JPH04503360A - カプサイシン様応答のための活性の可変スペクトルを有する化合物の新規種類、それらの組成物および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 カブサイシン様応答のための活性の可変スペクトルを有する化合物の新規種類、 それらの組成物および用途本発明は、カブサイシン様応答のための活性の可変ス ペクトルを有する化合物の新規種類、それらの組成物、当該化合物を製造する方 法、およびそれらの用途に関する。

関連技術の記載 レジニフェラトキシン（ＲＴＸ）はトウダイグサ（Ｂｕｐｈｏｒｂｉａ　）属の 種々の構成員の乳液中に存在する極めて刺激性のジテルペンである（　Ｈｅｒｇ ｅｎｈａｈｎ等、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ。

ｎ　Ｌｅｔｔ、　、　Ｖｏｌ、　１９．　ｐ、　１５９５　（１９７５）；　Ｓ ｃｈｍｉｄｔ等、　ｐｈｙｔｏｃｈｇｔｎｉｓｔｒｙ、　Ｖｏｌ、　１５．９． １７７８　（１９７６）　）　ｏそれは、典型的なホルボルエステル、ホルボル １２−ミリステート１３−アセテート（Ｈｅｃｋｅｒ等、　Ｃａｒｃｉｎｏｇｅ ｎｅｓｉｓ、　Ｖｏｌ、　２゜ｐ、　１１．ラーベン・プレス、ニューヨーク（ １９７Ｂ）；　Ａｄｏｌｐｈ等、　Ｊ、　Ｍａｔ、Ｐｒｏｄ、　、　Ｖｏｌ、　 ４５．９．３４７　（１９８２））　（７）最大活性より１０００倍強力である ことが見出されたマウス耳紅斑アッセイにおける異常な活性に基づいて単離され た（　Ｈｅｒｇｅｎｈａｈｎ等、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　、　 Ｖｏｌ、１９．　ｐ。

１５９５　（１９７５）　）。その刺激性を除いて、ＲＴＸは典型的なホルボル エステル作用〔例えば、ＥＢウィルスの活性促進または活性化（ｚｕｒ　Ｈａｕ ｓｅｎ等、　Ｐｒｏｃ、　ＮａｔＬ、　Ａｃａｄ。

Ｓｃｉ、　１ｊｓＡ、　Ｖｏｌ、　７６、　Ｉ）、　７８２　（１９７９））　 ）　、フイ”ｊｃｙ＊　クチンの放出（Ｄｒｉｅｄｇｅｒ等、　Ｃａｎｃｅｒ　 Ｒｅｓ、　Ｖｏｌ、　４０．　ｐ、　１４００　（１９８０ａ）、プロティンキ ナーゼＣに結合するホルボルエステルに対する競合（Ｄｒｉｅｄｇｅｒ等、　Ｐ ｒｏｃ、　ＮａｔＬ、　Ａｃａｄ。

Ｓｃｔ、　ＵＳＡ、　Ｖｏｌ、　７７、　ｐ、　５６７　（１９８０ｂ）　）を 誘導しなかったが、これは異なる経路を介してその刺激を発揮することを示す。

ＲＴＸは、それがＣ２０位でホモバニリン酸とエステル化されている点において 、腫瘍促進性であるレジニフェロノール誘導体と異なる。構造−活性分析により 、この置換がその激しい刺激活性に重要であり（Ａｄｏｌｐｈ等。

Ｊ、　Ｎａｔ、　Ｐｒｏｄ、　、　Ｖｏｌ、　４５．９．３４７　（１９８２） ；　５ｃｈｔｘｉｄｔ等。

ＩｎｆＬａｗｒｔｘａｔｉｏｎ、　Ｖｏｌ、　８．　ｐ、　２７３　（１９７９ ）　）　、一方遊離Ｃ２０のヒドロキシル基が典型的なホルボルエステルの活性 促進に必要であることが示された（　Ｈｅｃｋｅｒ等、Ｃａγｃｉｎｏｇｅｎｅ ｓｉｓ、　Ｖｏｌ、　２．　ｐ、　１１．ラーベン・プレス、ニューヨ。

−り（１９７８））。驚くべきことに、ホモバニリル置換基はまた、トウガラシ およびトウガラシ（Ｃａｐｓｉｕｍ　）属のその他の種の主な刺激成分であるカ ブサイシンの刺激性の決定に実質的な役割を演じている（　Ｊａｎｃｓｏ、　Ｐ ｈａγａａｃｏｌ。

ｇｙ　ｏｆ　Ｐａ１ｎ、　Ｖｏｌ、　９．１＋、　３３．パーマモン・プレス、 オックスフォード（１９６８）；　５ｚｏｌｃｓａｎｙｆおよびＪａｎｃｓｏ− Ｇａｂｏｒ。

Ａｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｃｈ、　（Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ、）、　Ｖｏｌ、　２ ５．　ｐ、　１８７７（１９７５乃。

近年、ＲＴＸはカブサイシンの非常に有力な類似体として作用しく　５ｚａｌｌ ａｓｉ等、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　（印刷中、　１９８９）：　ＲＴＸは 興奮させ、次いで多様侵害受容器ニューロンを脱感作することが示された。これ らの知覚ニューロンは背根およびガッサー神経節に局在している。それらは中枢 神経系に痛覚を伝達し、そして末梢において刺激の神経伝達物質（例えばＰ物質 ）の放出を仲介する（　Ｂｕｃｋ等、　ＰｈａｒｙｍａｃｏＬ、　Ｒｅｖ、　、 　Ｖｏｌ、　３８．　ｐ、　１７９　（１９８６））　ｏ　ＲＴＸはその種類の 最も活性な公知同族体であるカブサイシンに比べ３−４桁強力だった（　５ｚａ ｌｌａｓｉ等、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　（印刷中、　１９８９）　”）。

これらの結果は、ジテルペンのその他の２０−ホモバニリルエステルもまた強力 な知覚神経モジニレータ剤であるかもしれない可能性を高めた。カブサイシンの 作用機序（Ｍａｒｓｃｈ等、　１ｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、　Ｖｏｌ、　２３． 　ｐ、　２７５　（１９８７）；　Ｗｏｏｄ等、Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃ ｅ　、　Ｖｏｌ、　８．　ｐ、　３２０８　（１９８８））およびその可能な治 療学的意味（ｃｏｐｐｅｔｔｉ等、　ｌｒ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｔｘａｃｏｌ、　、Ｖｏｌ、　９３．　ｐ、　５０９　（Ｉｎ２ ）；　Ｌｅｖｆｎｅ等。

Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｇｎｃｅ　、　Ｖｏｌ、　６．　ｐ、　３４２３　（１ ９８６））に新たな興味が与えられたとすれば、そのようなジテルペンの構造− 活性分析は仮想されたカブサイシンレセプター（ＳｚｏｌｃｓａｎｙｉおよびＪ ａｎｃｓｏ−Ｇａｂｏｒ、　ＡｒｚｒＬｅｉｗｒ、−Ｐｏｒｓｃｈ、　（Ｄｒｕ ｇＲｔｓ、）、　Ｖｏｌ、　２５．　ｐ、　１８７７（１９７５））での相互作 用のための必要条件に関する有用な情報を与えるかもしれない。

さらに、その化合物は、ＲＴＸの特異な活性により強（暗示されるように（５ｚ ａｌｌａｓｉ等、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　（印刷中。

１９８９）　、カブサイシン応答のサブクラスを分析するための別の手段を提供 するかもしれない。

現在の研究において、特許請求されている化合物の新規種類のうち２種のホモバ ニリルジテルベン誘導体、すなわちＲＴＸに類似している１２−デオキシホルボ ル１３−フェニルアセテート２０−ホモバニリン酸およびメゼレイン２０−ホモ パニレートの効力が試験されている。レジニフエラトキシンおよびその類似体の 構造がチンヤトキシンとともに下に示されている。

レジニフェラトキシン ２０−ホモバニリルーメゼレイン ２０−ホモバニリルー１２−デオキシホルボル１３−フェニルアセテート チンヤトキシン 活性は母体ジテルペンに対するものと比較され、そして全ての化合物もまたプロ ティンキナーゼＣに対する結合親和性を決定するために試験された。

発明の要約 本発明は、次式（Ｉ）−（ＩＶ）： （式中Ｒ，は全での場合において次式：で表される基を表して、チグリアン（１ ）、ダフナン（Ｉ［および■）およびインゲナン（ＩＶ）類のジテルペンの２０ −ホモバニリルエステルをもたらす）で表されるカブサイシン様応答のための活 性の可変スペクトルを有する化合物の新規種類に関する。

特定の置換基は以下のとおりである： Ｒ，＝ＨまたはＯＨ 〔式中、Ｒｌ　、　ＲＩＩまたはＲ１１′の少なくとも１つは芳香族基を表し、 そして残りは（ＣＨｔ　’）、・−ＣＨｔ（式中ｎ′は０−１４を表す）で表さ れる基を表す〕。例えば、芳香族基は次式： （式中、Ｒｓ　Ｒ＋＊は互いに独立してＯＨ，ＯＣＨ＊またはＨを表してもよく 、モしてｎは０−１０を表す）で表され得る。好ましくは、芳香族基は以下のも のである：ＱＣ）ｆ。

（式中ｎは０−１０を表す）。

■および■： Ｒ′は上記の芳香族基を表し、 （式中ＲＩＩは上記の芳香族基を表す）を表し、（式中Ｒ′ｖ′は上記の芳香族 基を表す）を表す。

■： （式中、Ｒ’、Ｒ’“またはＲ１′１は上記の芳香族基を表す）。

しかしながら、ＲＴＸおよびＴＴＸは式（Ｉ）−（ｆｆ）で表される化合物の新 規種類には含まれない。

式（Ｉ）−（ＩＶ）で表される化合物の代表例は２０−ホモバニリルーメゼレイ ンおよび２０−ホモバニリルー１２−デオキシホルボル−１３−フェニルアセテ ートを包含する。

本発明はさらに、ホルボル関連ジテルペンとホモバニリン酸とをジテルペンの環 外ヒドロキシ基でのエステル化により反応させる方法により製造された化合物に 関する。

さらに、本発明は、神経性炎症、化学的および熱的に゛誘導される痛み、カブサ イシン感受性知覚求心性経路を含む応答、および視床下部温度制御領域を含む応 答の主因を脱感作するための、ホルボル関連ジテルペンとホモバニリン酸類似体 とのエステル化により製造された化合物の治療に前動な脱感作量とそれらの薬学 的に許容性の担体とを被験動物に投与することからなる、被験動物を脱感作する 方法に関する。

本発明はさらに上記化合物を含有する薬剤組成物に開国１はＲＴＸの点眼に応答 する眼払拭の投与量依存性カブサイシンは知覚求心性Ｃ線維および視床下部温度 制御領域を刺激し、次に脱感作する。誘導された脱感作は、関節炎、喘息、鼻炎 等のアレルギー性応答、熱、痛み、ガンやヘルペス後の神経痛に伴う痛み等、Ｐ 物質等のクキキニン類により仲介される生物学的プロセスに適用できる。本明細 書はカブサイシン様応答のための活性の可変スペクトルを育する化合物、その組 成物、上記化合物の製造方法およびその用途を記載している。

カブサイシン様応答を育する化合物の新規種類は上記式（Ｉ）−（ＩＶ）により 表される。

構造的に関連するホルボルエステルとは異なるレジニフェラトキシン（ＲＴＸ） はトウガラシの刺激素因であるカブサイシンの非常に強力な類似体として作用す る。

ホモバニリン酸はカブサイシンの必須の構造的特徴であり、レジニフエラトキシ ンを典型的なホルボル関連化合物と区別する最も顕著な特徴である。ＲＴＸ様活 性を有する式（Ｉ）で表される化合物の代表例はＲＴＸに著しい類似を有するジ テルペン誘導体の２０−ホモバニリルエステル２種を包含する。１２−デオキシ ホルボル１３−フェニルアセテート２０−ホモバニレー）　（ｄＰＰ−ＨＶ）の 効力は化学的痛みの局部誘導および脱感作に対してＲＴＸに匹敵するが、しかし 試験されたその他のＲＴＸ応答（例えば神経性炎症および視床下部の刺激および 脱感作）に対して２−４桁低い。メゼレイン２０−ホモバニレート（Ｍｅｚ−Ｈ Ｖ）は痛み誘導において非常に弱い活性を示し、そしてその他のアッセイにおい て不活性である。母体誘導体−レジニフエロ、ノールオルトフェニルアセテート 、１２−デオキシホルボル１３−フェニルアセテートおよびメゼレインーはＲＴ Ｘ様効果の誘導において不活性である。相互に２０−ホモバニレートエステルの 存在はプロティンキナーゼＣへの結合親和性がそれぞれＲＴＸ、ｄＰＰ−ＨＶお よびＭｅ　ｚ−ＨＶに比べ１１倍、１３０倍および６９０倍低下した。これらの 発見はカブサイシン感受性経路の間の不均一性に対する別の証拠を提供する。

さらに、ホルボル関連ジテルペンとホモバニリン酸とのエステル化は特有の活性 を有するカブサイシン類似体を生じ得る。従って、本発明はホルボル関連ジテル ペンとホモバニリン酸とをジテルペンの環外ヒドロキシ基でのエステル化により 反応させる方法により製造された化合物に関する。ホルボル含有ジテルペンの代 表例は以下のものである： Ｒ→Ｃ（ＣＨ■ＣＨ）２Ｃ６Ｈ５ Ｒ１−ＣＯＣｌｌ２Ｃ６Ｈ５ Ｒ２”　Ｈ １２−デオキシネルポル１３−フエニルアセテートホルボル関連ジテルペンはチ グリアン、ダフナンおよびインゲナンからなる群から選択され得る。

ホモバニリン酸および同族体の代表例は以下のものでＯＣＨ。

ホモバニリン酸それ自体またはカブサイシン様構造中にあったカブサイシン様活 性を付与し得る置換基のパターンを有する同族体もまた使用され得る。

本発明の化合物、ＲＴＸおよびチンヤトキシンは、Ｊ。

Ｍａｔ、　Ｐｒｏｄ、　、　Ｖｏｌ、　４５．　ｐ、　３４７　（１９８２）に 説明されているようなエステル化のための方法論を用いて製造され得る。

本発明者はＲＴＸとカブサイシンの可能な相同関係を確認し〔すなわち両方の化 合物は交差寛容性に随伴してマウスにおいて体温の劇的低下を生じた（ｄｅ　Ｖ ｒｉｅｓ等（１９８８）提案、ライフ・サイエンシズ）〕、そして今、以下にお いて本明細書で論じるように、ＲＴＸＳｄＰＰ−ＨＶ、Ｍｅ　Ｚ−ＨＶおよびカ ブサイシンの効力および生体内での活性を詳細に比較した。

従って、本発明者はカブサイシン様活性を有する化合物の新規種類を特徴づけた 。さらに、ＲＴＸはその活性においてカブサイシンに質的に類似しているが、効 力において量的に異なり（すなわち１０”−１０’倍高い効力）、そして作用の 相対的スペクトルにおいて量的に異なる。レジニフェラトキシン、チンヤトキシ ン（ＴＴＸ）および本発明の新規化合物は従って神経性炎症、化学的および熱的 に誘導される痛み、Ｃ線維等の知覚求心性経路や視床下部温度制御領域を含む応 答の脱感作を引き起こす。誘導された脱感作は、関節炎、喘息、アレルギー性応 答、熱、痛み、ガンやヘルペスウィルス感染に伴う痛み、およびＰ物質またはカ ブサイシン治療により激減したその他の神経ペプチドにより仲介される生物学的 プロセスに適用できる。

上記したように、レジニフエラトキシンはカブサイシンに類似の効果を有するが 、しかし１０’までのより高い効力において異なり、これは副作用を著しく減ら し、そしてより容易な適用（すなわちより少ない容量または効果のない経路を介 する吸収）を可能にする。ＲＴＸ。

ＴＴＸおよび本発明の化合物はまた、作用のい（らか異なるスペクトルを示し、 全身的毒性の与えられたレベルでのより大きい脱感作および痛みの激しい誘導に 関連する大きい脱感作を可能にする。

さらに、レジニフエラトキシン、ＴＴＸおよび本発明の化合物は局部、静脈内、 腹膜腔内、経口および皮下投与により活性化され得る。ＲＴＸ、ＴＴＸおよび本 発明の化合物は動物例えば哺乳類（例えばマウス、ラットまたはヒト）に投与さ れ得る。

さらに、カブサイシンは試験された全ての動物にその作用を示すが、鳥類および より下等なを推動物には活性を示さない（Ｍｏｎ５ｅｒｅｅｎｕｓｏｒｎ等、　 （１９８２）　ＣＲＣＣｒ１ｔ、　Ｒｅｖ。

ＴｏｘｉｃｏＬ、　Ｖｏｌ、　１０．　ｐ、３２１−３３９）　ｏカブサイシン の活性における類似性に基づいて、レジニフエラトキシン、ＴＴＸおよび本発明 の化合物が本明細書において報告され、ＲＴＸの効果はラットおよびマウスに限 定されず、ヒトにも同様に拡張されることが推定される。

ＲＴＸ、ＴＴＸおよび本発明の化合物は、適当な医学的担体または希釈剤との組 合せにより薬剤組成物に製造され得る。例えば、ＲＴＸＳＴＴＸまたは本発明の 化合物は油、プロピレングリコールまたは注射液を調製するために通常使用され るその他の溶媒に溶解され得る。適当な担体は生理食塩水、ポリエチレングリコ ール、エタノール、ゴマ油、クレモホルおよびミリスチル酸イソプロピルを包含 する。局部施用のために、ＲＴＸＳＴＴＸおよび本発明の化合物は軟膏またはク リームとして製剤化され得る。

以下の方法および賦形剤が説明のためだけに例示されるが、本発明を限定するも のではない。

薬学的投与形態にある本発明の化合物（ＲＴＸおよびＴＴＸを包含する）は単独 で、または適当な群で、ならびにその他の薬学的に活性な化合物との組合せで使 用され得る。

本発明の化合物は、それらを水性溶媒例えば通常の食塩水、デキストロース５％ 、または非水性溶媒例えば植物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステ ルまたはプロピレングリコール中に；および所望する場合には慣用の添加剤例え ば可溶化剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤および防腐剤と共に溶解、懸 濁または乳化することにより注射用調剤に製剤化され得る。　本発明の化合物は 所望の効果を有するその他の化合物と組み合わせてもよい。

本発明の化合物の所望の投与量は被験対象、薬剤形態、投与方法および投与期間 で変化する。しかしながら、所望の効果を得るために、単一適用の場合、本発明 の化合物０．１Ｘ１０−’ないし１０■／ｋｇ体重、好ましくは０．１ＸＩＯ− ”ないし０．１■／ｋｇ体重を投与するか、または多回適用の場合、より少なく 投与することが一般に推奨される。組成物の場合、上記化合物は０．０００１な いし１０重量％、好ましくはｏ、　ｏ　ｏ　ｏ　ｔないし１重量％存在すべきで ある。

以下の実施例は特許請求された本発明を説明するためのものであり、そして当業 者が本発明をより完全に理解することを可能にするであろう。しかしながら、本 発明はこれらの代表的な実施例だけに限定されるものであると理解されるべきで はない。

実施例１ 代表的プロトコル エタノール中のホモバニリン酸５０マイクロモルをＮｔ雰囲気下で乾燥するまで 蒸発させ、アセトニトリル中に３回溶解させ、そして乾燥するまで蒸発させ痕跡 量のエタノールを除去する。

ジテルペンエステル、例えば１２−デオキシホルボル１３−フェニルアセテート （５°Ｏマイクロモル）を無水ピリジン中に溶解させ、そして乾燥するまでの蒸 発を３回行う。塩化メチレン（５ｄ、Ｐ、０１から蒸留）の溶液０．２５−およ びトリエチルアミン（フェニルイソシアネートから蒸留）　０．１４−に加えて 、Ｎ−メチルフルオロピリジニウムトシレート（２５■）を添加する。１．５時 間後混合物を乾燥するまで蒸発させ、フラスコを隔膜で覆い、Ｎ２を通し、そし てベンゼンＣ２ｄ、Ｎａから蒸留）およびトリエチルアミン（０，１７＋ｄ）の 溶液０，２５１＃Ｉを添加し、次いでアセトン（モレキュラーシーブで乾燥）０ ．２５−中のホモバニリン酸を添加する。６０℃で１．５時間攪拌した後、混合 物をリン酸緩衝液（ｐ　Ｈ７゜５）中に採取し、そして酢酸エチルで５回抽出す る。

−緒にした抽出物をＮａｇ　ＳＯ４で乾燥させ、ろ過しそして蒸発させる。乾燥 抽出物のｓｔａｇカラム上でのクロマトグラフィーを行う。第１ｗ分（Ｅｔ＊Ｏ −ヘキサン、４：１）を蒸発させ、モして残渣をマグナムー０１　ｇＨＰＬＣカ ラム（７０％Ｍ　ｅ　ＯＨ−Ｈ！　Ｏ）中に注入する。生成物ピークを集め、そ して溶媒を除去する。

実施例２ ２０−ホモバニリン−１２−デオキシホルボル１３−フホモバニリン酸（１ｇ、 ０．００３Ｍ）およびジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）　（０，８ｇ 、　０．００１５Ｍ）をＣＨｓ　ＣＮ−ＣＨｓ　Ｃ１＊　（１：　１）２ｏ−中 １時間攪拌した。溶液をろ過し、蒸発させ、酢酸エチル中に溶解し、そして再び ろ過した。蒸発の後、残渣を数ミリリットルのベンゼンに溶解させ、そして−晩 装置した。結晶をろ過した。融点１１１−１１４℃。

上記ホモバニリン酸無水物（６０■、過剰）をピリジン無水物（５Ｔｄ）中で１ ２−デオキシホルボル１３−フェニルアセテート（２５■）と−晩攪拌した。溶 媒を蒸発させ、モして残渣を酢酸エチル中に溶解させ、クエン酸水溶液で２回洗 浄し、次に炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ 過し、そして蒸発させた。Ｓ　ｉ　Ｏ＊でのクロマトグラフィーによりごく少量 の物質がクロロホルムと共に溶離され、次に大量の物質が８％ＣＨ＊　ＯＨ−Ｃ ＨＣ１＊と共に溶離されたが、これは質量分析法により出発物質であると考えら れた。全ての画分を一緒にし、ピリジンの反復蒸発により乾燥させ、そして少量 のＤＭＡＰ　（ジメチルアミノピリジン）を添加して、反応時間を２日としたこ とを除いて、上記のようにアシル無水物と再び反応させた。上記のように仕上げ およびクロマトグラフィーの後、かなりの量の未反応出発物質が再び単離され、 それは４日間の反応に再び供された。生成物を生じる画分の仕上げおよびクロマ トグラフィー単離の後、全ての粗製生成物を一緒にし、そして７０％ＭｅＯＨ− Ｈ，Ｏで溶離させるマグカムＣ−１８カラム上での調製ＨＰＬＣにより精製した 。

５０−７分で５．３分後に主要ピークを集めた。蒸発により、質量分析法および ＮＭＲで良好であると考えられる生成物１４■が得られた。　反応スキームは以 下のように表される： 実施例３ メゼレインホモバニレート（Ｍｅｚ−ＨＶ）の製造ホモバニリン酸（０，６１８ ｇ、０．００１４Ｍ）およびジシクロへキシルカルボジイミド（０，３８５ｇ、 ０．００１９Ｍ）をＣＨｓ　ＣＮ−ＣＨ３Ｃ１＊　（１：　１）２ｎｄ中−晩攪 拌した。溶液をろ過し、そして蒸発させて油状物を得、これをエーテル−ヘキサ ンで粉末化した。上澄みを蒸発させ、エーテル−ヘキサンと処理し、そして冷却 すると融点１０Ｇ−１０５℃の固体を生じた。ＮＭＲは再結晶により除去できな かった不純物５−１０％を含有する物質を示す。不純物はおそらくホモバニリン 酸無水物および／または核酸の自己エステル化物である。この副反応を防止する ために、フェノール性ＯＨ基をブロックすることが必要であるが、所望のエステ ルを分解せずに除去され得るブロック基を見出すことはできなかった。

メゼレインホモバニレートを製造するために、メゼレイン（３０■、　０．０４ ６ｍＭ）およびホモバニリル無水物（Ｉ　Ｌ９＠、　０．０４６ｍＭ）をＣａＨ −乾燥ＣＨ＊Ｃ１ｔ（約３−）中でピリジン１滴およびジメチルアミノピリジン 少量と共に３日問攪拌した。溶液をクロロホルムで希釈し、クエン酸水溶液で洗 浄し、次いで炭酸水素水溶液で洗浄し、そしてＮａｔＳＯ＊で乾燥させた。蒸発 させると、ＨＰＬＣにより未反応のメゼレインを依然として含有していたガラス 状物を生じた。ＣＨＣｌａ中の１、５％ＭｅＯＨを用いるマグナムＳｔｏｗカラ ム（ワットマン・バーチシルｌＧ■／２５）上での調製ＨＰＬＣにより生成物を 単離した。最初のピークを集めた。第２のピークがメゼレインだった。生成物は 正常！！１ＨＰＬＣにより純粋であると考えられるが、しかじ逆相ＨＰＬＣによ ると、ホモバニリン無水物中の不純物からおそら（生じた不純物を含有する。１ ０％２　Ｃｓ　Ｈｔ　ＯＨ−９０％Ｃ＠Ｈ・を用いる調製薄層クロマトグラフィ ー（Ｓｉ０３）では不純物を除去できなかった。最終的に、生成物をＡＬＴＥＸ 　ＯＤＳカラム（２５Ｃ１１Ｘ　１０ｃ１１）上でのＨＰＬＣにより８５％Ｍｅ ＯＨＨａ　Ｏ（３ｄ／分）を用いて精製した。１２分に溶離する主要ピークを集 めた。蒸発によりガラス状物乞２■を生じた。質量分析法（ＦＡＢ＋）では正確 な分子イオンピークを示し、そしＭ（内容、に変更なし） てＮＭＲでは１個のホモバニリン酸分の存在を示す。

実施例３の反応は下のように示される：実施例４ 材料および方法 ＲＴＸおよびレジニフェロノール９，１３．１４−オルトフェニルアセテートは ケムシム・サイエンス・ラボラトリーズ（カンザス州しネクサ）から購入された 。メゼレイン、ホルボル１２．１３−ジブチレート（ｐＤＢｕ）、およびホスフ ァチジルセリンはシグマ（ミズーリ州セントルイス）から入手された。ｄＰＰは ＬＣサービス（マサチューセッツ州つオパーン）から得られた。ｄＰＰ−ＨＶお よびＭｅｚ　−ＨＶは化学合成および分析実験室であるＮＣＩ−ＦＣＲＦ（メリ ーランド州フレデリック）により合成された。（”Ｈ）　ＰＤＢｕ　（２０ｃ　 ｉ／ミリモル）は二ニー・イングランド・ヌクレアー（マサチューセッツ州ボス トン）から得られた。

生体内での実験はスブラーグードウレイラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ 　ｒａｔ）　（メス、２５０−３００ｇ）で行われた。痛み応答は眼払拭試験（ Ｊａｎｃｓｏ等、　Ａｃｔａ　Ｐｈｙｓ：ｏＬ。

Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｈｕｎｇ、、　Ｖｏｌ、　１９．　ｐ、　１１３　（１ ９６１））で測定され；増加する濃度の化合物はラットの眼に滴下し、そして前 足での保護的払拭動作の数を数えた。溶液は１０％エタノール、１０％ツイーン −８０，８０％生理食塩水からなる。１０％エタノールを含む溶媒はそれ自体払 拭を誘導しなかった。溶媒中のエタノール濃度が２０％に増加したとき、各化合 物により引き起こされた保護的払拭の数から差し引かれた誘発払拭動作において わずかに活性であることが見出された。相対的痛み生起効力（ＲＦＰ）は、ＲＴ Ｘの効力を１０００とした場合に、払拭１０回の同等の応答を誘導する濃度に基 づいて計算された（　５ｚｏｌｃｓａｎｙｉおよびＪａｎｃｓｏ−Ｇａｂｏｒ、 　Ａｒｚｎｅｉ＊、−ｆｏｒｓｃｈ。

（Ｄｒｕｇ　Ｒｇｓ、）、　Ｖｏｌ、　２５．　ｐ、　１８７７（１９７５）） 　、不快を最少化するために、完全な投与量応答曲線は作成されなかった。

化学的誘導痛み応答に対する局部脱感作は試験化合物の点眼２時間後にラットの 眼内に刺激濃度（１％）のカブサイシンを滴下することにより試験された（　Ｊ ａｎｃｓｏ等。

Ａｃｔａ　ＰｈｙｓｉｏＬ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｈｕｎｇ、、　Ｖｏｌ、 　１９．　ｐ、　１１３（１９６１））。脱感作の程度°は対照および処理前の ラットにおけるカブサイシンにより誘導された払拭数から計算された。

炎症性応答は試験化合物の局所適用により誘導されたエバンスブルー浸出を測定 することにより定量された（Ｓａｒｉａ等、　Ｊ、　Ｎｅｔｔｒｏｓｃｉ、　Ｍ ｙｔｈ、　、　Ｖｏｌ、　８．　Ｉ）、　１４１（１９８３））。１％エバンス ブルー溶液（１００１０／−ヘパリンを含有する生理食塩水中に２０■／ｋｇ） を静脈内に深いエーテル麻酔下で注射し、次いで５分後、アセトンに溶解した化 合物５０μｌを後ろ足に局部的に注入した。

３０分後、最大ＲＴＸ誘導エバンスブルー浸出（５ｚａｌ　１ａ８３等、　Ｎｅ ｕｒｏｓｃｉｔｎｃｅ　（印刷中、　１９８９）　）の時点でラットを殺し、後 ろ足の皮膚を除去し、そして迅速に重量を測定した。浸出したエバンスブルーは 熱（５０”Ｃ）ホルムアミド中での一晩保温により組織から抽出され、次に６２ ０ｎｍでの分光分析法で測定された。

全身的脱感作を調べるために、化合物は上記溶媒中のものが皮下注射された。化 学的に誘導された痛み応答の脱感作は上記のように決定された。神経性炎症に対 する脱感作は、対照および処理前ラットにおいて局部的に注入したキシレンに応 答したエバンスブルー浸出を比較することにより決定された（　Ｊａｎｃｓｏ等 、　Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｒｚａｃｏｌ。

Ｃｈｔｔｙａｏｔｈｔｒ、、　Ｖｏｌ、　３１．　ｐ、　１３８　（１９６７） ）　。全身的脱感作は試験化合物の投与６時間後試験された。

プロティンキナーゼＣに結合する（　”Ｈ）ＰＤＢｕの阻害は、ＤＥＡＥセルロ ースクロマトグラフィ一段階を介して精製したプロティンキナーゼＣ（Ｊｅｎｇ 等、Ｃａｎｃｅγｋｅｓ、　Ｖｏｌ、　４６．　ｐ、　ｆ９６６　（１９８６） 　）を用いる以外、上記のように（５ｈａｒｋｅＹ等、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ 、　Ｖｏｌ、　４５．　ｐ、　１９（１９８５）　’）決定された。

結果 眼払拭アッセイは限定された量で利用可能な化合物の多様侵害受容器での効力の 評価を可能にする。ＲＴＸおよびｄＰＰ−ＨＶはこのアッセイにおいて同等な活 性を示した（図１参照）。図１において、試験された化合物は次のように表され る：ＲＴＸ（○）、ｄＰＰ−ＨＶ（△）およびＭｅｚ−ＨＶ（・）。各々の値は ２−３回の試験における１０−１５匹の動物に対する平均値±ＳＥＭである。こ れに対し、Ｍｅｚ−ＨＶは約４桁低い効力であり、そして相当する母体化合物は それらの溶解度（１−５ｘ１ｍ”ｇ／ｄ）により許容される最高の濃度まで活性 を示さなかった。ＲＴＸ誘導眼払拭動作は以前報告されたように点眼５−１０秒 後に始まり（Ｓｚａｌｌａｓｉ等、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　（印刷中、１ ９８９））　、ｄＰＰ−ＨＶ滴下に続（遅延はより長かった（２０−３０秒）。

これらの化合物の相対的痛み生起効力（ＲＦＰ）は表１にまとめられている。

化合物　ＲＰＰ　’　神経性痛みに対　痛みに対する全身性脱感作する局部脱感 作　神経性痛み　炎　症　神経性炎症濃度　阻害　濃度　阻害　濃度　阻害　投 与エバンスブルーｇ／ｍｌ　％　ｕｇ／ｍｌ　％　ｕｇ／ｍｌ　％　ｕｇ／足　 ｎｇ／ｍｇ組織ＲＴＸ　１０００　１０−’　４３　１０　１００　３００　１ ００　１００　９１．６±３．６ＲＯＡ”　１　１Ｏ−Ｉｏ　３００　０　３０ ０　０　１００　０Ｍｅｚ−聞　０．１　１０−”　０　３００　０　３００　 ０　１００　０Ｍｅｚ　Ｏ，１１０−１０ＮＴ”　３００　０　２５０　０ｄＰ Ｐ−ＨＶｌｏｏＯ１０−”　７８　３００　１９　３００　２６　１００　０ｄ ＰＰ　１　１０−”　ＯＮＴ”　３００　０　１００　０］、ＲＰＰ＝相対的痛 み生起効力 ２、ＲＯＡ＝レジニフェロノール９，１３．１４−オルトフェニルアセテート３ 、ＮＴ　＝試験されず 神経性痛み応答はラットの眼内に滴下された１％カブサイシン溶液により誘導さ れた； 神経性炎症応答は後足にキシレン（５０μりを適用することにより誘導され、そ してエバンスブルー浸出を測定することにより定量された。

多様侵害受容器により仲介される試験された第２の応答は神経性炎症の刺激であ る。神経性炎症はエバンスブルー浸出を測定することにより定量され得る（　Ｊ ａｎｃｓｏ等。

Ｂｙ、　Ｊ、　ＰｈａｒｒｍａｃｏＬ、　Ｃｈｅｒｔｔｏｔｈｅｒ、、　Ｖｏｌ 、　３１．　ｐ、　１３８　（１９６７）；　５ａｒｆａ等、　Ｊ、　Ｎｅｕｒ ｏｓｃｉ、　Ｍｅｔｈ、、　Ｖｏｌ、　８＋　ｐ、　４１　（１９８３））。局 部ＲＴＸ処置の場合、エバンスブルー浸出は適用３０分後そのピーク値に達する （　Ｓｚａｌｌａｓｉ等、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　（印刷中、　１９８９ ）　）　、　ｄＰＰ−ＨＶ、　Ｍｅｚ　−ＨＶまたは母体ジテルペンではこの期 間にわたって浸出は見られなかった（表■参照）。

観察時間が３時間まで延長される場合、わずかな浸出がメゼレインおよびｄＰＰ 処置に対して観察された。これらの実験において、ＲＴＸＳｄＰＰ−ＨＶ、　お よびＭｅ　ｚ−ＨＶは同じ投与量で使用された。後者２種の化合物の限定された 量のために、より高い投与量での活性を評価することができなかった。それにも かかわらず、ＲＴＸは３Ｘ１０−”ｇ／足で検出可能な応答を与えるから（Ｓｚ ａｌｌａｓｉ等、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　（印刷中、　１９８９）　）　 、我々の結果はｄＰＰ−ＨＶおよびＭｅｚ−ＨＶの両方が当該応答に対してＲＴ Ｘに比べ少なくとも３０倍低い効力であることを示唆する。

カブサイシン同族体の特異な特徴は、その他の神経性刺激と異なり、初期刺激相 の後に多様侵害受容器を脱感作することである（　Ｊａｎｃｓｏ等、　１９６８ ）。化学的に誘導された痛み応答の局部的および全身的脱感作ならびに神経性炎 症経路の全身的脱感作の両方が試験された。ＲＴＸと同様にｄＰＰ−ＨＶは化学 的に誘導された痛みおよび神経性炎症を脱感作することができた（上記表■参照 ）。

局部投与の際の痛みの脱感作のために、ｄＰＰ−ＨＶはその効力がＲＴＸの１０ 倍以内だった。全身的脱感作におけるその相対的効果は低かった。以前の試験に おいて得られたＲＴＸに対する投与量応答曲線に基づいて（Ｓｚａｌｌａｓｉ等 、　Ｎｔｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　（印刷中、　１９８９）　）　、化学的に誘導 された痛みを脱感作するｄＰＰ−ＨＶの相対的効力は約３０００倍低く、そして キシレン誘導化エバンスブルー浸出の阻害に対しては３００倍低かった（上記表 ■参照）。利用可能なｄＰＰ−ＨＶＱ量がさらに進んだ分析を妨げた。Ｍｅ　ｚ −ＨＶまたは母体ジテルペンには活性が見出されなかった。

低体温の誘導はカブサイシン同族体の第３の典型的応答である（Ｓｚｏｌｃｓａ ｎｙｉ、　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｐｈａｒｔｘ ａｃｏＬｏｇｙ　、　ｐ、４３７　（１９８２）　）　ｏ生物学的活性のその他 の比較のために、低体温の誘導に対するＲＴＸおよびｄＰＰ−ＨＶの相対的効力 もまた調べられた。神経性炎症に対する脱感作に対するＥＤ５０より高い投与量 である１０００４ｇ／ｋｇの投与量でのｄＰＰ−ＨＶの全身的　′投与は低体温 の誘導に全体的に不活性だった。従って、ｄＰＰ−Ｈｌｔ、：１７）応答に対し 、１０−’ｇ／ｋｇと低い投与量で体温の実質的低下を生じるＲ　Ｔ　Ｘ　（５ ｚａｌｌａｓｉ等。

Ｎｅｕｒｏｓｃｉｔｎｃｅ　（印刷中、　１９８９）　）に比べ少な（とも４桁 低い効力だった。ｄＰＰ−ＨＶの量は低体温試験においてわずか４匹のラットを 処置するのに足りただけだったけれども、異なるカブサイシン同族体に対する応 答の不均一性のその他の証拠を提供するからその結果は重要である。

ホルボルエステルおよび関連ジテルペンのためのレセプターはＣａ　”、リン脂 質依存性プロティンキナーゼであるプロティンキナーゼＣである（Ｎｉｓｈｉｚ ｕｋａ、　Ｎａｔｕｒｔｔ。

Ｖｏｌ、　３ｏｓ、　１１．６９３　（１９８４）　）、ホルボルエステル上の 遊離２０−ヒドロキシル基は活性のために重要であるから、ｄＰＰ−ＨＶおよび Ｍｅｚ−ＨＶ上の２０−ホモバニレート基はカブサイシン類似体としてそれらの 活性を高めるのと同時にプロティンキナーゼＣに対するそれらの親和性を低下さ せるであろうと考えられる。結合親和性は〔８Ｈ〕ホルボル１２．１！９−ジブ チレート結合の競合により測定された。試験された３対の化合物の各々に対して 、ホモバニリン酸とのエステル化は予期されたようにプロティンキナーゼＣ結合 親和性を低下させた。親和性の低下の範囲はジテルペンエステルの性質に実質的 に依存した。それはＲＴＸの１１倍からＭｅｚ−ＨＶの６９０倍に及んだ。これ らのホモバニリルエステル全てに対する絶対的親和性は８０と４４０ｎＭの間で あり、一方ホルボル１２．１３−ジブチレートではＱ、６ｎＭだった（下の表■ 参照）。

表π プロティンキナーゼＣに対する結合親和性化合物　Ｋ　＋　（ｎ　Ｍ　）　相対 的親和性ＲＴＸ　４０４±６３　（ｎ＝５）　１１Ｍｅｚ−ＨＶ　４００±１１ ０　（ｎ＝３）　６９０Ｍｅｚ　００５８±０．０６°（ｎ：３）ｄＰＰ−ＨＶ 　８２±１３　（ｎ＝２）　１３０ｄＰＰ　Ｏ，６４±０．０１（１Ｍ３）カブ サイシン同族体の構造−活性分析はほぼ６０年間の徹底的な研究の対象だつた。

初期の興味は合成コシヨウ風味物質の探索により生起された（ＮｅＷ■ａｎ、　 Ｃｈｅｗ、　Ｐｒｏｄ、　Ｃｈｅｌｌ、　Ｎｅｗｓ、　（Ｌｏｎｄｏｎ）、　Ｖ ｏｌ、　２７．　ｐ、　４６７　（１９５３））。

カブサイシンが知覚ニューロンに特異な薬学的効果を有する一最初の刺激の後に 逆の作用を発揮する、すなわち脱感作を誘導する（Ｊａｎｃｓｏ、　Ｐｈａｒｍ ａｃｏＬｏｇｙ　ｏｆ　Ｐａ１ｎ。

Ｖｏｌ、　９．　ｐ、　３３．ペルガモン・プレス（１９６８）　）　−とい　 。

う発見以来、構造−活性分析はまた高い脱感作活性や低い脱感作活性を有するカ ブサイシン同族体の間の構造上の相違に拡張された。初期の発見は、アクリルア ミド型結合が脱感作に必須であることが示唆された（　Ｊａｎｃｓｏ。

ＰｈａｒｍａｃｏＬｏｇｙ　ｏｆ　Ｐａ１ｎ、　Ｖｏｌ、　９．　ｐ、　３３． ペルガモン・ブレス（１９６８）　）。さらに、カブサイジノイドに関するより 詳細な研究は、ＲＴＸに見出されるようなエステル結合がアクリルアミド結合の 代わりに相当に耐性であることを示した（　Ｓｚｏｌｃｓａｎｙｉ等、　Ａｒｚ ｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｃｈ、　（Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ、）、　Ｖｏｌ、　２５．　 ｐ、　１８７７（１９７５））　、ホモバニリン酸が活性に必須であるけれども 、この構造を有するいくつかのカブサイシン類似体は不活性であることもまた見 出された（　Ｓｚｏｌｃｓａｎｙｉ等、　Ａｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｃｈ、　 （Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ、）、　Ｖ。

１、２５．　ｐ、１８７７（１９７５））。

カブサイシン−知覚ニューロンに作用するその他の刺激剤とは異なる−がこれら の侵害受容器を脱感作する基本的機構は依然として不明である。生体内での形態 学的研究（Ｊａｎｃｓｏ等、　Ｂｒａｉｎ　Ｒｇｓ、、　Ｖｏｌ、　２９５．　 ｐ、　２１１（１９８４）　”）および試験管内での神経生理学的研究（Ｍａｒ ｓｈ等、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、　Ｖｏｌ、　２３．　ｐ、　２７５　（ １９８７））または神経化学的研究（１ｏａｄ等、　Ｊ、　Ｎｇｕｒｏｓｃｉ、 、　ＶＯＩ、　８？　Ｉｌ、　３２０８　（１９８８））は、非慣用的なカブサ イシン感受性カチオンチャンネルを仲介するカルシウム取込みの役割を強（示し た。この細胞内カルシウム蓄積は新生動物に観察される神経変質または成熟動物 における長期間続く脱感作を説明し得る（　Ｂｕｃｋ等、　ＰｈａｒｍａｃｏＬ ｏ、　Ｒｅｖ、、　Ｖｏｌ、　３８ｅ　ｐ。

１７９　（１９８６））　、　ｆｉ近、我１ｔＲＴＸ、Ｃ２０位ニオイテホモバ ニリル置換基でエステル化されたジテルペンが非常に有力なカブサイシン類似体 のように作用することを示した（　５ｚａｌｌａｓｉ等、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅ ｎｃｅ　（印刷中、　１９８９）　）。

これらの結果はホモバニリルジテルベンがカブサイシン同族体の新規種類を表す ことを示唆する。

ＲＴＸの母体化合物であるレジニフェロノール９゜１３．１４−オルトフェニル アセテートはＲＴＸの特徴的な生物学的応答に対して全体的に不活性であること が見出された。それがＲＴＸに比べて少な（とも１０００倍低い効力であるとい う我々の証拠はマウス耳紅斑アッセイにおける相対的効力と良好な一致を示す（ Ｓｃｈｍｉｄｔ等、　ＩｎｆＬａｍｒｓａｔｉｏｎ、　Ｖａｔ、　Ｌ　１１．２ ７３　（１９７９）　）　ｏ同様に、レジニフェロノール９，１３．１４−オル トフェニルアセテートはプロティンキナーゼＣ上のホルボルエステル結合部位へ の競合においてｄＰＰまたはメゼレインに比べ１００倍低い活性だった。耳赤色 化アッセイにおけるその効力はｄＰＰおよびメゼレインに比べそれぞれ２５倍お よび３３倍低いと報告されていたが、これも同様に一致する（　Ｈｅｒｇｅｎｈ ａｈａｎ等、　Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　Ｃ１１ｎ、　０ｎｃｏ１．　、 　Ｖｏｌ、　１０４．　ｐ、　３１　（１９８２））　、眼払拭試験におけるｄ ＰＰ−ＨＶはＲＴＸに匹敵したが、しかしその他の生体内アッセイにおいて２− ４桁効力が低かった。眼払拭試験においてＲＴＸは−おそらくその薬力学に起因 する一生物学的活性に対するその他のアッセイにおけるよりも活性が低く　（Ｓ ｚａｌｌａｓｉ等、　Ｎｅｕｒｏｓｔｉｔｎｃｔ　（印刷中。

１９８９）　）　、全身的投与によるＲＴＸとｄＰＰ−ＨＶの効り良好な評価ま たは親和性が得られる。ｄＰＰ−ＨＶはカブサイシンに比べより活性であり、そ してＲＴＸより活性が低いと結論され得る。眼払拭およびエバンスブルー浸出ア ッセイにおける脱感作に対するｄＰＰ−ＨＶの相対的効力の相違はさほど驚異的 ではない。なぜならば、これまで１００倍の相違が同様のアッセイにおいてＲＴ Ｘの相対的活性に見出されていたからである（　Ｓｚａｌｌａｓｉ等、　Ｎｅｕ ｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　（印刷中、　１９８９）　’）。

ＲＴＸがエバンスブルー浸出の脱感作に対するよりも低体温の誘導により効果的 であることが見出されたから、低体温の誘導におけるｄＰＰ−ＨＶの弱い効力が 特に興味深い（Ｓｚａｌｌａｓｉ等、　Ｍｔｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　（印刷中、 　１９８９）　）。

この発見は、ホモバニリルージテルベン誘導体が異なるＲＴＸ−レセプターサブ クラスに対する特異なプローブのファミリーを与え得るという可能性を高める。

あらゆる場合において、さらに行われる研究は全身分布および固有の標的親和性 に作用する因子を区別することが必要となるであろう。

ｄＰＰ−ＨＶとは対照的にＭｅｚ−ＨＶはＲＴＸＩ［気体として非常に低い効力 のものだった。それは眼払拭試験において非常に弱い刺激性を育し、そして脱感 作アッセイにおいてＲＴＸ様投与量において不活性だった。これらの結果は、推 定上のＲＴＸレセプターがジテルペン部分の性質に高い選択性であることを示唆 する。

以下の実施例は本発明の組成物をさらに説明し、そして当業者が本発明をより完 全に理解することを可能にするであろう。本発明は以下の実施例に限定されるも のではない。

実施例５ 活性成分としてｄＰＰ−ＨＶ２ｍｇを担体としての微結晶性セルロース１８７ｍ ｇ、ステアリン酸９ｍｇおよびコロイド状シリカ２ｍｇと混合する。これらの材 料は押出されて錠剤に成形される。

実施例６ まず錠剤を配合し、そして実施例５のように調製する。

この錠剤を患者に経口投与し、そして４−５個の錠剤が典型的な一日の投与量に 相当する。

本発明は以上に記載されたものであり、多くの方法で変更され得ることが明らか である。そのような変更が本発明の精神および範囲から逸脱するとは見なされる べきではなく、そして当業者に明白であるような全てのそのような変形が以下の 請求の範囲の範囲内に包含されることが意図される。

点眼濃度、ａ／ｒｒ＋ｊ！ ＦＩＧ、１ 手続補正書（方式） 平成４年３月１，８度

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．次式Ｉ−ＩＶからなる群から選択される化合物：Ｉ▲数式、化学式、表等が あります▼ 〔式Ｉ中、Ｒ２は▲数式、化学式、表等があります▼を表し、Ｒ３はＨまたは▲ 数式、化学式、表等があります▼を表し、Ｒ４はＨまたはＯＨを表し、Ｒ５はＣ Ｈ２または▲数式、化学式、表等があります▼を表し、そしてＲ′、Ｒ′′おお よびＲ′′′の少なくとも１つは芳香族基を表し、そして残りの基は（ＣＨ２） ｎ′−ＣＨ３（式中ｎ′は０−１４を表す）で表される基を表す〕；ＩＩ▲数式 、化学式、表等があります▼（式ＩＩ中、Ｒ３はＨ、ＯＨまたは▲数式、化学式 、表等があります▼を表し、Ｒ４はＨまたはＯＣＲ′′を表し、そしてＲ′、Ｒ ′′およびＲ′′は上記と同じ意味を表す）；ＩＩＩ▲数式、化学式、表等があ ります▼（式ＩＩＩ中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ′、Ｒ′′およびＲ′′は式ＩＩで定義 されたものと同じ意味を表す）；およびＩＶ▲数式、化学式、表等があります▼ （式ＩＶ中、Ｒ２は▲数式、化学式、表等があります▼を表し、Ｒ３はＣＨ３ま たは▲数式、化学式、表等があります▼を表し、そしてＲ４はＨまたは▲数式、 化学式、表等があります▼を表し、そしてＲ′、Ｒ′′およびＲ′′′は上記と 同じ意味を表す）； 式Ｉ−ＩＶ中、Ｒ１は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される基を表し、 ただし式ＩＩにおいてＲ′は ▲数式、化学式、表等があります▼ を表さず、Ｒ３およびＲ４は同時にＨを表さない。
2. ２．２０−ホモバニリルーメゼレインからなる請求項１記載の化合物。
3. ３．２０−ホモバニリル−１２−デオキシホルポルー１８−フェニルアセテート からなる請求項１記載の化合物。
4. ４．式Ｉ−ＩＶ中のＲ′、Ｒ′′およびＲ′′′の芳香族基が次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ６−Ｒ１０は互いに独立してＯＨ、ＯＣＨ３またはＨを表し、そして ｎは０−１０を表す）で表される基である請求項１記載の化合物。
5. ５．式Ｉ−ＩＶ中のＲ′、Ｒ′′およびＲ′′′の芳香族基が次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ 式中ｎは０−１０を表す）で表される基である請求項１記載の化合物。
6. ６．神経性炎症、化学的および熱的に誘導される痛み、カプサイシン感受性知覚 求心性経路を含む応答、および視床下部温度制御領域を含む応答の主因を脱感作 するための、ホルボル含有ジテルペンとホモバニリン酸類似体とのエステル化に より製造された化合物の治療に有効な脱感作量とそれらの薬学的に許容性の担体 とを被験動物に投与することからなる、被験動物を脱感作する方法。
7. ７．化合物がレジニフェラトキシン、チンヤトキシン、２０−ホモバニリルーメ ゼレインおよび２０−ホモバニリル−１２−デオキシホルボル−１３−フェニル アセテートからなる群から選択される請求項８記載の方法。
8. ８．化合物が局部、皮下、腹膜腔内、静脈内または経口投与される請求項６記載 の方法。
9. ９．化合物が１×１０−５ｍｇ／ｋｇないし１０ｍｇ／ｋｇの範囲で被験動物に 投与される請求項６記載の方法。
10. １０．被験動物が哺乳類である請求項６記載の方法。
11. １１．被験哺乳類がマウス、ラット、家蓄またはヒトである請求項１０記載の方 法。
12. １２．家畜がイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヤギまたはヒツジである請求項１ １記載の方法。
13. １３．化合物が単一または多回適用により投与される請求項６記載の方法。
14. １４．神経性炎症、化学的および熱的に誘導される痛み、カプサイシン感受性知 覚求心性経路を含む応答、および視床下部温度制御領域を含む応答の主因を脱感 作するための請求項１記載の化合物の治療有効量およびそれらの薬学的に許容性 の担体からなる組成物。
15. １５．化合物を０．０００１ないし１０％含有する請求項１４記載の組成物。