JPH04503514A - 抗潰瘍および抗アレルギー活性を有するｎ―フェニルベンズアミド誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗潰瘍および抗アレルギー活性を有するＮ−フェニルベンズアミド誘導体および その製造法 発明の開示 本発明に係る化合物は、下記一般式で示される新規なＮ−フェニルベンズアミド 誘導体またはその医薬的に許容しつる塩である。

［式中、Ｒ１はシアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、０１〜Ｃ４アルキル、 メトキシまたはテトラゾール−５−イル基：Ｒ２は水素、ヒドロキシまたはメト キシ；Ｒ１はテトラゾール−５−イル基または水素；Ｒ１およびＲ３は、Ｒ８が テトラゾール−５−イル基のときは水素で、あるいはＲ３が水素のときＲ４およ びＲ３はそれぞれ独立して、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカル ボニルおよびカＲ６は水素またはメチルである］ 本発明化合物は、哺乳動物において興味のある薬理特性を示す。

これらの特性の一つは、胃液分泌における高度な調節活性、特にヒスタミン、カ ルバコールおよびペンタガストリンなどの各種薬剤で胃液分泌を刺激するときの 酸分泌に対する活性である。他の特性は、胃腸粘膜に対する保護および治癒活性 である。さらに池の特性は、アレルギーまたは免疫反応の原因をなす化学的媒介 物質の放出の抑制特性である。

すなわち、本発明化合物は、人間の各種障害、たとえば胃液分泌障害または損傷 、すなわち消化性潰瘍、胃十二指腸炎または大腸炎から起生ずるような消化系の 障害を有利に治療するのに使用することができ、あるいはアレルゲンに対する過 敏性に由来する各種の異常症状、たとえば気管支喘息、鼻炎あるいはアレルギー 結膜炎、または他の器官もしくは領域の異常症状を治療するのにも使用しうる。

本発明化合物のＮ−フェニルベンズアミド誘導体の製造法は、以下に示す方法（ ａ）〜（ｄ）によって特徴づけられる。

（ａ）Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して、カルボキシル、メトキシカルボニル 、エトキシカルボニルおよびカルバモイルの群から選ばれる基、およびＲ３が水 素である本発明化合物の場合、１−Ｒ，−３Ｒｓ５−アミノフェニル（ここで、 Ｒ４およびＲ３は上記と同意義）を、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の 水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩（なお、重炭酸塩は５−アミノイソフタール酸 のカルボキシル基を塩化し、かつ塩化水素酸の受容体としての機能を果たす）の 存在下、または第三級有機塩基の存在下、約−５〜＋２０℃、好ましくは約５℃ の温度にて、適当にＲ，、Ｒ２を置換した安息香酸のクロリドと等モル比で反応 させる。酸クロリドをそのままあるいは水混和性溶剤（たとえばジオキサン、ア セトン、テトラヒドロフラン）に溶解して加えることができる。反応時間は約３ ０分〜２４時間の範囲で変化させてよく、一般に１２時間後に反応は完了すると 思われる。この時点で反応混合物を酸性化し、濾過で所望生成物を単離し、次い で結晶化で精製する。

（ｂ）Ｒ４およびＲ５が共に水素、Ｒ３がテトラゾール−５−イル基、Ｒ１およ びＲ２は前記と同意義（但し、Ｒ，がテトラゾール−５−イル基の場合を除く） である本発明化合物の場合、５−（ｐ−アミノフェニル）テトラゾールを、第三 級有機塩基の存在下、約−５〜＋２０℃、好ましくは約５℃の温度にて、水混和 性溶剤（好ましくはテトラヒドロフラン）に溶解した理論量の適当に置換した安 息香酸のクロリドと反応させる。反応時間は、約３０分〜２４時間の範囲で変化 させてよく、この場合も、一般に１２時間後に反応は完了すると思われる。次い で溶剤を減圧蒸発し、残渣をＨ，Ｏで溶かし、希ＨＣ１で酸性化する。濾過で所 望生成物を単離し、中性になるまで洗い、次いで結晶化で精製する。

（Ｃ）別法として、Ｒ４およびＲ６がそれぞれ独立して、カルボキシル、メトキ シカルボニル、エトキシカルボニルおよびカルバモイルの群から選ばれる基、Ｒ ３が水素、Ｒ２が前記と同意義、およびＲ。

がテトラゾール−５−イル基である本発明化合物の場合、上記（ａ）の記載の如 く製造した。Ｒ３にシアノ基を有する対応化合物を、高ましくは１００℃）の温 度にて、加熱条件下でナトリウムアジドおよび塩化アンモニウムと反応させて変 換する。反応時間は８〜３６時間の範囲で変化しつるが、概して反応を完了させ るのに２４時間で十分である。反応が終わると、反応混合物をＲ２０で希釈し、 酸性化する。沈澱物を濾別し、中性になるまで洗い、要すれば結晶化する。

（ｄ）Ｒ＋およびＲ８が共にテトラゾール−５−イル基、Ｒ４およびＲ５が共に 水素、Ｒ２が前記と同意義である本発明化合物の場合、４−シアノアニリンを第 三級塩基、たとえば塩化水素酸の受容体として作用するトリエチルアミンの存在 下、０〜２０℃、好ましくは約１０℃の温度にて、好ましくはテトラヒドロフラ ンに溶解した理論量の、適当に置換した安息香酸のクロリドと、約１〜２４時間 の範囲で変化させてよい時間にわたって反応させ、一般に１２時間後に反応は完 了すると思われる。溶剤を減圧蒸発し、残渣をＲ２０に溶かし、濾過し、中性に なるまで洗い、乾燥する。次いで反応化合物を、上記と同様な方法に従って、ナ トリウムアジドおよび塩化アンモニウムと反応させて、ジテトラゾリル誘導体に 変換する。

発明を実施するための最良の形態 次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明する実施例Ｉ Ｎ−（３，５−ジカルボキシル）フェニル−４−シアノベンズアミド［化合物１ ］の製造、− ５℃に保持した、６６０ａ＋ｌのｌＮ−ＮａＯＨ中の６０ｇ（０，３３モル）の ５−アミノイソフタール酸の溶液に、さらに３３０ａｌのｌＮ−ＮａＯＨと、１ ５０ｍ１のアセトンに溶解した５　４．６ｇ（０，３３モル）の４−シアノベン ゾイルクロリドを同時に加える。混合物を撹拌下で１２時間反応状態にする。混 合物を希ＨＣＩで酸性化し、沈澱物を濾別し、Ｒ２０で洗う。ジメチルホルムア ミド（ＤＭＦ）／ＨｚＯより結晶化して、精製を行う。生成量７６ｇ（収率７４ ％）。

融点＝３２４℃（融点は示差熱分析で測定）実施例２ Ｎ−（３，５−ジカルボキシル）フェニル−４−ニトロベンズアミド［化合物２ ］の製造ニー 実施例１において、４−シアノベンゾイルクロリドの代わりに４−クロロベンゾ イルクロリドを用いる以外は、同様にして製造を行う。収率７９％。

融点＝３２５℃ 実施例３ Ｎ−（３，５−ジカルボキシル）フェニル−４−クロロベンズアミド［化合物３ ］の製造ニー 実施例１において、４−シアノベンゾイルクロリドの代わりに４−クロロベンゾ イルクロリドを用いる以外は、同様にして製造を行う。収率７５％。

融点：３４７℃ 実施例４ Ｎ−（３，５−ジカルボキシル）フェニル−４−メチルベンズアミド［化合物４ ］の製造ニー 実施例１ににおいて、４−シアノベンゾイルクロリドの代わりに４−メチルベン ゾイルクロリドを用いる以外は、同様にして製造を行う。収率８３％。

融点：３４０℃ 実施例５ Ｎ−（３，５−ジカルボキシル）フェニル−４−メトキシベンズアミド［化合物 ５コの製造ニー 実施例１において、４−シアノベンゾイルクロリドの代わりに４−メトキシベン ゾイルクロリドを用いる以外は、同様にして製造を行う。収率７２％。

融点：３２９℃。

実施例６ Ｎ−（３，５−ジカルボキシル）フェニル−３−ヒトキロシー４−ニトロベンズ アミド［化合物６］の製造ニー実施例１において、４−シアノベンゾイルクロリ ドの代わりに３−ヒトキロシー４−二トロペンゾイルクロリドを用いる以外は、 同様にして製造を行う。収率７９％。

融点：３２０℃。

実施例７ Ｎ−（３，５−ジカルボキシル）フェニル−３，４−ンヒドロキシベンズアミド ［化合物７］の製造ニー 実施例１において、４−シアノベンゾイルクロリドの代わりに３゜４−ジアセト キシベンゾイルクロリドを用いる以外は、同様にして製造を行う。このようにし て得られる粗ジアセチル誘導体をテトラヒドロフランに、２モルの２Ｎ−ＮａＯ Ｈを加えて溶解し、２０℃で１２時間反応状態にし、希ＨＣＩで酸性化し、濾過 し、中性になるまで洗い、ＤＭＦ／Ｈ２０より結晶化する。収率７３％。

融点：３２２℃ 実施例８ Ｎ−（３，５−ジカルボキシル）フェニル−３，４−ジメトキシベンズアミド［ 化合物８］の製造ニー 実施例１において、４−シアノベンゾイルクロリドの代わりに３゜４−ジメトキ ンベンゾイルクロリドを用いる以外は、同様にして製造を行う。収率７８％。

融点＝３３３℃ 実施例９ Ｎ−（３，５−ジカルボキシル）フェニル−３−メトキシ−４−二トロベンズア ミド［化合物９］の製造ニー実施例１において、４−シアノベンゾイルクロリド の代わりに３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルクロリドを用いる以外は、同様 にして製造を行う。収率８０％。

融点：３３２℃ 実施例１Ｏ Ｎ−４−（５−テトラゾリル）フェニル−４−シアノベンズアミド［化合物１０ コの製造ニー 実施例１において、５−アミノイソフタール酸の代わりに５−（ｐ−アミノフェ ニル）テトラゾール［パン・ストラーテンらのｒ　Ｒｅｃ。

ｄｅｓ　Ｔｒａｖ、　ＣｈｉＩｌｌ、　ＰａｙｂａｓＪ（ヱユ、１１２９〜１１ ３４頁、１９５８年）の記載に従って製造コを用いる以外は、同様にして製造を 行う。収率７０％。

融点：２８４℃ 実施例１１ Ｎ−（３，５−ジカルボキシル）フェニル−４−（５−テトラゾリル）ベンズア ミド［化合物１１Ｆの製造ニー３００ｍ１のジメチルホルムアミド中の２６ｇ（ ０，０８３８モル）のＮ−（３，５−ジカルボキシル）フェニル−４−シアノベ ンズアミド［化合物１コの懸濁液に、９．７ｇ（０，１８モル）の塩化アンモニ ウムおよび１０．９ｇ（０，１７モル）のナトリウムアンドを加える。混合物を 撹拌下１００℃にて、２４時間反応状態にする。混合物を水で希釈し、希塩酸で 酸性化し、形成した沈澱物を濾別し、Ｈ２Ｏで洗う。

ジメチルホルムアミド／Ｈ２０より結晶化して、精製を行う。生成量２４．３ｇ （収率８２％）。

融点＝３０３℃ 実施例１２ Ｎ−（４−シアノ）フェニル−４−シアノベンズアミドの製造ニー１００ｍ１の テトラヒドロフラン中の１４．２ｇ（０，１２モル）の４−アミノベンゾニトリ ルの溶液に、１３．１ｇ（０，１３モル）のトリエチルアミンを加え、温度を約 ５℃に保持し、２０ｇ（０，１２モル）の４−シアノベンゾイルクロリドを滴下 する。混合物を撹拌下で１２時間反応状態にする。溶剤を蒸発し、残渣をＨ２Ｏ に溶かし、形成した沈澱物を濾別する。この沈澱物を希ＨＣＩ、１０％重炭酸塩 溶液および再度Ｈ，Ｏで洗う。生成量２７ｇ（収率９１％）。

融点＝２６５℃ 実施例１３ Ｎ−４−（５−テトラゾリル）フェニル−４−（５−テトラゾリル）ベンズアシ ド［化合物１２コの製造ニー３００ｍ１のジメチルホルムアミド中の２０ｇ（０ ，０８モル）のＮ−（４−シアノ）フェニル−４−シアノベンズアミド（実施例 １２）の懸濁液に、２０．５１ｇ（０，３２モル）のナトリウムアジドおよび１ ８゜７ｇ（０，３５モル）の塩化アンモニウムを加える。次いで実施例１１の方 法を採用する。生成量１９．２ｇ（収率７２％）。

融点＝３０１℃ 実施例１４ Ｎ−（３−カルボキシ−５−カルバモイル）フェニル−４−シアノベンズアミド ［化合物１３］の製造ニー５℃に保持した、２００ｍ１の水中の３９．４ｇ（０ ，２モル）の５−アミノ−３−カルバモイル安息香酸のアンモニウム塩の溶液に 、１００ｍ１のアセトンに溶解した３　３．１ｇ（０，２モル）の４−シアノベ ンゾイルクロリドと、１００＋１の水に溶解した１　８．５ｇ（０，２２モル） の重炭酸ナトリウムを同時に加える。混合物を撹拌下で１２時間反応状態にする 。混合物を希ＨＣＩで酸性化し、沈澱物を濾別し、Ｈ，Ｏで洗う。ＤＭＦ／Ｈ２ ０より結晶化して、精製を行う。生成量４３．９ｇ（収率７１％）。

融点、３４１℃ なお、５−アミノ−３−カルバモイル安思香酸は、以下の手順で製造した。すな わち、３−カルボメトキン−５−二トロ安息香酸をエタノールに溶解し、触媒と して酸化プラチナの存在下、４気圧の水素で還元を行い、３−カルボメトキシ− ５−アミノ安息香酸（塩酸塩として融点２３６℃）を得、次いでこれを５℃にて 過剰の濃アンモニアで処理して、対応する３−カルバモイル誘導体に変換する。

反応物をアセトンで沈澱せしめ、アンモニウム塩化合物を単離する（融点１３０ ℃）。

実施例１５ Ｎ−（３−カルボキシルー５−カルバモイル）フェニル−４−（５−テトラゾリ ル）ベンズアミド［化合物１４］の製造ニー実施例１１において、化合物１の代 わりに化合物１３を用いる以外は、同様にして製造を行う。収率７７％。

融点：３１４℃ 上記実施例で製造した本発明化合物（化合物１〜１４）について、それらの抗分 泌活性および粘膜に関する保護活性を、以下に示す各種の実験モデルで判定する 。

ウレタンで麻酔をかけた体重約２００ｇの雄ラットを用いて、抗分泌活性を判定 した。胃液分泌をペンタガストリン、ヒスタミンまたはカルバコールで刺激した 。Ｋ、Ｓ、ライのｒＧｕｔ５ｊ（３２７〜３４１ｅ、１９６４年）の方法を少し 変えて採用した。

気管を切開後、食道および十二指腸にカニユーレを挿入した。これらを微温液（ ３７℃）で潅流し、該微温液をぜん動ポンプで一定流速１ｍ１／分にて胃の中へ 通した。２０分の安定化後、刺激薬を生理液に溶解して、下記表１の用量で０． ９５ｍ１／時間の割合にて１２０分間潅流する。６０分の潅流（基本刺激）後、 試験化合物を丸薬で静脈注射（１，Ｖ、）Ｌ、刺激薬の潅流を６０分間続ける。

酸分泌を時間関数で絶えず記録した。

化合物の活性は、刺激薬のみ存在する最初の６０分の収集で測定した基本酸度に 対し、化合物の投与後に分泌した酸の還元率で評価した。

拮抗性試験化合物は、ＥＤ５０値、すなわち各種分泌刺激薬の効果を５０％に減 少せしめつる用量（ｍｇ／ｋｇ−１、Ｖ、　）を算出できるように種々の用量で 投与した。

得られる結果を次表に示す。なお、化合物の活性は、３つの実験状況下、すなわ ち、次表に示す用量のペンタガストリン、ヒスタミンおよびカルバコールの刺激 下のＥＤ５０値で表示した。

表１．ラットにおける各種刺激薬によって誘発される分泌に対する拮抗活性（Ｅ Ｄ５０、ｍｇ／ｋｇ−Ｉ　、　Ｖ、　）ＥＤ５０、ｍｇ／ｋｇ 化合物　ペンタガストリン　ヒスタミン　カルバコール（３０ｍｃｇ／ｋｇ／ｈ ）　（２４ｍｇ／ｋｇ／ｈ）　（３０ｍｃｇ／ｋｇ／ｈ）４　１８９　ＩＮ（＞ ２５０）　２１６５　２２３　２４０　ＩＮ（＞２５０）抗分泌活性は、特にＲ ５が強電子吸引基、たとえばニトロ、シアノおよびテトラゾール−５−イルであ る本発明化合物において、顕著に発現する。この活性は、化合物自体の低毒性を 考慮する場合に、興味がいっそう増大する。たとえば、化合物１はマウスにおい て２４００ｍｇ／ｋｇのＬＤ５０・Ｉ、Ｖ、を有する。すなわち、この場合の中 毒量は、制酸分泌量の約５０倍以上（ペンタガストリンのＥＤ５０に対し算出） である。

上記ライ（Ｌａｉ）実験で特に高い抗分泌活性を有する本発明化合物の幾つかに ついて、各主実験潰瘍モデルにおける胃保護（細胞保護）活性を調べた。

ａ）アルコールおよび塩化ナトリウム潰瘍２４時開維食させた体重約１５０ｇの 雄ラットに、経口用量１．５ｍｌ／ラットのエタノール、あるいはこれに代えて 、１．５ｍｌの高張性ＮａＣｌ２５％溶液を与える。刺激物投与の１５分前に、 試験化合物を静脈注射で投与する。アルコールまたは塩化ナトリウムの投与の１ 時間後に、ラットを殺し、胃を摘出し、主弯曲に沿って切開し、壊死損傷を顕微 鏡（１０倍率）で調べ、該壊死損傷をカウントし、かツｒＭｅｄ、　Ｅｘｐ、　 Ｊ（４，２８４〜２９２頁、１９６１年）に記載の方法を改変した、下記の方法 に従って分類した。それは、以下の基準による損傷の数と重大さに係る任意ポイ ントの指定から成る。

１、壊死領域の長さが２ｍｍの場合 ２、壊死領域の長さが２〜４關の場合 ３、壊死領域の長さが４ｍｍの場合 ４、壊死領域の長さが４１で、穿孔潰瘍を有する場合そして、損傷の数をそれぞ れのポイントでかけたものを加えて、損傷指数を得る。

化合物は、保護ＥＤ５０値、すなわち、刺激物で誘発される背筋損傷を５０％に 減少せしめうる用量（＋ｏｇ／ｋｇ−１、Ｖ、　）を算出できるように種々の用 量で投与（静脈注射！、Ｖ、）Ｉ、た。

ｂ）　ストレス潰瘍 ２４時時間量させた体重約１５０ｇの雄ラットを、個々の円筒形のカゴに閉じこ め、そして１９℃に自動温度調節した冷水中に剣状突起に至るまで浸した。実験 開始の１５分前に、試験化合物を筋肉注射（１，Ｍ、）で投与した。

ラットを閉じこめ始めてから５時間後に、ラットを殺し、胃を摘出し、次いで上 述と同様に定量評価を行った０この場合、化合物は再度、保護ＥＤ５０値、すな わち、閉じこめストレスによって誘発される損傷を５０％に減少せしめうる用量 （ｍｇ／ｋｇ　°Ｉ　、　Ｍ、　）を算出できるように種々の用量で投与しｔこ 。

得られる結果を表２に示す。なお、試験化合物の保護活性は、種々の実験条件で のＥＤ５０値で表示した。

表２：ラットにおける潰瘍の各種実験モデルの細胞保護活性エタノールに　２５ ％ＮａＣ１ストレスによる潰瘍　による潰瘍　よる潰瘍 ＥＤ５０、ｍｇ／ｋｇ　ＥＤ５０、ｍｇ／ｋｇ　ＥＤ５０、ｍｇ／ｋｇ化合物１ 　４５　４２　１３５ 〆１１１　７　２９　６５ 〃　１２　３　１２　５６ 表２のデータから、本発明化合物の保護活性は、極めて厳しい実験条件を採用し た場合にも非常に高いことが認められる。これに対し、比較のために用いた２種 の化合物、すなわち、Ｈ２拮抗薬であるシメチジンと、抗コリン作用薬であるピ レンゼピンでは共に、採用した実験条件下で不活性であった。

上述した本発明化合物はまた、アレルギー反応の原因をなす媒介物質の放出に対 し興味のある拮抗活性を有する。

たとえば、本発明化合物は、過敏なラットに消極的に誘発する皮膚アナフィラキ シ−反応の進行に対し拮抗作用を示す。

方法は、ブースおよびブレイア法（ｒ　Ｉ　ｍｍｕｎｏｌｏｇｙＪ（１旦、７４ ９〜７６０頁、１９６９年）参照）の改変である。体重約４００ｇの雄ラットに 対し、１閣１の生理液に溶解した１０ｍｇ／ｋｇのグレードＶ卵アルブミンを１ ．Ｍ、および腹腔内注射（１，Ｐ、）で投与した（１ｍｇのフロイトのアジニバ ンド液を使用）。感作の１３日後、ラットを外的麻酔下で殺し、卵アルブミンに 対するＩｇＥ比を滴定分析した後、採血し、血清を一７０℃に保持した。タイプ に基づき、２００ｇ雄ラットラットそつた背中に２４時間に１回、滴定し適当に 希釈した、０．１ｉ１の抗血清を２回に分けて皮肉注射（ｉ、　ｄ、　）　した 。その時、２５ｔｎｇ／ｋｇの抗原および３ｍｇ／ｋｇのエバンス・ブルーを含 有する０゜５＋ａｇ／ｋｇの生理液を静脈注射（１，Ｖ、）した。抗原の２０分 後に試験化合物を１．Ｖ、投与した。攻撃の３０分後にラットを殺し、背中の皮 膚を内側にひっくり返し、各偶の大きい直径と小さい直径を測定した。実際には 、４つの直径の平均値で各ラットの応答を評価した。

化合物は、５０有効量（ＥＤ５０）、すなわち、処置動物の受身皮膚アナフィラ キンー反応（ＰＣＡ）を対照と比較して５０％に減少せしめつる用量を算出でき るように種々の用量（一般に５匹／用量／グループ）で投与した。

これらの結果を下記表３に示す。

表３　ラットにおける受身皮膚アナフィラキンー反応（ＰＣＡ）の効果 化合物　用　量　抑制率　ＥＤ５０ （ｍｇ／ｋｇ・１．Ｖ、）　％ 化合物　１　５０　２０．０　１２７．９化合物１１　５０　５３．３　４２． ６化合物１２　５０　３９．０　３０．９ジナトリウムクロモ　５０　１６．０ 　１５３．３グリケート　１００　２２．１ （ＤＳＣＧ）　１５０　５７．５ 表３の結果から、本発明の最も活性な化合物は、ＰＣＡ試験において、対照薬物 として用いたＤＳＣＧの約４倍もの抗アレルギー活性を有することが認められる 。

このＰＣＡ試験で得られる結果は、活発で敏感なモルモットの肺断片に対しイン ビトロで行ったアナフィラキシ−試験により確認された。

方法は、ｒＪ、Ｐｈ１ｓｉｏＩＪ（１５１，４１６〜４３５．１９６０年）に記 載のＷＥ、ブロータルバースト法の改変である。体重約２５０ｇの雄モルモット を、１ｍｌの生理液に溶解した１　００１１ｇ／ｍｌのグレードＶ卵アルブミン で敏感にし、１．Ｐ、および皮下（Ｓ、Ｃ，）投与（１ｍ１．／ｋｇ）した。３ 週間後に、エーテル麻酔下で出血させてモルモットを殺した。肺を摘出し、４℃ のチロード（Ｔｙｒｏｄｅ）液に浸漬した。

約２ｍｍ長さの均一な断片にカットし、これらを約４００ｍｇの組織および０． ８ｍｇの千ロードを含有する試験片に分けた。試料を予め、Ｑ、１ｍｇのチロー ドに溶解した試験化合物と共に３７℃で１５分間培養し、さらに３７℃で２０分 間培養した。水冷して反応を停止した。

アナフィラキシ−反応で放出したヒスタミンを、シャイアらの「Ｊ、Ｐｈａｒｍ ａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　Ｊ（１２７，１８２頁、１９５９年）に記 載の方法に従って抽出した。Ｑ、ｇｍｌの上層液を過塩素酸で処理し、遠心分離 でプロティンを除去する。次いで上層液を５Ｎ−ＮａＯＨでアルカリ性とし、ヒ スタミンをｎ−ブタノールで抽出し、次いでｎ−へブタンで適当に希釈した後、 再度希ＨＣＩに抽出する。

試料に０−フタルアルデヒドを加え、３６０ｍμで活性化した後、４５０ｍμの 蛍光計で蛍光性を測定した。

５０〜８００　ｍｇ／ｍｌ範囲のヒスタミンの標準直線グラフから、試料中のヒ スタミン濃度を得た。

化合物は、５０％有効濃度（ＥＣ５０）、すなわち、予め敏感なモルモットの肺 試料に卵アルブミンを加えることにより、誘発するヒスタミンの放出を対照グル ープと比較して５０％に減少せしめつる濃度を算出できように種々の濃度で試験 した。

これらの結果を下記表４に示す。

表４：活発で敏感なモルモットの肺断片のインビトロアナフィラキシ−の効果 （ｍｃｇ／ｍｌ）　％　（ｍｃｇ／ｍｌ）化合物１１　１０　１１゜８　２１６ 化合物１２　１０　２２．８　９３ ３０　２８．４ １００　５６．２ ３００　６５．４ ジナトリウムクロモ　１０　６．８　１４５５グリケート　３０　１９．７ （ＤＳＣＧ）　１００　１７．８ ３００　４１．２ 表４に示される結果から認められるように、本発明化合物の幾種、すなわち化合 物１１および１２は、対照薬物（ＤＳＣＧ）と比べて、インビトロアナフィラキ シ−モデルにおける活性が１０〜１５倍であった。なお、ＤＳＣＧの活性は用量 との関係が乏しいと思われ、かつ全ての試験用量における効果もヒスタミンの放 出に対する５０％抑制効果を越えることはなかった。

これらの実験データから、たとえば胃および十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎などの 胃−十二指腸管における異常症状の治療に対しかなりの療法刷新と思われる。事 実、本発明化合物は、低毒性であると共に、ペンタガストリン、ヒスタミンおよ びカルバコールなどの各種拮抗剤によって誘発する胃酸分泌に対するかなりの拮 抗活性と、同等に強力な細胞保護効果を兼備する。エタノールまたは高張性Ｎａ ｃｌ溶液などの攻撃物質の場合では、種々の作用物質の刺激下の過剰胃酸の形成 抑制および粘膜の直接保護による二元保護機構を介して、あるいは生理的原因の 代表的潰瘍と思われる閉じこめによる潰瘍の場合では、間接的防御機構によって 、治療活性が発現すると思われる。

さらに、インビトロおよびインビボの実験的アナフィラキシ−テストで示される この細胞保護活性と抗アレルギー活性を考慮すれば、アレルギー成分によって持 続する異常症状、たとえば気管支喘息、鼻炎またはアレルギー結膜炎の治療のた め、本発明化合物の有利な使用を予知することができる。本発明化合物が、細胞 膜の安定化、すなわち化学的媒介物質の放出を防止する安定化による細胞保護機 構に類する機構によって作用しつる異常症状は、崩性レベルでは炎症性突起で終 結し、また肺レベルでは気管支痙彎で終結する。

国際調査報告 国際調査報告

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１はシアノ、ニトロ、ハロ ゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシまたはテトラゾール−５−イ ル基；Ｒ２は水素、ヒドロキシまたはメトキシ；Ｒ３はテトラゾール−５−イル 基または水素；Ｒ４およびＲ５は、Ｒ３がテトラゾール−５−イル基のときは水 素で、あるいはＲ３が水素のときＲ４およびＲ５はそれぞれ独立して、カルボキ シル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびカルバモイルの群から選 ばれる基；およびＲ６は水素またはメチルである］ で示される医薬的に活性なＮ−フェニルベンズアミド誘導体、またはその医薬的 に許容しうる塩。
2. ２．Ｒ１がシアノまたはテトラゾール−５−イル、Ｒ２が水素、Ｒ３がテトラゾ ール−５−イル基でＲ４とＲ５が共に水素、またはＲ３が水素でＲ４とＲ５が共 にカルボキシルである請求の範囲第１項記載のＮ−フェニルベンズアミド誘導体 。
3. ３．Ｒ１がシアノ、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水素、およびＲ３がテトラゾール− ５−イル基である請求の範囲第１項記載のＮ−フェニルベンズアミド誘導体。
4. ４．Ｒ１がシアノ、Ｒ２およびＲ３が水素、Ｒ４とＲ５が共にカルボキシルであ る請求の範囲第１項記載のＮ−フェニルベンズアミド誘導体。
5. ５．Ｒ１とＲ３が共にテトラゾール−５−イル基、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水素 である請求の範囲第１項記載のＮ−フェニルベンズアミド誘導体。
6. ６．活性成分として請求の範囲第１項記載のＮ−フェニルベンズアミド誘導体ま たはその医薬的に許容しうる塩から成る製薬組成物。
7. ７．胃−十二指腸管の異常症状の治療用医薬の製造に用いる請求の範囲第１項記 載のＮ−フェニルベンズアミド誘導体の用途。
8. ８．アレルギー現象に関連する呼吸系の異常症状の治療用医薬の製造に用いる請 求の範囲第１項記載のＮ−フェニルベンズアミド誘導体の用途。
9. ９．種々の器官および系統における全身性または限局性のいずれの場合も、Ａｇ −Ａｃ反応または媒介物質の免疫応答から起生する、免疫原因の全ての異常症状 発現の治療用医薬の製造に用いる請求の範囲第１項記載のＮ−フェニルベンズア ミド誘導体の用途。
10. １０．医薬として使用する請求の範囲第１項記載のＮ−フェニルベンズアミド誘 導体。
11. １１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１はシアノ、ニトロ、ハロ ゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシまたはテトラゾール−５−イ ル基；Ｒ２は水素、ヒドロキシまたはメトキシ；Ｒ３はテトラゾール−５−イル 基または水素；Ｒ４およびＲ５は、Ｒ３がテトラゾール−５−イル基のときは水 素で、あるいはＲ３が水素のときＲ４およびＲ５はそれぞれ独立して、カルボキ シル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびカルバモイルの群から選 ばれる基；およびＲ６は水素またはメチルである〕 で示されるＮ−フェニルベンズアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩の 製造法であって、 （ａ）Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して、カルボキシル、メトキシカルボニル 、エトキシカルボニルおよびカルバモイルの群から選ばれる基、およびＲ３が水 素である目的化合物（Ｉ）の場合、１−Ｒ４−３−Ｒ５−５−アミノフェニル（ ここで、Ｒ４およびＲ５は上記と同意義）を、無機塩基または第三級有機塩基の 存在下、−５〜＋２０℃の温度にて、等モル量の適当にＲ１、Ｒ２を置換した安 息香酸のクロリド（ここで、Ｒ１およびＲ２は上記と同意義、但し、Ｒ１がテト ラゾール−５−イル基の場合を除く）と反応させ、反応混合物から目的化合物（ Ｉ）を回収し、次いで結晶化で精製するか、あるいは（ｂ）Ｒ４およびＲ５が共 に水素、Ｒ３がテトラゾール−５−イル基、Ｒ１およびＲ２は上記と同意義（但 し、Ｒ１がテトラゾール−５−イル基の場合を除く）である目的化合物（Ｉ）の 場合、５−（ｐ−アミノフェニル）テトラゾールを、第三級有機塩基の存在下、 −５〜＋２０℃の温度にて、等モル量の適当に置換した安息香酸のクロリドと反 応させ、反応混合物から酸性化によって目的化合物（Ｉ）を回収し、次いで結晶 化で精製するか、あるいは （ｃ）Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して、カルボキシル、メトキシカルボニル 、エトキシカルボニルおよびカルバモイルの群から選ばれる基、Ｒ３が水素、Ｒ ２が前記と同意義、およびＲ１がテトラゾール−５−イル基である目的化合物（ Ｉ）の場合、上記（ａ）の記載の如く製造した。Ｒ１にシアノ基を有する対応化 合物を、６０℃〜溶剤の沸点の温度にて、モル比１〜５のナトリウムアジドおよ び塩化アンモニウムと反応させ、反応混合物から酸性化によって目的化合物（Ｉ ）を回収し、次いで結晶化で精製するか、あるいは（ｄ）Ｒ１およびＲ３が共に テトラゾール−５−イル基、Ｒ４およびＲ５が共に水素、Ｒ２が上記と同意義で ある目的化合物（Ｉ）の場合、４−シアノアニリンを第三級塩基の存在下、０〜 ２０℃の温度にて理論量の適当に置換した４−シアノ安息香酸のクロリドと反応 させ、反応混合物から生成化合物を回収し、次いで該生成化合物を上記（ｃ）と 同様にナトリウムアジドおよび塩化アンモニウムと反応させて、対応する目的化 合物（Ｉ）に変換することを特徴とする製造法。