DE3854890T2 - Chinolinderivate, ihre Verwendung zur Behandlung der überempfindlichen Krankheit und eine pharmazeutische Zusammensetzung davon - Google Patents

Chinolinderivate, ihre Verwendung zur Behandlung der überempfindlichen Krankheit und eine pharmazeutische Zusammensetzung davon

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DE3854890T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Chinolinderivate, deren Verwendung zur Behandlung von hypersensitiven Leiden und eine diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung. Insbesondere betrifft die Erfindung Chinolinylphenylverbindungen und deren Verwendung als wertvolle pharmazeutische Mittel, insbesondere als Lipoxygenase-Inhibitoren und/oder Leukotrien-Antagonisten, typischerweise Antagonisten des Leukotriens D&sub4; mit anti-entzündlichen und anti-allergischen Eigenschaften.
  • Die europäische Patentschrift Nr. 0 200 101 offenbart therapeutische Zusammensetzungen, die zur Behandlung hypersensitiver Leiden geeignet sind und welche als aktivem Bestandteil eine Verbindung gemäß der Formel:
  • (R&sub1;) (R&sub2;)Ar-Z-M-Z&sub1;-Ar&sub1;(R&sub3;) (Z&sub2;-Y-Z&sub3;-R&sub4;)
  • und Salze davon enthalten.
  • Gemäß der Erfindung werden durch die unten stehende allgemeine Formel I definierte Verbindungen und therapeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, welche als aktiven Bestandteil eine Verbindung gemäß der unten stehenden Formel I enthalten, nämlich:
  • Formel I
  • in der:
  • A = O oder S;
  • B = O, S, SO, SO&sub2;, NR&sub1;,
  • oder
  • D = O, S, NR&sub1;,
  • oder eine chemische Bindung;
  • E = eine chemische Bindung oder
  • a = 0-2;
  • b = 0-1;
  • c = 0-4;
  • d = 0-5;
  • e = 0-4;
  • f = 0-5;
  • n = 0-2;
  • R unabhängig = Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Carboxy, Carbalkoxy, Halogen, Nitro, Halogenalkyl, Cyano oder Acyl;
  • R' unabhängig = Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen oder Halogenalkyl;
  • R&sub1; unabhängig = Hydrogen, Alkyl oder Aralkyl;
  • R&sub2; = -(CH&sub2;)x-X ist, wobei x = 0-3 ist;
  • X = Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Amino, Mono- und Dialkylamino, Aralkylamino, Acylamino, Carbamyl, Carboxy, Carbalkoxy, Tetrazolyl oder Acylsulfonamido ist;
  • vicinale R&sub2;-Gruppen können zusammen -(CH&sub2;)y- bedeuten, wobei y = 1-4 ist, und so einen 3-6-gliedrigen Ring bilden;
  • geminale R&sub1;- und R&sub2;-Gruppen können zusammen einen Spiro-Substituenten, -(CH&sub2;)z-, bilden, wobei z = 2-5 ist;
  • geminale R&sub1;- oder R&sub1;- und R&sub2;-Gruppen können zusammen einen Alkylidenyl-Substituenten =CHR&sub1; bilden;
  • Z = -COOR&sub1;, CN,
  • Tetrazolyl oder substituiertes Tetrazolyl ist, wobei der Substituent Alkyl, Carboxyalkyl oder Carbalkoxyalkyl sein kann; und
  • R&sub3; = Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Phenyl oder Benzyl ist; und ein pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Die Verbindungen gemäß Formel I enthalten mindestens drei aromatische Ringe, welche wie unten in Formel II gezeigt bezeichnet werden können und für welche das Substitutionsmuster entlang der Kette relativ zueinander ebenfalls unten gezeigt ist.
  • Formel II
  • Die Substitution des Chinolinrings, das ist Ring I, befindet sich vorzugsweise in der Position 2 zur Erweiterung der Seitenkette. Während sich diese Seitenkette vom Chinolinring weg erstreckt, können die zwei als Ring II und Ring III bezeichneten Phenylringe entlang der Kette in ortho-, meta- oder para-Positionen relativ zueinander substituiert sein, und Ring II kann auch in ortho-, meta- und para-Positionen in bezug auf den Chinolinring substituiert sein.
  • Das bevorzugte Substitutionsmuster für Ring II ist meta oder para, das ist:
  • Ring III kann in ortho-, meta- oder para-Positionen gleich substituiert sein, das ist:
  • Weiter bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung werden durch Formel V unten beschrieben:
  • Formel V
  • in der c + d = 1-3 ist und R, R&sub1;, R&sub2;, e, f, n, D, E und Z die oben beschriebene Bedeutung haben.
  • Die besonders bevorzugten Verbindungen gemäß Formel V sind
  • diejenigen, in denen Z = -COOR&sub1;, -CN;
  • oder Tetrazolyl ist.
  • Darüber hinaus können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung als Lipoxygenase-Inhibitoren und/oder Leukotrien-Antagonisten verwendet werden, welche anti-entzündliche und antiallergische Eigenschaften besitzen.
  • Die oben und im Verlauf der Beschreibung verwendeten folgenden Begriffe sollen, wenn nicht anders angegeben, die folgenden Bedeutungen haben:
  • "Alkyl", entweder allein oder mit verschiedenen hierin definierten Substituenten, bedeutet einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff, entweder verzweigt oder geradkettig. "Niedrigalkyl" hat vorzugsweise etwa 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome.
  • Beispiele für Alkyl umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, sek-Butyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl etc.
  • "Alkoxy" bedeutet eine Niedrigalkyl-O-Gruppe
  • "Alkenyl" bedeutet einen Kohlenwasserstoff, der mindestens eine ungesättigte Stelle aufweist und verzweigt oder geradkettig sein kann. Bevorzugte Alkenylgruppen weisen 6 oder weniger Kohlenstoffatome auf und umfassen Vinyl, Alkyl, Ethynyl, Isopropenyl etc.
  • "Aralkyl" bedeutet eine durch einen Aryl-Rest substituierte Alkylgruppe. Die bevorzugten Aralkylgruppen sind Benzyl oder Phenylethyl.
  • "Cycloalkyl" bedeutet einen gesättigten monocyclischen Kohlenwasserstoffring, der 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatome enthält. Bevorzugte Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclohexyl etc.
  • "Acyl" bedeutet einen organischen Rest, der von einer organischen Säure durch Entfernen ihrer Hydroxylgruppe abgeleitet ist. Bevorzugte Acylgruppen sind von Carbonsäuren abgeleitete Gruppen. Besonders bevorzugt sind die niederen Alkanoyl- oder Benzoylgruppen wie Acetyl, Propionyl, Benzoyl etc.
  • "Halogen" bedeutet ein Halogen. Bevorzugte Halogene umfassen Chlorid, Bromid und Fluorid ein. Die bevorzugte Haloalkylgruppe ist Trifluormethyl.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können in Segmenten hergestellt werden, wie es bei langkettigen Molekülen üblich ist. Somit ist es zweckmäßig, diese Moleküle zu synthetisieren, indem Kondensationsreaktionen an den A-, B- und D-Stellen des Moleküls eingesetzt werden. Aus diesem Grund können die gegenwärtigen Verbindungen gemäß bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen oder aus leicht herstellbaren Zwischenprodukten hergestellt werden. Beispielhafte allgemeine Verfahren werden im folgenden für den Fall, daß R, R', R&sub1; und R&sub2; alle Wasserstoff; b, d und e gleich 0; a, c und f gleich 1 sind; oder b, c, e und f gleich 0 und a und d gleich 1 sind, gezeigt. B ist O, S oder NR&sub1; und Z ist -CN, -COOR&sub1; oder Tetrazolyl. Somit können zur Herstellung der Verbindung gemäß der unten stehenden Formel
  • die folgenden Reaktionen oder Kombinationen von Reaktionen verwendet werden:
  • wobei:
  • R, R', R&sub1;, R&sub2;, a, b, c, d, e, f, n, A und D die oben angegebene Bedeutung haben; B = O oder S ist; E ist eine chemische Bindung bedeutet; Z = -CN, -COOR&sub1; oder Tetrazolyl und L eine Abgangsgruppe (leaving group) wie Halogen, Tosylat oder Mesylat ist. Wenn B gleich O oder S ist, kann jede Base verwendet werden, die gewöhnlich zum Deprotonieren eines Alkohols oder Thiols verwendet wird, wie Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Triethylamin, Natriumbicarbonat oder Diisopropyl/Ethylamin.
  • Die Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur, und die Reaktionszeiten variieren von 2 bis 96 Stunden. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, das sowohl beide Reaktanten löst als auch gegenüber beiden inert ist. Die Lösungsmittel umfassen Diethylether, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Im Fall, daß B gleich SO oder SO&sub2; ist, ergibt die Behandlung der Thioverbindung mit n-Chlorbenzoesäure oder Natriumperiodat die Sulfinylverbindung. Die Herstellung der Sulfonylverbindung kann durch bekannte Verfahren erreicht werden, wie das Lösen der Sulfinylverbindung in Essigsäure und die Behandlung mit 30% H&sub2;O&sub2;.
  • Die Verbindungen, in denen B gleich
  • ist, können durch die folgende Reaktionsfolge hergestellt werden:
  • Die Kondensation des Aldehyds mit 1,3-Propandithiol ergibt die Dithianverbindung. Diese Reaktion kann in Chloroform bei verminderten Temperaturen (-20ºC) bei gleichzeitigem Einleiten von HCl-Gas in die Reaktionsmischung durchgeführt werden. Die Dithianverbindung wird dann mit n-Butyllithium in einem unpolaren Lösungsmittel bei -78ºC behandelt und dann mit dem substituierten Benzylchlorid umgesetzt. Dies resultiert in der Addition des Rings III an das Molekül. Der Dithianrest wird dann mit einer Quecksilberchlorid/Quecksilberoxid-Mischung behandelt, um den Komplex zu bilden, der dann unter Zurücklassung der gewünschten Verbindung abgespalten wird.
  • Die Verbindungen, in denen D und/oder E =
  • sind, werden durch Reaktion der geeigneten Aldehyde oder Ketone mit einem substituierten Wittig-Reagens der Formel
  • (EtO)&sub2;
  • Z, in der Z = Cyano oder Carbalkoxy ist,
  • hergestellt.
  • Das Tetrazol kann aus dem Nitril auf unterschiedlichen Stufen der Synthese durch Behandlung mit Stickstoff-Wasserstoffsäure gebildet werden, die in situ aus Natriumazid und einer Säure gebildet wird.
  • Wenn B gleich
  • oder
  • ist, ergibt die Kondensation des Säurehalogenids mit dem geeigneten Anilin die gewünschte Verbindung, wie unten in dem folgenden Schema gezeigt ist.
  • Die Produkte dieser Erfindung können als racemische Mischungen ihrer rechts- und linksdrehenden Isomere erhalten werden, da mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom vorhanden sein kann. Wenn zwei asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind, kann das Produkt als Mischung aus zwei Diastereomeren vorliegen, die auf den syn- und anti-Konfigurationen basieren. Die Diastereomeren können durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Jedes Diastereomer kann dann durch konventionelle Methoden in rechts- und linksdrehende optische Isomere getrennt werden.
  • Die Aufspaltung kann am besten auf einer intermediären Stufe durchgeführt werden, auf der es zweckmäßig ist, die racemische Verbindung mit einer optisch aktiven Verbindung durch Salzbildung, Esterbildung oder Amidbildung zu kombinieren, um zwei diastereomere Produkte zu bilden. Wenn eine Säure zu einer optisch aktiven Base hinzugefügt wird, werden zwei diastereomere Salze gebildet, welche unterschiedliche Eigenschaften wie unterschiedliche Löslichkeiten besitzen und die durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden können. Wenn die Salze durch wiederholte Kristallisation vollständig voneinander getrennt wurden, wird die Base durch Säurehydrolyse abgespalten, und die reinen d- und I-Säuren werden erhalten.
  • Die folgenden Verbindungen bilden Salze mit Säuren wenn eine basische Aminofunktion vorhanden ist und Salze mit Basen wenn eine Säurefunktion d. h. eine Carboxylgruppe vorhanden ist. All diese Salze sind bei der Isolierung und/oder Reinigung der neuen Produkte nützlich. Von besonderem Wert sind die pharmazeutisch verträglichen Salze sowohl mit Säuren als auch mit Basen. Geeignete Säuren schließen zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure und dergleichen ein, welche pharmazeutisch verträglich sind. Basische Salze zur pharmazeutischen Verwendung sind die Na-, K-, Ca- und Mg-Salze.
  • Verschiedene Substituenten der gegenwärtigen neuen Verbindungen, wie zum Beispiel die als R, R&sub1; und R&sub2; definierten, können bei den Ausgangsverbindungen vorhanden sein, auf irgendeiner der Zwischenstufen oder nach der Bildung der Endprodukte durch bekannte Substitutions- oder Umwandlungsverfahren eingefügt werden. Wenn die Substituenten selbst reaktiv sind, können die Substituenten gemäß den im Stand der Technik bekannten Techniken geschützt werden. Eine Vielzahl von bekannten Schutzgruppen kann verwendet werden. Beispiele für viele dieser möglichen Gruppen können in "Protective Groups in Organic Synthesis" von T.W. Green, John Wiley and Sons, 1981 gefunden werden. Zum Beispiel können Nitrogruppen durch Nitrieren an den aromatischen Ring addiert und die Nitrogruppe in andere Gruppen überführt werden, wie in eine Aminogruppe durch Reduktion oder ein Halogen durch Diazotieren der Aminogruppe und Austausch der Diazogruppe. Die Arylgruppen können durch Friedel-Crafts-Acylierung mit Acylgruppen substituiert werden. Die Arylgruppen können dann durch unterschiedliche Verfahren in die entsprechenden Alkylgruppen überführt werden, einschließlich der Wolff-Kishner-Reduktion und der Clemmenson- Reduktion. Die Aminogruppen können unter Bildung von Mono- und Dialkylaminogruppen alkyliert werden; und Mercapto und Hydroxy gruppen können unter Bildung der entsprechenden Ether alkyliert werden. Primäre Alkohole können durch bekannte Oxidationsmittel unter Bildung von Carbonsäuren oder Aldehyden oxidiert werden, und sekundäre Alkohole können unter Bildung von Ketonen oxidiert werden. Somit können Substitutions- oder Änderungsreaktionen eingesetzt werden, um eine Vielzahl von Substituenten an dem Molekül des Ausgangsmaterials, der Zwischenverbindungen oder des Endprodukts bereitzustellen.
  • Die Verbindungen der gegenwärtigen Erfindung besitzen eine potentielle Aktivität als Leukotrien-Antagonisten und haben als solche einen therapeutischen Bedeutung bei der Behandlung von entzündlichen Zuständen und allergischen Reaktionen wie Anaphylaxie und Asthma.
    • Protokoll für SRS-A (slow reacting substance of anaphylaxis, langsam reagierende Substanz der Anaphylaxie) Antagonisten
  • Leukotriene, die Produkte des 5-Lipoxygenase-Wegs des Arachidonsäuremetabolismus stellen potente zusammenziehende Mittel bei einer Vielzahl von Präparationen von glatten Muskeln dar. Es wurde daher angenommen, daß die Leukotriene signifikant zur Pathophysiologie von Asthma beitragen. Dieses Protokoll beschreibt einen in vitro-Test, der verwendet wurde, um Verbindungen zu testen, welche spezifisch gegen die Wirkungen von Leukotrienen antagonistisch wirken.
  • Periphere Streifen von Meerschweinchenlungen wurden präpariert und gemäß dem publizierten Verfahren (Proc. Natl. Acad. Sci., USA Vol. 77, Seiten 4354-4358, 1980) in Gewebebäder (Metro #ME- 5505, 10 ml) gehangen. Die Streifen werden gründlich mit Testpuffer gespült und dann mit chirurgischen Seidenfäden mit den Stützstäben des Gewebebads verbunden. Die Stäbe werden in den Bädern justiert und die Streifen mit den Druckwandlern (Grass FT 103 oder Gould US-3) verbunden. Die Gewebebäder werden mit 95% Sauerstoff/5% Kohlendioxid belüftet und bei 37ºC gehalten. Der Test wird wie folgt durchgeführt: für jeden Liter Puffer werden die folgenden Bestandteile zu ungefähr 800 ml Wasser gegeben, das in Glas destilliert wurde: 6,87 g NaCl, 0,4 g MgSO&sub4; · 7H&sub2;O und 2,0 g D-Glucose. Dann wird eine Lösung von 0,368 g CaCl&sub2; · H&sub2;O in 100 ml Wasser, das in Glas destilliert wurde, langsam zu dem Puffer hinzugefügt. Es wird eine ausreichende Menge Wasser zugegeben, um das Volumen auf 1 l einzustellen, und die Lösung wird mit 95% Sauerstoff/5% Kohlendioxid belüftet. Gewöhnlich werden 10 l Puffer für 1 Experiment mit 4 Geweben verwendet. Nachdem die Gewebe wiederholt gewaschen und im Gewebebad äquilibrieren gelassen wurden, wurden sie mit 1 µM Histamin angeregt. Nachdem die maximalen Kontraktionen erreicht wurden, werden die Gewebe gewaschen und auf die Grundlinienspannung relaxieren gelassen. Die Anregung mit Histamin wird mindestens 1 bis 2 weitere Male wiederholt, um eine wiederholbare Kontrollreaktion zu erhalten. Die durchschnittliche Reaktion auf 1 µM Histamin für jedes Gewebe wird verwendet, um alle anderen Anregungen zu normalisieren.
  • Die Reaktionen jedes Gewebes auf eine vorbestimmte Konzentration an Leukotrien wird dann ermittelt. Gewöhnlich werden die Testverbindungen anfänglich mit 30 µM bei Ruhespannung des Gewebes ohne jeden zugesetzten Agonisten oder Antagonisten untersucht, um zu bestimmen, ob die Verbindung irgendeine mögliche intrinsische Aktivität besitzt. Die Gewebe werden gewaschen, und die Testverbindung wird erneut zugegeben. Leukotrien wird nach der gewünschten Präinkubationszeit zugesetzt. Die intrinsische Aktivität der Verbindungen und ihre Wirkung auf die Leukotrieninduzierten Kontraktionen werden dann gemessen.
  • Die Ergebnisse dieses Tests für die Verbindungen dieser Erfindung zeigen, daß diese Verbindungen nützliche Leukotrien- Antagonisten darstellen.
    • Inhibierung von (³H)-LTD&sub4;-Bindungsmembranen aus Meerschweinchenlungen A. Herstellung der rohen Rezeptorfraktion
  • Dieses Verfahren wurde von Mong et al. (1984) übernommen. Männliche Meerschweinchen werden durch Enthauptung getötet und ihre Lungen schnell entnommen und in ein Becherglas gebracht, das eiskalten Homogenisierungspuffer enthält. Die Lungen werden von Bindegewebe befreit, mit Scheren zerkleinert, trocken getupft und gewogen. Das Gewebe wird dann in 40 Volumina (w/v) Homogenisierungspuffer mit einem Polytron auf Stufe 6 für 30 Sekunden homogenisiert. Das Homogenat wird bei 1000 · g für 10 Minuten zentrifugiert (z. B. 3500 UpM, SS-34 Rotor). Der Überstand wird durch zwei Lagen Käseleinen filtriert und bei 30 000 · g für 30 Minuten zentrifugiert (z. B. 18 500 UpM, SS-34 Rotor), wonach die resultierenden Pellets in 20 Volumina Testpuffer durch Handhomogenisieren unter Verwendung eines Dounce-Homogenisators resuspendiert werden. Das endgültige Pellet wird in 10 Volumina Testpuffer resuspendiert und bis zur Verwendung bei 4ºC aufbewahrt.
    • B. Bindungsansatz
  • Jedes Teströhrchen (16 · 100 mm) enthält:
  • 490 µl Testpuffer
  • 10 µl Testsubstanz oder Lösungsmittel
  • 100 µl³H-LTD&sub4; (ca. 17 500 DMP)
  • 400 µl Proteinpräparation.
  • Die Inkubationen werden bei 25ºC für 20 Minuten in einem Schüttelwasserbad durchgeführt. Die Reaktionen werden durch die Zugabe der Proteinpräparation gestartet. Am Ende der Inkubationszeit werden 4,0 ml kalten Waschpuffers zu dem Röhrchen hinzugefügt. Nach dem Schütteln (Vortex) wird der Inhalt des Röhrchens sofort auf einen Whatman GF/C-Filter (25 mm Durchmesser) gegossen, das auf einem Vakuumsammelrohr (z. B. Millipore Modell Nr. 3025 Manifold) ruht, an welches ein partielles Vakuum angelegt wird. Die Filter werden sofort mit zusätzlichen 15 ml kalten Puffers gewaschen. Die Filter werden in 7 ml Plastikscintillationsgefäße übertragen, und 6,0 ml einer geeigneten Scintillationsflüssigkeit (z. B. Scintiverse) zugesetzt. Nachdem man für 4 bis 6 Stunden äquilibrieren gelassen hat, wird die Radioaktivität mit einem Flüssigscintillationszähler gemessen, der für Tritium passend eingestellt ist.
  • Die erforderlichen Kontrollteströhrchen enthalten:
    • (a) Gesamtbindung
  • Es wird keine Testsubstanz zugesetzt; als Ersatzstoff dient Puffer.
    • (b) Unspezifische Bindung
  • Nicht-markierter Ligand wird in einer Konzentration von 1 µM zugesetzt.
    • (c) Lösungsmittelkontrollen
  • Wenn die Testsubstanz in einem Lösungsmittel gelöst ist, sind Kontrollen sowohl für die Gesamtbindung als auch die unspezifische Bindung, welche Lösungsmittel aber keine Substanzen enthalten, erforderlich.
  • Die Ergebnisse dieses Tests zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung wertvolle Eigenschaften zeigen, welche zur Behandlung von Entzündungszuständen und allergischen Reaktionen nützlich sind.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung können an Säugetierwirte in einer Vielzahl von Formen verabreicht werden, welche an den gewählten Weg der Verabreichung angepaßt sind, d. h. oral oder parenteral. Die parenterale Verabreichung umfaßt in diesem Zusammenhang die Verabreichung auf den folgenden Wegen: intravenös, intramuskulär, subkutan, intraokular, intrasynovial, transsepthelial einschließlich transdermal, opthalmal, sublingual und bukkal; topisch einschließlich opthalmal, dermal, okular, rektal und nasale Inhalation durch Einblasen und Aerosol und rektalsystemisch.
  • Die aktive Substanz kann oral verabreicht werden, zum Beispiel mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren eßbaren Träger oder sie kann in eine Gelatinekapsel mit harter oder weicher Hülle eingeschlossen werden oder sie kann zu Tabletten gepreßt werden, oder sie kann direkt mit der Nahrung der Diät aufgenommen werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung kann die aktive Substanz mit einem Arzneimittelträger vereinigt werden und in Form von einnehmbaren Tabletten, bukkalen Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln und dergleichen verwendet werden. Solche Zusammensetzungen und Präparationen sollten mindestens 0,1% der aktiven Verbindung enthalten. Der prozentuale Anteil der Zusammensetzungen und Präparationen kann natürlich variiert werden und kann zweckmäßig zwischen etwa 2 bis etwa 6% des Gewichts der Einheit betragen. Der Anteil der aktiven Substanz an solchen therapeutisch nützlichen Zusammensetzungen ist so, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Präparationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind so hergestellt, daß eine oralen Dosierungseinheit zwischen etwa 50 und 300 mg aktive Substanz enthält.
  • Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergleichen können auch das folgende enthalten: Einen Binder wie Tragantgummi, Akazie, Maisstärke oder Gelatine; Arzneimittelträger wie Dicalciumphosphat; ein Aufschlußmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Algininsäure und dergleichen; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat; ein Süßungsmittel wie Saccharose, Lactose oder Saccharin, oder ein Geschmacksstoff wie Pfefferminze oder Wintergrünöl oder Kirschgeschmacksstoff kann hinzugefügt werden. Wenn die Dosierungseinheit eine Kapsel ist, kann diese zusätzlich zu den Materialien vom obigen Typ einen flüssigen Träger enthalten. Verschiedene andere Materialien können vorhanden sein, als Überzüge oder um die physikalische Form der Dosierungseinheit auf andere Weise zu modifizieren. Zum Beispiel können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann die aktive Verbindung, Zucker als Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und Geschmacksmittel wie Kirsch- oder Orangenaroma enthalten. Natürlich sollte jedes zur Herstellung irgendeiner Dosierungseinheit verwendete Material pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen im wesentlichen nicht toxisch sein. Darüber hinaus kann die aktive Substanz in Depotpräparationen und -formulierungen eingeschlossen werden.
  • Die aktive Substanz kann auch parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Lösungen der aktiven Substanz als freie Base oder pharmakologisch verträgliches Salz können in Wasser hergestellt werden, das mit einem oberflächenaktiven Stoff wie Hydroxypropylcellulose passend gemischt ist. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglykolen und Mischungen daraus und in Ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Lager- und Gebrauchsbedingungen enthalten diese Präparationen ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die zur Verwendung durch Injektion geeigneten pharmazeutischen Präparationen umfassen sterile wäßrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die sofortige Herstellung steriler injizierbarer Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muß die Präparation steril und in dem Ausmaß flüssig sein, daß eine leichte Verabreichbarkeit durch Spritzen vorliegt. Sie kann unter den Herstellungs- und Lagerbedingungen instabil sein und muß gegen die kontaminierende Wirkung von Mikroorganismen wie Bakterien und Pilzen konserviert sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder Dispersionsmittel sein, das zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (zum Beispiel Glycerin, Propylenglykol und flüssiges Polyethylenglykol und dergleichen), geeignete Mischungen daraus und pflanzliche Öle enthält. Die geeignete Fluidität kann zum Beispiel durch die Verwendung eines Überzugs wie Lecithin, im Fall von Dispersionen durch das Einhalten der erforderlichen Partikelgröße und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Stoffen aufrechterhalten werden. Die Verhütung der Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und antimykotische Mittel herbeigeführt werden, zum Beispiel Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, Thimerosal und dergleichen. In vielen Fällen wird es bevorzugt sein, isotonische Mittel einzubeziehen, zum Beispiel Zucker oder Natriumchlorid. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren Zusammensetzung wird durch Zugabe von Mitteln erreicht, welche die Absorption verzögern, zum Beispiel Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • Sterile injizierbare Lösungen werden hergestellt, indem die aktive Substanz in der erforderlichen Menge in das geeignete Lösungsmittel mit verschiedenen der anderen oben aufgezählten Bestandteile nach Bedarf eingebracht wird, gefolgt von einer Sterilfiltration. Im allgemeinen werden Dispersionen hergestellt, indem die verschiedenen sterilisierten aktiven Bestandteile in ein steriles Vehikel eingebracht werden, welches das Dispersionsgrundmedium und die erforderlichen anderen von den oben aufgezählten Bestandteilen enthält. Im Fall steriler Pulver zur Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen sind die bevorzugten Herstellungsverfahren das Vakuumtrocknen und die Gefriertrocknungstechnik, welche ein Pulver des aktiven Bestandteils und jedes zusätzlichen gewünschten Bestandteils aus einer zuvor steril-filtrierten Lösung daraus ergeben.
  • Die therapeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können an ein Säugetier alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie oben angegeben, verabreicht werden, deren Anteil durch die Löslichkeit und die chemische Natur der Verbindung, den gewählten Verabreichungsweg und die übliche pharmazeutische Praxis bestimmt wird.
  • Der Arzt wird die Dosierung der gegenwärtigen therapeutischen Mittel bestimmen, welche für die Prophylaxe oder Behandlung am meisten geeignet ist, und diese wird mit der Form der Verabreichung und der ausgewählten Substanz und auch mit dem behandelten Patienten variieren. Er wird im allgemeinen wünschen, die Behandlung mit einer kleinen Dosierung zu initiieren, mit kleinen Steigerungen bis der unter den Umständen optimale Effekt erreicht ist. Die therapeutische Dosierung wird im allgemeinen von 0,1 bis 100 µM/Tag oder von etwa 0,1 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag und höher betragen, obwohl sie in mehreren unterschiedlichen Dosierungseinheiten verabreicht werden kann. Zur oralen Verabreichung sind höhere Dosierungen erforderlich.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch die folgenden repräsentativen Beispiele hergestellt werden.
    • BEISPIEL 1 3-(2-CHINOLINYLMETHYLOXY)BENZYLALKOHOL
  • Eine Mischung aus 12,8 g (0,06 mol) 2-Chinolinylmethylchlorid HCl, 7,5 g (0,06 mol) 3-Hydroxybenzylalkohol und 18 g Kaliumcarbonat in 50 ml DMF wird über Nacht auf 70ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und das ausgefallene Produkt gesammelt, abfiltriert und getrocknet, um 3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzylalkohol zu ergeben.
    • BEISPIEL 2
  • Wenn das 2-Chinolinylmethylchlorid des obigen Beispiels 1 durch die Chinolinkomponenten der unten angegebenen Tabelle I ersetzt wird, werden die entsprechenden Produkte erhalten.
    • TABELLE I
  • 2-Chlormethylchinolin
  • 2-Brommethylchinolin
  • 2-(1-Chlorethyl)chinolin
  • 2-(2-Chlorethyl)chinolin
  • 2-Bromethylchinolin
  • 3-Chlormethylchinolin
  • 4-Chlormethylchinolin
  • 2-(β-Chlorethyl)chinolin
  • 2-(β-Chlorpropyl)chinolin
  • 2-(β-Chlor-β-phenylethyl)chinolin
  • 2-Chlormethyl-4-methylchinolin
  • 2-Chlormethyl-6-methylchinolin
  • 2-Chlormethyl-8-methylchinolin
  • 2-Chlormethyl-6-methoxychinolin
  • 2-Chlormethyl-6-nitrochinolin
  • 2-Chlormethyl-6,8-dimethylchinolin
    • BEISPIEL 3
  • Wenn der 3-Hydroxybenzylalkohol des obigen Beispiels 2 durch die Verbindungen der unten stehenden Tabelle II ersetzt wird, dann wird das entsprechende Produkt erhalten.
    • TABELLE II
  • 1,2-Dihydroxybenzol
  • 1,3-Dihydroxybenzol
  • 1,4-Dihydroxybenzol
  • 2-Mercaptophenol
  • 3-Mercaptophenol
  • 4-Mercaptophenol
  • 1,3-Dimercaptobenzol
  • 1,4-Dimercaptobenzol
  • 3-Hydroxybenzylalkohol
  • 3-Hydroxyethylphenol
  • 4-Hydroxybenzylalkohol
  • 4-Hydroxyethylphenol
  • 2-Methylresorcinol
  • 5-Methylresorcinol
  • 5-Methoxyresorcinol
  • 5-Methyl-1,4-dihydroxybenzol
  • 3-(N-Acetylamino)phenol
  • 3-(N-Acetylamino)benzylalkohol
  • 2-Hydroxy-α-methylbenzylalkohol
  • 2-Hydroxy-α-ethylbenzylalkohol
  • 2-Hydroxy-α-propylbenzylalkohol
  • 3-Hydroxy-α-methylbenzylalkohol
  • 3-Hydroxy-α-ethylbenzylalkohol
  • 3-Hydroxy-α-propylbenzylalkohol
  • 4-Hydroxy-α-methylbenzylalkohol
  • 4 Hydroxy-α-ethylbenzylalkohol
  • 4-Hydroxy-α-propylbenzylalkohol
    • BEISPIEL 4
  • Wenn die Verbindungen aus Tabelle I, Beispiel 2 mit den Verbindungen aus Tabelle II, Beispiel 3 unter den Bedingungen von Beispiel 1 umgesetzt werden, werden die entsprechenden Produkte erhalten.
    • BEISPIEL 5 3-(2-CHINOLINYLMETHYLOXY)BENZYLCHLORID
  • Zu einer gerührten Lösung von 14,5 g 3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzylalkohol in 150 ml CHCl&sub3; werden innerhalb von 10 Minuten tropfenweise 7,5 ml Thionylchlorid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen. Die organische Lösung wird abgetrennt, getrocknet und abgedampft, um 3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzylchlorid zu erhalten, das ohne weitere Aufreinigung für den nächsten Schritt verwendet wird.
    • BEISPIEL 6
  • Wenn die durch die Beispiele 2 bis 4 hergestellten Verbindungen anstelle des 3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzylalkohols in Beispiel 5 verwendet werden, wird das entsprechende Chlorid hergestellt.
    • BEISPIEL 7 3-[3-(2-CHINOLINYLMETHYLOXY)BENZYLOXY]BENZONITRIL
  • Eine Lösung von 0,65 g (5,4 mmol) 3-Hydroxybenzonitril, 1,5 g (5,3 mmol) 3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzylchlorid und 0,75 g (5,4 mmol) Kaliumcarbonat in 15 ml DMF wird über Nacht auf 60ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird auf einen Filter gesammelt und durch Säulenchromatographie gereinigt, um 3-[3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy]benzonitril zu ergeben (Schmelzpunkt 86-87ºC).
    • BEISPIEL 8
  • Wenn das 3-Hydroxybenzonitril des obiges Beispiels 7 durch die Verbindungen der unten stehenden Tabelle III ersetzt wird, wird das entsprechende Produkt erhalten.
    • TABELLE III
  • 2-Hydroxybenzonitril
  • 3-Hydroxybenzonitril
  • 4-Hydroxybenzonitril
  • 2-Cyanomethylphenol
  • 3-Cyanomethylphenol
  • 4-Cyanomethylphenol
  • 2-Cyanoethylphenol
  • 3-Cyanoethylphenol
  • 4-Cyanoethylphenol
  • 2-Cyanoethylphenol
  • 3-Cyanopropylphenol
  • 4-Cyanopropylphenol
  • 2-Cyanopropylphenol
  • 3-Cyanobutylphenol
  • 4-Cyanobutylphenol
  • 2-Methyl-3-hydroxybenzonitril
  • 4-Methyl-3-hydroxybenzonitril
  • 5-Methyl-3-hydroxybenzonitril
  • 2-Methyl-4-hydroxybenzonitril
  • 3-Methyl-4-hydroxybenzonitril
  • 5-Methyl-4-hydroxybenzonitril
  • 4-Methoxy-3-hydroxybenzonitril
  • 3-Methoxy-4-hydroxybenzonitril
  • 2-Methoxy-4-hydroxybenzonitril
  • 2-Methoxy-4-hydroxybenzonitril
  • 4-Methoxycarbonyl-3-hydroxybenzonitril
  • 5-Methoxycarbonyl-3-hydroxybenzonitril
  • 3-Methoxycarbonyl-4-hydroxybenzonitril
  • 2,5-Dimethyl-4-hydroxybenzonitril
  • 3-Methyl-4-cyanomethylphenol
  • 2-Methyl-4-cyanomethylphenol
  • 2-Methyl-3-cyanomethylphenol
  • 4-Methyl-3-cyanomethylphenol
  • 5-Methyl-3-cyanomethylphenol
  • 2-Mercaptobenzonitril
  • 3-Mercaptobenzonitril
  • 4-Mercaptobenzonitril
  • 3-Mercaptobenzylnitril
  • 4-Mercaptobenzylnitril
  • 4-Methyl-3-mercaptobenzonitril
  • 2-Cyanomethyl-1-hydroxymethylbenzol
  • 3-Cyanomethyl-1-hydroxymethylbenzol
  • 4-Cyanomethyl-1-hydroxymethylbenzol
  • 2-Hydroxymethylbenzonitril
  • 3-Hydroxymethylbenzonitril
  • 4-Hydroxymethylbenzonitril
  • 3-(N-Acetylamino)benzonitril
  • 4-(N-Acetylamino)benzonitril
    • BEISPIEL 9
  • Wenn die Verbindungen aus Beispiel 6 anstelle des 3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzylchlorids in den Beispielen 7 und 8 verwendet werden, werden die entsprechenden Nitrile erhalten.
    • BEISPIEL 10 5-[3-(3-(2-CHINOLINYLMETHYLOXY)BENZYLOXY)PHENYL]TETRAZOL
  • Eine Mischung aus 1,2 g (3,28 mmol) 3-[3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyioxy]benzonitril, 1,89 g (16,4 mmol) Pyridinhydrochlorid und 1,06 g (16,4 mmol) Natriumazid in 10 ml DMF wird für 4 Tage auf 100ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen. Das rohe Produkt wird auf einem Filter gesammelt und aus Ethylacetat umkristallisiert, um 5-[3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)phenyl]tetrazol zu ergeben (Schmelzpunkt 169- 172ºC).
    • BEISPIEL 11
  • Wenn 4-Hydroxybenzylalkohol anstelle des 3-Hydroxybenzylalkohols in Beispiel 1 und 4-Hydroxybenzonitril anstelle des 3-Hydroxybenzonitrils in Beispiel 7 verwendet wird, dann ist das erhaltene Produkt 5-[4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)phenyl]tetrazol (Schmelzpunkt 210-213ºC).
    • BEISPIEL 12
  • Wenn 4-Cyanomethylphenol anstelle des 4-Hydroxy-benzonitrils in Beispiel 11 verwendet wird, dann ist das erhaltene Produkt 5-[4- (4-(2-Chinol,inylmethyloxy)benzyloxy)benzyl]tetrazol (Schmelzpunkt 179-181ºC).
    • BEISPIEL 13
  • Wenn die Nitrilverbindungen des Beispiels 9 anstelle des 3-[3- (2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy]benzonitrils in Beispiel 10 verwendet werden, wird das entsprechende Tetrazolprodukt erhalten. Repräsentative Beispiele von gemäß dieser Erfindung erhaltenen Verbindungen sind in der unten stehenden Tabelle IV aufgeführt.
    • TABELLE IV
  • 5-[3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)phenyl]tetrazol
  • 5-[2-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)phenyl]tetrazol
  • 5-[4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)phenyl]tetrazol
  • 5-[4-(2-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)phenyl]tetrazol
  • 5-[2-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)phenyl]tetrazol
  • 5-[3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzyl]tetrazol
  • 5-[4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzyl]tetrazol
  • 5-[3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzyl]tetrazol
  • 5-[2-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzyl]tetrazol
  • 5-[4-(2-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzyl]tetrazol
  • 5-[2-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzyl]tetrazol
  • 5-[2-(3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)phenyl)propyl]tetrazol
  • 5-[2-(3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)phenyl)butyl]tetrazol
  • 5-[3-(3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)phenyl)butyl]tetrazol
  • 5-[3-(3-(2-Chinolinylmethylthio)benzyloxy)phenyl]tetrazol
  • 5-[3-(3-(2-Chinolinylmethylthio)benzylthio)phenyl]tetrazol
  • 5-[3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzylthio)phenyl]tetrazol
  • 5-[4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)-3-methoxyphenyl]tetrazol
  • 5-[3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)-4-methoxyphenyl]tetrazol
  • 5-[4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)-3-methoxyphenyl] tetrazol
  • 5-[3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)-4-methoxyphenyl]tetrazol
  • 5-[4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)-2-methoxyphenyl]tetrazol
  • 5-[4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)-3-methoxycarbonylphenyl]tetrazol
  • 5-[4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)-3-methoxybenzyl]tetrazol
  • 5-[4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)-3-methoxybenzyl]tetrazol
  • 5-[4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)-3-methoxycarbonylbenzyl]tetrazol
  • 5-[4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)-3-methoxycarbonyl benzyl]tetrazol
  • 5-[4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzylthio)phenyl]tetrazol
  • 5-[3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)benzylthio)phenyl]tetrazol
  • 5-[4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)-N-acetyl-benzylamino)phenyl]tetrazol
  • 5-[4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)-N-acetyl-benzylamino)phenyl]tetrazol
    • BEISPIEL 14 METHYL-3-METHOXY-4-[3-(2-CHINOLINYLMETHYLOXY)BENZYLOXY]-BENZOAT
  • Eine Mischung aus 3 g 3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzylchlorid, 1,93 g Methyl-4-hydroxy-3-methoxybenzoat und 1,5 g Kaliumcarbonat in 30 ml DMF wird über Nacht auf 50ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen, das feste Produkt auf einem Filter gesammelt und durch Trockensäulenchromatographie gereinigt, um Methyl-3-methoxy-4-(3-(2-chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzoat zu ergeben (Schmelzpunkt 100-101ºC).
    • BEISPIEL 15 3-METHOXY-4-[3-(2-CHINOLINYLMETHYLOXY)BENZYLOXY]BENZOESÄURE
  • Eine Mischung aus 2,6 g Methyl-3-methoxy-4-[3-(2-chinolinylmethyloxy)benzyloxy]benzoat und 0,6 g NaOH in 15 ml THF und 2 ml H&sub2;O wird über Nacht auf 60ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit 20 ml H&sub2;O verdünnt und auf pH 4 angesäuert. Das Produkt wird auf einem Filter gesammelt und getrocknet, um 3-Methoxy-4-(3-(2- chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzoesäure zu ergeben (Schmelzpunkt 188-190ºC).
    • BEISPIEL 16
  • Wenn das 4-Hydroxy-3-methoxybenzoat im Verfahren des Beispiels 14 durch die Verbindungen gemäß der unten stehenden Tabelle V ersetzt wird, werden die entsprechenden Produkte erhalten. Repräsentative Beispiele von gemäß der Erfindung erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle VI gezeigt.
    • TABELLE V
  • Methyl-2-hydroxybenzoat
  • Methyl-3-hydroxybenzoat
  • Methyl-4-hydroxybenzoat
  • Methyl-4-hydroxy-3-methoxybenzoat
  • Methyl-3-hydroxy-4-methoxybenzoat
  • Methyl-4-hydroxy-2-methoxybenzoat
  • Methyl-3-hydroxy-4-methoxybenzoat
  • Ethyl-4-hydroxy-3-ethoxybenzoat
  • Methyl-4-hydroxy-3-methylbenzoat
  • Methyl-3-hydroxy-4-methylbenzoat
  • Methyl-4-hydroxy-2-methylbenzoat
  • Methyl-3-hydroxy-4-methylbenzoat
  • Methyl-4-hydroxy-2,6-dimethylbenzoat
  • Methyl-4-hydroxy-2,5-dimethylbenzoat
  • Methyl-2-hydroxyphenylacetat
  • Methyl-3-hydroxyphenylacetat
  • Methyl-4-hydroxyphenylacetat
  • Methyl-4-hydroxyphenylpropionat
  • Methyl-4-hydroxyphenylbutyrat
  • Methyl-4-hydroxyphenyl-3'-methylbutyrat
  • Methyl-4-hydroxy-3-methylphenylacetat
  • Methyl-3-hydroxy-4-methylphenylacetat
  • Methyl-4-hydroxy-3-methoxyphenylacetat
  • Methyl-3-hydroxy-4-methoxyphenylacetat
  • Methyl-2-hydroxymethylbenzoat
  • Methyl-3-hydroxymethylbenzoat
  • Methyl-4-hydroxymethylbenzoat
  • Methyl-2-hydroxymethylphenylacetat
  • Methyl-3-hydroxymethylphenylacetat
  • Methyl-4-hydroxymethylphenylacetat
  • 3-Mercaptobenzoat
  • 4-Mercaptobenzoat
  • 3-Mercaptomethylbenzoat
  • 3-(N-Acetylamino)benzoat
  • 4-(N-Acetylamino)benzoat
  • 4-(N-Benzylamino)benzoat
    • TABELLE VI
  • 4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzoesäure
  • 4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzoesäure
  • 3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzoesäure
  • 3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzoesäure
  • 2-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzoesäure
  • 4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)phenylessigsäure
  • 4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxy)benzoesäure
  • 4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxymethyl)benzoesäure
  • 3-Methyl-4-(3-(2-chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzoesäure
  • 4-Methyl-3-(3-(2-chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzoesäure
  • 2-Methyl-4-(3-(2-chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzoesäure
  • 3-Methoxy-4-(3-(2-chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzoesäure
  • 4-Methoxy-3-(3-(2-chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzoesäure
  • 2,6-Dimethyl-4-(3-(2-chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzoesäure
  • 4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzylthio)benzoesäure
  • 4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzylamino)benzoesäure
    • BEISPIEL 17 3-METHOXY-4-(3-(2-CHINOLINYLMETHYLOXY)-BENZYLOXY)BENZOYL-N-BEN- ZOLSULFONAMID
  • Eine Reaktionsmischung aus 0,73 g 3-Methoxy-4-(3-(2-chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzoesäure, 0,28 g Benzolsulfonamid, 0,28 g 4-Dimethylpyridin und 0,44 g 1-(3-Dimethylamino-propyl)-3-ethylcarbodiimid Hydrochlorid in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Das Produkt wird durch Trockensäulenchromatographie gereinigt, um 3-Methoxy-4-(3-(2- chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzoyl-N-benzolsulfonamid zu ergeben (Schmelzpunkt 156-158ºC).
    • BEISPIEL 18
  • Wenn die 3-Methoxy-4-(3-(2-chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzoesäure in Beispiel 17 durch die Säuren dieser Erfindung wie diejenigen des Beispiels 16, Tabelle VI und Beispiel 25, Tabelle IX ersetzt wird, wird die entsprechende Benzolsulfonamidverbindung hergestellt.
  • Wenn Benzolsulfonamid in den obigen Beispielen durch ein Sulfonamid mit der Formel NH&sub2;SO&sub2;R&sub3; oder ein Amin der Formel HN(R&sub1;)&sub2; ersetzt wird, wird das entsprechende Produkt erhalten.
    • BEISPIEL 19 METHYL-3-(3-(2-CHINOLINYLMETHYLOXY)PHENOXYMETHYL)BENZOAT
  • Eine Mischung aus 3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenol (2,51 g, 0,01 mol), 1,85 g (0,01 mol) Methyl-3-Chlormethyl-benzoat und 1,5 g Kaliumcarbonat in 30 ml DMF wird über Nacht auf 50ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert und die organische Lösung abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Umkristallisation aus Ethylacetat ergibt Methyl-3-(3-(2-chinolinylmethyloxy)phenoxy methyl)benzoat (Schmelzpunkt 93-94ºC).
    • BEISPIEL 20
  • Eine Mischung aus 1,6 g Methyl-3-(3-(2-chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)benzoat und 0,5 g NaOH in 20 ml THF und 5 ml H&sub2;O wird über Nacht auf 50ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit 1N HCl-Lösung auf pH 4 angesäuert, filtriert und getrocknet, um 3- (3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)benzoesäure zu ergeben (Schmelzpunkt 149-151ºC).
    • BEISPIEL 21
  • Wenn den Verfahren gemäß den Beispielen 19 und 20 gefolgt und Methyl-3-chlormethylbenzoat durch Methyl-4-chlormethylbenzoat ersetzt wird, ist das hergestellte Produkt 4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)benzoesäure (Schmelzpunkt 190-191ºC).
    • BEISPIEL 22
  • Wenn den Verfahren der Beispiele 19 und 20 gefolgt und Methyl-3- chlormethylbenzoat durch Methyl-3-methoxy-4-chlormethylbenzoat ersetzt wird, ist das hergestellte Produkt 3-Methoxy-4-(3-(2- chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)benzoesäure (Schmelzpunkt 208- 210ºC)
    • BEISPIEL 23
  • Wenn dem Verfahren von Beispiel 19 gefolgt wird und die Verbindungen der unten stehenden Tabelle VII anstelle von Methyl-3- chlormethyl-benzoat verwendet werden, dann wird das entsprechende Produkt erhalten.
    • TABELLE VII
  • Ethyl-2-chlormethylbenzoat
  • Ethyl-3-chlormethylbenzoat
  • Ethyl-4-chlormethylbenzoat
  • Ethyl-3-chlormethylbenzoat
  • Methyl-4-chlormethylbenzoat
  • Methyl-2-methyl-5-chlormethylbenzoat
  • Methyl-2-methyl-3-chlormethylbenzoat
  • Methyl-3-methyl-5-chlormethylbenzoat
  • Methyl-4-methyl-5-chlormethylbenzoat
  • Methyl-2-methyl-4-chlormethylbenzoat
  • Methyl-3-methyl-4-chlormethylbenzoat
  • Methyl-2-methoxy-5-chlormethylbenzoat
  • Methyl-2-methoxy-3-chlormethylbenzoat
  • Methyl-2-methoxy-4-chlormethylbenzoat
  • Methyl-3-methoxy-4-chlormethylbenzoat
  • Methyl-3-chlormethylphenylacetat
  • Methyl-4-chlormethylphenylacetat
  • Methyl-3-chlormethylphenylpropionat
  • Methyl-4-chlormethylphenylpropionat
  • Methyl-3-chlormethylphenylbutyrat
  • Methyl-4-chlormethylphenylbutyrat
  • Methyl-3-chlormethylphenylisopropionat
  • Methyl-4-chlormethylphenylisopropionat
  • Methyl-3-chlormethylphenylisopropionat
  • Methyl-4-chlormethylphenylisobutyrat
    • BEISPIEL 24
  • Wenn dem Verfahren von Beispiel 19 gefolgt und die Verbindungen der unten stehenden Tabelle VIII anstelle von 3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenol verwendet werden, dann wird das entsprechende Produkt erhalten.
    • TABELLE VIII
  • 3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenol
  • 4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenol
  • 3-(2-Chinolinylmethylthio)phenol
  • 4-(2-Chinolinylmethylthio)phenol
  • 5-Methyl-3-(2-chinolinylmethyloxy)phenol
  • 2-Methyl-3-(2-chinolinylmethyloxy)phenol
  • 5-Methoxy-3-(2-chinolinylmethyloxy)phenol
  • 2-Methyl-4-(2-chinolinylmethyloxy)phenol
  • 2-Methoxy-4-(2-chinolinylmethyloxy)phenol
  • 3-Methoxy-4-(2-chinolinylmethyloxy)phenol
  • 3-Methyl-4-(2-chinolinylmethyloxy)phenol
  • 3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenylmercaptan
  • 4-(Chinolinylmethyloxy)phenylmercaptan
  • 3-(2-Chinolinylmethylthio)phenylmercaptan
  • 4-(2-Chinolinylmethylthio)phenylmercaptan
  • N-Benzyl-3-(2-chinolinylmethyloxy)phenylamin
  • N-Methyl-3-(2-chinolinylmethyloxy)phenylamin
  • N-Acetyl-3-(2-chinolinylmethyloxy)phenylamin
  • N-Acetyl-4-(2-chinolinylmethyloxy)phenylamin
    • BEISPIEL 25
  • Wenn den Verfahren der Beispiele 19 und 20 unter Verwendung der Verbindungen der Tabelle VII, Beispiel 23 und Tabelle VIII, Beispiel 24 gefolgt wird, wird das entsprechende Produkt erhalten. Repräsentative Beispiele von gemäß dieser Erfindung hergestellten Verbindungen sind in Tabelle IX gezeigt.
    • TABELLE IX
  • 3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)benzoesäure
  • 4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)benzoesäure
  • 2-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)benzoesäure
  • 2-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)benzoesäure
  • 2-Methyl-3-(3-(2-chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)benzoesäure
  • 2-Ethyl-3-(3-(2-chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)benzoesäure
  • 2-Methoxy-3-(3-(2-chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)benzoesäure
  • 3-Methyl-4-(3-(2-chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)benzoesäure
  • 2-Methyl-4-(3-(2-chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)benzoesäure
  • 2-Methoxy-4-(3-(2-chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)benzoesäure
  • 3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)-5-methylphenoxymethyl)benzoesäure
  • 3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)-5-methoxyphenoxymethyl)benzoesäure
  • 3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)-3-methylphenoxymethyl)benzoesäure
  • 3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)-2-methylphenoxymethyl)benzoesäure
  • 2-Methyl-3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)-2-methylphenoxymethyl)benzoesäure
  • 3-(3-(2-Chinolinylmethylthio)phenoxymethyl)benzoesäure
  • 4-(4-(2-Chinolinylmethylthio)phenoxymethyl)benzoesäure
  • 3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenylessigsäure
  • 3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenylpropionsäure
  • 3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenylthiomethyl)benzoesäure
  • 4-(3-(2-Chinolinylinethyloxy)phenylthiomethyl)benzoesäure
  • 3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenylthiomethyl)benzoesäure
  • 3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenyl-N-acetylamino-methyl)-benzoesäure
  • 4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenyl-N-acetylaminomethyl)-benzoesäure
    • BEISPIEL 26 4-(3-(2-CHINOLINYLMETHYLOXY)PHENOXYMETHYL)BENZONITRIL
  • Eine Lösung aus 7,24 g (19,92 mmol) Natriuin-3-(2-chinolinylmethyloxy)phenolat-Pentahydrat und 4,68 g (23,90 mmol) p-Cyanobenzylbromid in 34 ml trockenem DMF wird bei 75ºC unter Stickstoff für 2 Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, dann in 400 ml H&sub2;O/Et&sub2;O (3 : 1) gegossen, geschüttelt und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird extrahiert und mit Kochsalzlösung/Wasser (1 : 1) und Kochsalzlösung gewaschen. Die Etherlösung wird über Na&sub2;SO&sub4;/MgSO&sub4; (1 : 1) getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wird aus 70% EtOAc/Hexan umkristallisiert, um 4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxy-methyl)benzonitril zu erhalten (Schmelzpunkt 112,5ºC).
    • BEISPIEL 27 5-(4-(3-(2-CHINOLINYLMETHYLOXY)PHENOXYMETHYL)PHENYL)TETRAZOL
  • Eine Aufschlämmung von 2,0 g (5,48 mmol) 4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)benzonitril, 1,78 g (27,4 mmol) Natriumazid und 3,16 g (27,4 mmol) Pyridiniumhydrochlorid in 12 ml trockenem DMF wird unter Stickstoff bei 100ºC für 20 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wird mit 100 ml 1N wäßriger NaOH aufgenommen und die Lösung mit Ether extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 1N wäßriger HCl auf pH 6 angesäuert, der Niederschlag gesammelt, mit Wasser versetzt, filtriert und lyophilisiert, um 5-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxy methyl)phenyl)tetrazol zu erhalten (Schmelzpunkt 91ºC, Zersetzung).
    • BEISPIEL 28
  • Wenn den Verfahren der Beispiele 26 und 27 gefolgt und p-Cyanobenzylbromid durch o-Cyanobenzylbromid, m-Cyanobenzylbromid, o-(Cyanomethyl)benzylbromid, m-(Cyanomethyl)benzylbromid oder p-(Cyanomethyl)-benzylbromid ersetzt wird, dann sind die hergestellten Produkte:
  • 5-(2-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenyl)tetrazol (Smp. 166-170ºC);
  • 5-(3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenyl)tetrazol (Smp. 115ºC (Zers.));
  • 5-(2-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl-benzyl)tetrazol (Smp. 145,5-147ºC);
  • 5-(3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)benzyl)tetrazol (Smp. 161-164ºC); und
  • 5-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)benzyl)tetrazol (Smp. 149-152ºC).
    • BEISPIEL 29
  • Wenn dem Verfahren von Beispiel 26 gefolgt und die Verbindungen der unten stehenden Tabelle X anstelle von p-Cyanobenzylbromid verwendet werden, dann wird das entsprechende Produkt erhalten.
    • TABELLE X
  • 2-Methyl-4-cyanobenzylbromid
  • 3-Methyl-4-cyanobenzylbromid
  • 3-Methoxy-2-cyanobenzylbromid
  • 2-Methyl-3-cyanobenzylbromid
  • 3-Cyano-4-methylbenzylbromid
  • 4-Methoxy-2-cyanobenzylbromid
  • 3-Cyano-5-methylbenzylbromid
  • 2-Methyl-5-cyanobenzylbromid
  • 2-Methoxy-5-cyanobenzylbromid
  • 2-Methoxy-4-cyanobenzylbromid
  • 2-Methoxy-3-cyanobenzylbromid
  • 2,6-Dimethyl-4-cyanobenzylbromid
  • 3-Methoxy-4-cyanobenzylbromid
  • 2-Methyl-6-cyanobenzylbromid
  • o-Cyanobenzylbromid
  • m-Cyanobenzylbromid
  • p-Cyanobenzylbromid
  • 2-Cyanomethylbenzylbromid
  • 3-Cyanomethylbenzylbromid
  • 4-Cyanomethylbenzylbromid
  • 3-(1-Cyanoethyl)benzylbromid
  • 3-(2'-Cyanoethyl)benzylbromid
  • 4-(1'-Cyanoethyl)benzylbromid
  • 4-(2'-Cyanoethyl)benzylbromid
  • 3-(1'-Cyanopropyl)benzylbromid
  • 3-(2'-Cyanopropyl)benzylbromid
  • 3-(3'-Cyanopropyl)benzylbromid
  • 4-(1'-Cyanopropyl)benzylbromid
  • 4-(2'-Cyanoprropyl)benzylbromid
  • 4-(3'-Cyanopropyl)benzylbromid
  • 3-(1'-Cyanobutyl)benzylbromid
  • 3-(2'-Cyanobutyl)benzylbromid
  • 3-(3'-Cyanobutyl)benzylbromid
  • 3-(4'-Cyanobutyl)benzylbromid
  • 4-(1'-Cyanobutyl)benzylbromid
  • 4-(2'-Cyanobutyl)benzylbromid
  • 4-(3,-Cyanobutyl)benzylbromid
  • 4-(4,-Cyanobutyl)benzylbromid
  • 3-(2'-Methyl-1'-cyanobutyl)benzylbromid
  • 3-(3'-Methyl-1'-cyanobutyl)benzylbromid
  • 4-(2'-Methyl-1'-cyanobutyl)benzylbromid
  • 4-(3'-Methyl-1'-cyanobutyl)benzylbromid
    • BEISPIEL 30
  • Wenn dem Verfahren von Beispiel 26 gefolgt und das Natrium- oder ein anderes geeignetes Salz des Alkohols oder Mercaptans aus Tabelle VIII, Beispiel 24 anstelle von Natrium-3-(2-chinolinylmethyloxy)-phenolat verwendet wird, dann wird das entsprechende Produkt erhalten.
    • BEISPIEL 31
  • Wenn den Verfahren der Beispiele 26 und 27 unter Verwendung der Verbindungen gemäß Tabelle X, Beispiel 29 und des in Beispiel 30 gebildeten geeigneten Alkohols, Thio- oder Aminosalzes gefolgt wird, werden die entsprechenden Produkte erhalten. Repräsentative Beispiele von gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen sind in Tabelle XI gezeigt.
    • TABELLE XI
  • 5-(4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenyl)tetrazol
  • 5-(3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenyl)tetrazol
  • 5-(3-(2-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenyl)tetrazol
  • 5-(2-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenyl)tetrazol
  • 5-(4-(2-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenyl)tetrazol
  • 5-(2-(2-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenyl)tetrazol
  • 5-(3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenyl)tetrazol
  • 5-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)-5-methoxyphenoxy-methyl)phenyl)tetrazol
  • 5-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)-5-methylphenoxy-methyl)phenyl)tetrazol
  • 5-(3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)-2-methylphenoxy-methyl)phenyl)tetrazol
  • 5-(3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)-2-methoxyphenoxy-methyl)phenyl)tetrazol
  • 5-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)-2-methylphenoxymethyl)phenyl)tetrazol
  • 5-(4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)-2-methylphenoxymethyl)phenyl)tetrazol
  • 5-(4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)-3-methylphenoxymethyl)phenyl)tetrazol
  • 5-(4-(3-(2-Chinolinylmethylthio)phenoxymethyl)phenyl)tetrazol
  • 5-(3-(3-(2-Chinolinylmethylthio)phenoxymethyl)phenyl)tetrazol
  • 5-(2-(3-(2-Chinolinylmethylthio)phenoxymethyl)phenyl)tetrazol
  • 5-(2-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)benzyl)tetrazol
  • 5-(4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)benzyl)tetrazol
  • 5-(3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)benzyl)tetrazol
  • 5-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)-phenethyl)tetrazol
  • 5-(3-(2-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)-phenyl)propyl)tetrazol
  • 5-(4-(3-(2-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)-phenyl)butyl)tetrazol
  • 5-(2-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)-phenyl)propyl)tetrazol
  • 5-(3-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)-phenyl)butyl)tetrazol
  • 5-(4-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)-phenyl)- 3-methylbutyl)tetrazol
  • 5-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenylthiomethyl)-phenyl)tetrazol
  • 5-(4-(3-(2-Chinolinylmethylthio)phenylthiomethyl)-phenyl)tetrazol
  • 5-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)-3-methylphenyl)tetrazol
  • 5-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)-2-methylphenyl)tetrazol
  • 5-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)-2-methoxyphenyl)tetrazol
  • 5-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)-3-methoxyphenyl)tetrazol
  • 5-(2-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)-3-methylphenyl)tetrazol
  • 5-(3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)-4-methoxyphenyl)tetrazol
  • 5-(3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)-4-methoxyphenyl)tetrazol
  • 5-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)-5-methylphenoxy-methyl)- 2-methoxyphenyl)tetrazol
  • 5-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)-N-acetylphenylaminomethyl)phenyl)tetrazol
  • 5-(4-(3-(2-Chinolinylmethylthio)-N-acetylphenylaminomethyl)phenyl)tetrazol
    • BEISPIEL 32 5-(3-(4-(2-CHINOLINYLMETHYLOXY)-PHENOXYMETHYL)PHENOXYMETHYL)TE- TRAZOL A. α-(3-Hydroxymethylphenoxy)acetonitril
  • Eine Mischung aus 3-Hydroxymethylphenol (0,081 mol), Bromacetonitril (0,081 mol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,081 mol) in Aceton (160 ml) und Dimethylformamid (20 ml) wird unter Rückfluß für 48 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gefiltert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt, mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung (3 · 100 ml) und dann mit Kochsalzlösung (3 · 100 ml) gewaschen. Die Ethylacetatlösung wird getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter Verwendung einer Kieselgelsäule (ca. 100 g) chromatographiert und mit Petrolether:Ethylacetat (1 : 1; 2 l) eluiert. Das resultierende Öl wird direkt im nächsten Schritt verwendet.
    • B. α-(3-Chlormethylphenoxy)acetonitril
  • α-(3-Hydroxymethylphenoxy)acetonitril (0,055 mol) in Diethylether (150 ml) wird mit Thionylchlorid (0,060 mol) und einigen Tropfen Dimethylformamid bei 40ºC für 1 Stunde gerührt. Die Lösung wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann abgedampft, um α-(3-Chlormethylphenoxy)acetonitril als gelbes Öl zu erhalten, das direkt im nächsten Schritt verwendet wird.
    • C. α-(3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenoxy)acetonitril
  • Eine Mischung aus α-(3-Chlormethylphenoxy)acetonitril (0,025 mol), Natrium-4-(2-chinolinylmethyloxy)phenolat (0,025 mol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,125 mol) in Dimethylsulfoxid (50 ml) wird bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser (600 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 · 150 ml) extrahiert. Die Ethylacetatlösung wird mit Wasser (3 · 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, dann getrocknet und eingedampft, um α-(3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenoxy)acetonitril zu ergeben (Schmelzpunkt 110-114ºC).
    • D. 5-(3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenoxymethyl)tetrazol
  • α-(3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenoxy)acetonitril (8,12 mmol), Natriumazid (24,4 mmol) und Ammoniumchlorid (24,4 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) werden für 6 Stunden auf 115-120ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt, mit Wasser (6 · 100 ml) gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule (360 g) chromatographiert und mit einem Gradienten aus Isopropanol in Methylenchlorid eluiert, um 5-(3- (4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenoxymethyl)tetrazol zu ergeben (Schmelzpunkt 131-132ºC).
    • BEISPIEL 33
  • Wenn das Natrium-4-(2-chinolinylmethyloxy)phenolat des Beispiels 32, Schritt C durch Natrium-3-(2-chinolinylmethyloxy)phenolat ersetzt wird, ist das hergestellte Produkt 5-(3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenoxymethyl)tetrazol (Schmelzpunkt 135-137ºC).
    • BEISPIEL 34
  • Wenn das α-(3-Hydroxymethylphenoxy)acetonitril des Beispiels 33, Schritt B durch α-(4-Hydroxymethylphenoxy)-acetonitril ersetzt wird, dann ist das hergestellte Produkt 5-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenoxymethyl)tetrazol (Schmelzpunkt 154- 156ºC).
    • BEISPIEL 35
  • Wenn das α-(3-Hydroxymethylphenoxy)acetonitril in Beispiel 33, Schritt B. durch α-(2-Hydroxymethylphenoxy)-acetonitril oder α-[(2-Hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl)phenoxy)acetonitril ersetzt wird, dann sind die hergestellten Produkte 5-(2-(3-(2- Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenoxymethyl)tetrazol (Schmelzpunkt 118-120ºC) oder 5-(2-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl-5-methoxycarbonyl-phenoxymethyl)tetrazol (Schmelzpunkt 159-162ºC).
    • BEISPIEL 36
  • Wenn das Bromacetonitril in Beispiel 32, Schritt A durch die Nitrile der unten stehenden Tabelle XII ersetzt wird, wird das entsprechende Produkt hergestellt.
    • TABELLE XII
  • Bromacetonitril
  • a-Brom-α-methylacetonitril
  • α-Brom-β-ethylacetonitril
  • α-Brompropionitril
  • β-Brompropionitril
  • β-Brom-β-methylpropionitril
  • -Brombutyronitril
  • β-Brombutyronitril
  • α-Brombutyronitril
    • BEISPIEL 37
  • Wenn das 3-Hydroxymethylphenol des Beispiels 32, Schritt A durch die Verbindungen der unten stehenden Tabelle XIII ersetzt werden, dann werden die entsprechenden Produkte hergestellt.
    • TABELLE XIII
  • 2-Hydroxymethylphenol
  • 3-Hydroxymethylphenol
  • 4-Hydroxymethylphenol
  • 3-Mercaptobenzylalkohol
  • 4-Mercaptobenzylalkohol
  • 3-Hydroxymethyl-N-acetylamidin
  • 4-Hydroxymethyl-N-acetylamidin
  • 4-Hydroxymethylamidin
  • 4-Methyl-2-hydroxymethylphenol
  • 2-Methyl-5-hydroxymethylphenol
  • 4-Methyl-3-hydroxymethylphenol
  • 5-Methyl-3-hydroxymethylphenol
  • 3-Methyl-4-hydroxymethylphenol
  • 2-Methyl-4-hydroxymethylphenol
  • 3-Methyl-5-hydroxymethylphenol
  • 4-Methoxy-3-hydroxymethylphenol
  • 3-Methoxy-4-hydroxymethylphenol
  • 2-Methoxy-4-hydroxymethylphenol
  • 5-Methoxy-3-hydroxymethylphenol
  • 3-Methoxy-5-hydroxymethylphenol
  • 2-Methoxy-5-hydroxymethylphenol
  • 2-(1'-Hydroxyethyl)phenol
  • 3-(1'-Hydroxyethyl)phenol
  • 4-(1'-Hydroxyethyl)phenol
  • 2-(2'-Hydroxyethyl)phenol
  • 3-(2'-Hydroxyethyl)phenol
  • 4-(2'-Hydroxyethyl)phenol
  • 2-(3'-Hydroxypropyl)phenol
  • 3-(3'-Hydroxypropyl)phenol
  • 4-(3'-Hydroxypropyl)phenol
  • 2-(2'-Hydroxypropyl)phenol
  • 3-(2'-Hydroxypropyl)phenol
  • 4-(2'-Hydroxypropyl)phenol
  • 2-(1'-Hydroxypropyl)phenol
  • 3-(1'-Hydroxypropyl)phenol
  • 4-(1'-Hydroxypropyl)phenol
  • 3-(4'-Hydroxybutyl)phenyl
  • 4-(4'-Hydroxybutyl)phenyl
    • BEISPIEL 38
  • Wenn den Verfahren der Beispiele 32 und 34 gefolgt und Natrium- 4-(2-chinolinylmethyloxy)phenolat in Beispiel 32, Schritt C durch die Metallhydroxy-, Thio- oder Aminosalze der Verbindungen der Tabelle VIII, Beispiel 24 ersetzt wird, wird das entsprechende Produkt hergestellt. Repräsentative Beispiele von gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen sind in Tabelle XIII gezeigt.
    • TABELLE XIII
  • 5-(4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenoxymethyl)tetrazol
  • 5-(4-(2-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenoxymethyl)tetrazol
  • 5-(3-(2-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenoxymethyl)tetrazol
  • 5-(2-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenoxy methyl)tetrazol
  • 5-(2-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenoxymethyl)tetrazol
  • 5-(2-(2-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenoxymethyl)tetrazal
  • 5-(3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)-2- methoxyphenoxymethyl)tetrazol
  • 5-(3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)-3- methoxyphenoxymethyl)tetrazol
  • 5-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)-2- methoxyphenoxymethyl)tetrazol
  • 5-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)-3- methoxyphenoxymethyl)tetrazol
  • 5-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)-3- methylphenoxymethyl)tetrazol
  • 5-(4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)-2- methoxyphenoxymethyl)tetrazol
  • 5-(4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)-3- methoxyphenoxymethyl)tetrazol
  • 5-(4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)-3- methylphenoxymethyl)tetrazol
  • 5-(4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)-2- methylphenoxymethyl)tetrazol
  • 5-(4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)-2-methylphenoxymethyl)phenoxymethyl)tetrazol
  • 5-(4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)-3-methylphenoxymethyl)phenoxymethyl)tetrazol
  • 5-(4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)-3-methoxyphenoxymethyl)phenoxymethyl)tetrazol
  • 5-(3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)-4-methoxyphenoxymethyl)phenoxymethyl)tetrazol
  • 5-(3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)-4-methylphenoxymethyl)phenoxymethyl)tetrazol
  • 5-(4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)-2-methylphenoxymethyl)-3-methylphenoxymethyl)tetrazol
  • 5-(4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)-3-methylphenoxymethyl)-2-methylphenoxymethyl)tetrazol
  • 5-(2-(3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenoxy)ethyl)tetrazol
  • 5-(3-(3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenoxy)propyl)tetrazol
  • 5-(2-(3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenoxy)propyl)tetrazol
  • 5-(3-(3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenoxy)butyl)tetrazol
  • 5-(4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenylthiomethyl)phenoxymethyl)tetrazol
  • 5-(4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenylthiomethyl)phenylthiomethyl)tetrazol
  • 5-(4-(4-(2-Chinolinylmethylthio)phenoxymethyl)phenoxymethyl)tetrazol
  • 5-(4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenyl-N-acetylaminomethyl)tetrazol
  • 5-(3-(4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenylthio)butyl)tetrazol
  • 5-(3-(3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxy-1'-ethyl)phenoxymethyl)tetrazol
  • 5-(3-(3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxy-2'-propyl)phenoxymethyl)tetrazol
  • 5-(3-(3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxy-3'-butyl)phenoxymethyl)tetrazol
    • BEISPIEL 39 3-(3-(2-CHINOLINYLMETHYLOXY)BENZYLOXY)BENZALDEHYD
  • Wenn 3-Hydroxybenzonitril in Beispiel 7 durch 3-Hydroxybenzaldehyd ersetzt wird, dann ist das hergestellte Produkt 3-[3-(2- Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzaldehyd.
    • BEISPIEL 40
  • Wenn das 3-H-ydroxybenzaldehyd in Beispiel 39 durch die Verbindungen der unten stehenden Tabelle XIV ersetzt wird, wird das entsprechende Produkt erhalten.
    • TABELLE XIV
  • 2-Hydroxybenzaldehyd
  • 3-Hydroxybenzaldehyd
  • 4-Hydroxybenzaldehyd
  • 2-Methyl-3-hydroxybenzaldehyd
  • 5-Methyl-3-hydroxybenzaldehyd
  • 2-Methyl-4-hydroxybenzaldehyd
  • 3-Methyl-4-hydroxybenzaldehyd
  • 5-Methoxy-3-hydroxybenzaldehyd
  • 4-Methoxy-3-hydroxybenzaldehyd
  • 2-Methoxy-3-hydroxybenzaldehyd
  • 5-Methoxycarbonyl-3-hydroxybenzaldehyd
  • 3-Hydroxyphenylacetaldehyd
  • 4-Hydroxyphenylacetaldehyd
  • 3-Hydroxyphenylpropionaldehyd
  • 4-Hydroxyphenylpropionaldehyd
  • 3-Hydroxyphenylisopropionaldehyd
  • 4-Hydroxyphenylisopropionaldehyd
  • 3-Hydroxyphenoxyacetaldehyd
  • 4-Hydroxyphenylthiopropionaldehyd
    • BEISPIEL 41
  • Wenn das 3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzylchlorid in Beispiel 39 durch die gemäß den Beispielen 2 bis 6 hergestellten Verbindungen und 3-Hydroxybenzaldehyd durch die Verbindungen der Tabelle XIV, Beispiel 40, ersetzt wird, werden die entsprechenden Produkte erhalten.
    • BEISPIEL 42 3-(3-(2-CHINOLINYLMETHYLOXY-BENZYLOXY)CINNAMYLNITRIL
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 1,2 g) und Diethylcyanomethylphosphonat (5 ml) werden vereinigt und in THF (50 ml) für 5 Minuten gerührt. Die Mischung wird dann zu einer THF-Lösung von 3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzaldehyd (9,59 g) gegeben. Die Reaktionsmischung wird für weitere 30 Minuten gerührt und in Eiswasser gegossen. Das Rohprodukt wird filtriert und über eine Kieselgeltrockensäule unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert, um 3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)cinnamylnitril zu ergeben.
    • BEISPIEL 43
  • Wenn das 3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzaldehyd in Beispiel 42 durch die Verbindungen des Beispiels 41 ersetzt werden, wird das entsprechende Produkt hergestellt.
  • Wenn das Diethylcyanomethylphosphonat in dem obigen Beispiel durch Diethylcyanoethylphosphonat, Diethylcyanopropylphosphonat oder Diethylcyanoisopropylphosphonat ersetzt wird, werden die entsprechenden Produkte erhalten.
    • BEISPIEL 44 5-(3-(3-(2-CHINOLINYLMETHYLOXY)BENZYLOXY)STYRYL)TETRAZOL- HYDROCHLORID
  • Eine Mischung aus 3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)cinnamylnitril (0,03 mol), wasserfreiem Aluminiumchlorid (0,03 mol) und Natriumazid (0,09 mol) in THF (30 ml) wird gerührt und für 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Salzsäure (18% HCl, 15 ml) wird zugesetzt und danach die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird gesammelt und dann aus Methanol-Ethylacetat umkristallisiert, um reines 5-(3-(3-(2- Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)styryl)tetrazol-Hydrochlorid zu erhalten.
  • Die freie Base wird durch Behandlung des Salzes mit einem Äquivalent Natriumhydroxidlösung, gefolgt von dem Entfernen des Natriumchlorids und Wassers erhalten.
    • BEISPIEL 45
  • Wenn das 3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)cinnamylnitril in Beispiel 44 durch die in Beispiel 43 gebildeten Verbindungen ersetzt wird, wird das entsprechende Produkt hergestellt. Repräsentative, gemäß der Erfindung hergestellte Verbindungen sind in Tabelle XV aufgeführt.
    • TABELLE XV
  • 5-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxy)styryl)tetrazol
  • 5-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)styryl)tetrazol
  • 5-(3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)styryl)tetrazol
  • 5-(4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)styryl)tetrazol
  • 5-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)-4-methylbenzyloxy)styryl)tetrazol
  • 5-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)-3-methylstyryl)tetrazol
  • 5-(3-(3-(2-Chinolinylmethylthio)benzyloxy)styryl)tetrazol
  • 5-(3-(4-(2-Chinolinylmethylthio)phenoxy)styryl)tetrazol
  • 5-(3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)benzylthio)styryl)tetrazol
  • 5-(3-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)phenoxy)- 2-propen-1-yl)tetrazol
    • BEISPIEL 46 3-METHYLETHOXYCARBONYL-5-(4-(3-(2-CHINOLINYLMETHYLOXY)PHENOXY- METHYL)PHENYL)TETRAZOL
  • Zu einer Lösung von 0,2 g Natrium in 30 ml Ethanol wird zuerst 1 g 5-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenyl)tetrazol und nach 30 Minuten 0,6 g Ethylbromacetat hinzugegeben und das Rühren bei 80ºC für 16 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wird dann entfernt, mit Wasser verdünnt, filtriert, mit Ether gewaschen und getrocknet um die gewünschte Verbindung zu ergeben, welche auch als Ethyl-5-(4-(3-(2-chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenyl)tetrazol-3-yl-acetat bezeichnet wird.
  • Wenn das Ethylbromacetat in dem obigen Verfahren durch N,N-Diethyl-α-bromacetamid, N,N-Diethyl-aminoethylbromid oder N-Acetylaminoethylbromid oder N-Acetyl-α-bromacetamid ersetzt wird, werden die entsprechenden Produkte erhalten.
    • BEISPIEL 47 5-(4-(3-(2-CHINOLINYLMETHYLOXY)PHENOXYMETHYL)PHENYL)- TETRAZOL-3-YL)ESSIGSÄURE
  • Eine Mischung aus 1 g Ethyl-[5-(4-(3-(2-chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenyl)tetrazol-3-yl]acetat in 5 ml Ethanol und 40 ml 1N NaOH wird bei 70ºC für 4 Stunden gerührt. Die Mischung wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit Essigsäure angesäuert, filtriert, mit Wasser und dann mit Ethylacetat gewaschen, um 5-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phe nyl)tetrazol-3-yl-essigsäure zu ergeben.
  • Auf eine ähnliche Weise können die substituierten Tetrazole dieser Erfindung hergestellt werden.
    • BEISPIEL 48 4-(4-(2-CHINOLINYLMETHYLSULFONYL)PHENOXYMETHYL)BENZOESÄURE
  • A. 4-(4-(2-Chinolinylmethylthio(phenoxymethyl-benzoesäure (4 mmol) in Dichlorethan (50 ml) wird mit m-Chlorperbenzoesäure (4 mmol) und festem Kaliumhydrogencarbonat (1,0 g) gerührt. Die Reaktion wird durch TLC verfolgt, und nach dem Verbrauch der Thioausgangsverbindung wird die Mischung filtriert, mit verdünnter wäßriger Natriumbisulfitlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 4-(4-(2-Chinolinylmethylsulfinyl)phenoxymethyl)benzoesäure zu ergeben.
  • B. Zu 3 mmol der Sulfinylverbindung aus Schritt A in Essigsäure (40 mmol) wird 30%iges Wasserstoffperoxid (2 ml) gegeben. Die Mischung wird bei Umgebungstemperatur gerührt und durch TLC verfolgt. Nach dem Verschwinden der Sulfinylausgangsverbindung wird die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt, mit verdünnter wäßriger Natriumbisulfitlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 4-(4-(2-Chinolinylmethylsulfonyl)phenoxymethyl)benzoesäure zu ergeben.
  • Auf eine ähnliche Weise können die Sulfinyl- und Sulfonylverbindungen dieser Erfindung hergestellt werden.
    • BEISPIEL 49 5-(3-METHYL-4-(4-(4-(2-CHINOLINYLMETHYLOXY-BENZYLOXY)- PHENYL)BUTYL)TETRAZOL A.4-Bebzyloxy-α-methyl-zimtsäureethylester
  • Zu einer Lösung von Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 3,1 g) und Diethyl-2-phosphonopropionat (15,5 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wird tropfenweise eine Lösung von 4-Benzyloxybenzaldehyd (10,6 g) in Tetrahydrofuran hinzugefügt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen. Der unlösliche Feststoff wird gesammelt und direkt in der nächsten Stufe verwendet.
    • B. 4-Benzyloxy-α-methyl-zimtalkohol
  • Unter Argon und mit Rühren wird eine Lösung von 4-Benzyloxy-αmethyl-zimtsäureethylester (11,9 g) in Tetrahydrofuran tropfenweise zu einer gekühlten Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (2,5 g) in Tetrahydrofuran gegeben. Die Reaktionsmischung wird für 18 Stunden gerührt und danach das überschüssige Reagens auf eine gewöhnliche Weise zerstört. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in einer Wasser/Ethylacetatmischung verteilt und aus der organischen Schicht das gewünschte Produkt erhalten. Diese wird direkt für den nächsten Schritt verwendet.
    • C. 4-Benzyloxy-α-methyl-zimtaldehyd
  • Magnesiumdioxid (insgesamt 15 g) wird portionsweise unter Rühren über einen Zeitraum von 1 Woche zu einer Lösung von 4-Benzyloxymethylzimtsäurealkohol in Dichlormethan (100 ml) gegeben. Nach zwei Filtrationen wird das Filtrat eingedampft, um einen harzartigen Rückstand zu ergeben. Nach Behandlung mit kaltem Hexan wird das Rohprodukt erhalten, welches direkt in der nächsten Stufe verwendet wird.
    • D. 5-(P-Benzyloxyphenyl)-4-methyl-2,4-pentadiennitril
  • Zu einer Lösung aus Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 1,5 g) und Diethylcyanomethylphosphonat (5,4 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wird tropfenweise eine Lösung aus 4-Benzyloxy-αmethyl-zimtsäurealdehyd (4,8 g) in Tetrahydrofuran gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen. Das unlösliche Material wird gesammelt und direkt in der nächsten Stufe verwendet.
    • E. 5-(p-Hydroxyphenyl-4-methylvaleronitril
  • 5-(p-Benzyloxyphenyl)-4-methyl-2,4-pentadiennitril (4,3 g), gelöst in Ethanol, wird bei etwa 30 psi über Nacht hydriert (0,8 g 5% Palladium auf Aktivkohle als Katalysator). Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel abgedampft, um ein Öl zu ergeben, das direkt in der nächsten Stufe verwendet wird.
    • F. 4-Methyl-5-(4-(4-(2-chinolinyloxymethyl)benzyloxy)phenyl)valeronitril
  • Eine Reaktionsmischung aus 5-p-Hydroxyphenyl-4-methyl-valeronitril (2,9 g), 4-(2-Chinolinylmethyloxy)benzylchlorid-Hydrochlorid (6,3 g) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (30 g) in Dimethylformamid (60 ml) wird gerührt und für 5 Stunden erhitzt (110ºC). Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in einer Mischung aus Chloroform/Wasser verteilt. Die organische Schicht wird eingedampft und das resultierende Öl über eine Kieselgeltrockensäule (Chloroform als Elutionsmittel) gereinigt, um ein Produkt zu ergeben, das direkt im nächsten Schritt verwendet werden kann.
    • G. 5-(3-Methyl-4-(4-(4-(2-chinolinylmethyloxy)benzyloxy)phenyl)butyl)tetrazol
  • Eine Mischung aus 4-Methyl-5-(4-(4-(2-chinolinylmethyloxy)benzyloxy)phenyl)valeronitril (1,5 g), Natriumazid (3 g), Ammoniumchlorid (1,9 g) in Dimethylformamid (20 ml) wird gerührt und für 18 Stunden auf 135ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und das unlösliche Material mit Chloroform aufgenommen. Der Rückstand nach dem Abdampfen des Chloroforms wird durch Kieselgeltrockensäulenchromatographie (5% Methanol in Chloroform als Elutionsmittel) gereinigt, um 5- (3-Methyl-4-(4-(4-(2-chinolinylmethyloxy)benzyloxy)phenyl)butyl)tetrazol zu ergeben.
    • BEISPIEL 50
  • Wenn das 2-Chlormethylchinolin in Beispiel 49, Teil F durch die Chinolinverbindungen der Beispiele 5 und 6 ersetzt wird, wird das entsprechende Produkt erhalten. Wenn die Produkte gemäß den Verfahren der Schritte F und G behandelt werden, werden die entsprechenden Tetrazolprodukte erhalten.
    • BEISPIEL 51
  • Wenn das Diethyl-2-phosphonopropionat des Beispiels 49, Schritt A durch die Wittig-Reagenzien der unten stehenden Tabelle XVI ersetzt wird, werden die entsprechenden Produkte erhalten.
    • TABELLE XVI
  • Diethyl-2-phosphonoacetat
  • Diethyl-2-phosphonopropionat
  • Diethyl-3-phosphonopropionat
  • Diethyl-4-phosphonobutyrat
  • Diethyl-3-phosphonobutyrat
  • Diethyl-2-phosphonobutyrat
  • Diethyl-5-phosphonopentanoat
  • Diethyl-4-phosphonopentanoat
  • Diethyl-3-phosphonopentanoat
  • Diethyl-4-phosphono-3-methylbutyrat
  • Diethyl-4-phosphono-2,3-dimethylbutyrat
  • Diethyl-5-phosphono-4-methylpentanoat
  • Diethyl-5-phosphono-3,4-dimethylpentanoat
  • Diethyl-4-phosphono-3,3-dimethylbutyrat
  • Diethyl-4-phosphono-3-phenylbutyrat
  • Diethyl-4-phosphono-3-benzylbutyrat
  • Diethyl-3-phosphono-2,2-dimethylpropionat
  • Diethyl-4-phosphono-2-propylbutyrat
  • Diethyl-4-phosphono-3-propylbutyrat
  • Diethyl-3-phosphonomethylhexanoat
  • Diethyl-4-phosphonoheptanoat
    • BEISPIEL 52
  • Wenn das Diethylcyanomethylphosphonat in Beispiel 49, Schritt D durch die Wittig-Reagenzien der unten stehenden Tabelle XVII ersetzt wird, werden die entsprechenden Produkte erhalten.
    • TABELLE XVII
  • Diethyl-2-phosphonoacetonitril
  • Diethyl-3-phosphonopropionitril
  • Diethyl2-phosphonopropionitril
  • Diethyl-4-phosphonobutyronitril
  • Diethyl-3-phosphonobutyronitril
  • Diethyl-2-phosphonobutyronitril
  • Diethyl-5-phosphonopentanonitril
  • Diethyl-4-phosphonopentanonitril
  • Diethyl-3-phosphonopentanonitril
  • Diethyl-2-phosphonopentanonitril
  • Diethyl-4-phosphono-5-phenylpentanonitril
  • Diethyl-4-phosphono-3-phenylbutyronitril
  • Diethyl-4-phosphono-5-cyclopropylpentanonitril
  • Diethyl-4-phosphonohexanonitril
  • Diethyl-4-phosphonoheptanonitril
  • Diethyl-4-phosphono-5-carbethoxypentanonitril
  • Diethyl-4-phosphono-3-methylenbutyronitril
  • Diethyl-4-phosphono-3-ethylidenbutyronitril
  • Diethyl-1-phosphonomethyl-1-cyanoethylcyclopropan
  • Diethyl-1-phosphonomethyl-1-cyanomethylcyclobutan
  • Diethyl-1-phosphonomethyl-2-cyanomethylcyclobutan
  • Diethyl-1-phosphonomethyl-2-cyanomethylcyclopentan
    • BEISPIEL 53
  • Wenn das Diethyl-2-phosphonopropionat in Beispiel 49, Schritt A durch die Wittig-Reagenzien der Tabelle XVII, Beispiel 52, ersetzt wird, werden die entsprechenden Produkte erhalten. Wenn diese Produkte gemäß dem Verfahren von Beispiel 50 behandelt werden, wird das entsprechende Produkt erhalten.
    • BEISPIEL 54
  • Wenn das 4-Hydroxy-3-methoxybenzoat in Beispiel 14 durch 3-Hydroxymethylphenol ersetzt wird, ist das hergestellte Produkt 3- (3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzylalkohol.
    • BEISPIEL 55
  • Wenn das 4-Hydroxy-3-methoxybenzoat in Beispiel 14 durch die Verbindungen der unten stehenden Tabelle XVIII und 3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzylchlorid durch die Verbindungen des Beispiels 6 ersetzt wird, werden die entsprechenden Produkte hergestellt.
    • TABELLE XVIII
  • 1,2-Dihydroxybenzol
  • 1,3-Dihydroxybenzol
  • 1,4-Dihydroxybenzol
  • 2-Mercaptophenol
  • 3-Mercaptophenol
  • 4-Mercaptophenol
  • 1,3-Dimercaptobenzol
  • 3-Hydroxymethylphenol
  • 3-Hydroxyethylphenol
  • 3-Mercaptomethylphenol
  • 4-Hydroxymethylphenol
  • 4-Hydroxyethylphenol
  • 2-Methylresorcinol
  • 5-Methylresorcinol
  • 5-Methyl-1,4-dihydroxybenzol
    • BEISPIEL 56 5-(3-CHLORPROPYL)TETRAZOL
  • Eine Mischung aus 3,5 g 4-Chlorbutyronitril, 2,3 g Natriumazid und 1,9 g Ammoniumchlorid in 50 ml Dimethylformamid wird bei 140ºC für 20 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Eis gegossen, mit 1N Natriumhydroxid alkalisch gemacht und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die wäßrige Fraktion wird mit Essigsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Das Abdampfen des Ethylacetats ergibt 5-(3-Chlorpropyl)tetrazol, welches direkt in der nächsten Stufe verwendet wird.
    • BEISPIEL 57
  • Wenn das 4-Chlorbutyronitril in obigem Beispiel 56 durch die Nitrile der unten stehenden Tabelle XIX ersetzt wird, wird das entsprechende Tetrazolprodukt erhalten.
    • TABELLE XIX
  • Chloracetonitril
  • Bromacetonitril
  • 3-Chlorpropionitril
  • 4-Chlorbutyronitril
  • 5-Chlorpentanonitril
  • 6-Chlorhexanonitril
  • 2-Chlorpropionitril
  • 2-Methyl-3-chlorpropionitril
  • 2-Chlorbutyronitril
  • 3-Chlorbutyronitril
  • 4-Methyl-5-chlorpentanonitril
  • 2-Methyl-3-chlorpropionitril
  • 3-Benzyl-4-chlorbutyronitril
  • 3-Carbethoxymethyl-4-chlorbutyronitril
  • 3-Methoxymethyl-4-chlorbutyronitril
  • 2,3-Dimethyl-4-chlorpentanonitril
  • 3,3-Dimethyl-4-chlorpentanonitril
  • spiro-(3,3-Cyclopropan)-4-chlorbutyronitril
  • 1-Chlormethyl-2-cyanomethylcyclobutan
  • 1-Chlormethyl-2-cyanomethylcyclohexan
  • 3-Cyclopropylmethyl-4-chlorbutyronitril
  • 3-Dimethylaminomethyl-4-chlorbutyronitril
  • 3-Methylen-4-chlorbutyronitril
  • 3-Propyliden-4-chlorbutyronitril
    • BEISPIEL 58 5-(4-(3-(3-(2-CHINOLINYLMETHYLOXY)BENZYLOXY)PHENYL)BUTYL)- TETRAZOL
  • Eine Mischung aus (0,014 mol) 3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzylalkohol, (0, 14 mol) 5-(3-Chlorpropyl)tetrazol und 2 g (0,036 mol) KOH in 5 ml Wasser und 50 ml Ethanol wird auf einem Wasserdampfbad für einen Zeitraum von 3 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird zur Trockene eingeengt und in Wasser aufgeschlämmt und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um einen Feststoff zu erhalten, der über eine Kieselgelsäule unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel gegeben wird. Das Eindampfen des Elutionsmittels ergibt 5-(4-(3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)phenyl)butyl)tetrazol.
    • BEISPIEL 59
  • Wenn der 3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzylalkohol in Beispiel 58 durch die gemäß den Beispielen 54 und 55 hergestellten Verbindungen und 5-(3-Chlorpropyl)tetrazol durch die in Beispiel 57 hergestellten Verbindungen ersetzt wird, wird das entsprechende Produkt erhalten.
    • TABELLE XX
  • 5-(4-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)phenyl)butyl)tetrazol
  • 5-(3-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)phenyl)butyl)tetrazol
  • 5-(3-(4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)phenyl)butyl)tetrazol
  • 5-(2-(3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)phenyl)propyl)tetrazol
  • 5-(3-(3-(3-(2-Chinolinylmethylthio)benzyloxy-phenyl)butyl)tetrazol
  • 5-(3-(3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)phenyl)butyl)tetrazol
  • 5-(3-(3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzylthio)phenyl)butyl)tetrazol
  • 5-(4-(3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)phenyl)butyl)tetrazol
  • 5-(3-(3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxy)phenyl)butyl)tetrazol
    • BEISPIEL 60
  • Wenn das 3-Hydroxybenzonitril in Beispiel 7 durch 3-Hydroxybenzaldehyd ersetzt wird, dann ist das hergestellte Produkt 3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzaldehyd.
    • BEISPIEL 61
  • Wenn 3-Hydroxybenzaldehyd in Beispiel 60 durch die Verbindungen der Tabelle XIV, Beispiel 40 und 3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzylchlorid durch die in den Beispielen 5 und 6 hergestellten Chloride ersetzt wird, wird das entsprechende Produkt hergestellt.
    • BEISPIEL 62 5-(4-(3-(2-CHINOLINYLMETHYLOXY)BENZOYLMETHYL)PHENYL)TETRAZOL A. 2-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenyl)-1,3-dithian
  • Eine 1M Lösung von 3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzaldehyd (0,01 mol) in Chloroform wird mit einer äquimolaren Menge 1,3- Propan-dithiol bei -20ºC vereinigt. Trockenes HCl-Gas wird langsam für 5 bis 10 Minuten durch die Lösung geleitet. Man läßt die Reaktionsmischung dann auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 3 Stunden wird die Reaktionsmischung durch sukzessives Waschen mit Wasser, 10%igem wäßrigem KOH und Wasser und Trocknen über K&sub2;CO&sub3; aufgearbeitet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergibt das gewünschte Produkt, das durch Säulenchromatographie gereinigt wird, um das Produkt zu ergeben, das direkt in der nächsten Stufe verwendet wird.
    • B. 2-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenyl-2-(p-cyanobenzyl)-1,3- dithian
  • Zu einer 0,2M Lösung von dem 2-(3-(2-Chinolinyl-methyloxy)phenyl)-1,3-dithian (0,01 mol) in THF wird unter N&sub2; ein 5%iger Überschuß an n-Butyl-lithium in n-Hexan (2,5M) mit einer Rate von 3 bis 5 ml/Minute bei -78ºC gegeben. Nach 3 Stunden wird 4-Cyanobenzylchlorid (0,01 mol in 20 ml THF) tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten zugesetzt. Man läßt 3 Stunden bei -78ºC rühren und die Reaktionsmischung dann langsam auf 0ºC erwärmen. Die Mischung wird in 3 Volumina Wasser gegossen, mit Chloroform extrahiert, was eine organische Lösung ergibt, welche zweimal mit Wasser, 7%igem wäßrigem KOH und wieder mit Wasser gewaschen wird. Die organische Schicht wird über K&sub2;CO&sub3; getrocknet und dann konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt, um das gewünschte Produkt zu ergeben, das direkt in der nächsten Stufe verwendet wird.
    • C. 4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzoylmethyl)benzonitril
  • Zu einer Lösung von 2-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)-1,3-dithian (1,0 mmol) in 80%igem wäßrigem Acetonitril (10 ml) wird Quecksilberchlorid (2,2 mmol) als Lösung in derselben Lösungsmittelmischung gegeben. Quecksilberoxid (1,1 mmol) wird dann zugesetzt, um die Reaktionsmischung in der Nähe von pH = 7 zu Puffern. Der Dithian-Quecksilberchloridkomplex fällt als weißer Niederschlag aus. Die Reaktionsmischung wird unter Stickstoff für 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und durch Super Gel filtriert. Der Filterkuchen wird gründlich mit Hexan- Dichlormethan (1 : 1) gewaschen. Die organische Phase wird mit 5 M wäßrigem Ammoniumacetat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird dann mit MgSO&sub4; getrocknet, und konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben, welches durch Säulenchromatographie gereinigt wird, um 4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzoylmethyl)benzonitril zu ergeben.
    • D. 5-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzoylmethyl)phenyl)tetrazol
  • Eine heterogene Mischung aus 4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzoylmethyl)benzonitril (1,35 mmol), NaN&sub3; (6,77 mmol), Pyridiniumhydrochlorid (6,77 mmol) in DMF (3 ml) wird unter Stickstoff für 3 Stunden auf 100ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und das Produkt auf einem Filter gesammelt. Umkristallisieren aus EtOAc-DMF ergibt 5-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzoylmethyl)phenyl)tetrazol.
    • BEISPIEL 63
  • Wenn 3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzaldehyd in Beispiel 62, Schritt A durch die Aldehyde des Beispiels 61 und 4-Cyanobenzylchlorid in Beispiel 62, Schritt B durch die Verbindungen der Tabelle X, Beispiel 29 oder Tabelle VII, Beispiel 23 ersetzt wird, werden die entsprechenden Produkte erhalten. Repräsentative, gemäß der Erfindung hergestellte Verbindungen sind in Tabelle XXI gezeigt.
    • TABELLE XXI
  • 5-(4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)benzoylmethyl)phenyl)tetrazol
  • 5-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzoylmethyl)phenyl)tetrazol
  • 5-(3-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzoylmethyl)phenyl)propyltetrazol
  • 5-(3-(3-(2-Chinolinylmethylthio)benzoylmethyl)phenyl)tetrazol
  • 5-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzoylethyl)benzyl)tetrazol
    • BEISPIEL 64 5-(3-(3-(2-CHINOLINYLMETHYLOXY)BENZOYLAMINO)PHENYL)TETRAZOL A. 3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzoesäure
  • Eine Mischung aus 28,16 g (0,132 mol) 2-Chinolinylmethylchlorid HCl, 18 g (0,132 mol) 3-Hydroxybenzoesäure und 39,6 g Kaliumcarbonat in 110 ml DMF wird über Nacht auf 70ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und das ausgefallene Produkt eingesammelt, filtriert und getrocknet, um 3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzosäure zu ergeben.
    • B. 3-(2-CHINOLINYLMETHYLOXY)BENZOESÄURECHLORID
  • Eine Mischung aus 15,6 g (0,1 mol)3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzoesäure und 11,9 g (0,1 mol) Thionylchlorid wird für 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann bei Raumtemperatur zur Trockene eingedampft und direkt in der nächsten Stufe verwendet.
    • C. 3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzoylamino)benzonitril
  • Eine Lösung von 3-Aminobenzonitril (10 mmol) in 50 ml Chloroform und Triethylamin (11 mmol) wird zu einer Lösung von 10 mmol 3- (2-Chinolinylmethyloxy)benzoesäurechlorid in 20 ml Chloroform innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten gegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und in Wasser gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wird getrocknet und eingedampft, um 3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzoylamino)benzonitril zu ergeben.
    • D. 5-(3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzoylamino)phenyl)tetrazol
  • Eine Mischung aus 10 mmol 3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzoylamino)benzonitril, 50 mmol Natriumazid und 50 mmol Pyridin HCl in 30 ml DMF wird für 2 Tage auf 100ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und das Produkt auf einen Filter gesammelt. Umkristallisation aus Ethylacetat und DMF ergibt 5-(3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzoylamino)phenyl)tetrazol.
  • Auf ähnliche Weise können die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden, in denen B =
  • ist.
    • BEISPIEL 65 5-(3-(3-(2-CHINOLINYLMETHYLOXY)-ANILINOCARBONYL)PHENYL)TETRAZOL
  • Wenn dem Verfahren von Beispiel 64 gefolgt und 3-(2-Chinolinylmethyloxy)anilin anstelle von 3-Amino-benzonitril und 3-Cyanobenzoesäure anstelle von 3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzoesäure verwendet wird, ist das hergestellte Produkt 5-(3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)anilinocarbonyl)phenyl)tetrazol.
  • Auf ähnliche Weise können die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden, in denen B =
  • ist.
  • Die oben beschriebenen Verfahren werden verwendet, um die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen.
  • 5-[2-(4-(2-Chinolinylmethoxy)phenoxymethyl)benzyl)tetrazol Smp. 108-111ºC)
  • Ber.: C: 59,87; H: 5,96; N: 13,96
  • Gef.: C: 59,67, 60,01; H: 5,62, 5,63; N: 13,73, 13,77
  • 5-[4-Methoxy-3-(3-(2-chinolinylmethoxy)phenoxymethyl)phenyl]tetrazol (Smp. 184-87ºC)
  • Ber.: C: 67,63; H: 4,88; N: 15,78
  • Gef.: C: 67,18; H: 5,13; N: 15,40
  • 5-[3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenyl]tetrazol (Smp. 176-177ºC)
  • Ber.: C: 69,63; H: 4,75; N: 16,92
  • Gef.: C: 69,58, 69,64; H: 5,00, 4,98; N: 16,66, 16,63
  • 5-[3-Methoxy-4-(4-(2-chinolinylmethyloxy)benzyloxy)phenyl] tetrazol (Smp. 195-97ºC)
  • Ber.: C: 67,63; H: 4,88; N: 15,77
  • Gef.: C: 67,27; H: 4,89; N: 15,41
  • 5-[4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)-3- methoxyphenyl]-tetrazol (Smp. 189-91ºC)
  • Ber.: C: 66,95; H: 4,95; N: 15,61
  • Gef.: C: 66,48; H: 5,14; N: 14,93
  • 5-[3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)benzyl]tetrazol (Smp. 139-44ºC)
  • Ber.: C: 70,53; H: 5,03; N: 16,45
  • Gef.: C: 70,33, 70,54; H: 5,25, 5,36; N: 16,38, 16,41
  • 5-[4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)benzyl]tetrazol (Smp. 167-71ºC)
  • Ber.: C: 67,33; H: 5,31; N: 15,70
  • Gef.: C: 67,54, 67,67; H: 5,33, 5,33; N: 15,48, 15,52
  • 5-[4-Methoxy-3-(4-(2-chinolinylmethyloxy)phenylmethyloxy)phenyl]tetrazol (Smp. 210-13ºC)
  • Ber.: C: 68,33; H: 4,82; N: 4,90
  • Gef.: C: 68,32; H: 4,90; N: 14,79
  • 4-[3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl]phenoxyessigsäure (Smp. 164 (Zers.))
  • Ber.: C: 69,27; H: 5,35; N: 3,23
  • Gef.: C: 69,53, 69,65; H: 5,11, 5,05; N: 3,21, 3,12
  • 5-[2-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenoxymethyl]tetrazol (Smp. 183-85ºC)
  • Ber.: C: 65,63; H: 5,08; N: 15,31
  • Gef.: C: 65,77, 65,52; H: 4,99, 5,03; N: 14,92, 15,03
  • 4-[4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl]phenoxyessigsäure (176ºC (Zers.))
  • Ber.: C: 71,50; H: 5,16; N: 3,34
  • Gef.: C: 71,10, 71,17; H: 5,27, 5,33; N: 3,37, 3,34
  • 4-[3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl]phenylessigsäure (Smp. 158-60ºC)
  • Ber.: C: 75,17; H: 5,30; N: 3,51
  • Gef.: C: 74,89; H: 5,36; N: 3,37
  • 2-[3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenoxy)pentansäure (Smp. 133-35ºC)
  • Ber.: C: 73,51; H: 5,95; N: 3,06
  • Gef.: C: 73,35, 73,60; H: 5,95, 5,98; N: 3,08, 3,05
  • 2-[3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl]phenoxyessigsäure (Smp. 169-172ºC)
  • Ber.: C: 72,28; H: 5,10; N: 3,37
  • Gef.: C: 69,34, 69,69; H: 5,10, 5,13; N: 3,00, 3,08
  • Ber.: C: 69,27; H: 5,35; N: 3,23 (als Hydrat)
  • 2-[4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl]zimtsäure (Smp. 175-178ºC)
  • Ber.: C: 75,90; H: 5,14; N: 3,40
  • Gef.: C: 73,92; H: 5,20; N: 3,01
  • Ber.: C: 74,27; H: 5,27; N: 3,33 (als Hydrat)
  • 6-Acetyl-2-propyl-3-[3-(2-chinolinylmethyloxy)benzyloxy]phenoxyessigsäure (Smp. 153-58ºC)
  • Ber.: C: 72,13; H: 5,85; N: 2,90
  • Gef.: C: 71,68, 72,08; H: 5,88, 5,83; N: 2,65, 2,70
  • 2-[2-(4-(7-Chlorchinolin-2-ylmethyloxy)phenoxymethyl)phenoxy]propionsäure (Smp. 169-173ºC)
  • Ber.: C: 67,32; H: 4,78; N: 3,02; CI, 7,64
  • Gef.: C: 65,18; H: 4,90; N: 2,84; CI, 8,33
  • Ber.: C: 65,41; H: 4,96; N: 2,93; CI, 7,42 (als Hydrat)
  • 2-[4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl]phenylessigsäure (Smp: 181-83ºC)
  • Ber.: C: 75,17; H: 5,30; N: 3,51
  • Gef.: C: 75,12, 74,96; H: 5,50, 5,49; N: 3,16, 3,16
  • 3-[3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl]phenoxyessigsäure (Smp. 146-51ºC)
  • Ber.: C: 72,28; H: 5,10; N: 3,37
  • Gef.: C: 71,82, 71,80; H: 5,24, 5,23; N: 2,98, 3,00
  • Ber.: C: 71,50; H: 5,16; N: 3,34 (als Hydrat)
  • 2-[4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl]phenoxyessigsäure (Smp. 153-57ºC)
  • Ber.: C: 72,28; H: 5,10; N: 3,37
  • Gef.: C: 72,30, 71,72; H: 5,39, 5,30; N: 2,94, 2,89
  • 5-[2-(4-(7-Chlorchinolin-2-ylmethyloxy)phenoxymethyl)benzyl]tetrazol (Smp. 159-63ºC)
  • Ber.: C: 65,57; H: 4,40; N: 15,29
  • Gef.: C: 64,16; H: 4,72; N: 14,98
  • Ber.: C: 64,30; H: 4,53; N: 14,99 (als Hydrat)
  • 2-Methoxycarbonyl-5-[3-(2-chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl]phenoxyessigsäure (Smp. 187-89ºC)
  • Ber.: C: 68,49; H: 4,90; N: 2,95
  • Gef.: C: 66,71; H: 4,96; N: 2,70
  • Ber.: C: 66,59; H: 5,07; N: 2,87 (als Hydrat)
  • 2-[3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl]-6- methylphenoxyessigsäure (Smp. 149-53ºC)
  • Ber.: C: 72,71; H: 5,40; N: 3,26
  • Gef.: C: 71,23; H: 5,46; N: 3,08
  • Ber.: C: 71,22; H: 5,51; N: 3,19 (als Hydrat)
  • 2-[3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenoxy]glutarsäure (Smp. 129-30ºC)
  • Ber.: C: 69,00; H: 5,17; N: 2,87
  • Gef.: C: 58,19; H: 4,93; N: 2,23
  • Ber.: C: 58,23; H: 5,17; N: 2,43 (als Hydrat)
  • 2-[3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl]benzylmalonsäure (Smp. 164-65ºC)
  • Ber.: C: 70,89; H: 4,08; N: 3,06
  • Gef.: C: 70,51, 70,61; H: 5,03, 5,24; N: 3,03, 2,90
  • 2-[2-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenoxy]pentansäure (Smp. 118-20ºC)
  • Ber.: C: 73,51; H: 5,95; N: 3,06
  • Gef.: C: 73,26; H: 6,07; N: 2,79
  • 2-[4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl]-6-methylphenoxyessigsäure (Smp. 151-53ºC)
  • Ber.: C: 72,71; H: 5,40; N: 3,26
  • Gef.: C: 71,41; H: 5,58; N: 3,03
  • Ber.: C: 71,22; H: 5,51; N: 3,19 (als Hydrat)
  • 2-[2-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenoxy]pentansäure (Smp. 85-92ºC)
  • Ber.: C: 73,51; H: 5,95; N: 3,06
  • Gef.: C: 71,73, 71,79; H: 5,96, 5,91; N: 3,06, 2,83
  • Ber.: C: 72,09; H: 6,05; N: 3,00 (als Hydrat)
  • 2-Methoxycarbonyl-5-[4-(2-chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl]phenoxyessigsäure (Smp. 149-51ºC) Ber.: C: 68,49; H: 4,90; N: 2,95
  • Gef.: C: 68,00, 68,08; H: 4,98, 5,04; N: 2,90, 2,90
  • 2-[2-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenoxy]propionsäure (Smp. 161-64ºC)
  • Ber.: C: 72,71; H: 5,40; N: 3,26
  • Gef.: C: 70,96, 71,10; H: 5,51, 5,58; N: 3,08, 3,10
  • Ber.: C: 71,22; H: 5,52; N: 3,19 (als Hydrat)
  • 2-[2-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenoxy]glutarsäure (Smp. 83ºC (Zers.))
  • Ber.: C: 68,98; H: 5,17; N: 2,87
  • Gef.: C: 64,10, 63,75; H: 4,89, 4,92; N: 2,64, 2,69
  • Ber.: C: 63,74; H: 5,63; N: 2,65 (als Hydrat)
  • 2-(3-[2-Chinolinylmethyloxy]benzyloxy)phenoxyessigsäure (Smp. 153-55ºC)
  • Ber.: C: 72,28; H: 5,10; N: 3,37
  • Gef.: C: 71,75; H; 5,14; N: 3,38
  • Ber.: C: 71,50; H: 5,16; N: 3,34 (als Hydrat)
  • 2-(2-[4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl]-4- chlorphenoxy)propionsäure (Smp. 196-99ºC)
  • Ber.: C: 67,32; H: 4,78; N: 3,02
  • Gef.: C: 67,40, 67,43; H: 4,89, 4,94; N: 3,01, 3,13
  • 2-(2-[3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl]-4- chlorphenoxy)propionsäure (Smp. 169-71ºC)
  • Ber.: C: 67,32; H: 4,78; N: 3,02
  • Gef.: C: 65,47; H: 5,31; N: 2,78
  • Ber.: C: 65,41; H: 4,96; N: 2,93 (als Hydrat)
  • 2-(2-[3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl]-4- chlorphenoxy)pentansäure (Smp. 144-45ºC)
  • Ber.: C: 68,36 H: 5,33; N: 2,85
  • Gef.: C: 67,74, 67,86; H: 5,39, 5,47; N: 2,91, 2,84
  • Ber.: C: 67,74; H: 5,38; N: 2,82 (als Hydrat)
  • 2-(2-[4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl]-4- chlorphenoxy)pentansäure (Smp. 155-56ºC)
  • Ber.: C: 68,36; H: 5,33; N: 2,85
  • Gef.: C: 65,96; H: 5,59; N: 2,66
  • Ber.: C: 65,95; H: 5,53; N: 2,75 (als Hydrat)
  • 2-(2-[4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl]-4- chlorphenoxy)pentansäure (Smp. 155-56ºC)
  • Ber.: C: 68,36; H: 5,33; N: 2,85
  • Gef.: C: 66,15; H: 5,58; N: 2,68
  • Ber.: C: 65,95; H: 5,53; N: 2,75 (als Hydrat)
  • 2-(2-[4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl]-6- chlorphenoxy)pentansäure (Smp. 161-62ºC)
  • Ber.: C: 68,36; H: 5,33; N: 2,85
  • Gef.: C: 68,15; H: 5,36; N: 2,72
  • 2-(2-[3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl]-6- chlorphenoxy)pentansäure (Smp. 169-70ºC)
  • Ber.: C: 68,36; H: 5,33; N: 2,85
  • Gef.: C: 68,10; H: 5,39; N: 2,72
  • 2-(2-[3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl]-6- chlorphenoxy)-4-methylpentansäure (Smp. 164-66ºC)
  • Ber.: C: 68,84; H: 5,58; N: 2,77
  • Gef.: C: 68,84; H: 5,70; N: 2,69
  • 2-(2-[4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)-6- chlorphenoxy)-4-methylpentansäure (Smp. 167-69ºC)
  • Ber.: C: 68,84; H: 5,58; N: 2,77
  • Gef.: C: 68,78; H: 5,67; N: 2,68
  • 5-[3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)-4-methoxyphenyl]tetrazol (Smp. 204-07ºC)
  • Ber.: C: 67,63; H: 4,88; N: 15,78
  • Gef.: C: 67,11; H: 5,15; N: 15,86
  • N-[3-Methoxy-4-(3-(2-chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzoyl)benzolsulfonamid-Hydrochlorid (Smp. 88ºC (Zers.)) Ber.: C: 62,99; H: 4,60; N: 4,74
  • Gef.: C: 63,88; H: 5,13; N: 4,80
  • 5-Carboxy-2-(3-(2-chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenoxyessigsäure (Smp. 226-28ºC)
  • Ber.: C: 61,90; H: 5,18; N: 2,77
  • Gef.: C: 61,62; H: 5,11; N: 2,67
  • 5-[3-Methoxy-4-(3-(2-chinolinylmethyloxy)benzyloxy)phenyl]tetrazol (Smp. 204-05ºC)
  • Ber.: C: 67,67; H: 5,14; N: 15,87
  • Gef.: C: 67,63; H: 4,88; N: 15,78
  • 5-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)phenyl)tetrazol (Smp. 233-36ºC)
  • Ber.: C: 69,58; H: 4,73; N: 16,91
  • Gef.: C: 69,59; H: 4,89; N: 16,91.
  • Unter Verwendung einer Kombination der obigen Beispiele können verschiedene Verbindungen innerhalb des Bereichs dieser Erfindung hergestellt werden.

Claims (24)

1. Verbindung gemäß der Formel
in der:
A = O oder S;
B = O, S, SO, SO&sub2;, NR&sub1;,
oder
D = O, S, NR,
oder eine chemische Bindung;
E = eine chemische Bindung oder
a = 0-2;
b = 0-1;
c = 0-4;
d = 0-5;
e = 0-4;
f = 0-5;
n = 0-2;
R unabhängig = Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Carboxy, Carbalkoxy, Halogen, Nitro, Halogenalkyl, Cyano oder Acyl;
R' unabhängig = Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen oder Halogenalkyl;
R&sub1; unabhängig = Hydrogen, Alkyl oder Aralkyl;
R&sub2; = (CH&sub2;)x-X ist, wobei x = 0-3 ist;
X = Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Amino, Mono- und Dialkylamino, Aralkylamino, Acylamino, Carbamyl, Carboxy, Carbalkoxy, Tetrazolyl oder Acylsulfonamido ist;
vicinale R&sub2;-Gruppen können zusammen (CH&sub2;)&sub7;- bedeuten, wobei y = 1-4 ist, und so einen 3-6-gliedrigen Ring bilden;
geminale R&sub1;- und R&sub2;-Gruppen können zusammen einen Spiro- Substituenten, -(CH&sub2;)z-, bilden, wobei z = 2-5 ist;
geminale R&sub1;- oder R&sub1;- und R&sub2;-Gruppen können zusammen einen Alkylidenyl-Substituenten, =CHR&sub1;, bilden;
Z = -COOR&sub1;, CN:
Tetrazolyl oder substituiertes Tetrazolyl ist, wobei die Substituenten Alkyl, Carboxyalkyl oder Carbalkoxyalkyl sein können; und
R&sub3; = Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Phenyl oder Benzyl ist;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, in der:
A = O oder S;
B = O oder S;
n = 0-1;
a + b = 1;
c + d = 1-2;
e + f = 0-5 ist;
R und R' = Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy sind;
R&sub1; = Wasserstoff oder Alkyl;
R&sub2; = -(CH&sub2;)x-X ist, wobei x = 0-3 und X = Wasserstoff oder Alkyl ist; und
Z = -COOR&sub1;, -CN:
oder Tetrazolyl ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 2, in der:
A und B = 0 sind;
n = 0;
c + d = 1; und
Z = -COOR&sub1;, -CN oder Tetrazolyl ist.
4. Verbindung gemäß Anspruch 3, in der:
a = 1; b = 0; c = 1; und d = 0 ist.
5. Verbindung gemäß Anspruch 4, in der:
D = O; und E eine chemische Bindung ist.
6. Verbindung gemäß Anspruch 4, in der:
D = S; und E eine chemische Bindung ist.
7. Verbindung gemäß Anspruch 4, in der:
e + f = O; D eine chemische Bindung; und E eine chemische Bindung ist.
8. Verbindung gemäß Anspruch 4, in der:
e + f = 1-5; D eine chemische Bindung; und
E eine chemische Bindung ist.
9. Verbindung gemäß Anspruch 4, in der:
D = O; und
E =
ist.
10. Verbindung gemäß Anspruch 4, in der:
D eine chemische Bindung oder
und
E =
ist.
11. Verbindung gemäß Anspruch 3, in der:
a = 1; b = 0; c = 0; und d = 1 ist.
12. Verbindung gemäß Anspruch 2, in der:
a = 1; b = 0; c = 0; und d = 2 ist.
13. Verbindung gemäß Anspruch 11, in der:
D = O; und E eine chemische Bindung ist.
14. Verbindung gemäß Anspruch 11, in der:
c + f = 0; D eine chemische Bindung; und E eine chemische Bindung ist.
15. Verbindung gemäß Anspruch 13, in der e + f = 1-5 ist.
16. Verbindung gemäß der Formel
in der:
A, B und D jeweils = O sind;
E eine chemische Bindung;
a = 1 ist;
b und c jeweils = 0 sind;
d = 1;
e + f = 1-5;
n = 0;
R&sub1; = Wasserstoff oder Alkyl;
R&sub2; = -(CH&sub2;)x-X ist, wobei x = 0-3 und X = Wasserstoff oder Alkyl ist; und
Z = -COOR&sub1;, -CN oder Tetrazolyl ist.
17. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 2-[2-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenoxy]pentansäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein rechtsdrehendes oder linksdrehendes Isomer davon ist.
18. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 5-(3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)phenyl)tetrazol; 5-[4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenyl]tetrazol; 5-[3-Methoxy-4-(3-(2-chinolinylmethyloxy)benzyloxy)phenyl]tetrazolyl; 5-[4-Methoxy-3-(3-(2-chinolinylmethyloxy)benzyloxy)-phenyl]tetrazol; 5-[4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)phenyl]tetrazol; 5-[4-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzyl]tetrazol; 5-[4-(3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)phenyl)-3-methylbutyl]tetrazol; 5- [3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenyl]-tetrazol; 5-[2-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenyl]-tetrazol; 5-[4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl-phenyl]tetrazol; 4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)benzonitril; 4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)benzoe- Säure; 3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)benzoesäure; α-(3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)-phenoxy)acetonitril; 5-[3-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl-)phenoxymethyl]tetrazol; 5-[4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)-phenoxymethyl]tetrazol; 5-[3-(3-(2- Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)-phenoxymethyl]tetrazol; 5-Carboxy-2-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenoxyessigsäure; 5-[2-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenoxymethyl]tetrazol; 5-[2-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)-5-carbomethoxyphenoxymethyl]tetrazol; 3- Methoxy-4-(3-(2-chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzoesäure; Methyl-3-methoxy-4-(3-(2-chinolinylmethyl-oxy)-benzyloxy)benzoat; 5-[3-Methoxy-4-(3-(2-chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)phenyl]tetrazol; N-[3-Methoxy-4-(3-(2-chinolinylmethyloxy)benzyloxy)-benzoyl]benzolsulfonsäure; 3-Methoxy-4-(3-(2chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)-benzoesäure; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
19. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche2-(2-[4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl]6-chlorphenoxy)pentansäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein rechtsdrehendes oder linksdrehendes Isomer davon ist.
20. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 5-[2-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)phenoxymethyl)benzyl]tetrazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
21. Verbindung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche zur Verwendung bei der Therapie.
22. Verbindung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche zur Verwendung bei der Behandlung von hypersensitiven Leiden oder Funktionsstörungen von Menschen und Säugetieren.
23. Verbindung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments.
24. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger enthält.
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