで洗浄し、乾燥させた、４５１■
。生成物を、ジクロルメタンおよびＩＮ塩酸溶液の間に
分配させた。
有機相を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃
縮して少容量とした。Ω−へキサンを加えて、生成物を
沈殿させた。１５０■、融点１７８℃（分解）、１ 分析、Ｃ□７Ｈ□、０３ＮＳとしての 計算値： Ｃ，５７，３； Ｈ，４，５； Ｎ、１
５．７実測値： Ｃ，５６，９； Ｅ、４．９；
Ｎ、１５．４ＮＭＲｘベクトル（ｄ ａ −ＤＭＳＯ）
は、１．２（Ｊ−８Ｈｚ、ＣＨａ）ｔ ２．５８（ＣＨ
３）、３．９（ＣＨ２，ＣＨ）、７．１９（ＡｒＨ）、
７．３９（ＡｒＨ）および１３．７（ＮＨ）ｐｐｍで吸
収を示した。
縮して少容量とした。Ω−へキサンを加えて、生成物を
沈殿させた。１５０■、融点１７８℃（分解）、１ 分析、Ｃ□７Ｈ□、０３ＮＳとしての 計算値： Ｃ，５７，３； Ｈ，４，５； Ｎ、１
５．７実測値： Ｃ，５６，９； Ｅ、４．９；
Ｎ、１５．４ＮＭＲｘベクトル（ｄ ａ −ＤＭＳＯ）
は、１．２（Ｊ−８Ｈｚ、ＣＨａ）ｔ ２．５８（ＣＨ
３）、３．９（ＣＨ２，ＣＨ）、７．１９（ＡｒＨ）、
７．３９（ＡｒＨ）および１３．７（ＮＨ）ｐｐｍで吸
収を示した。
実施例１Ｏ
Ｎ−（５−メチルチアゾ−２−イル）−５−エチル−６
−オキソ−６フージヒドローフロ（Ｒ２−ｆ）インＰ−
ルー７−カルボキサミド（３、Ｒ１ｍｃ２Ｈ５，Ｒ５ｘ
５−メチルチアゾ−２−イル基、Ｙコ０） ベンゼン２０ゴ中の５００η（１，８３ミＩＪモル）の
５−エチル−６−オキソ−６ｒ−：）ヒトローア１＝Ｉ
Ｃａ２−ｆ）インドール−７−カルボン酸エチルおよび
４１７１１１Ｆ（３，６６ミリモル）の２−アミノ−５
−メチルチアゾールの溶液’ｉ、４Ａ分子篩を充てんし
たソックスレー金とりつけた反応冷却器を用いて４５分
間還流温度に加熱した。次にこの反応混合物を、ジクロ
ルメタン１５０ｄおよび氷冷ＩＮ塩酸１５０−に加えた
。有機和音分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濃縮乾燥さセタ。ジクロルメタンジイソプロピルエーテ
ルから残留生成物會再結晶嘔せて、所望の化合物４７４
１９（７６チ収率）ｔ−得た、融点１９４−１９６℃。
−オキソ−６フージヒドローフロ（Ｒ２−ｆ）インＰ−
ルー７−カルボキサミド（３、Ｒ１ｍｃ２Ｈ５，Ｒ５ｘ
５−メチルチアゾ−２−イル基、Ｙコ０） ベンゼン２０ゴ中の５００η（１，８３ミＩＪモル）の
５−エチル−６−オキソ−６ｒ−：）ヒトローア１＝Ｉ
Ｃａ２−ｆ）インドール−７−カルボン酸エチルおよび
４１７１１１Ｆ（３，６６ミリモル）の２−アミノ−５
−メチルチアゾールの溶液’ｉ、４Ａ分子篩を充てんし
たソックスレー金とりつけた反応冷却器を用いて４５分
間還流温度に加熱した。次にこの反応混合物を、ジクロ
ルメタン１５０ｄおよび氷冷ＩＮ塩酸１５０−に加えた
。有機和音分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濃縮乾燥さセタ。ジクロルメタンジイソプロピルエーテ
ルから残留生成物會再結晶嘔せて、所望の化合物４７４
１９（７６チ収率）ｔ−得た、融点１９４−１９６℃。
分析・Ｃ１７Ｈ１５０３’３Ｓとしての計算値：Ｃ，５
９，８； Ｈ，４，４； Ｎ、１２．３実測値：Ｃ
，５９，５； Ｌ４．７； Ｎ、１２．１ＮＭＲス
ーｅクトル（ＣＤＣ１３）は、１．３２（Ｊ ｓ＊７Ｈ
２゜ＣＨ３）、２．４（ＣＨ３）、３．８５ＣＩ−７Ｈ
ｚ、ＮＣＲ２）。
９，８； Ｈ，４，４； Ｎ、１２．３実測値：Ｃ
，５９，５； Ｌ４．７； Ｎ、１２．１ＮＭＲス
ーｅクトル（ＣＤＣ１３）は、１．３２（Ｊ ｓ＊７Ｈ
２゜ＣＨ３）、２．４（ＣＨ３）、３．８５ＣＩ−７Ｈ
ｚ、ＮＣＲ２）。
４．４５（ＣＨ）、６．７７（ＡｒＨ）、７．５２（Ｊ
−２Ｈｚ、ＡｒＨ）および７．９６（ＣＨ）−で吸収を
示した。
−２Ｈｚ、ＡｒＨ）および７．９６（ＣＨ）−で吸収を
示した。
実施例１１
実施例１０の方法を用い、適当な試薬から出発して下記
の化合物全製造した： （ＡｒＨ） 、 ７．５２ （Ｊ−２ ｋ 、ＡｒＨ） 、８．０ （Ａｒｃ）８．２２（Ａｒ
Ｈ）および ９．８７（ＮＨ） ６．９８ （Ｊ−４ｋ 、ＣＨ） 。
の化合物全製造した： （ＡｒＨ） 、 ７．５２ （Ｊ−２ ｋ 、ＡｒＨ） 、８．０ （Ａｒｃ）８．２２（Ａｒ
Ｈ）および ９．８７（ＮＨ） ６．９８ （Ｊ−４ｋ 、ＣＨ） 。
７．０２（ＡｒＨ） 、７．４６（Ｊ−４Ｈｚ、ＣＨ）
、７．５６（Ｊ−２ Ｈｚ、ＮＨ）および ７．９８（Ａｒｃ） ここでも実施例１０の方法を用いて適当な試薬から出発
して下記の化合物を合成した：６３（Ａｒｃ） 、６．
６−７．３ （ＡｒＨ）、７．４９（ＡｒＨ）。
、７．５６（Ｊ−２ Ｈｚ、ＮＨ）および ７．９８（Ａｒｃ） ここでも実施例１０の方法を用いて適当な試薬から出発
して下記の化合物を合成した：６３（Ａｒｃ） 、６．
６−７．３ （ＡｒＨ）、７．４９（ＡｒＨ）。
および８．３−８．７
（Ａｒｃ）
実施例１２（つづき）
４．２３（ＣＨ） 、４．５７（ｔＴ−８Ｈｚ 、ＣＨ
２０） −６３５ （ＡｒＨ）、７．０１（、Ｔ−１６ および８Ｈｚ 、ＡｒＨ） および７．４−７．７ＣＡｒＨ） ３−７５ （Ｊ ７Ｈｚ 、ＮＣＲ２） 。
２０） −６３５ （ＡｒＨ）、７．０１（、Ｔ−１６ および８Ｈｚ 、ＡｒＨ） および７．４−７．７ＣＡｒＨ） ３−７５ （Ｊ ７Ｈｚ 、ＮＣＲ２） 。
４．２８ （ＣＨ） 、４．６ （、Ｔ−８Ｈｚ 、Ｃ
Ｈ２０） 、６３９ （ＡｒＥ［） 、７．０−７．７ （Ａｒｃ） ６．２２（ＡｒＨ） 、 ６．７ （Ａｒｃ） 、７．４５（ＡｒＨ） および８．０５ （ＡｒＨ） 実施例１２（つづき） ４．４ （、Ｔ−８血、０ＣＨ２）。
Ｈ２０） 、６３９ （ＡｒＥ［） 、７．０−７．７ （Ａｒｃ） ６．２２（ＡｒＨ） 、 ６．７ （Ａｒｃ） 、７．４５（ＡｒＨ） および８．０５ （ＡｒＨ） 実施例１２（つづき） ４．４ （、Ｔ−８血、０ＣＨ２）。
６３８（ＡｒＨ） 、６．８９
（Ｊ−１＆、ＣＨ）および
７．４６ （ＡｒＨ）
３．８３ （Ｊｓ−７＆ 、ＮＣＨ２） 。
４．３３（ＣＨ） 、６．７−７．１
（Ａｒｃ） 、７．５８（ＡｒＨ） 。
＆２２（ＡｒＨ）および
９．８３ （ＮＨ）
３．７９（Ｊ−１１１７＆、ＮＣＨ２）。
４．４ （ＮＨ） 、 ６．７５ （ＡｒＨ）６．９４
（Ｊ−３＆ 、ＯＨ） 。
（Ｊ−３＆ 、ＯＨ） 。
７．４３ （Ｊ−３＆ 、ＣＨ）
および７．５５（Ａｒｃ）
実施例１２（つづき）
（Ａｒｃ） 、７．０２（Ｊｌ
ｂ、ｃＨ）および
７．５５（ＡｒＨ）
実施例１３
Ｎ−（４−フルオルフェニル）−１−エチル−２−オキ
ソ−Ｚ３−ジヒドロ−ピラノ（ｚａ−ｆ）インド９−ル
ー３−カルボキサミド（２、Ｒ□−Ｃ２Ｈ５，Ｒ２ｍ
４− フルオルフェニル基＋ Ｒ３ｔＲ４劇Ｈ１且−
２）４ｄのジメチルホルムアミド９中の１２８１ＦＣ３
，２ミリモル）の水素化ナトリウム（石油エーテルで洗
浄したもの）のスラリー゛に、５ｏＯη（２，３ミリモ
ル）の１−エチル−２−オキンー２３−：）ヒト９０−
ピラノ（ｚａ−ｆ）インドールを加えてから、１５分か
くはんした後、Ｑ、３６ａｌ（３，２ミリモル）のイン
シアンｒＩＲ４−フルオルフェニルを加えた。この反応
混合物ｔ−３０分間室温でかくはんしてから、ジクロル
メタン（５０ｄ）と氷水（５０ｄ）との混合物に加えた
。水性贋金３５ｍ１のジクロルメタンで抽出してから、
４Ｎ塩酸を用いて酸性化した。酸性化した層を新しいジ
クロルメタンで抽出し、有機相を分離して硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して乾固した、１．６
．Ｆ、残留物を酢酸エチルに溶解させ、ブライン溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去
すると７０９■の粗生成物が得られた。ジクロルメタン
−ジイソプロピルエーテルからの再結晶によシ４９０■
（６０％収率）の生成物を得た、融点２１２−２１４℃
。
ソ−Ｚ３−ジヒドロ−ピラノ（ｚａ−ｆ）インド９−ル
ー３−カルボキサミド（２、Ｒ□−Ｃ２Ｈ５，Ｒ２ｍ
４− フルオルフェニル基＋ Ｒ３ｔＲ４劇Ｈ１且−
２）４ｄのジメチルホルムアミド９中の１２８１ＦＣ３
，２ミリモル）の水素化ナトリウム（石油エーテルで洗
浄したもの）のスラリー゛に、５ｏＯη（２，３ミリモ
ル）の１−エチル−２−オキンー２３−：）ヒト９０−
ピラノ（ｚａ−ｆ）インドールを加えてから、１５分か
くはんした後、Ｑ、３６ａｌ（３，２ミリモル）のイン
シアンｒＩＲ４−フルオルフェニルを加えた。この反応
混合物ｔ−３０分間室温でかくはんしてから、ジクロル
メタン（５０ｄ）と氷水（５０ｄ）との混合物に加えた
。水性贋金３５ｍ１のジクロルメタンで抽出してから、
４Ｎ塩酸を用いて酸性化した。酸性化した層を新しいジ
クロルメタンで抽出し、有機相を分離して硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して乾固した、１．６
．Ｆ、残留物を酢酸エチルに溶解させ、ブライン溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去
すると７０９■の粗生成物が得られた。ジクロルメタン
−ジイソプロピルエーテルからの再結晶によシ４９０■
（６０％収率）の生成物を得た、融点２１２−２１４℃
。
分析、Ｃ２０Ｈ１９０３Ｎ２Ｆとしての計算値： Ｃ，
６７，８； Ｈ，５，４； Ｎ、７．９実測値：Ｃ
，６７，３； Ｈ，５，５； Ｎ、８．２ＨＭＲス
−＜クトル（ＣＤＣｌ ３ ）はｓ Ｌ ３ （３厘７
Ｈｚ ｐＣ” ） −Ｌ ７−２．２ （ＣＨ２）
＊ Ｚ ８ （Ｊ 自７ Ｈｚ 、 ＣＨｚ ） 。
６７，８； Ｈ，５，４； Ｎ、７．９実測値：Ｃ
，６７，３； Ｈ，５，５； Ｎ、８．２ＨＭＲス
−＜クトル（ＣＤＣｌ ３ ）はｓ Ｌ ３ （３厘７
Ｈｚ ｐＣ” ） −Ｌ ７−２．２ （ＣＨ２）
＊ Ｚ ８ （Ｊ 自７ Ｈｚ 、 ＣＨｚ ） 。
３．７４（Ｊ−７Ｈｚ、ＮＣＨ２）、４．１１（Ｊ−５
Ｈｚ、ＣＨ２）。
Ｈｚ、ＣＨ２）。
４．２５（ＣＨ）、６．５（ＡｒＨ）、６．９４（、Ｔ
−８＋８Ｈｚ。
−８＋８Ｈｚ。
Ａｒｃ’）、７．２３（Ａｒｃ）、７．４９ＣＩ−８１
１ｚ＋６Ｈｚ。
１ｚ＋６Ｈｚ。
ＡｒＨ）および９．７３（ＮＨ）ｐＰＩで吸収を示した
。
。
実施例１４
Ｎ−（４−クロルフェニル）−１−エチル−２−オキソ
−２３５６−チトラヒト９Ｏ−７Ｈ−シクローンタ［”
ｆ）イン）”−ルー ３−カルボキサミド官４．ＲＩＷ
ｍＣ２Ｈ５゜３．０．９（１４，９ミリモル）の１−エ
チル−２−オキソ−２ａａ６−チトラヒドロー７Ｈ−シ
クロ（ンタ〔ｆ〕インドールオよびＺ５９．９（１６，
９ミリモル）のインシアン酸４−クロルフェニルから出
発し、実施例１３の方法音用いると、６５０ｍ？ｃ１２
％収率）の所望生成物が得られる、融点１９１−１９２
．５℃ 分析、０２０Ｈ１９０２”２”’としての計算値： Ｃ
，６７，３； Ｈ，５，４； Ｎ、ｒ、９実測値：
Ｃ，６７，３； Ｈ，５，４； Ｎ、７．８実、
・施 例 １５ Ｎ−（５−メチルチアゾ−２−イル）−２−エチル−３
−オキソ−３４−：）ヒドロ−フロ（”Ｃ２−ｇ）イン
ドール−４−カルボキサミド（５、Ｒ１−Ｃ，Ｒ５，Ｒ
６−５−メチルチアゾ−２−イル基 インゼン１４ｄ中の２−エチル−３−オキソ−３４−ジ
ヒドロ−フロ（３２−ｇ）インド９−ルー４−ｆＪｋボ
ン醸エチェチル３４８■、２７ミリモル）および２−ア
ミノ−５−メチル−チアゾール２９０岬（４５４ミリモ
ル）よシ成る反応混合物ヲ、４Ａ分子篩ヲ充てんしたソ
ックスレーをと９つけた反応冷却器を用いて５０分間還
流温度に加熱した。
−２３５６−チトラヒト９Ｏ−７Ｈ−シクローンタ［”
ｆ）イン）”−ルー ３−カルボキサミド官４．ＲＩＷ
ｍＣ２Ｈ５゜３．０．９（１４，９ミリモル）の１−エ
チル−２−オキソ−２ａａ６−チトラヒドロー７Ｈ−シ
クロ（ンタ〔ｆ〕インドールオよびＺ５９．９（１６，
９ミリモル）のインシアン酸４−クロルフェニルから出
発し、実施例１３の方法音用いると、６５０ｍ？ｃ１２
％収率）の所望生成物が得られる、融点１９１−１９２
．５℃ 分析、０２０Ｈ１９０２”２”’としての計算値： Ｃ
，６７，３； Ｈ，５，４； Ｎ、ｒ、９実測値：
Ｃ，６７，３； Ｈ，５，４； Ｎ、７．８実、
・施 例 １５ Ｎ−（５−メチルチアゾ−２−イル）−２−エチル−３
−オキソ−３４−：）ヒドロ−フロ（”Ｃ２−ｇ）イン
ドール−４−カルボキサミド（５、Ｒ１−Ｃ，Ｒ５，Ｒ
６−５−メチルチアゾ−２−イル基 インゼン１４ｄ中の２−エチル−３−オキソ−３４−ジ
ヒドロ−フロ（３２−ｇ）インド９−ルー４−ｆＪｋボ
ン醸エチェチル３４８■、２７ミリモル）および２−ア
ミノ−５−メチル−チアゾール２９０岬（４５４ミリモ
ル）よシ成る反応混合物ヲ、４Ａ分子篩ヲ充てんしたソ
ックスレーをと９つけた反応冷却器を用いて５０分間還
流温度に加熱した。
次にこの反応混合物’！？、３５１１ｊのジクロルメタ
ンおよび３５ｄの水冷ＩＮ塩酸に加えた。有機層を分離
して硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮し念。残
分ｔ−ジクロルメタン−ジイソプロピルエーテルから再
結晶させた、３６５４（８４％収率）、融点１６５−１
７５℃（分解） ＮＭＲｘ−ｅクトル（ＣＤＣ１３）は１３ （１−７Ｈ
ｚ 。
ンおよび３５ｄの水冷ＩＮ塩酸に加えた。有機層を分離
して硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮し念。残
分ｔ−ジクロルメタン−ジイソプロピルエーテルから再
結晶させた、３６５４（８４％収率）、融点１６５−１
７５℃（分解） ＮＭＲｘ−ｅクトル（ＣＤＣ１３）は１３ （１−７Ｈ
ｚ 。
０Ｈ３）、Ｌ９８（ＣＨ３）、４１（Ｊ−７Ｈｇ、ＮＣ
Ｒ２）。
Ｒ２）。
６．７（Ｈ）、６．７２（Ｊ−２Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．
１６（ＣＨ）。
１６（ＣＨ）。
７．２２（Ｊ＝８Ｈｇ、ＡｒＨ）、７．４７（Ｊ−２Ｈ
ｚ、ＡｒＨ）および７．７２（Ｊ−８Ｈｚ、ＡｒＨ）Ｐ
で吸収を示ＬｆＣ０実施例１６ 実施例１５の方法を用い、適当な試薬から出発して、下
記の２−エチル−３−オキソ−Ｃ４−ジヒドロ−７０〔
洩２−ｇ〕インド９−ルー４−カルボキサミド９類全製
造した： ＲＩＲ。
ｚ、ＡｒＨ）および７．７２（Ｊ−８Ｈｚ、ＡｒＨ）Ｐ
で吸収を示ＬｆＣ０実施例１６ 実施例１５の方法を用い、適当な試薬から出発して、下
記の２−エチル−３−オキソ−Ｃ４−ジヒドロ−７０〔
洩２−ｇ〕インド９−ルー４−カルボキサミド９類全製
造した： ＲＩＲ。
実施例１７
Ｎ−（２−（５−メチルチアゾリル））−６フージヒド
ロー５−エチル−６−オキソ−６Ｈ−フロ（Ｚ３−ｆ）
インＰ−ルー７−カルポキサミト９ ナトリウム塩テト
ラヒドロフラン１０ｇＪ中のＮ−（２−（５−メチルチ
アゾリル））−６フージヒドロー５−エチル−６−オキ
ノー６Ｈ−フロ（２３−ｆ）インドール−７−カルボキ
サミｒ３４１■（ＬＯミリモル）の懸濁液に、ＩＮ水酸
化ナトリウム溶液１ｄｔ−加えた。こうして得られる溶
液を真空で容積を減少させて半固体を得て、これを水に
懸濁させ、０℃に冷却して濾過した。生成物を１１０℃
（α５トル）で１時間乾燥させた、２３８η（６６チ収
率）。
ロー５−エチル−６−オキソ−６Ｈ−フロ（Ｚ３−ｆ）
インＰ−ルー７−カルポキサミト９ ナトリウム塩テト
ラヒドロフラン１０ｇＪ中のＮ−（２−（５−メチルチ
アゾリル））−６フージヒドロー５−エチル−６−オキ
ノー６Ｈ−フロ（２３−ｆ）インドール−７−カルボキ
サミｒ３４１■（ＬＯミリモル）の懸濁液に、ＩＮ水酸
化ナトリウム溶液１ｄｔ−加えた。こうして得られる溶
液を真空で容積を減少させて半固体を得て、これを水に
懸濁させ、０℃に冷却して濾過した。生成物を１１０℃
（α５トル）で１時間乾燥させた、２３８η（６６チ収
率）。
分析、Ｃ，、Ｈ□４Ｎ３０３ＮａＳ−ｇＨ，Ｏとしての
計算値：Ｃ，５４，８； Ｈ，４，１； Ｎ、１１
．３夷測値： Ｃ，５４，８； Ｈ，４，２； Ｎ
、１１．２（外５名）
計算値：Ｃ，５４，８； Ｈ，４，１； Ｎ、１１
．３夷測値： Ｃ，５４，８； Ｈ，４，２； Ｎ
、１１．２（外５名）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼￥１￥および ▲数式、化学式、表等があります▼￥２￥ の化合物およびその薬学的に受容できる塩基塩。 〔式中、Ｙは酸素および硫黄より成る群から選択され；
ＸはＮ、ＣＨおよびＣ（ＣＨ＿３）より成る群から選択
され； Ｒ＿１は１ないし３個の炭素原子を含有するアルキル基
およびフェニル基より成る群から選択され；Ｒ＿２はフ
ェニル基、モノ置換フェニル基（この置換基は弗素、塩
素、トリフルオルメチル基、メチルチオ基、メトキシ基
、アセチル基、エトキシカルボニル基およびメチルスル
フィニル基より成る群から選択される）、ジ置換フェニ
ル基（この置換基は各々弗素およびメトキシ基から選択
される）および複素環基およびモノ−およびジ−メチル
置換された複素環基（これら複素環基は、２−チアゾリ
ル基、２−オキサゾリル基、５−イソチアゾリル基、３
−イソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、２−チアゾ
リニル基、２−チアジアゾリル基、２−ピリミジニル基
およびピリジル基より成る群から選択される）より成る
群から選択され；Ｒ＿３およびＲ＿４は各々水素および
メチル基より成る群から選択され、そしてｎは整数１ま
たは２である〕 ２）特許請求の範囲第１項に記載の式１の化合物。 ３）Ｙが酸素であり、ＸがＣＨであり、Ｒ＿３が水素で
あって、Ｒ＿１が１ないし３個の炭素原子を含有するア
ルキル基である、特許請求の範囲第２項に記載の化合物
。 ４）Ｒ＿１がエチル基であり、Ｒ＿２が２−チアゾリル
基である、特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ５）Ｒ＿１がエチル基であり、Ｒ＿２が４−メチル−２
−チアゾリル基である、特許請求の範囲第３項に記載の
化合物。 ６）Ｒ＿１がエチル基であり、Ｒ＿２が４−フルオルフ
ェニル基である、特許請求の範囲第３項に記載の化合物
。 ７）Ｒ＿１がエチル基であり、Ｒ＿２が５−メチル−２
−チアゾリル基である、特許請求の範囲第３項に記載の
化合物。 ８）Ｙが硫黄であり、ＸがＣＨであり、Ｒ＿３が水素で
ありそしてＲ＿１が１ないし３個の炭素原子を含有する
アルキル基である、特許請求の範囲第２項に記載の化合
物。 ９）Ｒ＿１がエチル基であり、Ｒ＿２が５−メチル−２
−チアゾリル基である、特許請求の範囲第８項に記載の
化合物。 １０）特許請求の範囲第１項に記載の式２の化合物。 １１）Ｒ＿１が１ないし３個の炭素原子を含有するアル
キル基であり、Ｒ＿３およびＲ＿４が各々水素であり、
ｎが１である、特許請求の範囲第１０項に記載の化合物
。 １２）Ｒ＿１がエチル基であり、Ｒ＿２が４−フルオル
フェニル基である、特許請求の範囲第１１項に記載の化
合物。 １３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼￥３￥および ▲数式、化学式、表等があります▼￥４￥ の化合物、およびその薬学的に受容できる塩基塩。 〔式中、Ｙは酸素および硫黄より成る群から選択され；
Ｒ＿１は１ないし３個の炭素原子を含有するアルキル基
およびフェニル基より成る群から選択され；Ｚは酸素お
よびメチレン基より成る群から選択され、ｎは整数１ま
たは２であり；そしてＲ＿５は、フェニル基、フルオル
フェニル基、ジフルオルフェニル基、クロルフェニル基
、ピリジル基、２−チアゾリル基およびモノメチル−２
−チアゾリル基より成る群から選択される〕 １４）特許請求の範囲第１３項に記載の式３の化合物。 １５）Ｙが酸素であり、Ｒ＿１が１ないし３個の炭素原
子を含有するアルキル基である、特許請求の範囲第１４
項に記載の化合物。 １６）Ｒ＿５が５−メチル−２−チアゾリル基であり、
Ｒ＿１がエチル基である、特許請求の範囲第１５項に記
載の化合物。 １７）Ｒ＿５が２−チアゾリル基であり、Ｒ＿１がエチ
ル基である、特許請求の範囲第１５項に記載の化合物。 １８）Ｙが硫黄であり、Ｒ＿１が１ないし３個の炭素原
子を含有するアルキル基である、特許請求の範囲第１４
項に記載の化合物。 １９）Ｒ＿５が５−メチル−２−チアゾリル基であり、
Ｒ＿１がエチル基である、特許請求の範囲第１８項に記
載の化合物。 ２０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物、およびその薬学的に受容できる塩基塩。 〔式中、Ｒ＿１は１ないし３個の炭素原子を含有するア
ルキル基およびフェニル基より成る群から選択され；そ
してＲ＿６はフルオルフェニル基、ジフルオルフェニル
基、ピリジル基、２−チアゾリル基および５−メチル−
２−チアゾリル基より成る群から選択される。〕 ２１）Ｒ＿１が１ないし３個の炭素原子を含有するアル
キル基である、特許請求の範囲第２０項に記載の化合物
。 ２２）Ｒ＿６が５−メチル−２−チアゾリル基である、
特許請求の範囲第２１項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1984/001371 WO1986001510A1 (en) | 1984-08-24 | 1984-08-24 | Tricyclic oxindole antiinflammatory agents |
| US84/01371 | 1984-08-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6157554A true JPS6157554A (ja) | 1986-03-24 |
| JPH0450316B2 JPH0450316B2 (ja) | 1992-08-13 |
Family
ID=22182243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60185619A Granted JPS6157554A (ja) | 1984-08-24 | 1985-08-23 | 三環式オキシンドール抗炎症剤 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4695571A (ja) |
| EP (1) | EP0173520B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6157554A (ja) |
| KR (1) | KR870001144B1 (ja) |
| AT (1) | ATE49211T1 (ja) |
| AU (1) | AU553859B2 (ja) |
| CA (1) | CA1244427A (ja) |
| DE (1) | DE3575140D1 (ja) |
| DK (1) | DK160098C (ja) |
| EG (1) | EG17287A (ja) |
| ES (2) | ES8704497A1 (ja) |
| FI (1) | FI79319C (ja) |
| GR (1) | GR852026B (ja) |
| HU (2) | HU203238B (ja) |
| IE (1) | IE58739B1 (ja) |
| IL (1) | IL76175A (ja) |
| PH (1) | PH23065A (ja) |
| PL (2) | PL147395B1 (ja) |
| PT (1) | PT81004B (ja) |
| WO (1) | WO1986001510A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA856403B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63223492A (ja) * | 1987-03-11 | 1988-09-16 | Okawara Mfg Co Ltd | 熱交換器 |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3531678A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| WO1990008145A1 (en) * | 1989-01-10 | 1990-07-26 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory 1-heteroaryl-3-acyl-2-oxindoles |
| US5128352A (en) * | 1989-01-10 | 1992-07-07 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory 1-heteroaryl-oxindole-3-carboxamides |
| US5300655A (en) * | 1989-04-18 | 1994-04-05 | Pfizer Inc. | 2-carboxy-thiophene derivatives |
| US5047554A (en) * | 1989-04-18 | 1991-09-10 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole derivatives |
| JPH04217684A (ja) * | 1990-05-30 | 1992-08-07 | Shionogi & Co Ltd | アルド−ス還元酵素阻害物質 |
| DE4027592A1 (de) * | 1990-08-31 | 1992-03-05 | Beiersdorf Ag | Neue pyrrolobenzimidazole, imidazobenzoxazinone und imidazochinolone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen |
| JP4202250B2 (ja) | 2001-07-25 | 2008-12-24 | バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド | 血液脳関門輸送を調節するための組成物および方法 |
| WO2005041957A1 (en) * | 2003-10-29 | 2005-05-12 | Pfizer Products Inc. | Oxindole derivatives and their use as phosphodiesterase type 2 inhibitors |
| EP2671507A3 (en) | 2005-04-28 | 2014-02-19 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| MX2009002893A (es) | 2006-09-18 | 2009-07-10 | Raptor Pharmaceutical Inc | Tratamiento de trastornos hepaticos mediante la administracion de conjugados de la proteina asociada al receptor (rap). |
| CA2752373C (en) | 2009-02-20 | 2017-10-10 | To-Bbb Holding B.V. | Glutathione-based drug delivery system |
| IL255113B (en) | 2009-05-06 | 2022-09-01 | Laboratory Skin Care Inc | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE756447A (fr) * | 1969-10-15 | 1971-03-22 | Pfizer | Oxindolecarboxamides |
| US3749731A (en) * | 1971-07-08 | 1973-07-31 | Warner Lambert Co | 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide |
| US4644005A (en) * | 1984-10-31 | 1987-02-17 | Pfizer Inc. | Oxindole antiinflammatory agents |
-
1984
- 1984-08-24 HU HU844219A patent/HU203238B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-08-24 HU HU902020A patent/HU203350B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-08-24 US US06/867,185 patent/US4695571A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-24 WO PCT/US1984/001371 patent/WO1986001510A1/en not_active Ceased
-
1985
- 1985-08-16 EP EP85305830A patent/EP0173520B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-16 DE DE8585305830T patent/DE3575140D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-16 AT AT85305830T patent/ATE49211T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-21 GR GR852026A patent/GR852026B/el unknown
- 1985-08-22 PT PT81004A patent/PT81004B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-08-22 PL PL1985260270A patent/PL147395B1/pl unknown
- 1985-08-22 PL PL1985255089A patent/PL147393B1/pl unknown
- 1985-08-22 CA CA000489226A patent/CA1244427A/en not_active Expired
- 1985-08-23 ES ES546377A patent/ES8704497A1/es not_active Expired
- 1985-08-23 IL IL76175A patent/IL76175A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 ZA ZA856403A patent/ZA856403B/xx unknown
- 1985-08-23 IE IE208185A patent/IE58739B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 PH PH32688A patent/PH23065A/en unknown
- 1985-08-23 DK DK382685A patent/DK160098C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 KR KR1019850006095A patent/KR870001144B1/ko not_active Expired
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- 1985-08-26 AU AU46637/85A patent/AU553859B2/en not_active Ceased
- 1985-09-01 EG EG538/85A patent/EG17287A/xx active
-
1986
- 1986-02-14 ES ES552044A patent/ES8706116A1/es not_active Expired
- 1986-04-23 FI FI861704A patent/FI79319C/fi not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63223492A (ja) * | 1987-03-11 | 1988-09-16 | Okawara Mfg Co Ltd | 熱交換器 |
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