JPH08512327A - 新規ビタミンｄ類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ｉ： [式中、Ｘは水素またはヒドロキシであり；Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ、水素もしくはＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルであるか、またはＲ¹およびＲ²は、基Ｘを結合している炭素原子と共にＣ₃−Ｃ₈炭素環を形成し得；Ｑは一重結合またはＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビレン基であり；Ｒ¹、Ｒ²および／またはＱは、場合により１個またはそれ以上のフッ素原子を置換基として有し得る。]で示される化合物、および１個またはそれ以上のヒドロキシル基が、インビボでヒドロキシル基に再生し得る基としてマスクされた化合物Ｉのプロドラッグに関する。本発明の化合物は、抗炎症作用および免疫調節作用を示し、更に、ある種の細胞の分化の誘導および望ましくない増殖の抑制において強い活性を示す。

Description

【発明の詳細な説明】 新規ビタミンＤ類似体 本発明は、抗炎症作用および免疫調節作用を示し、癌細胞および皮膚細胞を含 むある種の細胞の分化の誘導および望ましくない増殖の抑制において強い活性を 示す未知の種類の化合物、該化合物を含有する薬剤製剤、該製剤の用量単位、並 びにそれらの用途であって、上皮小体機能亢進症(特に、腎不全に伴う続発性の 上皮小体機能亢進症)、多数の病態(例えば真性糖尿病、高血圧症、アクネ、脱毛 症、皮膚の老化、免疫系の平衡失調)、炎症性疾患(例えばリューマチ様関節炎お よび喘息)、および異常な細胞分化および／または細胞増殖により特徴付けられ る疾病（例えば乾癬および癌）の治療および予防、ステロイド誘導性皮膚萎縮の 予防および／または治療、骨形成の促進、並びにオステオポローシスの処置にお けるそれらの用途に関する。 本発明の化合物は、式Ｉ： [式中、Ｘは水素またはヒドロキシであり；Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ、水素もし くはＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルであるか、またはＲ¹およびＲ²は、基Ｘを結合して いる炭素原子と共にＣ₃−Ｃ₈炭素環を形成し得；Ｑは一重結合またはＣ₁−Ｃ₄ヒ ドロカルビレン基であり；Ｒ¹、Ｒ²および／またはＱは、場合により１個または それ以上のフッ素原子を置換基として有し得る。] で示される。 本発明において、ヒドロカルビル基（ヒドロカルビレン基）なる表現は、直鎖 、分枝または環状の飽和または不飽和炭化水素から１個（２個）の水素原子を除 去した基を意味する。 Ｒ¹およびＲ²が個別の基である場合、それらの基の例は、水素、メチル、トリ フルオロメチル、エチル、ビニル、ｎ−、イソーおよびシクロプロピル、並びに プロペン−２−イルを包含するが、それらに限定されるものではない。 Ｒ¹およびＲ²が共同で基を形成する場合、その例は、エチレン、トリ−、テト ラ−およびペンタメチレンを包含する。 Ｑの例は、一重結合、メチレン、エチレン、トリメチレン、ジメチル−メチレ ン、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ、およびＣＨ₂−Ｃ≡Ｃを包含するが 、それらに限定されるものではない。 本発明の化合物は、複数のジアステレオマーの形態(例えば、Ｃ−２０、およ びＲ¹とＲ²が異なる場合、星印の炭素原子におけるＲまたはＳ配置；２２,２３ −二重結合におけるＥまたはＺ配置、および基Ｑ中に二重結合が存在する場合の ＥまたはＺ配置)を包含する。本発明は、純粋な形態のこれらすべてのジアステ レオマーおよびその混合物を包含する。更に、１個またはそれ以上のヒドロキシ ル基が、インビボでヒドロキシル基に再生し得る基としてマスクされている化合 物Ｉのプロドラッグも、本発明の範囲に含まれる。 Ｘがヒドロキシである化合物Ｉが好ましいが、Ｘが水素である化合物Ｉは実際 にはプロドラッグの一種である。このような化合物は、インビトロでは比較的不 活性であるが、患者に投与後、酵素的側鎖ヒドロキシル化によって、ＸがＯＨで ある式Ｉで示される活性化合物に変換される。 １α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃(１,２５(ＯＨ)₂Ｄ₃)が、インターロイ キンの作用および／または生成に影響することがわかっているが[ミュラー，ケ イ(Ｍuller，Ｋ.)ら、イムノロジー・レターズ(Ｉmmunol．Lett.)、１７、３６ １−３６６(１９８８)]、このことは、この化合物を、免疫系の機能障害によっ て特徴付けられる疾患、例えば自己免疫疾患、エイズ、宿主対移植片反応および 移植組織拒絶、またはインターロイキン−１の異常生成によって特徴付けられる 他の病態、例えばリューマチ様関節炎のような炎症性疾患および喘息の処置にお いて使用することの可能性を示唆するものである。 １,２５(ＯＨ)₂Ｄ₃は、細胞分化を促進し、過度の細胞増殖を阻止することが できることも示され[アベ，イー(Ａbe，Ｅ.)ら、プロシーディングズ・オブ・ナ ショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ(Ｐroc．Ｎatl．Ａcad．Ｓci.)、 米国、７８、４９９０−４９９４(１９８１)]、この化合物は、異常な細胞増殖 および/または細胞分化によって特徴付けられる疾患、例えば白血病、骨髄線維 症および乾癬の処置に有用であり得ると提案されている。 また、１,２５(ＯＨ)₂Ｄ₃またはそのプロ-ドラッグ１α−ＯＨ−Ｄ₃を、高血 圧症[リンド，エル(Ｌind，Ｌ.)ら、アクタ・メディカ・スカンジナビカ(Ａcta Ｍed．Ｓcand.)、２２２、４２３−４２７(１９８７)]および真性糖尿病[イノマ タ，エス(Ｉnomata，Ｓ.)ら、ボーン・ミネラル(Ｂone Ｍineral)、１、１８７ −１９２(１９８６)]の処置に使用することも提案されている。遺伝性ビタミン Ｄ耐性と脱毛症との間に関連があるという最近の知見により、１,２５(ＯＨ)₂Ｄ₃ の別の用途が提案される：１,２５(ＯＨ)₂Ｄ₃による処置は、毛髪の成育を促進 し得る[ランセット(Ｌancet)、３月４日、４７８頁(１９８９)]。また、１,２５ (ＯＨ)₂Ｄ₃の局所適用により、雄のシリアンハムスターの耳の皮脂腺の大きさが 縮小されるという事実は、この化合物がアクネの処置に有用であり得ることを示 唆するものである[マロイ，ブイ・エル(Ｍalloy，Ｖ．Ｌ.)ら、ザ・トリコンテ ィネンタル・ミーティング・フォー・インベスティゲイティブ・ダーマトロジー (the Ｔricontinental Ｍeeting for Ｉnvestigative Ｄermatology)、ワ シントン、(１９８９)]。 しかし、１,２５(ＯＨ)₂Ｄ₃のそのような処置剤としての使用可能性は、この ホルモンはカルシウム代謝に強力に作用する(血中濃度が高いと、急速に高カル シウム血症を起こす)ことが知られていることから、極度に制限されている。す なわち、この化合物およびその有効な合成類似体のいくつかは、例えば乾癬、白 血病または免疫疾患のような、薬物を比較的高用量で連続的に投与する必要のあ り得る疾患の処置において使用する薬物として充分満足できるものではない。 最近、カルシウム代謝に対する作用に比較して、細胞分化誘導／細胞増殖抑制 活性を優勢とするようにある程度の選択性を示す多くのビタミンＤ類似体が文献 に記載されている。 ビタミンＤ類似体であるカルシポトリオール(calcipotriol)(ＩＮＮ)またはカ ルシポトリエン(calcipotriene)(ＵＳＡＮ)が、乾癬の処置において有効で安全 な薬物として世界的に認められている。 最近の研究により、ビタミンＤ誘導体が、インビボで乳癌細胞増殖を抑制し得 ることが裏付けられている[コルストン，ケイ・ダブリュ(Ｃolston，Ｋ．Ｗ.)ら 、バイオケミカル・ファーマコロジー(Ｂiochem．Ｐharmacol.)、４４、６９３ −７０２(１９９２)]。ビタミンＤ類似体の有望な免疫学的性質も報告されてい る[ビンデラップ，エル(Ｂinderup，Ｌ.)、バイオケミカル・ファーマコロジー 、４３、１８８５−１８９２(１９９２)]。 側鎖に共役不飽和結合を有するビタミンＤ₃類似体が知られている（ＰＣＴ公 開番号ＷＯ９１／００８５５)[ビンデラップ，イー(Ｂinderup，Ｅ.)ら、ビタミ ンＤ，ジーン・レギュレーション，ストラクチャー−ファンクション・アナリシ ス・アンド・クリニカル・アプリケーション（Ｖitamin Ｄ，Ｇene Ｒegulati on，Ｓtructure−Ｆunction Ａnalysis and Ｃlinical Ａpplication)、ノ ーマン，エイ・ダブリュ(Ｎorman，Ａ．Ｗ．)、ブイヨン，アール(Ｂouillon， Ｒ.)およびトマセット，エム(Ｔhomasset，Ｍ．)編、ヴァルター・デ・グルイタ ー(Ｗalter de Ｇruyter)、ベルリン、(１９９１)、１９２−１９３]。とりわ け、共役ジエン側鎖を有するカルシトリオール類似体であるＥＢ１０８９[１(Ｓ ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(５'−エチル−５'−ヒドロキシ−ヘプタ −１'(Ｅ),３'(Ｅ)−ジエン−１'−イル)−９,１０−セコプレグナ−５(Ｚ),７( Ｅ),１０(１９)−トリエン]に関して、抗癌剤を開発するための研究が盛んに行 われている[アブストラクツ・フロム・ナインス・ワークショップ・オン・ビタ ミンＤ(Ａbstracts from Ｎinth Ｗorkshop on Ｖitamin Ｄ)、１９９４ 年５月２８日〜６月２日、オーランド(Ｏrlando)、フロリダ、米国参照]。 ビタミンＤ類似体間の構造の相異がごくわずかであっても、それらの生物学的 活性は広範である[ビンデラップ，エルら、バイオケミカル・ファーマコロジー 、４２、１５６９−１５７５(１９９１)参照]という事実は、インビトロでの腸 のビタミンＤレセプターへの結合親和性に比較して、インビトロでの細胞分化活 性がより高いことに反映されるような好ましい度合の選択性を示すビタミンＤ類 似体の構造を、現在の知識では予測できないということを示唆している。更に、 おそらく化合物間の薬物動態学的な差が反映していると思われるが、インビトロ のレセプター結合親和性が必ずしもインビボの場合に匹敵しないという知見によ っても、事態が複雑化されている。 本発明の化合物は、ビタミンＤの２２−エン−２４−イン類似体であり、既知 のビタミンＤ類似体のいずれとも構造的に異なる。２０Ｓおよび２０Ｒ配置を有 する類似体のいずれも、本発明の方法によって合成する。本発明の化合物は、活 性が高く、好ましい選択性を示す。すなわち、式Ｉの化合物は、従来の化合物と 比較した場合に、一つまたはそれ以上の下記利点を示すことが観察される： (a)細胞分化／増殖に対する作用がより強いこと； (b)カルシウム代謝に対する作用よりも、細胞分化／増殖に対する強力な作用を 優勢にする選択性がより高いこと； (c)酸の中での安定性がより高いこと（経口投与において重要）。 本発明の化合物、並びに従来の化合物であるカルシポトリオール（前述）およ びＥＢ１０８９（前述）を試験して得たデータを、次の表に示す： 表からわかるように、所望の抗増殖活性と、血中カルシウム濃度に対する望ま しくない活性との比が、化合物１０１では、カルシポトリオールおよびＥＢ１０ ８９のいずれよりも高い。 従って、本発明の化合物は、ヒトおよび動物の、異常細胞増殖および／または 細胞分化によって特徴付けられる疾病、例えば乾癬を含むある種の皮膚病および ある種の癌、および／または、免疫系の平衡失調により特徴付けられる疾病、例 えば自己免疫疾患(真性糖尿病を含む)、宿主対移植片反応および移植組織拒絶の 、局所的および全身的な治療および予防のいずれに対しても特に適する。本発明 の化合物は、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息の処置にも適当 である。本発明の化合物によって処置し得る他の病態は、アクネ、脱毛症および 高血圧である。更に、本発明の化合物による局所処置後に皮膚の肥厚が見られる ことから、本発明の化合物は、皮膚の萎縮、および皮膚の老化（光老化を含む） の治療または予防に有用であり得る。 本発明の化合物は、連続投与しても高カルシウム血症をもたらす傾向が低いの で、上皮小体機能亢進症(特に腎不全に伴う続発性の上皮小体機能亢進症)の長期 治療、並びに骨形成の促進およびオステオポローシスの処置のために有用である と考えられる。 本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わせて使用し得る。移植片拒絶および移 植片対宿主反応の防止においては、本発明化合物による処置を、例えばシクロス ポリン(cyclosporin)Ａ処置と組み合わせることが有利であり得る。 化合物Ｉは、ビタミンＤ誘導体１または２から、図式１に示す経路によって、 好都合に製造し得る。 以下の標準的な略号を、本発明の開示を通して使用する：ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジ メチルホルムアミド；Ｅt＝エチル；“ＨＦ”＝５％フッ化水素／アセトニトリ ル：水(７:１、v／v)；Ｍe＝メチル；pet.ether＝石油エーテル（主としてペン タン）；ＰＰＴＳ＝ピリジニウムトルエン−４−スルホネート；r.t.＝室温；Ｔ ＢＡＦ＝テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド三水和物；ＴＢＤＭＳ＝t− ブチルジメチルシリル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＨＰ＝テトラヒドロ− ４Ｈ−ピラン−２−イル；ＴＭＳ＝トリメチルシリル；ＴsＯ＝トルエン−４− スルホネート。 Ｑ、Ｒ¹、Ｒ²、ＺおよびＸは、前記と同意義である。 図式１の注釈 ａ）塩基、例えばn-ＢuLi／化合物IV[Ｙ＝(ＥtＯ)₂Ｐ(Ｏ)、Ｚ＝Ｈまたは保護 アルコール、例えばＯＴＨＰ、ＯＴＭＳ、ＯＳiＰh₂Ｍe]／ＴＨＦ／−７０〜２ ００℃／２０〜２００分間。 ｂ）水銀灯／三重項増感剤、例えばアントラセン／トリエチルアミン／塩化メ チレン／１０〜１５℃／１０〜６０分間。 ｃ）例えば“ＨＦ”／酢酸エチル／２０〜２００分間、またはＴＢＡＦ／ＴＨ Ｆ／６０℃／２０〜２００分間、および／またはＰＰＴＳ／ＥtＯＨ／５０℃／ ２０〜２００分間による、全アルコール基の脱保護。 [式IV中、Ｚは水素、ヒドロキシ、トリアルキルシリルオキシ、またはテトラヒ ドロ−４Ｈ−ピラン−２−イルオキシである。] 式IIおよびIIIで示される化合物の合成は、製造例５〜１２に記載する。 式IVで示される側鎖形成ブロックは、図式２および製造例１〜４の方法に従っ て合成する。 Ｑ、Ｒ¹、Ｒ²およびＺは、前記と同意義である。 図式２の注釈 ａ）ＴsＣl／塩基、例えばＫＯＨまたはピリジン／エーテルまたはジクロロメ タン／０〜２５℃／０.５〜５時間。 ｂ）Ｚ＝ＯＨの場合：３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン／ＰＰＴＳ／ジクロロ メタン／r.t.／２〜２０時間、またはトリアルキルシリルクロリド／塩基、例え ばトリエチルアミン／ＴＨＦ／r.t.／１〜２４時間。 ｃ）臭化ナトリウム／ＤＭＦ／r.t.／１〜１０時間。 ｄ）亜リン酸トリエチル／１１０〜１５０℃／０.４〜４時間。 式IVで示されるプロパルギルアルコール(Ｙ＝ＯＨ、Ｚ＝ＯＨまたはＨ)の製法 は、化学文献[例えば、マクラモア，ダブリュ・エム(ＭcＬamore，Ｗ．Ｍ.)ら、 ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.)、１９、５ ７０−５７４（１９５４）；ガウジ，エム(Gouge，Ｍ.)、アナーレン・デア・ヒ ミー(Ａnn．Ｃhim.)、６、６４８−７０２(１９５１)；コロンジ，ジェイ(Ｃolo nge，Ｊ.)、ビルテ・デ・ラ・ソシエテ・シミク・デ・フランス(Ｂull.Ｓoc．Ｃ him．Ｆr.)、１９５９、４０８−４１２]に記載されており、および／または当 業者に知られている。 本発明の化合物は、前記のようなヒトおよび動物の疾病の処置に有用な薬剤組 成物中で使用することが意図されている。 式Ｉで示される化合物（以下、活性成分と称する）の処置効果に必要な量は、 その化合物、投与方法および処置する哺乳動物のいずれによっても当然変化する 。本発明の化合物は、非経口的、関節内、経腸的または局所的に投与することが できる。本発明の化合物は、経腸投与された場合によく吸収され、これは全身的 疾病の処置に好ましい投与経路である。乾癬のような皮膚病または眼疾の処置に おいては、局所または経腸の形態が好ましい。 喘息のような呼吸器疾患の処置においては、エアロゾルが好ましい。 活性成分をそのまま単独で投与することが可能であるが、薬剤製剤として投与 することが好ましい。好ましくは、活性成分含量は、製剤の０.１ppmないし０. １重量％である。 「用量単位」とは、患者に投与でき、および容易に扱い、包装し得る単位用量 、すなわち単一用量であって、活性物質そのもの、または固体もしくは液体薬剤 希釈剤もしくは担体とのその混合物から成る物理的および化学的に安定な単位用 量を意味する。 動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に、薬学的に 許容し得る担体、および要すれば他の処置成分を含有する。担体は、製剤中の他 の成分と適合し、被投与体に有害でないという意味において「許容し得る」もの でなくてはならない。 製剤には、例えば、経口、直腸、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む） 、関節内および局所投与に適当な形態の製剤が含まれる。 製剤は、用量単位形態で提供することが好都合であり得、薬学分野でよく知ら れているいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を１種また はそれ以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成る。通例、製剤 は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一によく混合 し、次いで要すれば、生成物を所望の剤形に成形することによって調製する。 経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含んで成るカ プセル剤、サシェ剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の形態；粉末も しくは顆粒の形態;水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液の形態; または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の形態であり得る。活性成分を、巨丸 薬、舐剤またはペーストの形態で投与してもよい。 錠剤は、活性成分を、要すれば１種またはそれ以上の補助成分と共に圧縮また は成形することによって製造し得る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような流動 形態の活性成分を、要すれば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤または 分散剤と混合して、適当な機械中で圧縮することによって製造し得る。成形錠剤 は、粉末活性成分および適当な担体の混合物を不活性液体希釈剤で湿潤させて、 適当な機械中で成形することによって製造し得る。 直腸投与用製剤は、活性成分および担体(例えばカカオ脂)を組み合わせた坐剤 の形態、または浣腸の形態であってよい。 非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅菌油性または水性製剤( 好ましくは、被投与体の血液と等張である)から成る。 関節内投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る活性成分の滅菌水性製剤 の形態、例えば水性微結晶懸濁液の形態であってよい。活性成分を関節内および 眼のいずれに投与するのにも、リポソーム製剤または生分解性ポリマー系を使用 してもよい。 局所投与に適当な製剤(眼用製剤を含む)は、液体もしくは半液体製剤、例えば リニメント剤、ローション剤、ゲル剤、アプリカント剤、水中油型もしくは油中 水型乳剤、例えばクリーム、軟膏剤もしくはペースト；または溶液剤もしくは懸 濁剤、例えば滴剤を含む。 喘息の処置には、スプレー缶、ネブライザーまたはアトマイザーから放出する 粉末、セルフ−プロペリングまたは噴霧製剤の吸入を使用し得る。放出時の製剤 の粒子サイズは、１０〜１００μであることが好ましい。 このような製剤は、粉末吸入装置から肺に投与する細かく粉砕した粉末、また はセルフ−プロペリング・パウダー−ディスペンシング剤の形態であることが最 も好ましい。セルフ−プロペリング溶液および噴霧製剤の場合は、所望の噴霧性 を有する(すなわち、所望の粒子サイズの霧を形成し得る)バルブを選択するか、 または活性成分の粒子サイズを調節して懸濁粉末として組み合わせることによっ て効果を達成することができる。そのようなセルフ−プロペリング剤は、パウダ ー−ディスペンシング剤、または活性成分を溶液または懸濁液の飛沫として投与 する製剤であってよい。 セルフ−プロペリング・パウダー−ディスペンシング剤は、好ましくは、固体 活性成分の分散粒子、および大気圧における沸点が１８℃未満の液体プロペラン トを含んで成る。液体プロペラントは、医薬投与に適することが知られているい ずれのプロペラントであってもよく、１種またはそれ以上のＣ₁−Ｃ₆−アルキル 炭化水素もしくはハロゲン化Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル炭化水素またはその混合物、特 に好ましくは塩素化およびフッ素化Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル炭化水素から成っていて よい。通例、プロペラントは製剤の４５〜９９.９％w／wを占め、活性成分は製 剤の０.１ppmないし０.１％w／wを占める。 前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ以上の追加の成分、例え ば賦形剤、緩衝剤、香料、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、メチルヒドロ キシベンゾエートのような保存剤(抗酸化剤を含む)、乳化剤などを含有し得る。 本発明の組成物は、前記病態の処置に通例適用される他の処置活性化合物を更に 含有し得る。 本発明は更に、前記病態の１種に罹患している患者を治療する方法にも関し、 該方法は、治療を要する患者に、式Ｉで示される化合物の１種またはそれ以上の 有効量を、単独で、または前記病態の処置において通例適用される他の処置活性 化合物の１種またはそれ以上と組み合わせて投与することから成る。本発明の化 合物および／または他の処置活性化合物による処置は、同時に、または間隔をお いて行い得る。 全身的疾患の処置において、式Ｉの化合物を１日当たり０.１〜１００μg、好 ましくは０.２〜２５μgの用量で投与する。皮膚病の局所処置においては、式Ｉ の化合物を０.１〜５００μg／g、好ましくは０.１〜１００μg／g含有する軟膏 、クリームまたはローションを投与する。眼科における局所使用のためには、式 Ｉの化合物を０.１〜５００μg／g、好ましくは０.１〜１００μg／g含有する軟 膏、点眼剤またはゲルを投与する。経口組成物は、式Ｉの化合物を用量単位当た り０.０５〜５０μg、好ましくは０.１〜２５μg含有する錠剤、カプセル剤また は滴剤として調製することが好ましい。 本発明を以下の一般工程、製造例および実施例によってさらに説明するが、本 発明はそれらに制限されるものではない： 一般工程、製造例および実施例 例示の化合物Ｉを第１表に挙げる。化合物IIおよびIIの例は第２表に挙げる。 ¹Ｈ核磁気共鳴スペクトル(３００ＭＨz)では、化学シフト値(δ)は、特記しな い限り、内部テトラメチルシラン(δ＝０.００)またはクロロホルム(δ＝７.２ ５)に対して、ジュウテリオクロロホルム溶液について示す。特定し(二重線(d) 、三重線(t)、四重線(q))、またはしていない(m)多重線の値は、範囲を示してい な い場合には、およその中心点で示す(s＝一重線、b＝ブロード)。結合定数(J)は ヘルツで表し、しばしば最も近い単位に近似する。 エーテルはジエチルエーテルであり、ナトリウムで乾燥した。ＴＨＦは、ナト リウム／ベンゾフェノンで乾燥した。反応は、特記しない限り室温で行った。処 理方法は、特定の溶媒（または有機反応溶媒）による希釈、水および次いで塩水 による抽出、無水ＭgＳＯ₄による乾燥並びに減圧濃縮を行って残渣を得ることを 含む。クロマトグラフィーは、シリカゲル上で行った。 一般工程１：化合物１または２と、化合物IV［Ｙ＝(ＥｔＯ)₂Ｐ(Ｏ)：Ｚ＝Ｈ または保護アルコール、例えばＯＴＨＰ、ＯＴＭＳ、ＯＳｉＰｈ₂Ｍｅ］との縮 合による化合物IIの生成 化合物１または２（０.５ｇ）および合物IVをＴＨＦ（１５ml）に溶解し、− ７０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（０.６ml；ヘキサン中、１.５Ｍ）を加 え、混合物を−７０℃で１５分間撹拌し、次いで室温に昇温した。１.５時間撹 拌を続けた。クロマトグラフィーにより精製して、化合物IIを得た。 一般工程２：化合物IIの異性化による化合物IIIの生成 アルゴン雰囲気中、パイレックスフラスコ内のジクロロメタン(４.０ml)中の 化合物II(０.１ミリモル)、アントラセン(０.２ミリモル)およびトリエチルアミ ン(０.０５ml)の溶液に、高圧紫外線ランプ、タイプＴＱ７６０Ｚ２［ハナウ(Ha nau)］のＵＶ光を、約１０℃で撹拌下に２０分間照射した。反応混合物を減 圧下に濃縮し、石油エーテル(２×５ml)で処理した。濾過後、濾液を減圧下に濃 縮し、クロマトグラフィー(溶出剤はジクロロメタンおよび石油エーテルの混合 物)により精製して、標記化合物を得た。 一般工程３：“ＨＦ”で処理することによる、化合物IIIの脱保護による、対 応する化合物Ｉの生成 酢酸エチル(０.２５ml)中の化合物III(０.０５ミリモル)の溶液に、アセトニ トリル(１.０ml)、次いでアセトニトリル:水（７:１）中のフッ化水素酸５％溶 液(０.８ml)を、アルゴン雰囲気中で撹拌しながら加えた。周囲温度で４５分間 撹拌を続けた。飽和炭素水素ナトリウム水溶液(１０ml)を加え、反応混合物を処 理(酢酸エチル)した。残渣をクロマトグラフィー(溶出剤は酢酸エチル、または 酢酸エチルとヘキサンもしくはペンタンとの混合物)により精製して、標記化合 物を得た。 一般工程４：テトラ−n-ブチルアンモニウムフロリドで処理することによる、 化合物IIIの脱保護による、対応する化合物Ｉの生成 ＴＨＦ(5ml)中の化合物III(０.１６ミリモル)の溶液に、アルゴン雰囲気中、 ６０℃で撹拌しながら、ＴＨＦ(５ml)中のＴＢＡＦ(３００mg)の溶液を加えた。 ６０℃で１時間撹拌を続け、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い 、処理(酢酸エチル)した。残渣をクロマトグラフィー(溶出剤は０〜５０％石油 エーテル／酢酸エチル)により精製して、標記化合物を得た。 一般工程５：ピリジニウムトルエン−４−スルホネートで処理することによる 、化合物IIIの脱保護による、対応する化合物Ｉの生成 ９９％エタノール(２ml)中の化合物III(０.１６ミリモル)の溶液に、ＰＰＴＳ (２mg)を加え、混合物を、アルゴン雰囲気中、５０℃で１時間撹拌した。混合物 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、処理(酢酸エチル)した。粗生成物をク ロマトグラフィー(溶出剤は０〜５０％石油エーテル／酢酸エチル)により精製し て、標記化合物を得た。 製造例１：３−エチル−６−(４−トルエンスルホニルオキシ)−ヘキサ−４− イン−３−オール(化合物４０１) エーテル(４０ml)中の、４−トルエンスルホニルクロリド(６.４g)および４− エチルヘキサ−２−イン−１,４−ジオール[マクラモア，ダブリュ・エムら、ジ ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、１９、５７０−５７４(１９５ ４)、およびガウジ，エム、アナーレン・デア・ヒミー、６、６４８−７０２(１ ９５１)](４.０g)の氷冷溶液を、水酸化カリウム粉末(１５g)と共に２時間攪拌 した。水を加え、混合物をエーテル(２×２５０ml)で抽出した。エーテル／ペン タン１:１(v／v)を用いるクロマトグラフィーによって処理して、標記化合物(６ .５g)を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ:０.９１(t、６Ｈ)、１.５５(q、４Ｈ)、１.８３(s、１Ｈ)、２.４ ５(s、２Ｈ)、４.７６(s、２Ｈ)、７.３６(d、２Ｈ)、７.８２(d、２Ｈ)。 製造例２：４−エチル−４−(テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イルオキシ) −１−（４−トルエンスルホニルオキシ）ヘキサ−２−イン（化合物４０２） ジクロロメタン(３３ml)中の、化合物４０１(６.５g)、ＰＰＴＳ(０.７３g)お よび３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(２g)の溶液を、室温で１７時間攪拌した。 ジクロロメタン(２５０ml)を加え、溶液を塩水(２５０ml)で洗った。エーテル／ ペンタン１:１(v／v)を用いるクロマトグラフィーによって処理して、標記化合 物(７.１g)を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ:０.８５(t、６Ｈ)、１.５５(q、４Ｈ)、１.４２−１.９０(m、６ Ｈ)、２.４５(s、３Ｈ)、３.４７(m、１Ｈ)、３.８９(m、１Ｈ)、４.７９(s、２ Ｈ)、４.８５(m、１Ｈ)、７.３５(d、２Ｈ)、７.８２(d、２Ｈ)。 製造例３：１−ブロモ−４−エチル−４−(テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２ −イルオキシ)−ヘキサ−２−イン(化合物４０３) ＤＭＦ(５０ml)中の、化合物４０２(７.０g)および臭化ナトリウム（７.０g) の混合物を、室温で４時間攪拌した。エーテル(３００ml)を加え、エーテル／ペ ンタン１:１(v／v)を溶出剤とするクロマトグラフィーによって混合物を処理し て、標記化合物(３.９g)を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ:０.９６(t、３Ｈ)、０.９６(t、３Ｈ)、１.４５−１.９０(m、１ ０Ｈ)、３.５１(m、１Ｈ)、３.９５(m、１Ｈ)、３.９８(s、２Ｈ)、５.００(m、 １Ｈ)。 製造例４：ジエチル４−エチル−４−(テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イ ルオキシ)−ヘキサ−２−イン−１−イルホスホネート（化合物４０４） 化合物４０３(２.０g)および亜リン酸トリエチル(４.２ml)の混合物を、１３ ０℃に１.５時間加熱した。過剰の亜リン酸トリエチルを、減圧(油ポンプ)下に ２時間にわたって除去して、標記化合物(２.２g)を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ:０.９６(m、６Ｈ)、１.３５(t、６Ｈ)、１.４５−１.９５(m、１ ０Ｈ)、２.８１(d、J＝２１.７Ｈz、２Ｈ)、３.５０(m、１Ｈ)、３.９３(m、１ Ｈ)、４.１８(m、４Ｈ)、５.０５(m、１Ｈ)。 製造例５：化合物２０１ 一般工程１；化合物１ 出発物質IV：化合物４０４ クロマトグラフィー溶出剤：エーテル／ペンタン１:３(v／v) ¹Ｈ ＮＭＲ：０.０５(m、１２Ｈ)、０.５６(s、３Ｈ)、０.８５(s、９Ｈ)、０ .８９(s、９Ｈ)、０.９４(t、６Ｈ)、１.０５(d、３Ｈ)、１.１０−２.２５(m、 ２４Ｈ)、２.３０(bd、１Ｈ)、２.５５(dd、１Ｈ)、２.８７(bd、１Ｈ)、３.４ ８(m、１Ｈ)、３.９３(m、１Ｈ)、４.２１(m、１Ｈ)、４.５２(m、１Ｈ)、４.９ ３(m、１Ｈ)、４.９８(m、１Ｈ)、５.０５(m、１Ｈ)、５.４４(d、J＝１５.８Ｈ z、１Ｈ)、５.８２(d、１Ｈ)、５.９９(dd、J＝１５.８ＨzおよびJ＝８.８Ｈz、 １Ｈ)、６.４４(d、１Ｈ)。 製造例６：化合物２０２ 一般工程１；化合物２ 出発物質IV：化合物４０４ クロマトグラフィー溶出剤：ジクロロメタン／ペンタン２:１(v／v) ¹Ｈ ＮＭＲ:０.０６(m、１２Ｈ)、０.５０(s、３Ｈ)、０.８５(s、９Ｈ)、０ ．８９(s、９Ｈ)、０.８２−１.００(m、９Ｈ)、１.００−２.２０(m、２４Ｈ) 、２.３０(bd、１Ｈ)、２.５５(dd、１Ｈ)、２.８６(bd、１Ｈ)、３.４６(m、１ Ｈ)、３.９４(m、１Ｈ)、４.２１(m、１Ｈ)、４.５２(m、１Ｈ)、４.９３(m、１ Ｈ)、４.９８(m、１Ｈ)、５.０１(m、１Ｈ)、５.４３(d、J＝１５.９Ｈz、１Ｈ) 、５.８１(d、１Ｈ)、５.９８(dd、J＝１５.９ＨzおよびJ＝９.６Ｈz、１Ｈ)、 ６.４４(d、１Ｈ)。 製造例７：化合物２１１ 一般工程１；化合物１ 出発物質II：図式２に示すように、４−メチル−ペンタ−２−イン−１,４− ジオール[ガウジ，エム、アナーレン・デア・ヒミー、６、６４８−７０２(１９ ５１)]から合成する、ジエチル４−メチル−４−(テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン −２−イルオキシ)ペンタ−２−イン−１−イルホスホネート クロマトグラフィー溶出剤：エーテル／ペンタン１:１０(v／v) 製造例８：化合物２１２ 一般工程１；化合物２ 出発物質II：ジエチル４−メチル−４−(テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２− イルオキシ)ペンタ−２−イン−１−イルホスホネート(製造例７参照) クロマトグラフィー溶出剤：エーテル／ペンタン１:１０(v／v) 製造例９：化合物３０１ 一般工程２ 出発物質II：化合物２０１ クロマトグラフィー溶出剤：エーテル／ペンタン１:１０(v／v) ¹Ｈ ＮＭＲ：０.０５(m、１２Ｈ)、０.５４(s、３Ｈ)、０.８６(s、１８Ｈ)、 ０.９５(m、６Ｈ)、１.０５(d、３Ｈ)、１.０８−２.２５(m、２５Ｈ)、２.４３ (dd、１Ｈ)、２.８２(bd、１Ｈ)、３.４８(m、１Ｈ)、３.９１(m、１Ｈ)、４.１ ８(m、１Ｈ)、４.３４(m、１Ｈ)、４.８５(m、１Ｈ)、５.０３(m、１Ｈ)、５.１ ７(m、１Ｈ)、５.４３(d、J＝１５.８Ｈz、１Ｈ)、５.９９（dd、J＝１５.８Ｈz およびJ＝８.７Ｈz、１Ｈ)、６.００(d、１Ｈ)、６.４４(d、１Ｈ)。 製造例１０：化合物３０２ 一般工程２ 出発物質II：化合物２０２ クロマトグラフィー溶出剤：ジクロロメタン／ペンタン４:１(v／v) ¹Ｈ ＮＭＲ:０.０５(m、１２Ｈ)、０.４９(s、３Ｈ)、０.８６(s、１８Ｈ)、 ０.７５−２.００(m、３２Ｈ)、２.１１(m、１Ｈ)、２.２０(dd、１Ｈ)、２.４ ４(dd、１Ｈ)、２.８１(bd、１Ｈ)、３.４７(m、１Ｈ)、３.９５(m、１Ｈ)、４. １８(m、１Ｈ)、４.３６(m、１Ｈ)、４.８５(m、１Ｈ)、５.０１（m、１Ｈ)、５ .１７(m、１Ｈ)、５.４３(d、J＝１５.９Ｈz、１Ｈ)、５.９７(dd、J＝１５.９ ＨzおよびJ＝９.６Ｈz、１Ｈ)、６.００(d、１Ｈ)、６.２２(d、１Ｈ)。 製造例１１：化合物３１１ 一般工程２ 出発物質II：化合物２１１ クロマトグラフィー溶出剤：ジクロロメタン／ペンタン４:１(v／v) 製造例１２：化合物３１２ 一般工程２ 出発物質II：化合物２１２ クロマトグラフィー溶出剤：ジクロロメタン／ペンタン４:１(v／v) 実施例１：１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(５−エチル−５−ヒドロキシ−ヘプタ−１(Ｅ)−エン−３−イン−１−イル)−９,１０−セコ−プレグ ナ−５(Ｚ),７(Ｅ),１０(１９)−トリエン(化合物１０１) 方法：一般工程３ 出発物質：化合物３０１ クロマトグラフィー溶出剤：酢酸エチル ¹Ｈ ＮＭＲ:０.５６(s、３Ｈ)、１.０３(t、６Ｈ)、１.０５(d、３Ｈ)、１.１ ５−２.２５(m、２１Ｈ)、２.３１（dd、１Ｈ)、２.６０(m、１Ｈ)、２.８３(m 、１Ｈ)、４.２３(m、１Ｈ)、４.４３(m、１Ｈ)、５.００(m、１Ｈ)、５.３３(m 、１Ｈ)、５.４３（d、J＝１５.８Ｈz、１Ｈ)、５.９９(dd、J＝１５.８Ｈzおよ び８.８Ｈz、１Ｈ)、６.０１(d、１Ｈ)、６.３７(d、１Ｈ)。 実施例２：１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｓ)−(５−エチル−５−ヒド ロキシ−ヘプタ−１(Ｅ)−エン−３−イン−１−イル)−９,１０−セコ−プレ グナ−５(Ｚ),７(Ｅ),１０(１９)−トリエン(化合物１０２) 方法：一般工程３ 出発物質：化合物３０２ クロマトグラフィー溶出剤：酢酸エチル ¹Ｈ ＮＭＲ:０.５０(s、３Ｈ)、０.９５(d、３Ｈ)、１.０３(t、６Ｈ)、１.１ ０−２.２５(m、２１Ｈ)、２.３１(dd、１Ｈ)、２.６０(m、１Ｈ)、２.８３(dd 、１Ｈ)、４.２３(m、１Ｈ)、４.４３(m、１Ｈ)、５.００(m、１Ｈ)、５.２８(m 、１Ｈ)、５.４２(d、J＝１５.９Ｈz、１Ｈ)、５.９８（dd、J＝１５.９Ｈzおよ び９.７Ｈz、１Ｈ)、６.０１(d、１Ｈ)、６.３７(d、１Ｈ)。 実施例３：１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(５−メチル−５−ヒド ロキシ−ヘキサ−１(Ｅ)−エン−３−イン−１−イル)−９,１０−セコ−プレグ ナ−５(Ｚ),７(Ｅ),１０(１９)−トリエン(化合物１１１) 方法：一般工程３ 出発物質：化合物３１１ クロマトグラフィー溶出剤：酢酸エチル 実施例４：１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｓ)−(５−メチル−５−ヒド ロキシ−ヘキサ−１(Ｅ)−エン−３−イン−１−イル)−９,１０−セコ−プレグ ナ−５(Ｚ),７(Ｅ),１０(１９)−トリエン(化合物１１２) 方法：一般工程３ 出発物質：化合物３１２ クロマトグラフィー溶出剤：酢酸エチル 実施例５：化合物１０１を含有するカプセル 化合物１０１をピーナツ油に溶解して、最終濃度１μg／ml油とした。ゼラチ ン１０重量部、グリセリン５重量部、ソルビン酸カリウム０.０８重量部および 蒸留水１４重量部を加熱しながら混合し、軟ゼラチンカプセルを形成した。これ に、化合物１０１の油溶液を１００μlずつ充填した。 実施例６：化合物１０１を含有する皮膚用クリーム アーモンド油(１g)に、化合物１０１(０.０５mg)を溶解した。この溶液に、鉱 油(４０g)および自己乳化性蜜蝋(２０g)を加えた。混合物を加熱して液化した。 熱水(４０ml)を加えた後、混合物をよく混合した。得られるクリームは、クリー ム１g当たり化合物１０１を約０.５μg含有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/59 ＡＤＡ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/59 ＡＤＡ ＡＤＦ 9454−4Ｃ ＡＤＦ ＡＤＴ 9454−4Ｃ ＡＤＴ ＡＤＵ 9454−4Ｃ ＡＤＵ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： [式中、Ｘは水素またはヒドロキシであり；Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ、水素もし くはＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルであるか、またはＲ¹およびＲ²は、基Ｘを結合して いる炭素原子と共にＣ₃−Ｃ₈炭素環を形成し得；Ｑは一重結合またはＣ₁−Ｃ₄ヒ ドロカルビレン基であり；ヒドロカルビル基（ヒドロカルビレン基）なる表現は 、直鎖、分枝また環状の飽和または不飽和炭化水素から１個（２個）の水素原子 を除去した基を意味し；Ｒ¹、Ｒ²および／またはＱは、場合により１個またはそ れ以上のフッ素原子を置換基として有し得る。] で示される化合物、および１個またはそれ以上のヒドロキシル基が、インビボで ヒドロキシル基に再生し得る基としてマスクされた化合物Ｉのプロドラッグ。 ２．Ｑが一重結合である請求項１記載の式Ｉで示される化合物。 ３．Ｘがヒドロキシである請求項１記載の式Ｉで示される化合物。 ４．純粋な形態の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の立体異性体；また はそのような立体異性体の混合物。 ５．Ｃ−２０においてＲ−配置である請求項４記載の化合物の立体異性体。 ６．１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(５−エチル−５−ヒドロキシ −ヘプタ−１(Ｅ)一エン−３−イン−１−イル)−９,１０−セコ−プレグナ−５ (Ｚ),７(Ｅ),１０(１９)−トリエンである請求項１記載の化合物。 ７．請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製法であって、１(Ｓ),３(Ｒ)− ビス−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２０(ＲまたはＳ)−ホルミル-９,１ ０−セコ−プレグナ−５(Ｅ),７(Ｅ),１０(１９)−トリエンと、式： で示される化合物とを、テトラヒドロフラン中、ｎ−ブチルリチウムのような強 塩基の存在下に、−７０〜２０℃で１０〜１００分間反応させて、式II： で示される化合物を生成し、上記式中、Ｙは(ＥｔＯ)₂Ｐ(Ｏ)であり、ＺはＨま たは保護アルコール、例えばテトラヒドロピラニルオキシ、トリメチルシリルオ キシであり、Ｑ、Ｒ¹およびＲ²は、請求項１のものと同意義であり；次いで、式 IIで示される化合物を、５Ｅから５Ｚへの三重項増感光異性化に付した後、フッ 化水素酸、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドおよび／またはピリジニウ ムｐ−トルエンスルホネートによる脱シリル化に付して、請求項１記載の式Ｉで 示される所望の化合物を生成することを含んで成る方法。 ８．請求項１〜６のいずれかに記載の化合物１種またはそれ以上の有効量を、 薬学的に許容し得る無毒性担体および／または助剤と共に含有する薬剤組成物。 ９．式Ｉで示される化合物を０.１ppmないし０.１重量％含有する用量単位の 形態である請求項８記載の薬剤組成物。 １０．上皮小体機能亢進症および自己免疫疾患（真性糖尿病を含む）、高血圧 症、アクネ、脱毛症、皮膚の老化（光老化を含む）、免疫系の平衡失調、炎症性 疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息、異常な細胞分化および／または細 胞増殖により特徴付けられる疾病、例えば乾癬、ステロイド誘導性皮膚萎縮を包 含する多くの病態を治療および予防するため、並びに骨形成を促進するため、お よびオステオポローシスを処置するための方法であって、請求項８記載の薬剤組 成物の有効量を患者に投与することを含んで成る方法。 １１．上皮小体機能亢進症および自己免疫疾患（真性糖尿病を含む）、高血圧 症、アクネ、脱毛症、皮膚の老化（光老化を含む）、免疫系の平衡失調、炎症性 疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息、異常な細胞分化および／または細 胞増殖により特徴付けられる疾病、例えば乾癬、ステロイド誘導性皮膚萎縮を包 含する多くの病態を治療および予防するため、並びに骨形成を促進するため、お よびオステオポローシスを処置するための薬剤の製造における、請求項１〜６の いずれかに記載の化合物の用途。