JPH04503669A - 新規ビタミンｄ類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規ビタミンＤ類似体 本発明は、免疫調節作用を示し、癌細胞および皮膚細胞を含む細胞の分化の誘導 および望ましくない増殖の抑制において強い活性を示す未知の種類の化合物、該 化合物を含有する薬剤製剤、該製剤の用量単位、並びに自己免疫疾患、例えば真 性糖尿病、高血圧症、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息並びに 異常な細胞分化および／または細胞増殖および／または免疫系の平衡失調により 特徴付けられる疾患の治療および予防におけるそれらの用途に関する。

本発明の化合物は、一般式Ｉ ［式中、式Ｒは、要すれば水酸基で置換した炭素原子数４〜１２のアルキル基を 表わす。］ で示される。

好ましくは、Ｒは式■ ［式中、ｎは１〜７の整数であり、Ｒ１およびＲ′は、同一または異なって、水 素、低級アルキル、低級シクロアルキルを表わすか、またはＲ′およびＲ１は、 基Ｘを有する炭素原子（式■中、星印）と共にＣ。

−Ｃ１炭素環を形成し得；Ｘは水素またはヒドロキシを表わす。］で示される基 である。

、本発明において、「低級アルキル」なる表現は、炭素原子１〜５個を有する直 鎖または分枝状の飽和または不飽和炭素鎖を示し、［低級ンクローアルキル」な る表現は、飽和または不飽和のＣｓ　Ｃ？炭素環を示す。

式Ｉおよび■かられかるように、Ｒ，Ｘ、Ｒ’およびＲ″の意義によっては、本 発明の化合物は、複数のジアステレオマーの形態（例えば、星印を付した炭素原 子上のＲまたはＳ配置）を包含し得る。

本発明は、純粋な形態のこれらすべてのノアステ１ノオマーおよびジアステレオ マー混合物を包含する。更に、１個またはそれ以上の水酸基が、インビボで水酸 基に再生し得る基としてマスクされている■の誘導体も、本発明の範囲に含まれ る（ｒＩの生可逆誘導体またはプロドラッグ」）。

「Ｉの生可逆誘導体またはプロドラッグ」なる用量は、１個またはそれ以上の水 酸基が、−〇−アンルもしくは一〇−グリコリル基、またはリン酸エステル基に 変換されている式Ｉの化合物の誘導体（マスクされた基は、インビボで加水分解 され得る）を包含するが、それらに限定されるものではない。

別の種類のプロドラッグは、Ｒがヒドロキシで置換されていない式Ｉの化合物で ある。このような化合物は、インビトロでは比較的不活性であるが、患者に投与 後、酵素的ヒドロキシル化によって、式Ｉで示される活性化合物に変換される。

、　近年、ｌα、２５−ノヒドロキシビタミンＤ　、（１、２５（ＯＨ）−Ｄ　 ｓ）が、インターロイキンの作用および／または生成に影響することがわかった が、このことは、この化合物を、免疫系の機能障害によって特徴付けられる疾患 、例えば自己免疫疾患および移植組織拒絶の治療において使用することの可能性 を示唆するものである。更に、インターロイキン−１の異常生成によって特徴付 けられる他の病態、例えばリューマチ様関節炎のような炎症性疾患および喘息も 、！。

２５　（ＯＨ）ｉＤ　ｓで処置し得る。

１　、２５　（ＯＨ）２Ｄ　ｓは、細胞分化を促進し、過度の細胞増殖を阻止す ることができることも示され、この化合物は、異常な細胞増殖および／または細 胞分化によって特徴付けられる疾患、例えば癌おまた、１．２５（ＯＨ）ｔＤ、 を高血圧症および真性糖尿病の治療に使用することも提案されている。

しかし、１．２５（ＯＨ）ｔＤ！のそのような指摘における治療的可能性は、こ のホルモンはカルシウム代謝に強力に作用することが知られており、血中濃度が 高いと、急速に高カルシウム血症を起こすであろうことから、極度に制限されて いる。すなわち、この化合物およびその有効な合成類似体は、例えば転置、癌ま たは免疫疾患のような、薬物を比較的高用量で連続的に投与する必要のあり得る 疾患の治療において使用する薬物として充分満足できるものではない。

ビタミンＤ３の多数のオキサ類似体が知られている。１α、２５−ジヒドロキシ −２０−オキサ−２１−ノルビタミンＤ３および１α−ヒドロキシ−２０−オキ サ−２１−ノルビタミンＤｓが、エフ・クボデラ（Ｎ、　Ｋｕｂｏｄｅｒａ）ら 、ケミカル・アンド・ファーマンニーティカル・ブリティン（Ｃｈｅｗ、　Ｐｈ ａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）、３４．２２８６（１９８６）に記載され、ｌα、２５ −ジヒドロキシ−２２−オキサビタミンＤ３および２５−ヒドロキシ−２２−オ キサビタミンＤ、が、イー・ムラヤマ（Ｅ　、　Ｍｕｒａｙａｍａ）ら、ケミカ ル・アンド・ファーマンニーティカル・ブリティン、３４．４４１０（＋９８６ ）、ジエイ・アベ（Ｊ、Ａｂｅ）ら、フェブス・レター（ＦＥＢＳ　ＬＥＴＴＥ Ｒ）、主主見、５８（１９８７）および欧州特許出願、公告第１８４１１２号に 記載され、ｌα、２５−ジヒドロキシ−２３−オキサビタミンＤ。

が欧州特許出願、公告第７８７０４号に記載されている。

インビトロの実験によると、そのような化合物のいくつかは、１゜２５（ＯＨ） ｔＤｆｆｉに勝る利点を有し得る。すなわち、１α、２５−ジヒドロキシ−２２ −オキサビタミンＤ、は、ヒヨコ腸サイドシルレセプターに対する親和性か、１ α、　２５　（ＯＨ）ｔＤ　ｓのわずか１４分の１であり、ヒト骨髄性白血病セ ルライン（ＨＬ−６０）中のレセプターに対する親和性が１　、２５　（ＯＨ） ！Ｄ−よりも小さく、ＨＬ−６０細胞の分化の誘発物質として高活性を有する。

本発明の化合物とは対照的に、前記２２−オキサ化合物は、２０位においてＳ配 置を有する。

前記指摘におけるビタミンＤ誘導体の作用性は、腸レセプターに比べての関連レ セプターへの結合親和性の好ましい比だけでなく、生体内の化合物の運命によっ ても異なる。

本発明の化合物は、レセプター結合に関して好ましい選択性を示し、同時に、高 いバイオアベイラビリティ−並びに化学および代謝安定性を示すことがわかった 。

本発明の化合物の選択性は、本発明の化合物は、腫瘍細胞中のレセプターに対し て高い親和性を有し［１，２５（ＯＨ）ｔＤｓの親和性と同等またはより高い］ 、ヒト単球腫瘍セルラインにおいて細胞分化を誘導するのに要する濃度は、同じ 効果を得るのに要する１、２５（ＯＨ）　ｔ　Ｄｓの濃度と同じであるか、また はそれよりも著しく低いが、腸のレセプターへの結合親和性は！　、２５（ＯＨ ）ｔＤ、のそれよりも小さいという事実により説明される。ラットにおいて、本 発明の化合物は、インビボで、高カルシウム尿症および高カルシウム血症の誘発 活性が、Ｉ　、　２５　（ＯＨ）＊Ｄ　ｓよりも小さい。

このことにより、本発明の化合物は、ヒトおよび動物の、異常細胞増殖および／ または細胞分化によって特徴付けられる疾病、例えば転置を含むある種の皮膚病 およびある種の癌（例えば白血病および骨髄線維症）、および免疫系の平衡失調 により特徴付けられる疾叡、例えば自己免疫疾患、またはエイズを局所的および 全身的に治療および予防するために、例えば移植時に所望の免疫抑制を達成する ために、並びにアクネ、真性糖尿病、高血圧症および炎症性疾患、例えばリュー マチ様関節炎および喘息を治療するために特に適当である。本発明の化合物は、 毛嚢細胞の分化を促進し得るので、本発明の化合物を、脱毛症の治療に使用し得 る。

式Ｉの化合物は、図式ｌに示す経路により、ビタミンＤ誘導体Ｌ（またはその２ ０Ｒ異性体）［テトラヘドロン（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、±」、４６０９ （＋９８７）］から好都合に合成し得る。例えばファン・レーネン（ｖａｎ　Ｒ ｈｅｅｎｅｎ）法［テトラヘドロン・レターズ（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬ　 ｅｔｔｅｒｓ）、１９６９．９８５コを用いてＬを酸化してケトンｉ得、これを 還元して２０Ｒ−アルコール３とする。適当なキラル還元剤を使用すると、±全 非常に高度に立体選択的に製造し得るが、影をＮ　ａＢ　Ｈ４で還元し、少量の 対応する２０Ｓ−アルコールをクロマトグラフィーにより分離することによって 主を製造するのが好都合である。３を０−アルキル化して■を得るには、一般式 Ｚ−Ｒ”［式中、Ｚは脱離基、例えばハロゲン（Ｃ（！、　Ｂｒまたは■）また はｐ−）ルエンスルホニルオキシもしくはメタンスルホニルオキシであり、Ｒ８ は（式Ｉの）Ｒ１または要すれば後の好都合な段階（または複数の段階）でＲに 変換し得る基である。］で示される側鎖形成グロックで塩基性条件下に処理する 。すなわち、化合物■、■、■および■中のＲ″は、合成経路によって、同じで ある必要はない。Ｒ″のＲへの変換には複数の工程を要し得、分子の感受性のト リエン系を一時的に保護する必要があり得る。側鎖（Ｒ３）の必要な変更以外に 、■からＩへの変換には、他のビタミンＤ類似体の合成の最終段階において用い る工程（欧州特許第０２２７８２６号参照）と同様の光異性化工程および脱シリ ル化工程が必要である。

側鎖形成ブロックＲ３Ｚは、既知の化合物であるか（いくつかは、国際特許出願 ＰＣＴ／ＤＫ８９１０　Ｏｏ　７９に記載されている）、またはｐｃＴ／ＤＫ８ ９１０Ｏ０７９に記載のものと同様に合成し得る。Ｒ３は通例、Ｘが保護された ＯＨ基、例えばテトラヒドロビラニルオキシまたはトリアルキルシリルオキシで ある式■と同じである。（Ｐ　ＣＴ／ＤＫ　８９１０００７９に記載されていな い、そのようないずれのＴＨＰエステルＲ’Ｚも、対応するアルコールから容易 に合成する。） 以下の標準的な略号を、本発明の開示を通して使用する：Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ− エチル；　Ｐｒ”＝ｎ−プロピル；　Ｐｒ１＝イソプロピル：Ｂｕｔ−ｔ−ブチ ル、ＴＨＰ−テトラヒドロ−４Ｈ−ビラン−２−イル、ＴＨＦ−テトラヒドロフ ラン；Ｔｓ＝ｐ−トルエンスルホニル；ＴＢＡ＝テトラ−（ｎ−ブチル）アンモ ニウム。

図式ｌ ■ 図式ｌの注釈 ａ）例えばＣｕ（ＡｃＯ）ｔ、　２．２’−ビピリジルおよび１．４−ジアザビ ンクロ［２，２，２］オクタンを触媒とする０、による酸化。

ｂ）還元（例えばＮ　ａＢ　Ｈａによる）。

Ｃ）溶媒、例えばＴＨＦ中、触媒［例えば１８−クラウン（Ｃｒｏｖｎ）＝６コ を用いて、または用いずに、塩基（例えばＫＯＨ，ＫＯＢｕ’またはＫＨ）の存 在下に行う側鎖フラグメントＲ’−Ｚによるアルキル化。

ｄ）側鎖中の官能基の任意の変更。

ｅ）ｈシー三重項増感剤、例えばアントラセンを用いる異性化。

ｒ）ＴＢＡ”Ｆ−またはＨＰによる脱保護。

示した中間体は、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護された水酸基を 有し得るが、本発明の範囲は、当業者によく知られた他のヒドロキシル保護基［ 例えばティー・ダブリュ・グリーン（Ｔ。

ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ）、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニツクー ソンセンス（Ｐ　ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ｏｒｇａｎｉｃ　 ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ、ワイリー（Ｗｉｌｅｙ）、ニューヨーク、１９８１に 記載のもの］並びに他の保護反応の使用を排除するものではないことに注意すべ きである。

本発明の化合物は、前記のようなヒトおよび動物の疾病の治療に有用な薬剤組成 物中で使用することが意図されている。

式Ｉで示される化合物（以下、活性成分と称する）の治療効果に必要な量は、も ちろん、そσ化合物、投与方法および処置するホ乳動物のいずれによっても変化 する。本発明の化合物は、非経口的、関節内、経腸的または局所的に投与するこ とができる。本発明の化合物は、経腸投与された場合によく吸収され、これは全 身的疾病の治療に好ましい投与経路である。転置のような皮膚病の治療において は、局所または経腸の形態が好ましい。

喘息のような呼吸器疾患の治療ｊこおいては、エアロゾルが好ましい。

活性成分を原料化合物として単独で投与することが可能であるが、薬剤製剤とし て投与することが好ましい。好ましくは、活性成分含量は、製剤のＩ　ｐｐｍ〜 ０．１重量％である。

「用量単位」とは、単位量、すなわち扱いおよび包装が簡単な、患者に投与し得 る単−用量であって、活性物質そのもの、または固体もしくは液体薬剤希釈剤も しくは担体とのその混合物から成る物理的および化学的に安定な単位用量を意味 する。

動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に、薬学的に許 容し得る担体、および要すれば他の治療成分を含有する。担体は、製剤中の他の 成分と適合し、被投与体に有害でないという意味において「許容し得る」もので なくてはならない。

製剤には、例えば、経口、直腸、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、 関節内および局所投与に適当な形態の製剤が含まれる。

製剤は、用量単位形態で提供されることが好ましく、薬学分野でよく知られてい るいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を１種またはそれ 以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成る。通例、製剤は、活 性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一かつ密に混合し、 次いで要すれば、生成物を所望の剤形に成型することｌＪよって調製される。

経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含んで成るカプ セル剤、サシェ剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の剤形：散剤もし くは顆粒剤の剤形；水性液体もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤の剤 形二または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の剤形であり得る。活性成分を、 巨丸薬、砥削またはペーストの形態で投与してもよい。

錠剤は、活性成分を、要すれば１種またはそれ以上の補助成分と共に圧縮または 成形することによって東遺し得る。圧縮錠剤は、適当な機械中で、粉末または顆 粒のような流動形態の活性成分を、要すれば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表 面活性剤または分散剤と混合して圧縮することによって製造し得る。成形錠剤は 、適当な機械中で、粉末活性成分および適当な担体の混合物を不活性液体希釈剤 で湿潤させて成形することによって製造し得る。

直腸投与用製剤は、活性成分および担体（例えばカカオ脂）を組み合わせた坐剤 の形態、または浣腸の形態であってよい。

非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅菌油性または水性製剤（好 ましくは、被投与体の血液と等張である）から成る。

関節内投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る活性成分の滅菌水性製剤の 形態、例えば水性微結晶懸濁液の形態であフてよい。

活性成分を関節内および眼のいずれに投与するのにも、リポソーム製剤または生 分解性ポリマー系を使用してもよい。

局所投与に適当な製剤は、液体もしくは半液体製剤、例えばリニメント剤、ロー ンジン剤、アプリガンド剤、水中油型もしくは油中水型乳剤、例えばクリーム、 軟膏剤またはペースト；または溶液剤もしくは懸濁剤、例えばドロップ剤を含む 。

喘息の治療には、スプレー缶、ネブライザーまたはアトマイザ−から投与される 粉末のセルフ−プロベリング剤または噴霧剤の吸入を使用し得る。分散時の製剤 の粒子サイズは、１０〜１００μであることが好ましい。

このような製剤は、粉末吸入装置から肺に投与する細かく粉砕した粉末またはセ ルフ−プロベリング・パウダー−−デイスベンシング剤の形態であることが最も 好ましい。セルフ−プロペリング溶液および噴霧製剤の場合は、所望の噴霧性を 有する（すなわち、所望の粒子サイズの霧を形成し得る）バルブを選択するが、 または活性成分の粒子サイズを調節して懸濁粉末として組み合わせることによっ て効果を達成することができる。これらのセルフ−プロベリング剤は、パウダー −ディスペンシング剤または活性成分を溶液または懸濁液の飛沫として投与する 製剤であってよい。

セルフ−プロベリング・パウダー−ディスペンシング剤は、好ましくは、固体活 性成分の分散粒子、および大気圧における沸点が１８℃以下の液体プロペラント を含んで成る。液体プロペラントは、医薬投与に適することが知られているいず れのプロペラントであってもよく、１種またはそれ以上のＣ，−Ｃ＠−アルキル 炭化水素らしくはハロゲン化Ｃ，−Ｃ，−アルキル炭化水素またはその混合物、 特に好ましくは塩素化およびフッ素化Ｃ、−Ｃｅ−アルキル炭化水素を含んで成 っていてよい。通例、プロペラントは製剤の４５〜９９９ｗ／Ｗ％を占め、活性 成分は製剤のＩ　ｐｐｍ〜０．Ｉｗ／ｖ％を占める。

前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ以上の追加の成分、例えば 賦形剤、緩衝剤、香料、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、メチルヒドロキ シベンゾエートのような保存剤（抗酸化剤を含む）、乳化剤などを含有し得る。

本発明の組成物は、前記病態の処置に通例適用される他の治療活性化合物を更に 含有し得る。

本発明は更に、前記病態の１種に罹患している患者を治療する方法にも関し、該 方法は、治療を要する患者に、式Ｉで示される化合物の１種またはそれ以上の有 効量を、単独で、または前記病態の治療において通例適用される他の治療活性化 合物の１種またはそれ以上と組み合わせて投与することから成る。本発明の化合 物および／または他の治療活性化合物による治療は、同時に、または間隔をおい て行い得る。

全身的疾患の治療において、式■の化合物を１日当たり０．１〜１００μｇ、好 ましくは０．２〜２５μｇの用量で投与する。皮膚病の局所治療においては、式 Ｉの化合物を０．１〜５００μｇ／ｇ、好ましくは１〜１００μｇ／ｇ含有する 軟膏、クリームまたはローションを投与する。経口組成物は、式Ｉの化合物を用 量単位当たり０゜０５〜５０μｇ、好ましくは０．１〜２５μｇ含有する錠剤、 カプセル剤またはドロップとして調製することが好ましい。

本発明を以下の製造例および実施例によってさらに説明するが、本発明はそれら に制限されるものではない：例示の化合物Ｉを第１表に挙げる。製造例に記載の 図式Ｉの中間体は、第２表中の番号および対応する式によって識別される。

核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ）では、化学ソフト値（δ）は、内部テト ラメチルシラン（δ＝０）またはクロロホルム（δ＝７．２５）に対して、ジュ ウテリオクロロホルム溶液について示す。範囲を示していない場合には（ｓ−一 重項、ｂ＝ニブロード、およその中心点で示されるか（二重項（ｄ）、三重項（ １）、四重項（ｑ））、または示されていない（ｓ）多重積の値を記載する。結 合定数（ス）は、ヘルツで示し、しばしば最も近い単位に近似する。

エーテルはジエチルエーテルであり、ナトリウムで乾燥した。ＴＨＦは、ナトリ ウム−ベンゾフェノンで乾燥した。石油エーテルは、ペンタンフラクションをさ す。反応は、特記しない限り室温で行った。処理方法は、特定の溶媒（または有 機反応溶媒）による希釈、水および次いで塩水による抽出、無水ＭｇＳＯ４によ る乾燥並びに減圧濃縮を行って残渣を得ることを含む。

＄１！１：例示化合物１（Ｒは式■で示される）第２表： 第２表（続き： Ｎ、Ｎ−’）ｙｌチルホルムアミド（＋５０１ｉ：）中の１（Ｓ）、３（Ｒ）− ビス−（ｔ−ブチルジメチルンリルオキシ：）−２０（Ｓ）−ポルミル−９゜１ ０−セコプレグナ−５（Ｅ）、（７Ｅ）、１０（１９）−トリエン（３，４４９ ，６ミリモル）（±）の溶液に、１．４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタ ン（６００１９，５３ミリモル）、酢酸第二銅１永和物（９０Ｊ１ｇ、０゜４５ ミリモル）および２．２°−ビビリノル（７２１Ｉｇ、０．４５ミリモル）を加 えた。よく撹拌した溶液に、４０℃で６日間、空気を通した。

反応混合物を酢酸エチル（５００＋７りで希釈し、水（２ｘ　ｔ　００ｍｆｆ） および塩化ナトリウム飽和水溶液（３Ｘ　５０ｗＱ）で抽出し、Ｍｇ５Ｏａで乾 燥した。酢酸エチルを留去し、固体残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶 出剤は石油エーテル中の１０％エーテル）により精製し、て、標記化合物を得た 。

ＮＭＲ：　δ＝０．０３７（ｅ、３Ｈ）、０．０４３（ｓ、３Ｈ）、０．０５６ （ｓ、６Ｈ）、０．４９（ｓ、３Ｈ）、Ｏ，ｇ４（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｇ。

９Ｈ）、１．５−２．３０（ａ、＋３Ｈ）、２．１３（ｓ１３Ｈ）、２．５５（ ｄｄＳ　ＩＨ）、２．７０（ｔ、ＩＨ）、２．８９（ｂｄ、Ｉ　Ｈ）、４．２１ （■、ｌＨ）、４．５２（ＩＩ、ＩＨ）、４．９４（＋ｌ、ＩＨ）、４．９８（ ｍ、ＩＨ）、５．８３（ｄＳ　ＩＨ）、６．４３　（ｄ、ｆ　Ｈ）ｐｐｍ。

製造例２；化合物３およびその２０６−異性体化合物２（製造例Ｉ０３．Ｉ０９ ．５．５ミリモル）をテトラヒドロフラン（１４０１１２）に溶解し、水素化ホ ウ素ナトリウム（０，３５９，３，３ミリモル）を加えた。次いで、メタノール を１５分間にわたって滴下した。反応混合物を２０分間撹拌後、酢酸エチル（５ ６０＋１りで希釈した。溶液を、水（５ｘ　Ｉ　５０ｘＱ）および塩化ナトリウ ム飽和水溶液（１５０１Ｃ）で抽出し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、蒸発させて 、無色油状物を得た。この油状残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出 剤は石油エーテル中の１５％酢酸エチル）およびメタノールからの結晶化により 精製して、主を得た。

ＮＭＲ：　δ＝０．０５（１１＋、１２Ｈ）、０．６２（ｓ、３Ｈ）、０．８６ （ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、１．１０−２．１０（ｍ、１４Ｈ）、！ ＋５（ｄ、３Ｈ）、２．３０（ｂｄ、ＩＨ）、２．５３（ｄｄｌ　１Ｈ）、２． ８９（ｆｆｉ、ＩＨ）、２．８９（ｍ、ＩＨ）、３．７１（ｍ、ＩＨ）、４．２ １（ｍ、ＩＨ）、４．５２（ｍ、Ｉ　Ｈ）、４．９３（ｌＩｌ、Ｉｆ−（）、４ ．９８（ｍ、１１（）、５．８１（ｄ％　ＩＨ）、６　、４５　（ｄ、ｌ　Ｈ） ｐｐ＋＊。

極性の大きい方の２Ｏ９＝異性体を含有するフラクションを蒸発させて無色の残 渣を得、これをメタノールから結晶化した：ＮＭＲ，δ−０，０５２（ｂｄ、１ ２Ｈ）、０．５４（ｓ、３Ｈ）、０．８５　（ｓ、９　Ｈ）、０．８９（ｓ、９ Ｈ）、１．２２（ｄ、３Ｈ）、１．２０−２゜１０（■、１４Ｈ）、２．３０（ ｂｄ、ｌ　Ｈ）、２．５５（ｄｄＳ　ＩＨ）、２．８７（ｓ、ＩＨ）、　３．７ ２（ｓ、　ＩＨ）、　４．２１（ａ、ＩＨ）、　４．５２（ｍ、ＩＨ）、　４． ９４（ｂｓ、　ＩＨ）、　４．９８（ｍ、ＩＨ）、５．８２（ｄ、　ＩＨ）、６ 　、４４　（ｄ、Ｉ　Ｈ）ｐｐ＋ｓ０乾燥テトラヒドロフラン（１０ｆｆ１２） 中の化合物３（５６１ｕ、１ミリモル）の溶液に、水酸化カリウム（０，７０９ ，１０４９モル）、１８、−クラウン−６（４０ｕ）および２−（６−ブロモ− ２−メチル−２−ヘキシルオキシ）−テトラヒドロ−４Ｈ−ビラン（ｍｌ造例５ ａ）（２，７ｇ、１０４９モル）を加えた。混合物を週末の間、激しく撹拌し、 反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。

残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の１０％エー テル）により精製して、＋４を無色油状物として得ＮＭＲ：　δ−０，０５４（ ｍ、１２Ｈ）、０．５４（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．８８（ｓ、 ９Ｈ）、１．０７（ｄＳ　Ｊ＝６．３Ｈ）、１゜１７　（ｓ、３　Ｈ）、１．１ ９（ｓ、３Ｈ）、１．１５−１．９５（ｍ、２３Ｈ）、２．０２（ｔ、ＩＨ）、 ２　、２０　（ｂｄ％　ＩＨ）、２．３０（ｂｄ、ＩＨ）、２゜５３　（ｄｄ、 Ｉ　Ｈ）、２．８５（ｓ＋、ＩＨ）、３．１０−３．３０（！＠、２Ｈ）、３． ４０（＋ａ、Ｉ　Ｈ）、３．５５（ａ、ＩＨ）、３．９３（転　ＩＨ）、４，２ ０（ｍ、Ｉ）（）、４．５１（ｍ、ＩＨ）、４．６９（ｍ、ＩＨ）、４　、９３ 　（ｍ、ＩＨ）、４．９８（ｍＳ　Ｉ　Ｈ）、５．７９（ｄ、Ｊ　＝　１１、Ｉ Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ　＝Ｈ，Ｉ　Ｈ）ｐｐｍ０ 窒素雰囲気中、パイレックス（Ｐ　ｙｒｅｘ）フラスコ内のノクロロメタセン（ ２００ｍｇ、１．１ミリモル）およびトリエチルアミン（１ｍ）の溶液に、高圧 紫外線ランプ、タイプＴＱ１５０Ｚ２［ハナウ（Ｈａｎａｕ）］の光を、室温で ３０分間照射した。溶液を濾過し、減圧濃縮して、粗中間体（化合物■、図式Ｌ 　Ｒ”＝５−（テトラヒドロ−４−Ｈ−ビラン−２−イルオキシ）−５−メチル −１−ヘキシル）を得た。これをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５Ｎ＋２） に溶解し、テトラ−ｎ−プチルアンモニウムフルオリド３水和物（１，０５９， ３，３ミリモル）を加えた。溶液を、窒素雰囲気中で１時間、６０℃に加熱した 。冷却後、反応混合物を、酢酸エチル（５０ＪＩＱ）および炭酸水素ナトリウム 飽和水溶液（１（１りに分配した。有機相を水（１０ｎ）で洗い、乾燥し、濃縮 した。残渣をクロマトグラフィー（１００ｇ、シリカゲル、溶出剤は石油エーテ ル中の５０％酢酸エチル）により精製して、所望の化合物を得た。

ＮＭＲ１δ＝０．５６（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）、１．１８（ｓ、３ Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、１．１−２．０５（ｓ、２４Ｈ）、２．１７（ｂ ｄ、ＩＨ）、２．３０（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）、２．５７（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）、２． ８１（載ＩＨ）、３．１０−３．３０（＠、２Ｈ）、３．４２（載　ＩＨ）、３ ．５６（＠、ＩＨ）、３．９３（鴎、ＩＨ）、４．２２（ｍ、３Ｈ）、４．４１ （＊、ＩＨ）、４．７０（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、５．００（ｂｓ、　Ｉ　Ｈ）、５． ３３（ｂｓ、　Ｉ　Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｉ）（）、６　、３９　（ｄ、Ｉ　Ｈ ）ｐｐｍ。

乾燥エーテル（Ｉ００１ｊＩ２）中のエチル５−ブロモペンタノエート（１８、 ７ｘＱ）の撹拌した水冷溶液に、乾燥エーテル（２ｏｏＲＱ、）中のマグネシウ ム（＋０９）およびヨウ化メチル（２５ｍｅ）から調製したグリニヤール試薬の 濾過した溶液を、１時間にわたって滴下した。水浴上で更に３０分後、反応混合 物を３０分間で室温に昇温し、次いで、水（２００ｘｌり中の塩化アンモニウム （３０９）の撹拌した水冷溶液に注いだ。激しい反応が鎮まった後、エーテル相 を分離し、水相を更にエーテルで抽出した。合したエーテル相を、水および塩化 すｌ・リウム飽和水溶液で連続して洗い、乾燥し、減圧下に濃縮して、粗中間体 （６−ブロモ−２−メチル−２−ヘキサノール）を淡黄色油状物として得た。こ れをジクロロメタン（１００１１１υに溶解し、次いで、３．４−ジヒドロ−２ Ｈ−ビラン（８，９ｘｅ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホオート（０， ８９）を室温で加えた。１時間後、反応溶液をエーテル（２，５０ｚＱ）で希釈 し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍ９）、水（１００ｊＩＣ）ｔ＝ｊ ヨヒ塩化ナトリウム飽和水溶１（１００Ｎ＋りで連続して抽出した。乾燥し、溶 媒を減圧除去した後、生成物をクロマトグラフィー（１５０９シリカゲル、溶出 剤は石油エーテル中の１０％エーテル）により精製して、所望の化合物を無色油 状物として得た。

ＮＭＲ：　（５＝１．２０（８，３Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）、１．４０−１ ．９５（鱗、１２Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、３．９４（転　ＩＨ）、３゜４ ５（ｍ、ＩＨ）、　４．７２（ｍ、ＩＨ）ｐｐｍ。

製造例５ａと同様の方法を用いて、４−ブロモブタノエートと、ヨウ化エチルか ら誘導したグリニヤール試薬とから、標記化合物を製造した。

ＮＭＲは構造に一致。

ジクロロメタン（３４０ｊｌ１２）中のジエチルイソブチリルメチルホスホネー ト（２２９）、テトラブチルアンモニウムプロミド（４ｇ）およびトリメチルア セトアルデヒド（１３１１２）の溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１４０ ｉ＋Ｑ）を加えた。この混合物を一晩撹拌し、水で希釈後、有機相を処理した。

次いで、中間体５−オキソ−２，２，６−ドリメチルー３（Ｅ）−へブタンを、 蒸留により単離した（ｂ、９．４５−４８℃７０．１＠Ｂａｒ）。メタノール中 の塩化セリウム■の０．４Ｍ溶液（９０１ρ）中の中間体（５ｇ）の撹拌した水 冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１，４９）を少しずつ加えた。１０分後、 混合物を処理（酢酸エチル）して、標記化合物を油状物として得た。

ＮＭＲ：　δ−＝０．８７（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．８）、１．０２（ｇ、９Ｈ）、 １．５０（ｂｓ、ＩＨ）、１．７０（ｍ、ＩＨ）、　３．７７（ｂｔ、　ＩＨ） 、５　。

３６（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．４および１５．７）、５．６５（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝ １５．７および０．８）。

匡：このラセミ化合物を、シャープレス（Ｓ　ｈａｒｐｌｅｓｓ）の動力学的分 割法［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ。

／ｌｓ＋ｅｒ、　Ｃｈｅ＋ａ、　Ｓｏｃ、　）ｌ　９８１、ｌ　０３．６２３７ ］を用いて分割して、Ｓ型（（−）−酒石酸ジイソプロピルを使用）またはＲ型 （（＋）−酒石酸ジイソプロピルを使用）を得た。このような分割した形態を、 ラセミ化合物を側鎖形成ブロックに変換し、次いで実施例２の目的化合物に変換 するための、本明細書に記載の手順における下記工程の出発物質として使用し得 る。

ジメチルホルムアミド（５０ｆｆｌ＋）中の５−ヒドロキシ−２，２，６−ドリ メチルー３（Ｅ）−ヘプテン（製造例６Ｘ４．５ｇ）、イミダゾール（５ｇ）お よびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５ｇ）の溶液を１時間撹拌した。処理 （エーテル）および蒸留により、中間体５−（ｔ−ブチジメチルンリルオキシ） −２，２，６−１−ジメチル−３（Ｅ）−ヘプテンを油状物として得た。（ｂ、 ｐ、　６５−６９℃１０．０３ｍＢａｒ）。

メタノール（１００ｘ（ｊ）およびジクロロメタン（３２０，ｗＱ）中の中間体 （７ｇ）の−７０℃の溶液を、反応が完了したと判定（ｔ　Ｉｃ分析）されるま でオゾン化酸素で処理（４０分間）し、その後、トリフェニルホスフィン（９ｇ ）を加え、反応混合物を室温に昇温した。処理（ジクロロメタン）および蒸留に より、標記化合物を油状物として得た。ｂ、ｐ。

４５−４８°Ｃ／　ｌ　ｍＢ　ａｒＯ ＮＭＲ：　δ−０，０４（ｓ、６Ｈ）、０．９０（ｄ、３Ｈ）、０．９２（ｓ。

９Ｈ）、０．９５（ｄ、３Ｈ）、２．０１（ｍ、ＩＨ）、３．７０（ｄｄ、１． 　Ｈ。

Ｊ＝４．８および２．１）、９．５８（ｄ、、ＩＨＳＪ＝２．１）。

ＴＨＦＣ４ＲＱ’ｌおよびエタノール（８肩Ｑ）中の３−メチル−２−（ｔ−ブ チルジメチルシリルオキシ）ブタナール（製造例７）（０，５９）の撹拌した水 冷溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（０，１ｇ）で処理した。

２０分後、反応混合物を処理（酢酸エチル）して、中間体３−メチル−１−（ｔ −ブチルジメチルシリルオキソ）−１−ブタノールを油状物として得た。これを ジクロロメタン（５ｘＱ）に溶解し、０℃に冷却し、ピリジン（０，５＋ｙ□お よびトリフルオ、ロメタンスルホン酸無水物（０，Ｆｌりで処理した。１時間撹 拌後、反応混合物を処理（エーテル）して、Ｉｌｉ記化金化合物状物として得た 。

ＮＭＲ：　δ−０，０７（ｓ、３Ｈ）、０．０８（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、 ９Ｈ）、０．９０（ｄ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、３Ｈ）、１．８４（ｓＳ　ＩＨ ）、３．７５（ｎ、ＩＨ）、４．３４（ｄｄｌ　１Ｈ，Ｊ＝９．９および６．８ ）、４．４３（ｄ、奮ＨＳ　Ｊ＝９．９および３８）。

−製造例９：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ） −２０（Ｒ）−（３’−メチル−２°−し−ブチルジメチルシリルオキシＴＨＦ （４峠）中の化合物３（０゜２４ｇ）、１８−クラウン−６（４０肩９）および カリウムｔ−ブトキシド（０，１５９）の撹拌した溶液を、３−メチル−２−ｔ −ブチルジメチルシリルオキシ）−１−トリフルオロメタンスルホニルオキシ） ブタン（製造例８００．３９）で処理した。１５分後、反応混合物を処理（エー テル）し、残渣をクロマトグラフィー（ノリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の ２％エーテル）により精製して、標記化合物を、ジアステレオマー（２°位にお けるエピマー）のほぼ等量の混合物として得た。

ＮＭＲ：　δ−０，０−０，１２（ｉ、Ｉ　８Ｈ）、０．５３および０．５４（ ２ｓ、３Ｈ）、０．６０−２．６５（ｍ、　５２Ｈ）、２．８７（ｍ、ＩＨ）、 ３．１７（ｍ、１　）４）、３．２３（ｍ、ＩＨ）、３．４４（ｍ、ＩＨ）、３ ．５５　（ｍＳＩ　Ｆ−（）、４．２１（ｍ、Ｌ　Ｈ）、４．５３（ｍ、ＩＨ） 、４．９３（ｍ。

ＩＨ）、４．９８（ｍ、ＩＨ）、５．８０（ｄＳ　ＩＨ％Ｊ＝１１．４）、６゜ ４６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１１．４）。

製造例１０　：　ｊ　（Ｓ）、　３　（Ｒ）−ノヒドロキシー２０（Ｒ）二（２ ゛−ヒドロキシ−３゛−メチル−１°−ブトキシ）−９，１０−セコプレグナ− ５（Ｅ）、７（Ｅ）、１０（１，９）−）リエン（化合物３４）Ｔ　ＨＦ　（５ ｚＱ’）中の１　（ｓ）、　３　（Ｒ）−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）−２０（Ｒ）−（３’−メチル−２′−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシー １°−ブトキン）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｅ）、７（Ｅ）、　Ｉ　Ｏ（ １９）−トリエン（化合物６８０．２９）およびテトラブチルアンモニウムフル オリド（０，７９）の撹拌した溶液を、窒素雰囲気中、６０℃に１時間加熱した 。冷却後、反応混合物を処理（酢酸エチル）した。クロマトグラフィー（ソリカ ゲル；溶出剤は酢酸エチル）により精製して、標記化合物を得た。

ＮＭＲ：　δ−０，０４および０．６０（２ｇ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、３ＨＳ Ｊ＝６．９）、０．９８（ｄ、３ＨＳ　Ｊ＝６．９）、１．０５−２．７０（＋ ｎ１２０Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．６３（ａ、５Ｈ）、４． ２２（ｍ、ＩＨ）、４．４８（＋ｓＳ　ＩＨ）、４．９７（転　ＩＨ）、５．１ ２（ｍ、ＩＨ）、５．８７（ｄ、ｌ　Ｈ％　Ｊ＝１１．４）、６．５７（ｄ、Ｉ Ｈ。

オキシ］−２０（Ｒ）−（３−メチルブタ−２−エン−１−イルオキシ）−９， １０−セコプレグナ−５（Ｅ）、７（Ｅ）、１０（１９）−トリエン（化合物４ ） 乾燥ＴＨＦ（１０ｘＱ）中の化合物３（０，６１９）の溶液に、水酸化カリウム 粉末（１，２ｇ）、１８−クラウン−６（８０所）および３．３−ジメチルアリ ルプロミド（２，２９）を加えた。室温で２４時間撹拌後、混合物をエーテルお よび水に分配した。エーテル相を塩水で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮して、油状 物を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル：溶出剤は石油エーテル中の２％〜 ５％のエーテル）により精製し、次いでメタノールから結晶化して、４を針状物 として得た。

ＮＭＲ：　δ＝０．０５（ｂｓ、１２Ｈ）、０．５５（ｓｌ　３Ｈ）、０．８６ （ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、１．１０（ｄ、３Ｈ）、１．６５（ａ、 ３）１）、１．７２（ｍ、３ｌ−（）、１．０５−１．８２（転　１０Ｈ）、１ ．９０（ｍ、ＩＨ）、２．０３（ｂｔ、ＩＨ）、２．１４（＋ｎ、ＩＨ）、２． ３０（ｍ。

目１）、２．５４（ｄｄ、ｉＨ）、２．８７（ｍ、ＩＨ）、３．３０（ｉ、ＩＨ ）、３．７８（ｆｆｉ、ＩＨ）、４．０？（Ｌ　ＩＨ）、４．２１（＋、ＩＨ） 、４．５２（ｍ、ＩＨ）、４９３（常、ＩＨ）、４．９８（ｍ、ＩＨ）、５．３ ３（ｍ。

ＩＨ）、５．８０（ｄ％　ＩＨ１Ｊ＝１！、５）、６．４６（ｄ、Ｉｆ−ＩＳ　 Ｊ＝オキシコ−２０（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシＮＢ ・この製造例は、側鎖の官能基の効果的な変更を可能にするための、ＳＯ１〜付 加物としての■のトリエン系の保護を説明するものである。

数滴のエーテル中の化合物４（１００ｘ９）の溶液を、液体二酸化イオウＣ３ｘ Ｑ）により、−１０℃で処理した。撹拌した混合物を穏やかな窒素気流中で自然 に昇温させ、３０分後、残留する揮発性物質を回転蒸発器で除去した。残渣をＴ ＨＦ（２ｚ１２）に溶解し、水（１村）中の酢酸水銀１１（１００ｍｇ）の溶液 にＴ　ＨＦ　（１ｚ（りを加えることによって調製した混合物で処理した。反応 混合物を５℃で１８時間撹拌した後、３Ｎ−ＮａＯＨ（３ｚ（りおよび次いで３ 　Ｎ−Ｎａ０　Ｈ（２ｘＱ）中のＮａＢ　Ｈ４（０、０５９）の溶液で処理した 。酢酸エチルを加え、混合物をセライトで濾過した。有機相を塩水で洗い、乾燥 し、減圧下に濃縮してゴム状物を得た。これを、炭酸水素ナトリウム（０，２ｇ ）と共に９６％エタノール（４１１１）中に溶解／懸濁させ、その撹拌した混合 物を、窒素雰囲気中で８０分間加熱還流した。冷却後、酢酸エチルを加え、混合 物を水で抽出した。有機相を水洗した。有機相を塩水で洗い、乾燥し、減圧下に 濃縮して残渣を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤は石油エーテル 中の５％〜３０％エーテル）により精製して、７を得た。

ＮＭＲ：δ＝０．０５Ｃｔｓ、１２Ｈ）、０．５４（ｓｌ　３Ｈ）、０，８５（ ｌ！、９Ｈ）、０．８９（ｇ、９Ｈ）、１．）３（ｄ、３）１）、１．２２（ｒ 、、３Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）、１．００−２．２０（ｍ、１５Ｈ）、２． ３０（ｂｄ、ＩＨ）、２．５３（ｄｄ、ＩＨ）、２．８６（ｍ、ＩＨ）、３．２ ７（ｍＳ　ＩＨ）、３．４５（ｍ、ＩＨ）、３．５５（ｓ、ＩＨ）、３．８３（ 帛、ｌｌ−１）、４．２１（ｍ、ＩＨ）、４．５２Ｃ転　Ｉ　Ｈ）、４．９３（ ｍＳ　ＩＨ）、４．９８（ｍ、ＩＨ）、５．７９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１１．４）、 ６．、４５　（ｄ、Ｉ　Ｈ。

Ｊ＝１１．４）。

オキシ］−２０（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシパイレッ クスフラスコ内の、アントラセン（２０ｕ）およびトリエチルアミン（５０ｕｇ ）を含有するジクロロメタン（４ｍ！Ｑ）中の化合物７（４０ｘ９）の溶液に、 窒素雰囲気中、高圧紫外線ランプ（タイプＴＱ１５０Ｚ２（ハナウ）からの光を 、１５℃で３０分間照射した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して残渣を得 た。クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の３０％エーテ ル）により精製して、２１を得た。

ＮＭＲは構造に一致。

製造例ｉ４：化合物＋　１　（Ｒ，’＝４−（テトラヒドロ−４Ｈ−ビラノー２ −イルオキシ）−４−エチル−！−ヘキシル）乾燥テトラヒドロフラン（１０１ １２）中の化合物３（５６１ｕ、１．０ミリモル）の溶液に、カリウムｔ−ブト キシド（０，４９，３，６ミリモル）、１８−’）ラウン−６（８０３１９）お よび２−（６−ブＣ７％−３−４チル−３−へキシルオキシ）−テトラヒドロ− ４Ｈ−ピラン（製造例５ｂＸ１．０８９．３．６８ミリモル）を加えた。混合物 を一晩撹拌し、酢酸エチル（６０１１１）で希釈した後、水（３ｘ　ｌ　０ｔｆ ｆ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（１０ｆｆ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し 、減圧下に濃縮した。次いで、化合物をクロマトグラフィー（＋５０９シリカゲ ル、溶出剤は石油エーテル中の１０％エーテル）により精製して、所望の化合物 を無色油状物として得た。

ＮＭＲ：　δ＝０．０５（ｍ、ｌ　２Ｈ）、０．５５（ｓ、３Ｈ）、ｏ、８２（ ｍ、６Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、１．０７（ｄ、３ Ｈ）、Ｊ　−６）、１．０−２．１（ｍｌ　２５Ｈ）、２．０３（ｄｔ、　ＩＨ ）、２　。

１８（ｂｄ、ＩＨ）、２．３０（ｂｄ、ｌ　Ｈ）、２．５４（ｄｄ、Ｉ　Ｈ）、 ２．８７（ｂｄ、ＩＨ）、３．１２（ｍ、ＩＨ）、３．２５（ｍ、ＩＨ）、３． ４２（ｍ、ＩＨ）、３．５５（ｍ、ＩＨ）、３．９５（ｍＳ　ＩＨ）、４．２１ （＋、Ｉ　Ｈ）、４．５２（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、４．６８（ｍ、ＩＨ）、４．９２ （ｂｓ、　目（）、４．９８（ｂｓ、　ＩＨ）、５．７９（ｄＳＩＨ，Ｊ＝１１ ）、６．４６（ｄ、　１１−１゜Ｊ　＝　１　１　）ｐｐｍ。

１１ｉ例１５：　化合物１０（Ｒ’＝４−Ｃテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２− イルオキシ）−４−エチル−１−ペンチル）２−（６−ブロモ−３−エチル〜３ −へキシルオキシ）−テトラヒドロ−４Ｈ−ピランの代わりに２−（５−ブロモ ー２−メチル−２−ベンチルオキシ）−テトラヒドロ−４Ｈ−ビランを用い、製 造例１４の方法に従って、所望の化合物を無色油状物として得た。

ＮＭＲ：　（５＝０．０５（１１，１２Ｈ）、０．５５（ｓ、３Ｈ）、０．８６ （８，９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６）、ｉ、ｔ −９（ｓ、３）（）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、０．９−２．０（ｍ、２１Ｈ）、 ２゜０３（ｍ、ｆＨ）、２．　Ｉ　６（ｂｄ、Ｉ　Ｆ（）、２．３０（ｂｄ、Ｉ Ｆ（）、２．５５（ｄｄ、ＩＨ）、２．８７（ｂｄ、目０．３．１５（転　１） ［）、３．２５（ｍ。

ＩＨ）、３．４３（ｍ、Ｉ　Ｈ）、３．５５（転　ＩＨ）、３．９３（ａ、ＩＨ ）、４．２１（転　ＩＨ）、４．５２（ｍ、ＩＨ）、４．７１（転　ＩＨ）、４ ．９３（ｂｓ、ＩＨ）、４．９８（ｂｓ、ＩＨ）、５．８０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝Ｉ 　Ｉ）、６．４６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝Ｉ　ｌ）ｐｐｍ０製造例１６：化合物２４（ Ｒ３＝４−（テトラヒドロ−４Ｈ−ビラン−２−イルオキソ）−４−メチル−１ −ペンチル）ジクロロメタン（１５ｚＱ）中の、製造例１５において製造した化 合物１０（２００ｔｇ、０．２７ミリモル）、アントラセン（２０（ｌｙｇ、ｌ 。

１ミリモル）およびトリエチルアミン（１滴）のパイレックスフラスコ内の溶液 に、窒素雰囲気中、高圧紫外線ランプ、タイプＴＱＩ５０Ｚ２（ハナウ）からの 光を、約１０℃で３０分間照射した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、ク ロマトグラフィー（３０ｇシリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の５０％エーテ ル）により精製して、所望の化合物を無色油状物と１２で得た。

ＮＭＲ：　δ＝０．０５（ｏ＋Ｓ　１２Ｈ）、０．５３（ｓ、３Ｈ）、０．８７ （ｍ、１８８）、１．０６（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６）、Ｉ　、　１　ｇ　（ｓ、　３ 　Ｈ）、１゜２０（６、３Ｈ）、　１．０−１．９（ｓ、２　１Ｈ）　、　１　 ．９　８（ｂｔ、Ｉ　Ｈ）　、２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｄｄ、Ｉ　Ｈ ）、２．８２（ｂｄ、　Ｉ　Ｈ）、３゜１８（鋤、ＩＨ）、３．２４（＋＊、Ｉ Ｈ）、３．４３（＊、ＩＨ）、３．５３（ｓ。

ＩＨ）、３．９３（ｍ、ＩＨ）、４．１８（ｍ、１１−０．４．３６（ｔａ、Ｉ Ｈ）、４．７０（ｍ、ＩＨ）、４．８５（ｂｓＳ　ＩＨ）、５．１６（ｂｓ、Ｉ Ｈ）、５゜９９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝ｉ　Ｉ）、６．２４（ｄ、ＩＨ％Ｊ　＝　ｔ　 Ｉ　）ｐｐｍ。

製造例１５において製造した化合物！０の代わりに、製造例１４において製造し た化合物ＩＩを用い、製造例１６の方法に従って、所望の化合物を無色油状物と して得た。

ＮＭＲ：　δ＝０．０５（ｍ、１２Ｈ）、０．５３（ｓ、３Ｈ）、０．８２（ｍ 、６Ｈ）、０．８７（ｇ、１８Ｈ）、１．０６（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６）、１゜０− １．９（載２５Ｈ）、１．９８（ｂｔ％　ＩＨ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、２． ４４（ｄｄ％　ＩＨ）、２．８２（ｂｄＳ　ＩＨ）、　３．１２（ｓ、ＩＨ）、 　３　。

２５（ｍ、ＩＨ）、３．４３（■、ＩＨ）、３．５５（ｍ、ＩＨ）、３．９３（ ｍ、１）（）、４．１８（載　ＩＨ）、４．３６（載　ＩＨ）、４．６９（ｓ、 ＩＨ）、４．８５（ｂｓ、ＩＨ）、５　、１．６　（ｂｓ、ＩＨ）、５．９９（ ｄ、ＩＨ，Ｊ＝Ｉ＋）、６．２４（ｄ、ＩＨＳＪ＝１１）ｐｐｓ。

製造例１８・化合物１５（Ｒ３＝５−トリメチルシリルオキシ−５乾燥テトラヒ ドロフラン（ＩＭり中の３（５６１ｚｙ、１．０ミリモル）の溶液に、カリウム ｔ−ブトキシド（０，６５ｇ、５．８ミリモル）、１８−クラウン−６（１２０ １ｇ）および６−ブロモ−２−メチル−２−トリメヂルシリルオキシヘキサン（ ＋、４ｘＣ１５０ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、処理（エー テル）した。粗生成物をクロマトグラフィー（４０ｇノリカゲル、溶出剤は石油 エーテル中の２％エーテル）により精製して無色油状物を得、これをメタノール から結晶化した。

ｍ、ｐ、：　７５．５−７７．５℃。

ＮＭＲ：　δ−０，０５−０，０９（ＩＩ、２１Ｈ）、０．５５（ｓ、３Ｈ）、 ０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）、１．１ ８（ｓ、６Ｈ）、１．１５−２．０（ｍ、＋７８）、２．０２（ｔ、ＩＨ）、２ ゜１７（ｄ、ＩＩ（）、２．３１（ｄ、ＩＨ）、２．５５（ｄｄ、ＩＨ）、２． ８５（ｂｄ、ＩＨ）、３．＋　５（ｍ、ｌ　）（）、３．２６（ｍ、ＩＨ）、３ ．５６（ｍ、１Ｈ）、　４．２　１（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、　４．５３（ｍ、ＩＨ） 、　４．９３（ｂｓ、ＩＨ）、４．９９　（ｂｓ、ｌ　Ｈ）、５．７９（ｄ、Ｉ Ｈ）、６．４６　（ｄＳＩ　Ｈ）ｐｐｍ。

乾燥テトラヒドロフラン（１０１Ｑ）中の化合物３（５６１ｕ、１．０ミリモル ）の溶液に、カリウム１−ブトキシド（０，４５９，４，０ミリモル）、１８− クラウン−６（８０１９）および７−ブロモ−３−エチル−３−トリメチルシリ ルオキシーへブタン（，０，４４ｘＱ、１．５モル）を加えた。反応混合物を４ 時間撹拌し、処理（酢酸エチル）した。

粗生成物をクロマトグラフィー（１００９シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中 の５％エーテル）により精製して無色油状物を得、これをメタノールから結晶化 した。

ｎ＋、ｐ、：　７０．５−７２．５℃。

ＮＭＲ：　δ＝０．０４−０．１０（＋ａ、２１Ｈ）、０．５５（ｓ、３Ｈ）、 ０．８０（ｄｔ、６Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、１． ０７（ｄ、３Ｈ）、１．４３　（ｄｑ、　４　Ｈ）、１．００−１．９６（ｓ％ 　１７Ｈ）、２．０４（ｂｔ、ＩＨ）、２．１７（ｂｄ、Ｉ　Ｈ）、２．３０（ ｂｄ、ＩＨ）、２゜５５　（ｄｄ、Ｉ　Ｈ）、２．８６（ｂｄ、ＩＨ）、３．１ ５（ｍ、Ｉ　Ｈ）、３２６（ｍｌ　１Ｈ）、３．５８（ｍ、１１−（）、４．２ １（ｎ＋、ＩＨ）、４．５２（ｍ、ＩＨ）、４．９３（ｍ、ｌ　Ｈ）、４．９８ （ＩＩ、ＩＨ）、５．８０（ｄＳ　ＩＨ，Ｊ−Ｉｌ、３）、６．４６（ｄ、Ｉ　 Ｈ，Ｊ　＝　１１．３）ｐｐｍ０乾燥ジクロロメタン（１００ｘ（ｊ）中の６− クロロ−ヘキサン−１−オール（６，８ｘＱ、７５．４ミリモル）の溶液に、ｔ −プチルノメチルンリルクロリド（１２，５９，８３ミリモル）およびイミダゾ ール（１０２１９，１５０ミリモル）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した 。処理（ジクロロメタン）および蒸留により、標記化合物を油状物として得た。

ｂ、ｐ、：　１３０−１３４°Ｃ／ｌ　２ｍＢａｒ。

ＮＭＲ：　δ−０，０３（ｓ、６Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、１．２’ｌ−１ ，６０（ｍ、６Ｈ）、１．７７（転　２Ｈ）、３．５２（ｔ、２Ｈ）、３．５９ （ｔ、２Ｈ）ｐｐｍ０ アセトン（７０ＸＣ）中のヨウ化ナトリウム（１３，５９，９０ミリモル）およ び１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−クロロ−ヘキサン（製造例２ ０）（８，３５ｇ、２２ミリモル）の溶液を一晩還流した。反応混合物を室温に 冷却し、濾過した。濾液を処理（ヘキサン）して、所望の化合物を黄色油状物と し７て得た。

ＮＭＲ：　δ−０，０３（ｓ、６Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、１．２２−１． ６０（ｍ、　６　Ｈ）、１．８２（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｔ、２Ｈ）、３．５ ９（（，２Ｈ）ｐｐｍ。

乾燥テトラヒドロフラン（８１（り中の化合物３（５１６ｘ９．０．９ミリモル ）の溶液に、カリウム（−ブトキシド（０，６５９，５，８ミリモル）、１８− クラウン−６（１００１ｇ）および＋−１−プチルジメチルンリルｔキン）−ｅ −ヨー）’−Ａ４４：ｚ（製造例２１８１．７０ｘＩ２．５ミリモル）を加えた 。混合物を一晩撹拌し、処理（エーテル）した。

粗生成物をクロマトグラフィー（１００９シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中 の３０％トルエン）により精製して無色油状物を得、これをメタノールから結晶 化した。

讃、ｐ、＋８４−８７℃。

ＮＭＲ：　δ−０，０３（ｓ、６Ｈ）、０．０６（ｓ＋％　１２Ｈ）、０．５４ （ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、 ９Ｈ）、！、０７（ｄ、３Ｈ）、１．１０−１．８２（ｍ、Ｉ　８８）、■、９ ２（’ｍ、Ｉ　Ｈ）、２．０３（ｂｔ、ＩＨ）、２．１４（ｂｄ、Ｉ　Ｈ）、２ ．３０（ｂｄ。

ＩＨ）、２．５２（ｄｄ、ＩＨ）、２．８７（ｍ、ＩＨ）、３．２２（ｍ、２Ｈ ）、３．５５（ｍ、Ｉ　Ｈ）、３．５８（ｔ、２＋−１）、４．２１　（ｍ、ｌ 　Ｈ）、４．５２（ｍ、ＩＨ）、４．９３（ｍ、Ｉ　Ｈ）、４．９８（Ｍ、ＩＨ ）、５．１１１０（ｄ。

ＩＨＳＪ＝＋　１．４）、６．４６（ｄ、Ｉ　Ｈ，Ｊ　＝　Ｉ　＋　、４）ｐｐ ｍ０ジクロロメタン（１２ｍ＋Ｃ）中の、製造例２２において製造した化合物１ ７（２３８＋９．０．３ミ’Ｊモル）、７７トラセ７（１５０１９，０゜８ミリ モル）およびトリエチルアミン（２滴）のパイレックスフラスコ内の溶液に、窒 素雰囲気中、高圧紫外線ランプ、タイプＴＱｔ５０ｚ２（ハナウ）からの光を１ ５℃で３０分間照射した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、クロマトグラ フィー（４ｏ９シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の１０％エーテル）により 精製して、所望の化合物を無色油状物として得た。

ＮＭＲ：　δ−０，０３（ｓ、６Ｈ）、０．０４（―、６Ｈ）、０．０５（ｓ、 ６Ｈ）、０．５３（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ） 、０．８８（ｓ、９Ｈ）、１．０６（ｄ、３Ｈ）、１．００−２．３０（ｍ、２ ２Ｈ）、２　．４　４　（ｄｄ、　ｌ　Ｈ）、２．８　２（ｂｄｌ　１　Ｈ）、 　３．２　０（自、２Ｈ）、３．５５（ｍ、ＩＨ）、　３．５８（ｔ、２Ｈ）、 　４．１８（ｍ、ＩＨ）、　４．３６　（ｍ、Ｉ　１（）、４．８６（＠、ＩＨ ）、５．１６（＊、Ｉ　Ｈ）、５．９９（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１１．３）、６．２４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１１．３）ｐｐＩｌ１０５− エチル−１−へブチル） ノクロロメタン（１５ｆｆ□中の、製造例１９において製造した化合物１６（３ ００肩９．０．４ミリモル）、アントラセン（３００ｍｇ、１゜７ミリモル）お よびトリエチルアミン（１滴）のパイレックスフラスコ内の溶液に、窒素雰囲気 中、高圧紫外線ランプ、タイプＴＱ１５０Ｚ２（ハナウ）からの光を１５℃で４ ５分間照射した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（ １５ｇンリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の３０％トルエン）により精製して 、所望の化合物を無色油状物として得た。

ＮＭＲ：　δ−０，０５（ｓ、６Ｈ）、０．０６（ｓ、６Ｈ）、０．０８（ｓ。

９Ｈ）、０．５４（ｓ、３Ｈ）、０．８０（ｄｓ、６Ｈ）、０．８７（ｓ、１８ Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）、１　．４　３　（ｄｑ、４　Ｈ）、１．００−２ ．２５（ｍ、２０Ｈ）、２．４５（ｄｄ、Ｉ　Ｈ）、２．８２（ｂｄ、Ｉ　Ｈ） 、３．１５（ｓ、ＩＨ）、３．２４（ｍ、ＩＨ）、３．５７（ｍ、ＩＨ）、４． １８（ｍ、ｌ　Ｈ）、４．３５（ｓ、ＩＨ）、４　、８６（ｉＳＩ　Ｈ）、５． １６（ａ、ＩＨ）、５．９９（ｄ、ＩＨ％Ｊ＝Ｉ１．３）、６．２４（ｄ、ＩＨ ，Ｊ＝１１．３）ｐｐｍ。

製造例２５：仮１艷２８（Ｒ’＝５−トリメチルシリルオキシ−５ジクロロメタ ン（１７５ｍＣ）中の、製造例１８において製造した化合物１５（３，５０９， ４７モル）、アントラセン（２，２９，１２ミリモル）およびトリエチルアミン （０，５ｉＱ）のパイレックスフラスコ内の溶液に、窒素雰囲気中、高圧紫外線 ランプ、タイプＴＱ１５０Ｚ２（ハナウ）からの光を１５℃で２時間照射した。

反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（７５ｇシリカゲル 、溶出剤は石油エーテル中の５％エーテル）により精製して、所望の化合物を無 色油状物として得た。

ＮＭＲ：　δ　＝０．０５−０　。１０（讃、２１　Ｈ）、　０．５４（ｓ、　 ３Ｈ）、０．８７（ｓ、１８Ｈ）、１．０６（ｄ、３Ｈ）、１．１８（ｓ、６Ｈ ）、１゜１５−１．９０（ｍ、　１７Ｈ）、１．９９（ｔ、　ＩＨ）、２．１５ （ｍ、ＩＨ）、２．１７（ｍ、　ＩＨ）、　２．４　４　（ｄｄ％　１’Ｈ）、 　２．８１（騰、１）（）、　３．２０（ａ＋、２Ｈ）、　３．５６（霧、ＩＨ ）、　４．１　８（ｍｌ　１　Ｈ）、　４．３６（ｓ、ＩＨ）、４．８６（ｂｄ 、Ｉ　Ｈ）、５．１６（ｂｓ、目０．５．９８（ｄ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｉ 　Ｈ）ｐｐｍ。

乾燥テトラヒドロフラン（２０＋１２）中の化合物３（１，６８９，３ミリモル ）、１８−クラウン−６（６００＋９）および６−ブロモ−３−エチル−３−ト リメチルノリルオキシーヘキサン（２，５３ｘＱ、９ミリモル）の窒素雰囲気中 で撹拌した溶液に、乾燥テトラヒドロフラン（１５１０中のカリウムｔ−ブトキ シド（１，９５ｙ、１７ミリモル）の溶液を、４０分間にわたってンリンジから 滴下した。得られた溶液を４５分間撹拌し、処理（ヘキサン）した。粗生成物を クロマトグラフィー（１４０ｇノリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の３０％ト ルエン）により精製して無色油状物を得、これをメタノールから結ＮＭＲ：　δ ＝０．０５−Ｑ、ｌ（ｍｌ　２１Ｈ）、０．５５（ｓ、３Ｈ）、０．８０（ｄｔ 、６Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ ）、１．１０−２．０５（ｓ、２０Ｈ）、２．１８（ｄ、ＩＨ）、２．３０（ｄ 、ＩＨ）、２．５４（ｄｄ、ＩＨ）、２．８６（ｂｄ、ＩＨ）、３゜１２（ｍ、 ＩＨ）、３２．５（ｍＳ　１．Ｈ）、３．５５（＊、１．Ｈ）、４，２１（＊、 ＩＨ）、４．５２（ｓ、ＩＨ）、４．９３（ｂｓ％　ＩＨ）、４　、９８　（ｂ ｓ。

ＩＨ）、５．７９（ｄ、ＩＨ）、６　、４６　（ｄＳＩ　Ｈ）ｐｐｍ０ジクロロ メタン（７０１１２）中の、製造例２６において製造した化合物！２（１，０９ ，１，３ミリモル）、アントラセン（１，０９，５，６ミリモル）およびトリエ チルアミン（３滴）のバイレックスフラスコ内の溶液１．？、窒素雰囲気中、高 圧紫外線ランプ、タイプＴＱ１５０Ｚ２（ハナウ）からの光を１５℃で５５分間 照射した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（３５ｇ シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の２％エーテル）により精製して、所望の 化合物を無色油状物として得た。

ＮＭＲδ＝０．０５−０．１０（ｍ、２１Ｈ）、０．５４（ｓ、３Ｈ）、０．８ ０（ｄｉ、６Ｈ）、０．８７（ｓ、１８Ｈ）、１．０６（ｄ、３Ｈ）、１゜０− ２．０５（ｍ、２０Ｈ）、２．１６（ｄ、ＩＨ）、２．２０（ｍ、ＩＨ）、２． ４３（ｄｄ、Ｉ　Ｈ）、２．８１（ｄｄ、Ｉ　Ｈ）、３．１２（ｍ、ＩＨ）、３ ゜２４（ｍＳ　ＩＨ）、３．５５（ｍ、Ｉ　１−Ｄ、４．１８（ｏ＋、Ｉ　Ｈ） 、４．３５（ＩＩ＋Ｓ１　）（）、４．８５（ｂｄ、Ｉ　Ｈ）、５．１６（ｂｓ 、ＩＨ）、５．９８（ｄ。

１、Ｈ）、６　、２３　（ｄ、Ｉ　Ｈ）９９ｍ０化合物３（５６１ｘＱ、１ミリ モル）、７−ブロモ−２−メチル−２−トリメチルンリルオキシーへブタン（１ 、５ｘ（ｉ、４ミリモル）および水素化カリウム（０，６ｘ（！、油中２０％懸 濁液）の窒素雰囲気中で撹拌した混合物に、乾燥テトラヒドロフラン（ＡｘＱ） 中の１８−クラウン−６（２６４Ｂ、１ミリモル）の溶液を、３分間にわたって ンリンジから滴下した。得られた溶液を３時間撹拌し、処理（エーテル）した。

粗生成物をクロマトグラフィー（７５９シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の ５％エーテル）により精製して無色油状物を得、これをメタノールから結晶化し た。

ＮＭＲ：　δ＝０．０６（Ｗｌ、１２Ｈ）、０．０８（ｓ、９Ｈ）、０．５４（ ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、１．０７（ｄ、３ Ｈ）、１．１８（ｓ、６Ｈ）、１．００−１．８３（ｍＳ１８Ｈ）、１．９０（ ｍ、ＩＨ）、２．０３（ｂｔ、ＩＨ）、２．１５（ｂｄＳＩ　Ｈ）、２．３１（ ｂｄ。

ＩＨ）、２．５５（ｄｄ、Ｉ　Ｈ）、２．８７（ｂｄｌｌ　Ｈ）、３．２０（ｍ 、ＩＨ）、３．５３（ｍ％　ＩＨ）、４．２１（＋ａ、Ｉ　Ｈ）、４．５３（ｍ 、ＩＨ）、４．９３（献　ＩＨ）、４．９８（ｓ、ＩＨ）、５．８０（ｄ、Ｉ　 Ｈ，Ｊ＝　１１．４）、４．４６　（ｄ、Ｉ　Ｈ，Ｊ　＝　１１．４）ｐｐＩ１ １０ｐｐｍ０ジクロロメタン２）中の、製造例２８において製造した化合物＋８ （４００■、０１５２ミリモル）、アントラセン（３００１９，１，７ミリモル ）およびトリエチルアミン（３滴）のバイレックスフラスコ内の溶液に、窒素雰 囲気中、高圧紫外線ランプ、タイプＴＱＩ５０Ｚ２（ハナウ）からの光を１５℃ で３０分間照射した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィ ー（３５９シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の５％エーテル）により精製し て、所望の化合物を無色ゴム状物として得た。

ＮＭＲ：　６＝０．０５（ｍ、ｌ　２Ｈ）、０．０８（ｓ、９Ｈ）、０．５３（ ｓ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、Ｉ　８Ｈ）、１．０６（ｄ、３Ｈ）、１．１８（ｓ 。

６Ｈ）、１．００−２．３０（ｍ、２２Ｈ）、２．４４　（ｄｄ、Ｉ　Ｈ）、２ ，８１（ｂｄ、ＩＨ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、３　、５４　（ｍ、ＩＨ）、４ ．１８（ｍ。

ＩＨ）、４．３７（ｍ、ＩＨ）、４．８６（ｍｌ　１Ｈ）、５．１７（ｍ、Ｉ　 Ｈ）、５．９９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝＋　１．３）、６．２４（ｄ、ＩＨ％Ｊ＝１１ ．３）１）ｆｌｌＲＱ 乾燥ジクロロメタン（＋００ｘρ）中の４−クロロ−ブタン−１−オール（Ｉ　 ０ｔｒＱ、Ｉ　ＯＯミリモル）の溶液に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ ２０８ｇ、１２０ミリモル）およびイミダゾール（１３゜６１ｇ、２００ミリモ ル）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。

処理（酢酸エチル）、蒸留により、標記化合物を油状物として得た。

ｂ、ｐ、：　８９−９２℃／　１２　ｍＢ　ａｒ。

ＮＭＲ：δ＝０．０４（ｓ、６Ｈ９，０，８８（ｓ、９Ｈ）、１．６５（ｗ、２ Ｈ）、１．８４（＋ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、２化合 物３（５６１ｕ、１ミリモル）、４−クロロ−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシーブタン（製造例３０Ｘ１．５酎、５ミリモル）および水素化カリウム（０ ，６ｚＱ、油中２０％懸濁液）の窒素雰囲気中で撹拌した混合物に、乾燥テトラ ヒドロフラン（４１１の中の１８−クラウン−６（２６４１ｇ、１ミリモル）の 溶液を、２分間にわたってノリンジから滴下した。得られた溶液を３．５時間撹 拌し、処理（エーテル）した。粗生成物をクロマトグラフィー（７５ｇシリカゲ ル、溶出剤は石油エーテル中の５％エーテル）により精製して無色ゴム状物を得 、これをメタノールから結晶化した。

ｍ、ｐ、＋９１−９６℃ ＮＭＲ：　δ＝０．０３（ｍ、６Ｈ）、０．０６（ｓ、ｆ　２Ｈ）、ｏ、５４（ ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、９ Ｈ）、１　、０６　（’ｄ、　３１−（）、１．００−１．８３（ｍＳ　１４Ｈ ）、１．９２（ｍ、ＩＨ）、２．０３（ｂｔ、ＩＨ）、２．　＋　４（ｂｄ、Ｉ 　Ｈ）、２　、３０　（ｂｄ。

ＩＮ）、２．５４（ｄｄ、ＩＨ）、２．８６（ｂｄ、ＩＨ）、３．２３（ｍ、２ Ｈ）、３．５７（ｃｌｄ、Ｉ　Ｈ）、３．６１（ｔ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、Ｉ 　Ｈ）、４．５３（ｍ、ＩＨ）、４　、９３　（ｍ、目］）、４．９８（ｍ、Ｉ Ｈ）、５．７９（ｄ、ＩＨｌ、Ｊ＝ｌ＋、４）、６．４６（ｄ、Ｉ　Ｈ）、Ｊ、 ＝　Ｉ　ｌ　、４）ｐｐ＠。

４−クロロ−１−ｔ−ブチルジメトキシ−ブタンを７−ブロモ−４−（１−プロ ピル）−４−１−リメチルシリルオキシーへブタンに置き換えたことを除いては 、製造例３Ｉに記載の方法に従って化合物を製造した。

ＮＭｒ（：　δ＝０．０５（転　１２Ｈ）、０．０７（ｓ、９Ｈ）、０．５５（ Ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．８７（ａ＋、６Ｈ）、０．８９（ｓ、 ９Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）、１．００−１．８５（ｍ、２２Ｈ）、１．９１ （ｍ、ＩＨ）、２．０３（ｂｔＳ　ＩＨ）、２．１９（ｂｄＳＩ　Ｈ）、２．３ ０（ｂｄ。

ＩＨ）、２．５５（ｄｄ、Ｉ　Ｈ）、２．８７（ｂｄ、Ｉ　Ｈ）、３．１１（転 　２Ｈ）、３．２５（ｄｄｌ　１Ｈ）、３．５５（ｔ、ＩＨ）、４．２２（ｍ、 ＩＨ）、４．５３（ｉ、ｌｌ−１）、４．９３（転　ＩＨ）、４．９３（ｌＩ＋ 、ＩＨ）、４．９８（ｍ、ＩＨ）、５．８０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１１．３）、６． ４６　（ｄ、１．　Ｈ）、Ｊ　＝　１１．３）ｐｐｍ。

製造例３３：ｊ１含１＞　５　（−Ｒ’二晃二！−天西二」二へ気と基λ４−ク ロロー１−１−ブチルジメチルシリルオキシ−ブタンを１−ブロモ−５−メヂル ーヘキサンに置き換えたことを除いては、製造例３１に記載の方法に従）て化合 物を製造しｊコ。

ｉ、ｐ、：　７９．５−８１　’Ｃ０ ＮＭＲ：　δ−０，０６（ｍ、１２Ｈ）、０．５５（ｓ、３．Ｈ）、０，８５（ ｓ、６Ｈ）、０．８６（ｓ、９．８）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、！、、０７（ｄ 、３ト（）、　１．００−１．８５（ｍ、！７Ｈ）、　１．９１（簡、　ＩＨ） 、　２．０３（ｂｔ、ＩＨ）、２．１６（ｂｄ、ＩＨ）、２．３１（ｂｄ、ＩＨ ）、２　、５５　（ｄｄ。

ＩＨ）、２．８７（ｂｄ、Ｉ　Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、３２４（転　ＩＨ ）、３．５５（ｓ％　ＩＨ）、　４．２１（＋、ＩＨ）、　４．５３（厘、ＩＨ ）、　４．９３（ａ、ＩＨ）、４９８（銅、ＩＨ）、５．８０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝ １１．４）、６．４６（ｄ、Ｉ　Ｈ）１．Ｊ＝１１．４）ｐ東。

製造例２２において製造した化合物１７を、製造例３２において製造した化合物 １３に置き換えたことを除いては、製造例２３に記載の方法に従って化合物を製 造した。

ＮＭＲ：　６−０．０４（ｍ、６Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）、０．０７（＋＋ 。

９Ｈ）、０．５４（ｓ、３Ｈ）、０．８０−０．９３（ｏ＋、２４Ｈ）、１．０ ６（ｄ、３Ｈ）、１．００−２．０７（ｍ、２４Ｈ）、２．１９（＋Ｉ＋１２８ ）、２．４５（ｄｄ、Ｉ　Ｈ）、２．８２（ｂｄ、Ｉ　Ｈ）、３．１２（ｍ、Ｉ Ｈ）、３２４（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、Ｉ　Ｈ）、４．１８（ｍ、Ｉ　Ｈ） 、４．３６（ｍ。

ＩＨ）、４．８６（ｍ、Ｈ）、５．１７（＋、ＩＨ）、５．９９（ｄ、ＩＨ，Ｊ ＝ｌ＋、２）、６．２４（ｄ、ＩＨＳ　Ｊ＝１１．２）ｐｐｍ０製造例３５：化 合物２０　（Ｒ’＝　５−メチル−１−ヘキシル）製造例２２において製造した 化合物１７を、製造例３３において製造した化合物５に置き換えたことを除いて は、製造例２３に記載の方法に従って化合物を製造した。

ＮＭＲ：　δ−０，０５（ｓ、６Ｈ）、０．０６（ｓ１６Ｈ）、０．５３（８， ３■（）、０．８５（ｄ、６Ｈ）、０．８７（ｓ、１８Ｈ，１０６（ｄ。

３Ｈ）、１．００−１．９２（ｎ、１８Ｈ）、１．９８（ｂｔ、ｌＨ）、２．１ ８（ｍ、２Ｉ４）、２．４４　（ｄｄ、ｌ　Ｈ）、２．８２（ｂｄ、Ｉ　Ｈ）、 ３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、Ｉ）（）、４．１７（ｍ、ＩＨ）、４． ３６’（ｍ、Ｉ）（）、４．８６（＋ｎ、ＩＨ）、５．１６（ｍ、ＩＨ）、５． ９９（ｄ、１．ＨＳＪ＝１１．３）、６．２４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１１．３）ｐｐ ｍ。

製造例２２において製造した化合物１７を、製造例３１において製造した化合物 ９に置き換えたことを除いては、製造例２３に記載の方法に従って化合物を製造 した。

ＮＭＲ：　δ−０，０５（ｍＳ　１８８）、０．５３（ｓ、３Ｈ）、０８７（冑 、２７Ｈ）、１．０６（ｄ、３Ｈ）、１．００−２．３０（ｍＳ　１８Ｈ）、２ ．４４　（ｄｄ、ｌ　Ｈ）、２．８２（ｂｄＳ　ＩＨ）、３．２２（ｍ、２Ｈ） 、３゜５７（ｍＳ　ＩＨ）、３．６１（ｔ、ＩＨ）、４．１８（ｓ、ＩＨ）、４ ．３６（ｍ。

ＩＨ）、４．８６（ｍ、Ｉ　Ｈ）、５．１７（ｍ、ＩＨ）、５．９９（ｄｌ　１ Ｈ。

Ｊ＝１１．３）、６．２４（ｄ、ＩＨＳ　Ｊ＝１１．３）ｐｐｍ。

３．３−ジメチルアリルプロミドを２−シクロへキシリデン−１−ブロモエタン （２，５ｇ）に置き換え、製造例１１の方法を用いて、この化合物（＋００１９ ）を、製造例１２の方法において化合物４に代えて、８を得た。

ＮＭＲは構造に一致。

製造例３８：化合物２２（Ｒ’＝２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル ） 化合物７を化合物８に置き換え、製造例１３の方法を用いて化合物を製造した。

ＮＭＲは構造に一致。

７−ブロモ２−メチル−２−トリメチルシリルオキシーへブタンを８−ブロモ− ２−メチル−２−トリメチルシリルオキシーオクタンに置き換え、製造例２８の 方法を用いて化合物を製造した。

ＮＭＲは構造に一致。

この製造例において使用した８−ブロモ−２−メチル−２−トリメチルシリルオ キシ−オクタンは、本出願人のＰＣＴ／ＤＫ８９１０００７９において低級同族 体の製造のために記載した方法と同様に製造した。

ｂ、ｐ、＋　９２−９５℃１０．．１＋ｎＨＬＮ　Ｍ　Ｒ：　δ−０，０５（ｓ 、９Ｈ）、１．１８（ｓ、６Ｈ）、１．２−１゜５（＋＋＋、８Ｈ）、１．８５ （ｗ＋、　２Ｈ）、および３．４０（ｔ、２Ｈ）。

化合物１８を化合物１９に置き換え、製造例２９の方法を用いて化合物を製造し た。

ＮＭＲは構造に一致。

プレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、Ｉ　Ｏ（＋　９）−トリエン（化合物１０９） 製造例４において製造した化合物３３（６０Ｂ、０．１１ミリモル）を酢酸エチ ル（０，５ｍ□に溶解Ｉ２、アセトニトリル（５ｄ）を加えた。

アセトニトリル／水８・ｌ中のフッ化水素酸の５％溶液（０，５１）を加え、溶 液を窒素雰囲気中で１時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｉσ）を加え、混合物を 、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０，ｖＩ２）および水（ＩＯｘＱ）で抽出 し、乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶 出剤は酢酸エチル）により精製して、Ｌ隻ｙ（得た。

ＮＭＲ：　δ−０，５４（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）、１．２０（ｓ。

６Ｈ）、１ｌＯ−２，０５（ｍ、２４Ｈ）、２．１５（ｂｄ、ＩＨ）、２．３０ （ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）、２．６０（ｄｄＳＩＨ）、２．７２（ｍ、　ｌ　Ｈ）、３ 　、２０　（３゜２Ｈ）、３．５７（ａ＋、ＩＨ）、４．２１　（ｍ、１．　Ｈ ）、４．４２１ｖ、ＩＨ）、５．００（ｂｓＳＩ　Ｈ）、５．３２（ｂｓＳＩ　 Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｉ　Ｈ）、６゜３８　（ｄ、Ｉ　）−Ｄｐｐ＋ａ。

化合物３３の代わりに、化合物２８（製造例２５）を用いて、同じ化合物を得た 。

ジクロロメタン（８ｘＣ）中の１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ） −２’−ヒドロキシ−３゛−メチル−１°−ブトキシ）−９，１０−セコプレグ ナ−５（Ｅ）、　７　（Ｅ）、　Ｉ　Ｏ（１９）−トリエン（化合物３４０８０ ｉｇ）、トリエチルアミン（０，２ｚＱ）およびアントラセン（５０Ｒｇ）の溶 液に、高圧紫外線ランプ（タイプＴＱＩ５０Ｚ；ハナウ）を１時間照射した。次 いで、溶液を濾過し、濃縮し、生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出 剤は酢酸エチル）により精製して、標記化合物を得た。ラセミ側鎖形成ブロック を用いる手順により得たこの２′−エピマーの約１；１の混合物のＮＭＲは次の 通りであ、った　δ−０５４および０．５６（２ｇ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、３ Ｈ１Ｊ−６，８）、０．９６（、ｉ、３Ｈ，Ｊ＝６．８＞、１　、０２−２”、 −１０（ｍ。

！９）Ｄ、２．３　０（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、２．５８（ｍ、ＩＨ）、２．８２（＋ ＋＋、ＬＨ）、３．１　θ　−３，６１（ｍ、　５Ｈ）、４．２１（ｍ、　ＩＨ ）、４．４１（ｍ、Ｈ（）、４．９８（ｍ、ＩＨ）、５．３１（ｍ、ＩＨ）、５ ．９８（ｄ、ＩＨ５、Ｊ＝１１．２）、６．３６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１１．２）。

アセトニトリル（４ｚＱ）およびフッ化水素酸４０％水溶液（０、２ｘｃ）中の 化合物２　＋、　（３５１ｇ）の溶液を、窒素雰囲気中、室温で１時間撹拌した 。酢酸エチルを加え、混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、および次いて塩 水で抽出した。酢酸エチル溶液を乾燥し、減圧下に濃縮して残渣を得、これをク ロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤は酢酸エチル）により精製して、標記化 合物を得た。

ＮＭＲ：　δ−０，５４（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ）、１．２１（８， ３Ｈ）、！　、２３（ｓ、　３）−（）、１．３５−２．２０（ｉ、Ｉ　７Ｈ） 、２．３０　（ｄｄ、１．　Ｈ）、２．５７（ｄｄＳ　ＩＨ）、２．８１（ｍ、 Ｉ　Ｈ）、３．２５（＊％ｌ）］）、３．４４　（ｍ、ｌ　Ｉ−Ｄ、３．５５（ ｓ、ＩＨ）、３．８２（ｍ、ＩＨ）、４．２１（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、４．４２（ａ ＋、　Ｉ　Ｈ）、４　、９８　（ｍ、目１）、５．３１（献　ＩＨ）、５．９８ （ｄ％　Ｉ　Ｈ１Ｊ＝１１．３）、６．３７（ｄ、Ｉ　Ｈ。

製造例１６において製造した化合物２４（１，２８Ｈ，０，２ミリモル）を酢酸 エチル（０，２１１りに溶解し、激しく撹拌しながらアセトニトリル（４，４１ ９）を加えた。アセトニトリル／水８：１中の５％フッ化水素酸の溶液（１，９ ４１１Ｃ）を加え、反応混合物を、窒素雰囲気中、室温で４５分間撹拌した。反 応混合物を処理（酢酸エチル）し、クロマトグラフィー（３５ｇシリカゲル、溶 出剤は石油エーテル中の８０％酢酸エチル）により精製して、所望の化合物を無 色油状物として得た。

ＮＭＲ：　δ−０，５４（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、３Ｈ）、１．２０（ｓ。

６Ｈ）、１．０５−２．５０（ｍ、２１Ｈ）、２　、５９　（ｄｄ、ＩＨ）、２ ．８１　（ｂｄ、　目］）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、ＩＨ）、４ ．２１．　（ｍ。

ＩＨ）、４．４２（ｍ、Ｉ　Ｈ）、４．９９（ｍ、ＩＨ）、５．３１（ｎ＋、Ｉ 　Ｈ）、５．９８（ｄ、目（、Ｊ＝Ｉ＋、３）、６．３７（ｄ、Ｌ　Ｊ＝川用、 ３）ドロキン−４゛−エチル−１゛−へキシルオキシ）−９，１０−セコ−プレ グナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−トリエン（化合物１０６）化合物２ ４を化合物２５または２６（製造例１７または２７）に置き換え、実施例４の方 法に従って、所望の化合物、を無色ゴム状物として得た。

ＮＭＲ：　δ−０，５４（ｓｌ　３Ｈ）、０．８５（ｄｔ、６Ｈ）、１．０９（ ｄ。

１　３Ｈ）、Ｉ　、４　７（ｄｑ、Ｉ　Ｈ）、１．００　−２．２２（ｍ、２０ Ｈ）、　２．３１（ｄｄ、Ｉ）ｌ）、２．６１　（ｂｄ、ｌ　Ｈ）、２．８３（ ｂｄＳ　ＩＨ）、３．２５（■、２Ｈ）、３．５５（ｍ、ＩＨ）、４．２３（ｎ ＋、ＩＨ）、４．４３（＊、ｌＨ）、５．００（ｍ、ＩＨ）、５．３１　（＋、 Ｉ　Ｈ）、６．００（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１１．３）、６．３９（ｄ、Ｉ　ＨＳＪ　 ＝　ｌ　１．３）ｐｐｌｌ。

製造例２４において製造した化合物２９（４０ｕ、０．０８５　ミリモル）を酢 酸エチル（０，１ｆｆＱ）に溶解し、アセトニトリル（２３１のを加えた。アセ トニトリル／水８：ｌ中の５％フッ化水素酸の溶液（１，０５ｚρ）を加え、反 応混合物を、窒素雰囲気中、室温で４０分間撹拌した。反応混合物を処理（酢酸 エチル）し、クロマトグラフィー（３０ｇシリカゲル、溶出剤は石油エーテル中 の５０％酢酸エチル）により精製して、所望の化合物を得た。

ＮＭＲ：δ−０，５６（Ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｔ、６Ｈ）、ｌ　、　（Ｌ８　 （ｄ。

３Ｈ）、１．４５（Ｑ、４Ｈ）、１．０２−２．０９（ｍ、　２１Ｈ）、２．１ ７（ｂｄＳ　ＩＨ）、２．３２（ｄｄＳＩ　Ｈ）、２．６０（ｄｄ、Ｉ　Ｈ）、 ２８３（ｂｄ、ＩＨ）、３．２０（＋ｎ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、ＩＨ）、４　 、２３　（ｍ。

ＩＨ）、４．４２（ｍ、ｌ　Ｈ）、５．００（ｍ、ＩＨ）、５．３１（ＩＩｌ、 Ｉ　Ｈ）、６．００（ｃｌ、ＩＨ，Ｊ＝１１．３）、６．３９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝ １１．３）ドロキン−１′−へキシルオキシ）−９，１０−セコ−プレグナ−５ （Ｚ）、７（Ｅ）、Ｉ　Ｏ（＋　９）−トリエン（化合物１１１）製造例２３に おいて製造した化合物３０（２３３＋９．０．３ミリモル）を酢酸エチル（０， ６１１２）に溶解し、激しく撹拌しなからアセトニトリル（８ｆｆ１２）を加え た。アセトニトリル／水８：１中の５％フッ化水素酸の溶液（４，０１１２）を 加え、反応混合物を、窒素雰囲気中、室温で９０分間撹拌した。反応混合物を処 理（酢酸エチル）シ、クロマトグラフィー（４０９シリカゲル、溶出剤は石油エ ーテル中の８０％酢酸エチル）により精製して、所望の化合物を無色ゴム状物と して得た。

ＮＭＲ：　δ−０，５４（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）、１．０（１−２ ，２２（ｍ、２４　Ｈ）、２．３１　（ｄｄＳＩ　Ｈ）、２．６０（ｄｄ、Ｉ　 Ｈ）、２゜８３　（ｂｄ、Ｉ　Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．５５（鍋、Ｉ Ｈ）、３．６４（ｔ、２Ｈ）、４．２３（ａ、ＩＨ）、４．４３（＋ａ、！Ｈ） 、５．００（ｓ、ｌＨ）、５．３２（ｍＳ　ＩＨ）、６．００（ｄＳ　ＩＨｌ　 Ｊ＝１１．３）、６．３９（ｄ、Ｉ　Ｈ，Ｊ　＝　Ｉ　１．３）ｐｐｍ。

実施例８：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（６’−ヒドロ キシー６゛−メチルー１°−ヘプチルオキシ）−９，１０−セコ−プレグナ−５ （Ｚ）、７（Ｅ）、Ｉ　Ｏ（１９）−トリエン（化合物１１２）製造例２９にお いて製造した化合物３１　（３００１９）およびテトラブチルアンモニウムフル オリド３水和物（１，１６９）の溶液を、窒素雰囲気中６０℃で６０分間撹拌し た。冷却後、反応混合物を処理（酢酸エチル）シ、クロマトグラフィー（３５ｇ シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の８０％酢酸エチル）により精製して、所 望の化合物を無色ゴム状物として得た。

ＮＭＲ：　δ−０，５６ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）、１．２０（＋＋。

６Ｈ）、１．００−２．２２（ｍ、２４Ｈ）、２．３０（ｄｄ、Ｉ　Ｈ）、２． ６０（ｄｄ、ＩＨ）、２．８４（ｂｄＳ　ＩＨ）、３．２２（載　ＩＨ）、３． ５５（ｍ、ＩＨ）、４．２２（ｍ、ＩＨ）、４．４３（Ｌ　Ｉ　Ｈ）、５．００ （ｍ、ＩＨ）、５．３２（ｓ、ＩＨ）、６．００（ｄ、ＩＨ，１１，３）、６． ３９（ｄ、ＩＨ。

Ｊ　＝　Ｉ　＋　、３）ｐｐｍ。

製造例１６において製造した化合物２４を、製造例３４において製造した化合物 ２７に置き換えたことを除いては、実施例４に記載の方法に従って化合物を製造 した。

ＮＭＲ：　δ−０，５６（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｔ、６Ｈ）、１．０９（ｄ。

３Ｈ）、１．１−２．０５（ｇ＋、２５Ｈ）、２．１５（ｂｄ、Ｉ　Ｈ）、２． ３２（ｄｄ、ＩＨ）、２．６０（ｂｄ、ｌ　Ｈ）、２．８２（ｍ、ＩＨ）、３． ２２（転２Ｈ）、　３．５６（ｍ、　ＩＨ）、　４．２３（ｓ、ＩＨ）、　４． ４３（＋ｅ、　ＩＨ）、５　、００　（ｂｓ、ＩＨ）、５．３２（ｂｓ、ＩＨ） 、５．９９（ｄ、ｌｌ−１）、５゜４８　（ｄ、ｌ　Ｈ）ｐｐｍ０ 製造例１６において製造した化合物２４を、製造例３５において製造した化合物 ２０に置き換えたことを除いては、実施例４に記載の方法に従って化合物を製造 した。

ＮＭＲ：　δ−０，５６（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、６Ｈ）、１．０７（ｄ１ ３Ｈ）、１．０（１−２，０７（載２１Ｈ）、２．１６（ｂｄ、Ｉ　Ｈ）、２゜ ３１（ｄｄ、ＩＨ）、２．６０（ｂｄ、ｌ　Ｈ）、２．８２（ｂｄ、ＩＨ）、３ ．２０（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、ＩＨ）、４．２３（ｍ、ＩＨ）、４．４３ （ｍ、１Ｈ）、５．００（ｂｓ、ＩＨ）、５．３２（ｍ、ＩＨ）、６．００（ｄ 、ＩＨ。

、ｙ＝ｚ、３）、６．３９（ｄＳＩ　Ｈ，Ｊ＝　１．１．３）ｐｐｍ０実施例１ １　：　ｌ　（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０−ＱΩ二（４゛−ヒドロキ ソ−１°−ブチルオキシ）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、 Ｉ　Ｏ（１９）！−リエン（化合物＋０４）−製造例１６において製造した化合 物２４を、製造例３６におＬｌて製造した化合物２３に置き換えたことを除いて は、実施例４に記載の方法に従って化合物を製造した。

Ｎ　Ｍ　Ｒ：　δ−０，５６（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｄ、３Ｈ）、１．０（１ −２，２０（ｍ、Ｉ　９Ｈ）、２．３２　（ｄｄＳＩ　Ｈ）、２．６２（＋ｎＳ 　ＩＨ）、２゜８４（ｂｄ、ＩＨ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、３ Ｈ）、４．２２（ｍ、　１１−Ｄ、４．４２（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、５．００（ｍ、 ＩＨ）、５．３２（ｍ、ＩＨ）、６．００（ｄ、Ｉ　Ｈ，、Ｊ　＝　ｌ　＋、　 、３）、６．３９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１（１“−ヒドロキシシクロヘキシル）エト キシ）−９，１０−セコ−プレグナ−しΩｌＬ！（Ｅｌｆす：１９）−トリエン Ｑヒ合物１０３）化合物２１を化合物２２に置き換え、実施例３の方法を用いて 化合物を製造した。

ＮＭＲは構造に一致。

化合物３１を化合物３２に置き換え、実施例８の方法を用いて化合物を製造した 。

ＮＭＲは構造に一致。

腹匹と１傷良惣１０６を含１長、〃プｇｋ１０６をピーナツ油に溶解して、１０ ６の最終濃度１μ９／酎油とした。ゼラチン１０重量部、グリセリン５重量部、 ソルビン酸カリウム００８重量部および蒸留水１４重量部を加熱しながら混合し 、軟ゼラチンカプセルを形成した。これに、各カプセルが１０６を０．１μ９含 有するように、ＩＯ２の油溶液を１００１ｚＱずつ充填した。

実施例１５　化合物１０６を含有する皮膚用クリームアーモンド油！ｖ中に、０ ．０５ｕの１０６を溶解した。この溶液に、鉱油４０ｇおよび自己乳化性蜜蝋２ ０ｇを加えた。混合物を加熱して液化した。熱水４０峠を加えた後、混合物をよ く混合した。得られたクリームは、クリーム１ｇ当たり１０６を約０．５μ９含 有する。

国際調査報告 噸１１１＠ＩＭＩＩ。Ｎ１１ＡｅＤ１０．ｌｌｌいＮｅ、ＰＣＴ／Ｄに９０１０ ００３６１Ｍ畷＃＋１ｌＩｂｅｌｌｌ’Ａｌ６Ｍ１１ｍ、ｈａ、ＰＣＴ／ｒｉ： ”Ｏ１０ｎｎ３６国際調査報告

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中、Ｒは、要すれば水酸基で置換した炭素原子数４〜１２のアルキル基を表 わす。］ で示される化合物：および１個またはそれ以上の水酸基が−Ｏ−アシルまたは− Ｏ−グリコシルまたはリン酸エステル基に変換されており、そのようなマスクさ れた基はインビボで加水分解可能である式Ｉの化合物の誘導体。
2. ２．Ｒが式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、ｎは１〜７の整数であり；Ｒ１ およびＲ２は、同一または異なって、水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７ −シクロアルキルを表わすか、またはＲ１およびＲ２は、基Ｘを有する炭素原子 （式ＩＩ中、星印）と共にＣ３−Ｃ６炭素環を形成し得；Ｘは水素またはヒドロ キシを表わす。］ で示される基である請求項１記載の化合物。
3. ３．純粋な形態の請求項１もしくは２記載の化合物のジアステレオマー；または 請求項１もしくは２記載の化合物のジアステレオマーの混合物。
4. ４．ａ）１（Ｓ）．３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（４′−ヒドロキシ −４′−エチル−１′−ヘキシルオキシ）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンｂ）１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ −２０（Ｒ）−（６′−ヒドロキシ−１′−ヘキシルオキシ）−９，１０−セコ −プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ）．１０（１９）−トリエン ｃ）１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（５′−ヒドロキシ−５ ′−エチル−１′−へブチルオキシ）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ）， ７（Ｅ），１０（１９）−トリエンｄ）１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２ ０（Ｒ）−（５′−ヒドロキシ−５′−メチル−１′−ヘキシルオキシ）−９， １０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンｅ）１（ Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（５′−メチル−ｌ′−ヘキシル オキシ）−９，１０−セコープレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−ト リエン ｆ）１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（４′−ヒドロキシ−４ ′−（１′′−プロピル）−１′−へブチルオキシ）−９，１０−ヤコ−プレグ ナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン８）１（Ｓ），３（Ｒ）−ジ ヒドロキシ−２０（Ｒ）−（４′−ヒドロキシ−４′−メチル−１′−ペンチル オキシ）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−ト リエンｈ）１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（３′−ヒドロキ シ−３′−メチル−１′−ブチルオキシ）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンから成る群から選択する請求項１記載の 化合物。
5. ５．下記工程を用いて、請求項１の式１の化合物を製造する方法ａ）１（Ｓ）， ３（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）ホルミル− ９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンを塩 基性触媒の存在下に酸素で酸化して、１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１ ０（１９）−トリエン−２０−オンを生成し： ｂ）１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１ ０−セコ−プレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン−２０−オ ンを、例えば水素化ホウ素ナトリウムにより還元して、１（Ｓ），３（Ｒ）−ビ ス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｅ ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン−２０（Ｒ）−オールを生成し； ｃ）１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１ ０−セコ−プレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン−２０（Ｒ ）−オールを、式Ｚ−Ｒ３［式中、Ｚは脱離基、例えばハロゲン、ｐ−トルエン スルホニルオキシまたはメタンスルホニルオキシである。］で示される側鎖形成 ブロックで塩基性条件下にアルキル化して、式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ［式中、Ｒ３は前記Ｒもしくはその類 似体、または要すればＲに変換し得る基である。］ で示される化合物を生成し； ｄ）上記式ＩＩＩの化合物を三重項増感光異性化並びに要すればＲ３からＲへの 変換および脱保護に付して、請求項１の所望の式１の化合物またはその類似体を 生成する。
6. ６．式Ｉの化合物およびその類似体の合成のための中間体であって、１（Ｓ）， ３（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコ−プレ グナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン−２０（Ｒ）−オールであ る中間体。
7. ７．請求項１の化合物１種またはそれ以上の有効量を、薬学的に許容し得る無毒 性担体および／または助剤と共に含有する薬剤組成物。
8. ８．用量単位の形態である請求項７記載の薬剤組成物。
9. ９．式Ｉで示される化合物を、０，０５〜５０μｇ、好ましくは０，１〜２５μ ｇ含有する請求項８記載の用量単位。
10. １０．自己免疫疾患、例えば真性糖尿病、高血圧症、リューマチ様関節炎のよう な炎症疾患および喘息並びに異常な細胞分化および／または細胞増殖および／ま たは免疫系の平衡失調により特徴付けられる疾患を治療および予防する方法。
11. １１．癌を治療または予防するための請求項１０記載の方法。
12. １２．乾癖を治療するための請求項１０記載の方法。