JPH05505613A - 新規ビタミンｄ類似体 - Google Patents

新規ビタミンｄ類似体

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規ビタミンＤ類似体 本発明は、抗炎症作用および免疫調節作用を示し、癌細胞および皮膚細胞を含む 細胞の分化の誘導および望ましくない増殖の抑制において強い活性を示す未知の 種類の化合物、該化合物を含有する薬剤製剤、該製剤の用量単位、並びに上皮小 体機能亢進症および多数の病態、例えば真性糖尿病、高血圧症、アクネ、脱毛症 、皮膚の老化、免疫系の平衡失調、炎症性疾患（例えばリューマチ様関節炎）お よび喘息並びに異常な細胞分化および／または細胞増殖により特徴付けられる疾 病（例えば乾酊および癌）の治療および予防におけるそれらの用途に関する。
本発明の化合物は、一般式■ ［式中、Ｘは水素またはヒドロキシであり：Ｙは酸素またはイオウもしくは酸化 しｒこイオウ（Ｓ（０）またはＳ　（０、））であり：Ｒ１およびＲ２は、同一 または異なって、水素またはＣ，−Ｃ，ヒドロカルビルを表わすか、またはＲ’ およびＲ′は、基Ｘを有する炭素原子（式Ｉ中、呈印）と共にＣ３Ｃｓ炭素環を 形成し得：ＱはＣ，−Ｃ，ヒドロカルビレン基である。Ｒ３は水素またはＣ、− Ｃ，ヒドロカルビルである。Ｒ１、Ｒ’および／またはＱは、要すれば、１個ま たはそれ以上の重水素またはフ、素原子で置換し得る。ｎはＯまたはＩである。
コで示される。
本発明において、ヒドロカルビル基（ヒドロカルビレン基）なる表現は、直鎖、 分岐または環状の飽和または不飽和炭化水素から１個（２個）の水素原子を除去 した基を示す。
Ｒ１およびＲｔが個別の基である場合、それらの例は、（水素以外に）メチル、 トリフルオロメチル、エチル、ビニル、ｎ−、イソ−および／クロープロピル、 並びに１−メチルビニルを包含するが、それらに限定されるものではない。
共同で基を形成している場合のＲ’およびＲ１の例には、ジー、トリー、テトラ −およびベンターメチレンがある。
Ｑの例には、メチレン、ジー、トリーおよびテトラ−メチレン、−ＣＨ，−ＣＨ ＝ＣＨ−５−ＣＨ，−ＣＥＣ−、フェニレン（Ｃ，Ｈ，：オルト、メタ、バラ） 、−ＣＨ，−（Ｃ，Ｈ，）−（オルト、メタ、バラ）、並びに−（Ｃ，Ｈ，）− ＣＨ，（オルト、メタ、バラ）が包含される。
Ｒ３の例には、（水素以外に）メチル、ｎ−ブチルおよびフェニルがある。
式■かられかるように、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３およびＸの意義によっては、本発明の 化合物は、複数のジアステレオマーの形態（例えば、星印を付した炭素原子上の ＲまたはＳ配置）を包含し得る。本発明は、純粋な形懇のこれらすべてのジアス テレオマーおよびンアステレオマー混合物を包含する。更に、１個まタハそれ以 上の水酸基が、インビボで水酸基に再生し得る基としてマスクされている■の誘 導体も、本発明の範囲に含まれる（ｒＩの生可逆誘導体またはプロドラッグ」） 。
「Ｉの生可逆誘導体またはプロドラ、グ」なる用語は、１個またはそれ以上の水 酸基が、−〇−ア／ルもしくは一〇−グリコリル基、またはリン酸エステル基に 変換されている式Ｉの化合物の誘導体（マスクされた基は、インビボで加水分解 され得る）を包含するか、それるに限定されるものではない。
別の種類のプロドラッグは、Ｘが水素である化合物■である。このような化合物 は、インビトロでは比較的不活性であるか、書者に投与後、酵素的ヒドロキシル 化によって、式Ｉで示される活性化合物に変換される。
近年、１α、２５−ジヒドロキ／ビタミンＤ３　（１，２５（ＯＨ）！Ｄ３）か 、イノターロイキンの作用および／または生成に影響することがわかったが、こ のことは、この化合物を、免疫系の機能障害によって特徴付けられる疾、轡、例 えば自己免疫疾患および移植組織拒絶の治療において使用することの可能性を示 唆するものである。更に、インターロイキンの異常生成によって特徴付けられる 他の病態、例えばリューマチ様関節炎のような炎症性疾患も、１．２５（ＣＨ） 　ｔ　Ｄ　３で処置し得る。
１．２５（ＯＨ）、Ｄ、３は、細胞分化を促進し、過度の細胞増殖を阻止するこ とができることも示され、この化合物は、異常な細胞増殖および／または細胞分 化によって特徴例けられる疾患、例えば癌および軟部の治療に有用であり得ると 提案されている。
また、１．２５（ＣＨ）−Ｄｓを高血圧症および真性糖尿病の治療に使用するこ とも提案されている。
しかし、１．．２５（ＯＨ）２’Ｄ！のそのような指摘における治療的可能性は 、口のホルモンはカルシウム代謝に強力に作用する（血中濃度が高いと、急速に 高カルシウム血症を起こす）ことがよく知られていることから、極度に制限され ている。
すなわち、この化合物およびその有効な合成類似体は、例えば乾痕、癌または免 疫病ものような、薬物を比較的高用量で連続的に投与する必要のあり得る疾患の 治療において使用する薬物として充分満足できるものではない。
ビタミンＤ、の多数のオキサ−およびチア−類似体が知られている。１α、２５ −ジヒドロキシ−２ｏ−オキサ−２１−フルビタミンＤ、および１α−ヒドロキ シ−２０−オキサ−２１−ノルビタミンＤ、が、エヌ・クボデラ（Ｎ、　Ｋｕｂ ｏｄｅｒａ）ら、ケミカル・アンド・ファーマンニーティカル・ブリティン（Ｃ ｈｅＩｌｌ、　ＰｈａｒｍＢｕｌｌ、　）、旦、２２８６（１９８６）に記載さ れ、ｌａ、２５−ジヒドロキシ−２２−オキサビタミンＤ、および２５−ヒドロ キシ−２２−オキサビタミンＤ、が、イー・ムラヤマ（Ｅ、　Ｍｕｒａｙａｍａ ）ら、ケミカル・アンド・ファーマシューティカ公告第１８４１１２号に記載さ れ、１α、２５−ジヒドロキシ−２３−オキサビタミンＤ３およびｌａ、２５− ジヒドロキシ−２３−チアビタミンＤ３か欧州特許出願、公告第７８７０４号に 記載されている。−そのような化合物のい（つかは、ｌ、２５（ＯＨ）、Ｄ、に 勝る和声を有し得る。
すなわち、１α、２５−ジヒドロキシ−２２−オキサビタミンＤ３は、癌セルラ インの分化の誘発物質として高活性を有し、カル／ラム代謝作用は１　、２５　 （ＯＨ）２Ｄ、よりも小さいことか報告されている。
既知の２３−オキサおよび２３−チア類似体に関するデータは文献に記載されて いないが、本発明者らは、それらの化合物は一方で、細胞分化試験において低い 活性しか示さないことを見出した。
本発明の化合物は、２０位においてＲ配置を有するという点で、前記オ牛すおよ びチア化合物のいずれとも構造的に異なる。
前記指摘におけるビタミンＤ類似体の有用性は、インビトロの細胞分化試験にお いて示される高い活性たけでなく、生体内の化合物の運命Ｃごよっても決まる。
本発明の化合物は、インビトロの細胞分化に対する作用およびインビボのカルシ ウム血症作用に関して好ましい選択性を示し、同時に、高いバイオアベイラビリ ティ−並びに化学および代謝安定性を示すことがわかった。
本発明の化合物の選択性は、ヒト単球腫瘍セルラインにおいて細胞分化を誘導す るのに要する濃度は、同じ効果を得るのに要する１、２５（ＣＨ）’ｔ　Ｄ３の 濃度と同しであるか、またはそれよりも著しく低いが、う、トにおけるインビボ の高カルシウム犀症および高カルシウム血症の誘発活性が、１ｙ２５（０”Ｈ） ｚＤ３よりも小さいという事実により説明される。
このことにより、本発明の化合物は、異常細胞増殖および／または細胞分化によ って特徴付けろれるヒトおよび動物の疾病、例えば乾撥を含むある種の皮膚病お よびある種の癌（例えば白血病および骨髄線維症）を局所的および全身的に治療 および予防するのに特に適当である。本発明の化合物は、モのような癌の転移を も抑制し得る。本発明の化合物は、免疫系の平衡失調により特徴付けられる疾患 、例えば自己免疫疾患またはエイズを治療および予防するために、および移植時 に所望の免疫抑制を達成するために、並びにアクネ、真性糖尿病、高血圧症およ び炎症性疾患（例えばリューマチ様関節炎）および喘息を治療するためにも有用 である。本発明の化合物は、毛嚢細胞の分化を促進し得るので、本発明の化合物 を、脱毛症の治療に使用し得る。カルンワム血症作用が比較的小さいことから、 本発明の化合物を、上皮小体機能亢進症の治療においても使用し得る。
Ｙ＝ＯまたはＳである式Ｉの化合物は、例えば図式１に示す経路により、ビタミ ンＤ誘導体↓［テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、旦、４６０９（１ ９８７）コから好都合に合成し得る。■をＯ−アルキル化、または■をＳ−アル キル化して■を得るには、一般式Ｚ−Ｒで示される側鎖形成ブロックで塩基性条 件下に処理する［式中、Ｚは脱離基、例えばハロゲン（ＣＬＢｒまたはＩ）また はｐ−トルエンスルホニルオキシもしくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ であり、Ｒは−（Ｑ）−ＥＣ（Ｒ’ＸＲ″）］、、］処または要すれば、後の任 意の１工程（または複数の工程）でそれに変換し得る基である］。すなわち、化 合物■、■、■および■中のＲは、合成経路の進行につれて、同じである必要は ない。Ｒの、−（Ｑ）−［Ｃ（Ｒ’ＯＲ”）］イＸへの変換には複数の工程を要 し得、分子の感受性トリ千ン系の一時的な保護を伴い得る。この経路の別法にお いては、中間体ＩＩ（Ｚは前記の脱離基である）を、塩基性条件下に、側鎖形成 ブロックＨＹ−Ｒ，［式中、Ｙは酸素またはイオウであり、Ｒは前記と同意義で ある。］で処理して、中間体■を得似体の合成の最終段階において用いる工程（ 欧州特許第０２２７８２６号参照）と同様の光異性化工程および脱ンリル化工程 が必要である。
アルキル化反応（ｄまたはｅ）および光異性化反応（ｇ）の順序を変えることが 好都合であり得、その場合、■、■または■の（５Ｚ）−異性体が重要な中間体 である。
側鎖形成ブロックＲＺは、既知の化合物（いくつかの化合物が国際特許出願ＰＣ Ｔ／ＤＫ８９１０ＱＯ７９号に記載されている）であるか、またはＰ　ＣＴ／Ｄ Ｋ　８９１０　ＯＯ７９に記載のものと同様に合成し得る。Ｒは通例、−（Ｑ） −［Ｃ（Ｒ’ＸＲ’）］Ｉ、Ｘ　ｌであるし式中、ｘ’は、保護したＯＨ基、例 えばテトラヒドロビラニルオキシまたはトリアルキルシリルオキシである。］。
（ＰＣＴ／ＤＫ８９１０００７９に記載されていないＴＨＰエーテルＲＺは、対 応するアルコールから容易に調製できる。） 側鎖形成ブロックＨＹ−Ｒも、既知の化合物であるか、またはそのような既知の 化合物の製法と同様の方法で合成し得る。
前記のように、この経路は、少なくとも２３−チア化合物に関しては、２３−チ オールのアルキル化を、最終工程までに延期して行う（例えば■、Ｒ＝Ｈ−Ｉ） ことを排除するものではない。
Ｑ＝Ｓ（○）またはＳ（○、）である式■の化合物は、Ｑ＝Ｓである対応する化 合物■、■、■、■または■を、例えば水性メタノール中で過酸化水素およびタ ングステン酸ナトリウムを用いて酸化することにより合成するのが好都合であり 得る。（スルホキシド（Ｑ＝Ｓ（○））のノアステロレオマーは、クロマトグラ フィーにより分離し得る。） 以下の襟準的な略号を、本発明の開示を通して使用する：Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝ エチル；Ｐｒ″＝ｎ−プロピル；Ｐｒ’＝イソプロピル；Ｂｕ’＝ｔ−ブチル、 ＴＨＰ＝テトラヒドロ−４Ｈ−ビラン−２−イル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン 。
Ｔｓ＝ｐ−トルエンスルホニル、ＴＢＡ＝テトラ−（ｎ−ブチル）−アンモニウ ム。
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド。
図式１の注釈 図式Ｉ Ｖ では、局所または経腸の形態が好ましい。
ａ）Ｒ”ｉ［との反応（例えば、Ｒ３＝Ｈの場合は、Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈａによる還 元、またはＲ３＝ヒドロカルビルの場合は、Ｒ’Ｌｉとの反応）：Ｒ＊＝ヒドロ カルビルの場合、シアルテレオマーの任意の分離（例えばクロマトグラフィーに よる）。
ｂ）ＯＨの脱離基への変換（例えば、Ｚ＝ＯＴｓの場合、トシル化による）。
Ｃ）（ｉ）チオアセテートによる核置換、（ｉｉ）塩基性加水分解。
ｄ）溶媒（例えばＴＨＦ）中、触媒［例えば１８−クラウン（Ｃｒｏｗｎ）　６ コを用いて、または用いずに、塩基（例えばＫＯＨ，ＫＯＢｕ’またはＫＨ）の 存在下に行う側鎖形成ブロックＲ−Ｚによるアルキル化。
ｅ）溶媒（例えばＤＭＦ）中、塩基（例えばＮａＨ）の存在下に行う側鎖形成ブ ロックＲ−ＹＨとの反応。
ｆ）側鎖中の官能基の任意の変更。
ｇ）ｈシー三重項増感剤（例えばアントラセン）を用いる異性化。
ｈ）ＴＢＡ”Ｆ−またはＨＦによる脱渫謹。
示した中間体は、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護された水酸基を 有し？昇るが、本発明の範囲は、当業者によく知られた他のヒドロキシル保護基 ［例えばティー・ダブリトゲリーン（Ｔ、　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ）、「プロテク ティブ・グルージス０イン“オーガニＩり０シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ 　ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ｏｒｇａｎｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　ｊ、ワイリー（ Ｗｉｌｅｙ）、ニューヨーク、１９８１に記載のもの］並びに他の保護反応の使 用を排除するものではないことに注意すべきである。
本発明の化合物は、前記のようなヒトおよび動物の疾病の治療に宵月な薬剤組成 物中で１更用することが意図されている。
式■で示される化合物（以下、活性成分と称する）の治療効果に必要な量は、も ちろん、その化合物、投与方法および処置するホ乳動物のいずれによっても変化 する。本発明の化合物は、非経口的、関節内、経腸的または局所的に投与するこ とができる。本発明の化合物は、経腸投与された場合によく吸収され、これは全 身的疾病の治療に好ましい投与経路である。乾揶のような皮膚病の治療におい喘 息のような呼吸器疾患の治療においては、エアロゾルが好ましい。
活性成分を原料化合物として単独で投与することが可能であるが、薬剤製剤とし て投与することが好ましい。好ましくは、活性成分含量は、製剤のｌ　ｐｐｍ〜 ０１重量％である。
「用量単位」とは、単位量、すなわち扱いおよび包装が簡単な、患者に投与し得 る単用量であって、活性物質そのもの、または固体もしくは液体薬剤希釈剤もし くは担体とのその混合物から成る物理的および化学的に安定な単位用量を意味す る。
動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に、薬学的に許 容し得る担体、および要すれば他の治療成分を含量する。担体は、製剤中の他の 成分と適合し、被投与体に有害でないという意味において「許容し得る」もので なくてはならない。
製剤には、例えば、経口、直腸、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、 関節内および局所投与に適当な形態の製剤が含まれる。
製剤は、用量単位形態で提供することが好ましく、薬学分野でよく知られている いずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を１種またはそれ以 上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成る。通例、製剤は、活性 成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一かつ密に混合し、次 いで要すれば、生成物を所望の剤形に成型することによって調製する。
経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含んで成るカプ セル剤、サシェ剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の剤形：散剤もし くは顆粒剤の剤形；水性液体もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤の剤 形；または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の剤形であり得る。活性成分を、 巨丸薬、舐剤またはペーストの形態で投与してもよい。
錠剤は、活性成分を、要すれば１種またはそれ以上の補助成分と共に圧縮または 成形することによって製造し得る。圧縮錠剤は、適当な機械中で、粉末または顆 粒のような流動形態の活性成分を、要すれば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表 面活性剤または分散剤と混合して圧縮することによって製造し得る。成形錠剤は 、適当な機械中で、粉末活性成分および適当な担体の混合物を不活性液体希釈剤 で湿潤させて成形することによって製造し得る。
直腸投与用製剤は、活性成分および担体（例えばカカオ脂）を組み合わせた坐剤 の形態、または浣腸の形態であってよい。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅菌油性または水性製剤（好 ましくは、被投与体の血液と等張である）から成る。
関節内投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る活性成分の滅菌水性製剤の 形態、例えば水性微結晶懸濁液の形態であってよい。活性成分を関節内および眼 のいずれに投与するのにも、リポソーム製剤または生分解性ポリマー系を使用し てもよい。
局所投与に適当な製剤（眼用製剤を含む）は、液体もしくは半液体製剤、例えば リニメント剤、ローション剤、アプリガンド剤、水中油型もしくは油中水型乳剤 、例えばクリーム、軟膏剤またはペースト：または溶液剤もしくは＠濁剤、例え ばド０．７ブ剤を含む。
喘息の治療には、スプレー缶、ネブライザーまたはアトマイザ−から投与される 粉末、セルフ−プロペリングまたは噴霧製剤の吸入を使用し得る。分散時の製剤 の粒子サイズは、１０−１００μであることが好ましい。
このような製剤は、粉末吸入装置から肺イこ投与する細かく粉砕した粉末ま―： よセルフ−プロペリング・バラグー−ディスペンソング剤の形態であることが最 も好ましい。セルフ−プロペリング、＠液および噴霧製剤の場合は、所望の噴霧 性を有する（すなわち、所望の粒子サイズの霧を形成し得る）バルブを選択する か、または活性成分の粒子サイズを調節して懸濁粉末として組み合わせることに よって効果を達成することかできる。これらのセルフ−プロベリング剤は、バウ グ一ディスペンンング剤、または活性成分を溶液または懸濁液の飛沫として投与 する製剤であってよい。
セルフ−プロペリング・パウダー−ディスペンシング剤は、好ましくは、固体活 性成分の分散粒子、および大気圧における沸点が１８°Ｃ未満の液体プロペラン トを含んで成る。液体プロペラントは、医薬投与に適することが知られているい ずれのプロペラントであってもよく、１種またはそれ以上のＣ，−Ｃ，−アルキ ル炭化水素もしくはノ・ロゲン化Ｃ，−Ｃ，−アルキル炭化水素またはその混合 物、特に好ましくは塩素化およびフ、素化Ｃ、−Ｃ，−アルキル炭化水素を含ん で成っていてよい。通例、プロペラントは製剤の４５〜９９．９ｖ／ｖ％を占め 、活性成分は製剤のｉ　ｐｐｍ〜Ｏ，１ｗ／ｗ％を占める。
前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ以上の追加の成分、例えば 賦形剤、緩衝剤、香料、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、メチルヒドロキ シベン／エートのような保存剤（抗酸化剤を含む）、乳化剤などを含有し得る。
本発明の組成物は、前記病態の処置に通例適用される他の治療活性化合物を更に 含有し得る。
本発明は更に、前記病態の１種に催告している患者を治療する方法にも関し、該 方法は、治療を要する患者に、式Ｉで示される化合物の１種またはそれ以上の有 効量を、単独で、または前記病態の治療において通例適用される他の治療活性化 合物の１種またはそれ以上と組み合わせて投与することから成る。本発明の化合 物および／または池の治療活性化合物による治療は、同時に、または間隔をおい て行い得る。
全身的疾もの治療において、式■の化合物を１日当たり０．１〜１００μｇ、好 ましくは０，２〜２５μｇの用量で投与する。皮膚病の局所治療においては、式 ｌの化合物を０．１〜５００μｓ／ｇ、好ましくは１〜１００μｓ／ｇ含有する 軟膏、クリームまたはローシヨンを投与する。経口組成物は、式Ｉの化合物を用 量単位当たりｏ、０５〜５０μｇ、好ましくは０．１〜２５μｓ！有する錠剤、 カプセル剤またはドロップとして調製することが好ましい。
本発明を以下の製造例および実施例によってさらに説明するが、本発明はそれら Ｃ；制限されるものではない： 製造例および実施例 」 例示の化合物Ｉを第１表に挙げる。製造例に記載の図式■の中間体Ｃよ、第２表 中の番号および対応する式によって識別される。それらは、例示化合物■の合成 例の説明のために使用するものである。
核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ）では、化学シフト値（δ）：マ、内部テ トラメチルシラン（δ＝０）またはクロロホルム（δ＝７．２５）ｌこ対して、 （特Ｓ己しな（Ｘ限り）ジ二つテリオクロロホルム溶液につ０てｐｐｆｆｌで示 す。範囲を示してＬ）すＬｄ１％合には（ｓ＝−重項、ｂ＝ニブロード、およそ の中心点で示される力）（二重項（ｄ）、三重項（１）、四重項（ｑ））、また は示されていない（ａ＋）多重項の値を記載する。結合定数（２）は、ヘルツで 示し、しばしば最も近い単位に近似する。
エーテルはジエチルエーテルであり、ナトリウムで乾燥した。ＴＨＦｉよ、ナト リウム−ベンゾフェノンで乾燥した。石油エーテルは、ペンタンフラクションを さす。特記しない限り、％はｖ／ｖ％である。反応は、特記しな一飄限り室温で 行った。処理方法は、特定の溶媒（または有機反応溶媒）による希釈、水および 次（Ｘで塩水ζ；よる抽出、無水Ｍｇ５Ｏ，による乾燥並びに減圧濃縮を行って 残渣を７尋ることを含む。クロマトグラフィーは、ンリカゲル上で行つｔ二。
（下記第１表および第２表において、ｏｒｔｈｏ、ｍｅｔａ、　ｐａｒａおよび Ｃｙｃ　ｌｏは〜それぞれオルト、メタ、パラおよびシクロを表す。）第１表゛ 式Ｉの化合物の例（化合物」４０．１４１．１４７．１４８．１４９．１５２以 外は、ｎ＝１）（実施例番号を付した化合物について詳細に説明する：それ以外 の化合物は、同様の反応経路により、既知の出発物質第１表　（続き） 葛’１９：　（続き） 第１表　（続き） ＳＳ　化合物１３４との異性体 ＳＳＳ化合物１３３との異性体 第２表 第２表：　（続き） 製造例１　ｔ（Ｓ）、３（Ｒ）−ビスーＬ−ブチルジメチルシリルオキシ−２０ （Ｒ）−ビトロキシメチル−９，１０−セコプレグナ−５＜Ｅ）’、７（Ｅ）、 １０（１９）−トリエン（化合物２） ＴＨＦ（２０＋ｍのおよびエタノール（７０＋ａｌｌ）中のアルデヒド１（５ｇ ）の攪拌した水冷溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（０，３５ｇ）で処理した。
１０分後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機層を塩水で洗い、乾 燥した。減圧濃縮により、標記化合物を得た。ＮＭＲδ＝０．０５（ｂｓ、　１ ２Ｈ）、０．５６（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ） 、０．９６（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７）、１．１−２゜１（ｍ、　１５Ｈ）、２．３１ （ｂｄ、　ＬＨ）、２．５５（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ−Ｌ４および５）、２．８６（ ｂｄ、ＬＨ）、３．４８（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１１よび７）、３．７１（ｄｄ、　 ＬＨ，Ｊ＝１１および４）、４．２１（ｍ、ＬＨ）、４．５２（ＩＩｌ、ＬＨ） 、４．９３（ｂｓ、ＬＨ）、４．９８Ｃｂｓ、ＩＨ）、５．８２（ｄ、　ＩＨ， Ｊ＝１１．５）、および６．４４（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝１１゜５）。
気中で攪拌したものに、メチルリチウムの溶液（エーテル中１．５Ｍ、１．２ｍ ｆ２）を滴下した。１５分後、エーテル（５０ＩＩＩＱ）を加え、反応混合物を 処理した。残渣をクロマトグラフィー（溶出剤は石油エーテル中の１０％酢酸エ チル）により精製して、極性の小さい方の異性体；ＮＭＲ：　６ｉ＝０．０５（ ＠、１２Ｈ）、０．５４（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｄ、３Ｈ）、０．８５（ｓ、 ９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、１．１３（ｄ、３Ｈ。
Ｊ＝６．４）、　１．００−２．　ｌ　Ｏ（ｍ、　１５Ｈ）、２．３１（ｂｄ、 　ＬＨ）、２．５４（ｄｄ、ＩＨ）、２．８８（ｂｄ、ＩＨ）、４．０６（＋、 ＩＨ）、４．２１（ｍ、ＩＨ）、４．５２（ａ＋、ＩＨ）。
４．９３（０１，ＩＨ）、４．９８（ＩＩｌ、ＬＨ）、５．８２（ｄ、ＩＨ，Ｊ ＝１１．４）、６．４４（ｄ。
ＩＨ，Ｊ＝１１．４）、および極性の大きい方の異性体：ＮＭＲ：δ−０，０５ （ｍ、　１２Ｈ）、　０．５６（ｓ、３Ｈ）、　０．８５（ｄ、３Ｈ）、　０． ８５（ｓ、９Ｈ）、　０．８９（ｓ、　９Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６． ３）、１．００−２．１０（ｍ、１５Ｈ）、２．３１（ｂｄ。
ＩＨ）、２．５４（ｄｄ、　ＬＨ）、２．８８（ｂｄ、　ＬＨ）、４．１０（ｉ 、　ＩＨ）、４．２１（ＩＱ、　１Ｈ）、４．５２（ｍ、１８）、４．９３（＋ ｓ、ＩＨ）、４．９８（ｍ、　ＩＨ）、５．８２（ｄ、１８゜Ｊ＝１１．４）、 ６．４４（ｄ、　ＩＨ，Ｊ、＝１１．４）を得た。
製造例３　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ビス−（−ブチルジメチルシリルオ牛シー２０ （Ｒ）−ｐ−＋−ルエンスルホニルオ牛ジメチル−９，１０−セフプレグナ−５ （Ｅ）、７（Ｅ）、１０（１９）−ト＋７ｚン（化合物５）化合物２（５ｇ）を ジクロロメタン（２５ｆｆｉのおよびピリジン（３ｍのに溶解し、この溶液を攪 拌および水冷しながら、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２，５ｇ）を加えた 。反応混合物を５°Ｃで一晩放置後、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を 、飽和硫酸銅溶液（２回）、水、５％炭酸水素ナトリウム溶液、および塩水で連 続して洗った後、乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（２０ ０ｇシリカゲル：溶出剤は石油エーテル中の５％エーテル）により精製して、標 記化合物を得た（融点９８〜１００℃、Ｍ　ｅ　ＯＨから）ｏ　ＮＭＲ：δ＝０ ゜０３５（ｓ、３Ｈ）、０．０４４（ｓ、３Ｈ）、０．０５１（ｓ、３Ｈ）、０ ．０５６（ｓ、３Ｈ）、０．４５（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、０．８ ８（ｓ、９Ｈ）、０１８９（ｄ、３Ｈ，Ｊ−６）、１゜１５−２．０５（ｍ、　 １４Ｈ）、２．２８（ｂｄ、　Ｉ　Ｈ）、２．４４（ｓ、　３Ｈ）、２．５２（ ｄｄ。
ＩＨ，Ｊ＝１４および５）、２．８４（ｂｄ、　ＩＨ）、３．８１（ａ、　ＬＨ ）、４．１１（ｍ、　ＬＨ）、　４．２０（ａ、　Ｉ　Ｈ）、　４．５１（＋１ ．　ＩＨ）、　４．９３（ｂｓ、　Ｉ　Ｈ）、　４．９７（ｂｓ、　’ＩＨ）、 ５．７９（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１１）、６．４２（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１１）、７．３ ３（ｂａ、２Ｈ）、７．７８（ｂｄ、２Ｈ）。
一般工程１．化合物■の０−アルキル化（製造例４〜６および２ｏ〜２１）乾燥 ＴＨＦ（１０ｍ＋２）中の化合物Ｉ（約１ミリモル）の溶液を交素雰囲気中で攪 拌したものに、カリウムｔ−フ゛トキシド（０，４ｇ）、１８−クラウン−６（ ８０ｘ９）および適当なアルキル化剤を順次加える。混合物を１時間攪拌した後 、処理（エーテル）して得た残渣を、適当に精製する。
アルキル化剤＝３．３−ジメチルアリルプロミド（０，３ｇ）精製方法：エーテ ル−メタノールから直接結晶化ＮＭＲ：δ−０，０５（＋ａ、１２Ｈ）、Ｏ，１ ５５（ｓ、３Ｈ）、０−８６（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．９５（ ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．６）、１．６６（ｂｓ、３Ｈ）、１．７３（ｂｓ、３Ｈ）、 １．２０−２．１０（ｍ、　１４Ｈ）、２．３１（ｂｄ、　ＬＨ）、２．５５（ ｄｄ、　Ｌ　Ｈ）、２゜８７（ｂｄ、ＩＥ（）、３．１５（ｄｄ、　ＩＨ）、３ ．５０（ｄｄ、　ＩＨ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、４゜２１（＋ａ、ＬＨ）、４ ．５３（＋ａ、ＩＨ）、４．９３（ｍ、ＬＨ）、４．９８（ａ＋、ＬＨ）、５． ３４Ｃｍ、　ＩＨ）、５．８２（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１１．４）、６．４５（ｄ、 　ＩＨ，Ｊ＝１１．４）。
アルキル化剤：５−ブロモ−２−メチル−２−トリメチルシリルオキシーペンタ ン（０，６ｇ） 精製方法、クロマトグラフィー（溶出剤として、石油エーテル中の２〜５％エー テルを使用）の後、メタノールから結晶化ＮＭＲ：δ＝０．０６（ｍ、１２Ｈ） 、０．０９（ｓ、９Ｈ）、０．５５（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、０． ８９（ｓ、９Ｈ）、０．９４（ｄ、３Ｈ，Ｊ−６，６）、１．２０（ｓ、６Ｈ） 。
１．２０−２．１０（ａ＋、　１８Ｈ）、２．３１（ｂｄ、　ＩＨ）、２．５５ （ｄｄ、　ＬＨ）、２．８７（ｂｄ、　ＬＨ）、３．１５（ｄｄ、　ＩＨ）、３ ．３．）（＋！、　２Ｈ）、３．４８（ｄｄ、　ＬＨ）、４．２１（＋ｎ、ＩＨ ）、４．５２（ｍ、ＬＨ）、４．９３（ａ＋、ＬＨ）、４．９８（ｍ、ＩＨ）、 ５．８２（ｄ。
ＬＨ，Ｊ＝１１．４）、６．４５（ｄ、１）（、Ｊ＝１１．４）。
アルキル化剤　フ七パルギルプロミド（０，４ｇ）精製方法、クロマトグラフィ ー（溶出剤として、石油エーテル中の２％エーテルを使用）の後、エーテル−メ タノールから結晶化Ｎ’ｖＩＲ：δ＝０．０３（ｍ、１２Ｈ）、Ｏ，：ｌ；５（ Ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．９５（ｄ、３ Ｈ，Ｊ＝６．６）、１．２０−２．１０（ｍ、１４Ｈ）、２．３１（ｂｄ、　Ｉ Ｈ）、２．３９（ｔ、　ＬＨ，Ｊ　＝２．３）、２．５５（ｄｄ、　ＬＨ）、２ ．８７（ｂｄ、　１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、ＩＨ）、３．６１（ｄｄ、ＩＨ）、 ４．１１（ｄ、２Ｈ，Ｊ−２，３）、４゜２１（ｍ、ＬＨ）、４．５３（ｍ、Ｌ Ｈ）、４．９３（ｍ、ＩＨ）、４．９７（ｍ、ＬＨ）、５．８２（ｄ、　ＬＨ， Ｊ＝１１．４）、６．４５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１１．４）。
製造例７　：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ビス−［ｔ−ブチル（ジメチルシリル）オ キシ］−２０（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシメチル−９ ，１０−セコプレグナ−５（Ｅ）、７（Ｅ）、１０（Ｌ９）−トリエン（化合物 ７）注：この製造例は、側鎖官能基の効果的な変更のために、■のトリエン系を ５Ｏ１−付加物として保護することを説明するものである。
エーテル（数滴）中の化合物６（１［０群）の溶液を、−１０℃で、液体二酸化 イオウ（３ｄ）で処理した。穏やかな窒素気流下に、混合物を攪拌しながら自然 に昇温させ、３０分後、残留する揮発性物質を、回転蒸発器により除去した。残 渣をＴＨＦ（２ｓｆ２）に溶解し、水０１Ｑ）中の酢酸水銀ＩＩ（１００ｍｇ） ノ溶液１ｃＴＨＦ（１蛙）を加えることによって調製した混合物で処理した。反 応混合物を５℃で１８時間攪拌した後、３Ｎ−ＮａＯＨ（３ｓｆ２）、次いで３ Ｎ−ＮａＯＨ（２ｍｅ）中のＮａＢＨ，（０，０５ｇ）の溶液により処理した。
酢酸エチルを加え、混合物をセライトで濾過した。有機相を塩水で洗い、乾燥し 、減圧下に濃縮して、ゴム状物を得た。
これを、炭酸水素ナトリウム（０，２ｇ）と共に９６％エタノール（４ｄ）に溶 解／懸濁し、窒素雰囲気中で混合物を攪拌しながら８０分間加熱還流した。冷却 後、酢酸エチルを加え、混合物を水で抽出した。有機相を水で洗った。有機相を 塩水で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮して残渣を得た。クロマトグラフィー（シリ カゲル、溶出剤は石油エーテル中の５〜３０％エーテル）により精製して、７を 得た。
ＮＭＲ：δ＝０．０５（＋ａ、１２Ｈ）、０．５４（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｓ 、９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．９４（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．８）、１．２ ４（ｓ、６Ｈ）、１．２０−２．１０（ｍ、１６Ｈ）、２．３０（ｂｄ、ＬＨ） 、２．５５（ｄｄ、ＬＨ）、２．８６（ｂｄ、ＩＨ）、３．３２（ｄｄ、　Ｌ　 Ｈ）、３．４４（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、３．６３（国、３Ｈ）、４．２１（Ｑｌ、Ｉ Ｈ）、４．５２（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、４．９３（ｍ、　ＩＨ）、４．９７（ｍ、　 ＩＨ）、５．８１（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝１１．４）。
６．４４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝ＬＬ、４）。
製造例８：化合物１０ 乾燥ＴＨＦ（５ｍＱ）中の化合物９（０，３０ｇ）の溶液を−７０”Ｃに冷却し 、Ｎ、雰囲気中で攪拌したものを、ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ 、０３５Ｉので処理した。１５分間攪拌後、アセトン（０，１ｍｉりを加えた。
更に１５分後、反応混合物を０６Ｃに昇温させた後、処理（エーテル）した。ク ロマトグラフィ＝（溶出剤は石油エーテル中の５〜３０％エーテル）により精製 して、標記化合物を得た。
ＮＭＲ：δ−０，０５（ｍ、１２Ｍ）、　０．５６（ｓ、３８）、　０．８５（ ｓ、９Ｈ）、　０．８９（ｓ、９Ｈ）、　０．９５（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．６）、 　１．５０（ｓ、６Ｈ）、　１．１０−２．１０（ａ＋、　Ｌ　５Ｈ）、　２． ３０（ｂｄ、　ＬＨ）、　２．５４（ｄｄ、　ＬＨ）、　２．８７（ｂｄ、　Ｌ 　Ｈ）、　３．２３（ｄｄ、　ＬＨ）、　３．６２（ｄｄ、　ＬＨ）、　４．１ ３（ｓ、　２Ｈ）、　４．２０（ａ＋、　ＬＨ）、　４．５２（＋ａ、　ＬＨ） 、　４．９３（ｍ、　ＬＨ）、　４．９７（ｍ、　ＩＨ）、　５．８２（ｄ、　 ＩＨ，Ｊ＝　１１．４）。
６．４４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１１．４）。
製造例９および１０：化合物１１および１２ケトンを適当に変えて製造例８の工 程を行い、下記化合物■を製造した・シクロヘキサノンから：化合物上１ ヘキサフルオロアセトン（反応混合物中に１分間通気することにより、ガスとア ルゴン雰囲気中、水素化ナトリウム分散液（油中５５％、６０ｘ９）を石油エー テル（３Ｘ２ｍ（１）で洗った。ＤＭＦ（分子篩で乾燥したもの）（２ｍｌ＋） 中のＲ−３Ｈ（０，０８２ミリモル）の溶液を加え、次いでＤＭＦ（１ｍＱン中 の化合物■（約０５ミリモル）を加えた。３０分後、反応混合物をエーテル（６ ０ｍのて処理した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤はエーテル ／石油エーテル１：３）により精製して、■を得た。
化合物り化合物旦（３６５１９） Ｒ−３Ｅ（：２−ヒドロキシ−２−メチループロノｆンーｌ−チオールＮＭＲ： δ＝０．０６（ｍ、１２Ｈ）、０．５５（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、 ０．８９（ｓ、９Ｈ）、１．０１（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．６）、１．２６（ｓ、６ Ｈ）、１．１５−２．１０（ｍ、　１４Ｈ）、　２．３０（ｂｄ、　ＬＨ）、　 ２．３７（ｓ、　ＩＨ）、　２．４６．（ｄｄ、　ＬＨ）、　２．５５（ｄｄ、 　ＬＨ）、　２．６４（ＡＢｑ、　２Ｈ）、　２．８５（ｍ、　２Ｈ）、　４． ２１（ｍ、　ＬＨ）、　４．５２（ｍ、ＬＨ）、４．９４（国、ＩＨ）、４．９ ８（ｍ、ＩＨ）、５．８２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１１゜４）、６．４４（ｄ、ＩＨ， Ｊ＝１１．４）。
Ｒ−３Ｈ：　３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−１−チオールＮＭＲδ＝０ ．０５（ａ＋、１２Ｈ）、０．５５（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、０． ８９（ｓ、９８）、　０．９９（ｄ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、６Ｈ）、　１．２ ５−２．０５（ａ＋、１７Ｈ）。
２、３０（ｂｄ、　ＬＨ）、　２．４０（ｄｄ、　ＬＨ）、　２．５８（ｍ、３ ８）、　２．８３（ｎ、　２Ｈ）、　４゜２１（ｍ、　ＬＨ）、　４．５２（Ｉ ｌ、　ＩＨ）、　４．９３（ｍ、　ＬＨ）、　４．９８（＋、　ＬＨ）、　５． ８１（ｄ、　ｌ　Ｈ）、６．４４（ｄ、　ｌ　Ｋ）。
Ｒ−３Ｈ：　３−エチル−３−ヒドロキシ−ベンクン−１−チオールＮＭＲ・δ −０，０５（ｍ、１２Ｈ）、０．８３（ｔ、６Ｈ）、０．８４（ｓ、　９Ｈ）、 ０．８８（ｓ、’９Ｈ）、　０．９９（ｄ、３Ｈ）、　１．３−２．１（ｍ、２ １Ｈ）、　１．４７（Ｑ、４Ｈ）、　２゜３０（ｂｄ、　１Ｂ）、　２．４０（ ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）、　２．５４（＋ｏ、　２Ｈ）、　２．８４（ｍ、　２Ｈ）、 　４．２０（ｍ、　１Ｋ）、　４．５２（ｍ、　ＩＨ）、　４．９３（ｍ、　Ｌ Ｈ）、　４．９８（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、　５．８１（ｄ。
Ｌ　Ｈ）、６．４４（ｄ、　Ｌ　Ｈ）。
一般工程３．化合物■の、対応する化合物■への異性化窒素雰囲気中、パイレッ クス（Ｐ　ｙｒｅｘ）フラスコ内のジクロロメタン（１５ｍ１２）中ノ化合物■ （約０．２ｇ）、アントラセン（２００ｍ９）およびトリエチルアミン（０，３ 耐）の溶液に、高圧紫外線ランプ、タイプＴＱ７１８Ｚ２Ｃハナウ（Ｈａｎａｕ ）３の光を、約１０’Ｃで３０分間照射した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃 縮し、クロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｖを得た。
製造例１４：化合物１６ 出発物質：化合物７ クロマトグラフイー溶出剤二石油エーテル中の５〜３ｏ％エーテルＮＭＲ：δ＝ ００５（ｍ、１２Ｈ）、０．５３（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、１８Ｈ）、０９ ３（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．７）、１．２３（ｓ、６Ｈ）、１．７５（Ｌ、２Ｈ）、 １．１０−２．０５（ｍ、　１４Ｈ）、２．２０（ｄｄ、　ＬＨ）、２．４３（ ｄｄ、　ＬＨ）、２．８１（ｂｄ、　ＬＨ）、３３１（ｄｄ、ＬＨ）、３．４４ （Ｌ　ＩＨ）、３．６１（Ｓ、ＬＨ）、３．６３（ｔ、２Ｈ）、４．１８（１１ ，ＩＨ）、４．３６（ｉ、ＩＨ）、４．８５（ｍ、ＬＨ）、５．１７（ｍ、ＬＨ ）、６．○○（ｄ。
ＩＨ，Ｊ＝１１．２）、６．２２（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝１１．２）。
製造例１５　化合物１７ 出発物質：化合物８ クロマトグラフィー溶出剤３石油エーテル中の２〜５％エーテルＮ　Ｍ　Ｒδ− ０，０５（Ｉｌ、１２Ｈ）、０．０９（ｓ、９Ｈ）、０．５４（ｓ、３Ｈ）、０ ．８７（ｓ、１８Ｈ）、０．９３（ｄ、３Ｈ１＝６．６）、１．２０（ｓ、６Ｈ ）、１．１０−２．１０（ｍ、　１８Ｈ）、２．２０（ｄｄ、　ＩＨ）、２．４ ４（ｄｄ、　ＩＨ）、２．８１（ｂｄ、　ｌ　Ｈ）、３１４（ｃｌｄ、　ＬＨ） 、３．３３（＠、　２Ｈ）、３．４８（ａｄ、　１ｔ（）、４．１８（ｍ、　Ｌ Ｈ）、４．３６（ｍ、ＬＨ）、４．８５（ｍ、ＩＨ）、５．１７（ｍ、ＩＨ）、 ６．０１（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝１１２）、６．２２（ｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ　＝　１１ ．２）５製造例１６　化合物１８ 出発物質：化合物１３ クロマトグラフィー溶出剤　石油エーテル中の２５％エーテルＮＭＲδ＝０．０ ５（ｍ、１２Ｈ）、０．３３（ｓ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、１８Ｈ）、０゜９９ （ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．６）、１．２５（ｓ、６Ｈ）、１．１０−２．０５（ｍ、 １４Ｈ）、２゜２０（ｄｄ、ＩＨ）、２．４０（ｓ、ＩＨ）、２．４５（ｍ、２ Ｈ）、２．６３（ＡＢｑ、２Ｈ）、２゜８２（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、ＬＨ ）、４．３６（ａ＋、ＩＨ）、４．８５（ｍ、ＩＨ）、５．１７（ｍ、ＬＨ）、 ６．０１（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１１．２）、６．２２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１１．２）。
製造例１７：化合物１９ 出発物質、化合物１４ クロマトグラフィー溶出剤９石油エーテル中の２５％エーテルＮＭＲ：δ＝０． ０５（ａ、１２Ｈ）、０．５４（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、１８Ｈ）、０゜９ ８（ｄ、　３Ｈ）、１．２３（ｓ、　６Ｈ）、１．２−２．１（ｍ、　１７Ｈ） 、２．２０（ｄｄ、　Ｌ　Ｈ）。
２．４０（ａ＋、２Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｄｄ、２Ｈ）、４ ．１８（ｍ、ＩＨ）、４゜３５（ａ、　ＩＨ）、４．８５（ｄ、　ＩＨ）、５． １７（ｂｄ、　ＸＨ）、６゜０１（ｄ、　１）（）、６．２出発物質：化合物１ ５ クロマトグラフィー溶出剤：石油エーテル中の２５％エーテルＮＭＲ：δ＝０． ０５（ｍ、１２）１）、０．５４（ｓ、３Ｈ）、０−８７（ｓ、１８Ｈ）、０゜ ８６（ｔ、６Ｈ）、０．９８（ｄ、３Ｈ）、１．１−２．０５（ｍ、１７Ｈ）、 １．４７（ｑ、４Ｈ）。
２、２０（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）、２．４０（ｍ、　２Ｈ）、２．５２（ｄｄ、　２ Ｈ）、２．８１（ｄｄ、　ＩＨ）。
４、１７（ｍ、　ＬＨ）、４．３ｆ３（ｓ、　ＩＨ）、４．８４（ｄ、　ＬＨ） 、ｉ５．１６（ｄ、　ＬＨ）、６００（ｄ、　Ｌ　Ｈ）、６．２１　（ｄ、　Ｌ 　Ｈ）。
製造例１つ：化合物２１ 出発物質：化合物１０ クロマトグラフィー溶出剤　石油エーテル中の２５％エーテルＮＭＲδ＝０．０ ５（ｍ、６Ｈ）、０．５５（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、１８Ｈ）、０．９４（ ｄ、３Ｈ）、１．２０−２．１（講、２１Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）、２．２ ０（ｄｄ、ＩＨ）。
２、４４（ａｄ、　Ｉ　Ｈ）、２．８１（ｄｄ、　ＩＨ）、３．２２（ｔ、　Ｌ Ｈ）、３．６２（ｄｄ、　ＩＨ）。
４．１３（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｍ、ＬＨ）、４．３６（ｍ、ＩＨ）、４．８ ５（ｄ、ＩＨ）、５゜１７（ｍ、ＬＨ）、６．０１（ｄ、ＩＨ）、６．２１（ｄ 、ＩＨ）。
化合物■　化合物２ アルキル化剤・１−ブロモ−３−エチル−ペンタ−２−エン（０，３ｇ）精製方 法゛クロマトグラフィー（溶出剤として、石油エーテル中の２％エーテルを使用 ） ＮＭＲδ＝０．０５（ｍ、１２Ｈ）、０．５５（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、９ Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．９５（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．６）、０．９７（ ｔ、３Ｈ）、１．０２（ｔ、３Ｈ）。
１、２０−２．１０（ｍ、　１４Ｈ）、２．０７（ｍ、４Ｈ）、２．３１（ｂｄ 、　ＩＨ）、２．５ｉ５（ｄｄ、ＩＨ）、２．８７（ｂｄ、ＬＨ）、３．１５（ ｄｄ、ＩＨ）、３．５２（ｄｄ、ＬＨ）、３．９５（ｍ、　２Ｈ）、４．２１（ ｍ、　Ｌ　Ｈ）、４．５３（ｍ、　ＬＨ）、４．９３（ＩＩｌ、　Ｉ　Ｈ）、４ ．９８（ｍ。
ＩＨ）、５．２８（ｍ、ＩＨ）、５．８２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１１．４）、６．４ ５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝アルキル（ｆＪＩ：５−ブロモ−２−メチル−２−トリメチ ルシリルオ亭シーペンタ−３（Ｅ）−エン（０，４ｇ） 精製方法、クロマトグラフィー（溶出剤として、石油エーテル中の２％エーテル を使用）の後、エーテル−メタノールから結晶化ＮＭＲ：δ−０，０５（ｍ、１ ２Ｈ）、０．０９（ｓ、９Ｈ）、Ｏ６５５（ｓ、　３　Ｈ）、０．８５（ｓ、９ Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、Ｏ１９５（ｄ、　３Ｈ，Ｊ　＝６．６）、１．３ １（ｓ、　６Ｈ）。
１、２０−２．１０（ａ、　１６Ｈ）、２．３１（ｂｄ、　Ｉ　Ｈ）、２．５５ （ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）、２．８７（ｂｄ、　Ｉ　Ｈ）、３．１５（ｄｄ、　ＩＨ） 、３．５１（ｄｄ、　ＬＨ）、３．９２（ｄ、　２Ｈ）、４．２１（ｍ、　ＩＨ ）、４．５２（ｏ＋、ＬＨ）、４．９３（ＩＩＩ、ＬＨ）、４．９８（瀉、　Ｉ 　Ｈ）、５．６３（ｄＬＩＨ）、５．７７（ｄ、ＩＨ）、５．８２（ｄ、ＩＨ， Ｊ＝１１．４）、６．４５（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝ＤＭＦ（５ｍｆ２）中のＲ−ＯＨ（ １ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム分散液（油中５５％、１ミリモル）を 加えた。１５分間攪拌後、化合物■（０，５ミリモル）を加えた。反応混合物を 一晩攪拌し、水および酢酸エチルで処理した。残渣をクロマトグラフィー（シリ カゲル、溶出剤はエーテル／石油エーテル１：３）により精製して、■を得た。
製造例２３〜２８において使用する側鎖形成ブロックＲ−ＯＨは、次のようにし て調製した 乾ｉＴＨＦ（６０ｍｆ２）中の適当なメチルヒドロ牛ジベンゾエート（５０ミリ モル）の溶液を、乾燥エーテル（９０−）中のグリニヤール試薬［Ｃ）（、Ｍｇ （またはＣ７）（５Ｍｇ　Ｂ　ｒ　：マグ不シウム（３００ミリモル）から新た に調製したちの］の沸騰溶液に、攪拌しながら加えた。混合物を１５分間還流し 、冷却し、水で加水分解し、塩酸で中和した。生成物を酢酸エチルで抽出し、ク ロマトグラフィーにより精製した。
製造例２２　化合物２４ 方法、一般工程ｌ 化合物■、化合物？ アルキル化剤、６−ブロモ−２−メチル−２−トリメチルシリルオキシ−へ牛サ ン（１，０ｇ） 精製方法：クロマトグラフィ−（溶出剤として、石油エーテル中の２％エーテル を使用） ＮＭＲ：δ＝０．０５（ｍ、１２Ｈ）、０．０９（ｓ、９Ｈ）、０．５５（ｓ、 ３Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．９４（ｄ、３Ｈ） 、１．１９（ｓ、６Ｈ）、１．０３−２．１０（ｍ、２０Ｈ）、２．３０（ｂｄ 、ＩＨ）、２．５５（ｄｄ、Ｌ　Ｈ）、２．８７（ｂｄ、　ｌ　Ｈ）。
３．１５（ｔ、　ＩＨ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｄｄ、ＬＨ）、４ ．２１（＋、ＬＨ）、４゜５２（ｍ、ＩＨ）、４．９３（ｍ、ＬＨ）、４．９８ （ｍ、ＬＨ）、５．８２（ｄ、ＩＨ）、６．４５方法、一般工程６ Ｒ−ＯＨ：　２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−フェノール、融点°４２ −４３℃（石油エーテルから） ＮＭＲ：δ＝０．０５（ｓ、１２Ｈ）、０．６０（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、 ９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、１．１３（ｄ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ） 、１．６４（ｓ、３Ｈ）、１．２５−２、１０（ｍ、　１５Ｈ）、２．３１（ｂ ｄ、　ＬＨ）、２．５５（ｄｄ、　ＩＨ）、２．８５（ｂｄ、　ＬＨ）。
４．０３（ｄ、２Ｈ）、４．２２（＠、ＬＨ）、４．４６（ｓ、ＩＨ）、４．５ １（ｄｄ、ＩＨ）、４９３（ｂｓ、ＬＨ）、４．９７（ｂｓ、ＬＨ）、５．８３ （ｄ、ＬＨ）、６．４３（ｄ、ＬＨ）、６．９１（農、２Ｈ）、７．２０（＊、 ＩＨ）、７．３１（ｍ、ＬＨ）。
對遣盟ｌＡ：化合物２６ 方法、一般工程６ 化合物■゛化合物５ Ｒ−ＯＨ：　２−（３−ヒドロキシー３−ペンチル）−フェノール、融点、５５ −５６°Ｃ（石油エーテルから） ＮＭＲ：δ＝０．０６（ｍ、１２Ｈ）、０．５９（ｓ、３Ｈ）、０１８０（ｂｔ 、６Ｈ）、０８６（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、１．１１（ｄ、３Ｈ） 、１，１５　２．１５（ｍ、１８Ｈ）、２．３１（ｂｄ、ＬＨ）、２．５５（ｄ ｄ、ＩＨ）、２．８６（ｂｄ、ＩＨ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、 　ＩＨ）、４．２２（ｍ、ＬＨ）、４．５２（ｍ、ＬＨ）、４．９３（ｍ、ＬＨ ）。
４．９８（ｍ、ＩＨ）、５．８３（ｄ、ＩＨ）、６．４４（ｄ、ＬＨ）、６．８ ６（ｄ、ＩＨ）、６９３（ｄｔ、ｔＨ）、７．ｔ　９（ａｔ、　ＩＨ）、７．２ ５（ａａ、ＩＨ）。
製造例２５・化合物２７ 方法　一般工程６ 化合物■：化合物ｊ Ｒ−ＯＨ：　３−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−フェノール、融点１．１ ０３−１０４℃（トルエンから） ＮＭＲ：δ−０，０６（ｍ、１２Ｈ）、０．５９（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、 ９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、Ｌ　○６（ｄ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、６Ｈ） 、１．２０−２．１５（ｍ、ｌ　５Ｈ）。
２．３２（ｂｄ、ＬＨ）、２．５７（ｄｄ、ＬＨ）、２．８６（ｂｄ、ＬＨ）、 ３．７７（ｄｄ、Ｉ　Ｈ）。
４、０１（ｄｄ、　ＬＨ）、　４．２２（Ｌ　ＩＨ）、　４．５２（＋１．　Ｌ Ｈ）、　４．９３（１，ＬＨ）、　４゜９８（＋ａ、　Ｌ　Ｈ）、　５．８４（ ｄ、　Ｌ　Ｈ）、６−４５（ｄ、　ＬＨ）、　６．７５（ａ、　ＬＨ）、　７． ０２（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、　７．０５（ａ、Ｉ　Ｈ）、　７．２４（ｔ、　Ｉ　Ｈ ）。
厭鷹撚ヱ旦：化合物２８ 方法ニ一般工程６ 化合物■：化合物５ Ｒ−ＯＨ：　３−（３−ヒドロキシ−３−ペンチル）−フェノール、融点＝７８ −７９℃（トルエンから） ＮＭＲ：δ＝０．０６（＠、１２Ｈ）、０１５９（ｓ、３Ｈ）、０．７６（ｔ、 ６Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、　０．９０（ｓ、９Ｈ）、　１．０６（ｄ、３ Ｈ）、　１．２０−２．０３（ｍ、１８Ｈ）。
２．０６（ｂｔ、　Ｉ　Ｈ）、　２．３２（ｂｄ、　ＬＨ）、　２．５５（ｄａ 、　ｔＨ）、　２．８６（ｂｄ、　ＩＨ）。
３．７５（ａ＋、Ｌ　Ｈ）、４．ＯＬ（ｄｄ、ＬＨ）、４．２２（ｍ、ＬＨ）、 ４．５２（ｍ、ＩＨ）、４゜９３（ｍ、　ＩＨ）、　４．９８（ｍ、　ＩＨ）、 　５．８３（ｄ、　ＬＨ）、　６．４４（ｄ、　ＩＨ）、　６．７２（ｍ、Ｉ　 Ｈ）、　６．８９（ｂｄ、Ｉ　Ｈ）、　６．９　４（鳳、　Ｌ　Ｈ）、　７．２ 　２（ｔ、Ｉ　Ｈ）。
製造例２７：化合物２９ 方法ニ一般工程６ 化合物■：化合物ｊ Ｒ−ＯＨ：　４−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−フェノール、融点：９８ ゜５−１０３℃（酢酸エチルから） ＮＭＲ：δ＝０．０６（ｓ、１２Ｈ）、０．５９（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、 ９Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、１．０５（ｄ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、６Ｈ） 、１．１５−２．１０（Ｉ＋＋、１５Ｈ）。
２、３１（ｂｄ、　Ｌ　Ｈ）、２．５５（ｄｄ、　Ｌ　Ｈ）、２．８６（ｂｄ、 　ＬＨ）、３．７５（ｄｄ、　ＬＨ）。
３．９９（ｄｄ、ＩＨ）、４．２２（＠、ＩＨ）、４．５２（ｍ、ＬＨ）、４． ９３（＠、ＬＨ）、４゜９８（ｍ、ＬＨ）、５．８３（ｄ、ＬＨ）、６’、４４ （ｄ、ＬＨ）、６．８４（ｍ、２Ｈ）、７．３８方法　一般工程６ 化合物■・化合物５ Ｒ−ＯＨ：　４−（３−ヒドロキシ−３−ペンチル）−フェノール、融点、１４ ０−１４２℃（トルエンから） ＮＭＲ：δ＝０．０６（ｍ、１２Ｈ）、０．５９（ｓ、３Ｈ）、○　７５　（ｔ 、　６　Ｈ）、０８９（ｓ、９Ｈ）、　０．８６（ｓ、９Ｈ）、１．０６（ｄ、 ３Ｈ）、１．２５−２．００（ｍ、１８Ｈ）。
２．０７（Ｌ　ＩＨ）、　２．３１（ｂｄ、　ＬＨ）、　２．５５（ｄｄ、　Ｉ Ｈ）、　２．８６（ｂｄ、　ＬＨ）。
３、７３（ｄｄ、　ＩＨ）、　４．００（ｄｄ、　ＬＨ）、　４．２２（ｍ、　 Ｉ　Ｈ）、　４．５２（ｄｄ、　ｌ　Ｈ）。
４．９３（ｍ、　ＩＨ）、　４．９８（ｍ、　ＩＨ）、　５．８３（ｄ、　ＩＨ ）、　６．４４（ｄ、　ＬＨ）、　６８４（ａ、２Ｈ）、７．２７（ａ、２Ｈ） 。
製造例２９．化合物３１ 方法、一般工程６ 化合物■　化合物Ｊ Ｒ−ＯＨ：　３−（ヒドロキシメチル）−フェノールＮ　Ｍ　Ｒδ＝０．０６（ ＋ａ、１２Ｈ）、０．５９（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ 、９Ｈ）、１．０６（ｄ、３Ｈ）、１．１５−２．１５（＋ａ、１５Ｈ）、２． ３１（ｂｄ、ＩＨ）、２．５１５（ｄｄ、　Ｌ　Ｈ）、２．８６（ｂｄ、　Ｌ　 Ｈ）、３．７８（ｄｄ、　ＬＨ）、３．９９（ｄｄ、　ＬＨ）、４．２２（ｍ、 ＬＨ）、４．５２（ｍ、ＩＨ）、４．６６（ｄ、２Ｈ）、４．９３（ｍ、ＬＨ） 。
４．９７（ＩＩｌ、ＬＨ）、５．８３（ｄ、ＩＨ）、６．４４（ｄ、ＩＨ）、６ ．８０（ｍ、ＬＨ）、６９０（ｂｓ、ＬＨ）、６．９１（ｍ、ＬＨ）、７．２５ （ｔ、ＬＨ）。
製造例３ｏ　化合物３２ 方法　一般工程３ 出発物質　化合物２４ クロマトクラフィー溶出剤　石油エーテル中の２％エーテルＮＭＲδ＝０．０５ （ｍ、　１２Ｈ）、Ｏ○９（ｓ、９Ｈ）、０．５４（ｓ、３Ｈ）、０．８７（ｓ 、１８Ｈ）、０．９３（ｄ、３Ｈ）、１．１９（ｓ、６Ｈ）、１．２−２．０（ ｍ、２０Ｈ）。
２、２１（ｄｄ、　ＩＨ）、２．４４（ｄｄ、　ＩＨ）、２．８１（ｄｄ、　Ｉ Ｈ）、３．１４（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）。
３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｄｄ、ＬＨ）、４．１６（ｉ、　ｌＨ）、４ ．３６（ｍ、ＩＨ）、４８５（ｄ、ＩＨ）、５．１７（ｍ、ＩＨ）、６．００（ ｄ、ＩＨ）、６．２２（ｄ、ＬＨ）。
製造例３１　化合物３３ 方法・一般工程３ 出発物質：化合物２５ クロマトグラフィー溶出剤二へ牛サン中の５〜２０％エーテルＮＭＲ：δ＝０． ０６（ｍ、１２Ｈ）、０．５９（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．８７ （ｓ、９Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｓ、 ３Ｈ）、１゜１５−２、１０（ｍ、　１４Ｈ）、２．２０（ｄｄ、　ＬＨ）、２ ．４３（ｄｄ、　Ｌ　Ｈ）、２．８０（ｂｄ、　ＬＨ）。
４．０２（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、ＩＨ）、４．３７（ｍ、ＬＨ）、４．４ ６（ｓ、ＬＨ）、４８６（ｍ、ＬＨ）、５．１８（ｍ、ＬＨ）、６．０２（ｄ、 ＬＨ）、６．２１（ｄ、ＬＨ）、６．８８（ｂｄ、　ＬＨ）、６．９３（ｄｔ、 　Ｌ　Ｈ）、７．２１（ｄｔ、　ＬＨ）、７．３１（ｄｄ、　ＬＨ）。
製造例３２　化合物３４ 方法　一般工程３ 出発物質、化合物２６ クロマトグラフィー溶出剤　へ牛サン中の１〜１５％エーテルＮ　Ｍ　Ｒδ＝０ ．０５（ｏ＋、１２Ｈ）、０．５８（ｓ、３Ｈ）、０．７９（ｔ、６Ｈ）、０． ８６（ｓ、９Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、１．１０（ｄ、３Ｈ）、１．１７− ２．１２（ｍ、　１８Ｈ）。
２、２１（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）、２．４３（ｄｄ、　ＬＨ）、２．８０（ｂｄ、　 Ｉ　Ｈ）、３．９７（＋＋＋、　２Ｈ）。
４．０８（ｓ、ＩＨ）、４．１８（ｍ、ＩＨ）、４．３７（＋＊、　ＩＨ）、４ ．８６（ｉ、ＬＨ）、５１８（ｍ、ＬＨ）、６．０２（ｄ、ＩＨ）、６．２１（ ｄ、ＩＨ）、６．８６（ｄ、ＩＨ）、６．９３（ｄＬ、　ＩＨ）、７．１９（ｄ ｔ、　ＩＨ）、７．２５（ｄｄ、　ＬＨ）。
製造例３３：化合物３５ 方法°一般工程３ 出発物質　化合物２７ クロマトグラフイー溶出剤：ヘキサン中の１０〜３５％エーテルＮＭＲδ＝０． ０６（ｍ、１２Ｈ）、０．５８（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．８７ （ｓ、　９Ｈ）、１．０５（ｄ、　３Ｈ）、１．５７（ｓ、　６Ｈ）、１．１７ −２．１２（ｍ、　１５Ｈ）。
２、２１（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．４４（ｄｄ、　ＬＨ）、　２．８１（ｂｄ、 　ＬＨ）、　３．７６（ａ、　ＬＨ）。
４．０１（ｄｄ、　ＩＨ）、　４．１８（ｍ、　ＬＨ）、　４．３７（ｍ、　Ｉ Ｈ）、　４．８６（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、　５゜１８（＊、　ＬＨ）、　６．０２（ ｄ、　Ｌ　Ｈ）、　６．２２（ｄ、　ＬＨ）、　６．７５（ｍ、　ＩＨ）、　７ ．０２（亀、　ＩＨ）、７．０５（ｍ、　ＩＨ）、７．２４（ｔ、　ＩＨ）。
艶遣泗ユＡ：化合物３６ 方法ニ一般工程３ 出発物質：化合物２８ クロマトグラフィー溶出剤：ヘキサン中の１０〜３５％エーテルＮＭＲ：δ＝０ ．０６（ａ、１２Ｈ）、０．５８（ｓ、３Ｈ）、０．７６（ｔ、６Ｈ）、０．８ ６（ｓ、　９Ｈ）、０．８７（ｓ、　９Ｈ）、１．０６（ｄ、　３Ｈ）、１．１ ５−２．１５（ａ＋、　１９Ｈ）。
２、２１（ｄｄ、　ＬＨ）、２．４４（ｄｄ、　ＩＨ）、２．８１（ｂｄ、　Ｉ Ｈ）、３．７４（ａ、　Ｉ　Ｈ）。
４、　ＯＬ　（ｄｄ、　Ｌ　Ｈ）、４．１８（慎、１）（）、４゜３７（ｓ、　 Ｉ　Ｈ）、４．８６（＋ｉ、　Ｌ　Ｈ）、５゜１８（ｍ、ＬＨ）、６．０２（ｄ 、ＬＨ）、６．２２（ｄ、ＩＨ）、６．７２（ａ＋、ＬＨ）、６．８９（ｂｄ、 Ｉ　Ｈ）、６．９　４（ｍ、Ｌ　Ｈ）、　７．２　２（ｔ、Ｌ　Ｈ）。
製造例３５：化合物３７ 方法・一般工程３ 出発物質：化合物２９ クロマトグラフィー溶出剤：ヘキサンの１０〜３５％エーテルＮＭＲ：δ＝０． ０５Ｑ＋、１２Ｈ）、０．５７（ｓ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、０．８６ （ｓ、９Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、６Ｈ）、１．２０−２． ０５（ｗ、　ｌ　５Ｈ）。
２、２０（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）、２．４３（ｄｄ、　Ｌ　Ｈ）、２．８１（ｂｄ、 　ＬＨ）、３．７３（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）。
３．９９（ｄｄ、　ＩＨ）、４．１８（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、４．３７（ｍ、　ＩＨ ）、４．８６（ｄ、　Ｌ　Ｈ）、５１８（機、　Ｉ　Ｈ）、６．０２（ｄ、　Ｉ 　Ｈ）、６．２２（ｄ、　Ｉ　Ｈ）、６．８４（ｍ、　２Ｈ）、７．３９方法ニ 一般工程３ 出発物質・化合物３１ クロマトグラフィー溶出剤・ヘキサン中の１０〜３５％エーテルＮＭＲ：δ＝０ ．０５（ｍ、１２Ｈ）、０．５８（ｓ、３Ｈ）、０．７５（ｔ、６Ｈ）、０．８ ８（ｓ、　９Ｈ）、０．８７（ｓ、　９Ｈ）、１．０５（ｄ、　３Ｈ）、１．２ ０−２．１０（ａ＋、　１９Ｈ）。
２、２０（ｄｄ、　ＬＨ）、２．４３（ｄｄ、　ＬＨ）、２．８１（ｂｄ、　Ｌ 　Ｈ）、３．７２（ｄｄ、　Ｌ　Ｈ）。
４．００（ｄｄ、ＬＨ）、４．１７（ａ＋、ＬＨ）、４．３８（ａ、ＬＨ）、４ ．８６（ｂｄ、ＬＨ）、５゜１．８（ａ、ＬＨ）、６．０２（ｄ、ＬＨ）、６． ２２（ｄ、ＬＨ）、６．８４（＋ａ、２Ｈ）、７．２６方法ニ一般工程３ 出発物質、化合物３１ クロマトグラフィー溶出剤：へキサン中の１〜３０％エーテルＮＭＲ：δ＝０． ０６（ａ＋、１２Ｈ）、０．５８（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．８ ７（ｓ、　９Ｈ）、１．０５（ｄ、　３Ｈ）、１．１５−２．　Ｌ　Ｏ（ｍ、　 １５Ｈ）、２．２１（ｄｄ、１）（）、２．４４（ｄｄ、　Ｌ　Ｈ）、２．　Ｂ 　１（ｂｄ、　ＩＨ）、３．７６（ｄｄ、　ＩＨ）、３．９９（ｄｄ、　ＩＨ） 、４．１８（ｍ、ＩＨ）、４．３７（ａ、ＩＨ）、３．６６（ｄ、２Ｈ）、４． ８６（ｍ、ＩＨ）。
：５．１Ｂ（憔、　１）［）、６．０２（ｄ、　１）Ｉ）、６．２２（ｄ、　１ １（）、６．８０（ｍ、ＩＨ）、６゜、９０（ｂｓ、ＬＨ）、６．９１（ａ、Ｌ Ｈ）、７．２５（ｔ、ＩＨ）。
製造例３８：化合物４０ 方法ニ一般工程３ 化合物■、化全会物３ クロマトグラフィー溶出剤　石油エーテル中の２％エーテルＮＭＲ：δ＝０．０ ６（ｍ、１２Ｈ）、０．１０（ｓ、９Ｈ）、０．５３（ｓ、３Ｈ）、０．８７（ ｓ、　１８Ｈ）、　０．９４（ｄ、３Ｈ）、１．３１（ｂｓ、６Ｈ）、１．１５ −２．１０（ｍ、　１４Ｈ’）、２．２２（ｄｄ、　ＬＨ）、２．４４（ｄｄ、 　ＩＨ）、２．８１（ｄｄ、　１８）、３．１４（ｍ、　ＩＨ）、３．５１（ｄ ｄ、　ｌ　Ｈ）、３．９２（ｎ＋、　２Ｈ）、４．１８（ｍ、　ＬＨ）、４．３ ６（ｍ、　Ｌ　Ｈ）。
４．８６（ｍ、　１Ｈ）、：５．Ｌ７（ｍ、ｌＨ）、５．６３（ｄｔ、ＩＨ）、 ５．７８（ｄ、ＩＨ）、６゜０１　（ｄ、　Ｉ　Ｈ）、６．２２（ｄ、　Ｉ　Ｈ ）。
製造例３９．化合物４１ 出発物質として化合物６の代わりに化合物２２を用い、製造例７の方法により、 標記化合物を製造した。
ＮＭＲ：δ＝０．０５（ｍ、１２Ｈ）、０．５４（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｓ、 ９Ｈ）、０．８６（ｔ、６Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．９４（ｄ、３Ｈ） 、１．２０−２．１０（＋ａ、２０Ｈ）。
２．３０（ｂｄ、ＬＨ）、２．５５（ｄｄ、ＬＨ）、２．８６（ｂｄ、ＩＨ）、 ３．３０（山、ＬＨ）。
３．３８（ｓ、ＩＨ）、３．４３（ｄｄ、ＩＨ）、３．５９（ｔ、２Ｈ）、４． ２１（Ｉ＋＋、ＬＨ）、４５２（ｍ、ＩＨ）、４．９３（ｍ、ＩＨ）、４．９８ （ｍ、ＩＨ）、５．８１（ｄ、ＬＨ）、６．４４方法ニ一般工程３ 化合物■：化合物４１ りａマドグラフィー溶出剤：石油エーテル中の３０％エーテルこの化合物は、実 施例１６の出発物質として使用した。
化合物１５（７３ｔ９）、炭酸水素ナトリウム（１０３！９）、タングステン酸 ナトリウム２水和物の２％（菅／ｖ）溶液（１０μＱ）およびメタノール（０， ５ｍのの混合物に３０％過酸化水素（２４μのおよびクロロホルム（０，５＋Ｑ ）を加えた。この混合物を、２２°Ｃで３時間攪拌した。水（Ｌｏｆｆｉ（りを 加え、混合物を処理（塩化メチレン）して得た残渣をクロマトグラフィー（９ｇ ／す力ゲル：溶出剤は酢酸エチル）に付して、化合物４３および４４を得た。化 合物４３、Ｒｆｏ、　４、ＮＭＲ：δ＝０．０５（ｍ。
１２Ｈ）、０．６１（ｓ、３Ｈ）、０．８４（ｓ、９Ｈ）、０．８８（ｔ、６Ｈ ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、１．１１（ｄ、３Ｈ）、１．５−２．２２（ｍ、２ ＬＨ）、２．２８（ｔ、ＩＨ）、２．２９（ｂｄ、ＩＨ）、２．５６（ｄｄ、Ｌ Ｈ）、２．７５（ｔ、２Ｈ）、２．８８（ｄｄ、ＬＨ）、３．１１（ｄｄ、　Ｉ Ｈ）、４．２１（ｍ、　ＩＨ）、４．５３（ａ＋、ＩＨ）、４．９４（！ｌ、Ｌ Ｈ）、４．９７（ｍ。
ＩＨ）、５．８２（ｄ、ＩＨ）、６．４３（ｄ、ＩＨ）：および化合物４４、Ｒ ｆｏ、３、ＮＭＲ４δ＋０．０５（Ｉ＋＋、１２Ｈ）、０．５７（ｓ、３Ｈ）、 ０．８５（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ。
９Ｈ）、０．８７（ｔ、６Ｈ）、１．０８（ｄ、３Ｈ）、１．００−２．２０（ ｍ、２ＬＨ）、２゜３０（ｂｄ、　ＩＨ）、２．５４（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）、２． ６８（ｍ、　２Ｈ）、２．８６（＋ａ、　２Ｈ）、２．９９（ｄｄ、１８）、４ ．２１（ｍ、ＬＨ）、４．５２（ｍ、ＩＨ）、４．９３（ａ、ＬＨ）、４．９７ （ａ、ＩＨ）、５．８２（ｄ、ＬＨ）、６．４３（ｄ、ＬＨ）。
製造例４２：化合物４３および／または対応するスルホン（化合物４５）の酸化 化合物４３もしくは化合物４４または化合物４３および化合物４４の混合物（２ ４１１９）を、メタノール（Ｑ、２ｍ１２）、炭酸水素ナトリウム（１０１＋９ ）、２％（−／ｖ）タングステン酸ナトリウム２水和物（１０μＱ）、および３ ０％過酸化水素（１２μＱ）と共に、５０°Ｃで２時間攪拌した。水（１５ｍの を加え、混合物を処理（塩化メチレン）して得た残渣をクロマトグラフィー（５ ｇシリカゲル、溶出剤は酢酸二チノリに付して、化合物４５を得た。Ｒｆｏ、７ ５、ＮＭＲ：δ＝０．０５（ｍ、　１２Ｈ）、領５９（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ ｓ、９Ｈ）、０．８７（ｔ、６Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、１．１８（ｄ、３ Ｈ）、１．１０−２．１０（＠、２１Ｈ）、２．２８（ｂｄ、２．５５（ｄｄ、 ＩＨ）、２゜７４（ｄｄ、ＬＨ）、２．８７（ｄｄ、ＬＨ）、３．０５（ｍ、２ Ｈ）、３．３２（ｄｄ、ＩＨ）、４゜２０（Ｉｌ、Ｉ　Ｈ）、４．５２（ｍ、Ｌ Ｈ）、４．９３（ｓ、ＩＨ）、４．９７（ａ、ＬＨ）、　５．８２方法ニ一般工 程２ 化合物■：化合物５（３６５ｏ） Ｒ−３Ｈ：メチル４−メルカプトブチレートクロマトグラフィー（ンリカゲル、 溶出剤はエーテル／石油エーテルｌ：５）により精製 ＮＭＲ：δ＝０．０６（＋１１．１２Ｈ）、０．５４（ｓ、　３Ｈ）、０１８５ （ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、　９Ｈ）、０．９９（ｄ、３Ｈ）、１１５−２． １５（ｍ、　１６Ｈ）、２．３１（ｂｄ、ＬＨ）、２．３６（ｄｄ、ＩＨ）、２ ．４４（ｔ、２Ｈ）、２．５２（ｔ、２Ｈ）、２．５５（ｄｄ、ＬＨ）、２．７ ６（ｄｄ、　ＩＨ）、２．８７（ｄｄ、　ＩＨ）、３．６６（ｓ、　３Ｈ）、４ ．２１（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、ＩＨ）、４．９３（麿、ＩＨ）、　４．９ ８（象、ＩＨ）、　５．８１（ｄ、ＩＨ）。
６．４４（ｄ、　Ｉ　Ｈ）。
製造例４４：化合物■と３−メルカプト安息香酸との反応（化合物４７）アルゴ ン雰囲気中、水素化ナトリウム分散液（油中５５％、５１４ｘｙ）を石油エーテ ル（３Ｘ５ｍ１２）で洗った。ＤＭＦ（分子篩で乾燥したもの）（５ｆｆｌのお よび３−メルカプト安息香酸（４６２ｏ）を加え、次いでＤＭＦ（３ｍ１２）中 の化合物ＩＩ（２ミリモル）を加えた。４０分後、反応混合物を１００℃に１０ 分間加熱した。室温に冷却後、水（６０ｍのを注意深く加え、次いで塩酸（ＩＭ ）を加えてｐＨ５とした。
エーテルで処理し、クロマトグラフィー（１５ｇシリカゲル、溶出剤はエーテル ）により精製して、化合物４７を得た。
ＮＭＲ：δ−０，０５（ｌ！＋、１２’Ｈ）、０．５３（ｓ、３Ｍ）、０．８５ （ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）、１．１５−１． ９８（ａ、１３Ｈ）、２．０５（ｂｔ、ＩＨ）、２．３１（ｂｄ、ＬＨ）、２． ５３（ｄｄ、ＩＨ）、２．８３（＊、２Ｈ）、３．２５（ｄｄ、ＩＨ）、４．２ １（ｍ、ＩＨ）、４．５２（ｍ、　ＩＨ）、４．９３（ｍ、　ＩＨ）、４．９８ （ｍ、５゜８２（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、６．４４（ｄ、　Ｌ　Ｈ）、７．３３（ｂｔ 、ＬＨ）、７．５１（ｂｄ、ＬＨ）、７．８４（ｂｄ、　Ｉ　Ｈ）、８．０１　 （ｂｓ、　Ｉ　Ｈ）。
製造例４Ｓ：化合物４８ 化合物４７（５９０ｇ９＞をエーテル（５０ｍ１２）に溶解し、ジアゾメタンの エーテル溶液を、黄色が持続するまで加えた。反応混合物を減圧下に濃縮し、残 渣をクロマトグラフィー（２５ｇシリカゲル、溶出剤はエーテル／石油エーテル ３：１）に付して、化合物４８を得た。
ＮＭＲ：δ＝０．０５（ｌＩ＋、１２Ｈ）、０．５４（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｇ、９Ｈ）、　１．０４（ｄ、３Ｈン、　１．１，５− ２．００（ｍ、１３Ｈ）、　２．０５（ｂｔ、　ＩＨ）、２．３１（ｂｄ、　Ｉ 　Ｈ）、２．５４（ｄｄ、　ＬＨ）、２．７８（ｄｄ、　ｌ　Ｈ）、２．８７（ ｄｄ、　ＬＨ）、３．２８（ｄｄ、ＩＨ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．２１（ ｍ、ｌＨ）、４．５３（ｍ、ＬＨ）。
４、９３（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、４．９７（ｍ、ＬＨ）、５．８２（ｄ、ＩＨ）、６ ．４４（ｄ、ＩＨ）、７３２（ｂｔ、ＩＨ）、７．４８（ｍ、ＩＨ）、７．８０ （ｍ、ＬＨ）、７．９７（ｔ、ＩＨ）。
製造例４６．化合物４９ アセトンの代わりに３−ペンタノンを用い、製造例８に記載の方法に従って襟記 化合物を得た。
ＮＭＲ：δ＝０．０５（ｓ、１２Ｈ）、０．５５（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｓ、 ９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．９４（ｄ、３Ｈ）、１．０２（ｔ、６Ｈ） 、１．２０−２．１０（ｍ、１９Ｈ）。
２．２９（ｄ、ＬＨ）、２．５２（ｄｄ、ＬＨ）、２．８６（ｂｄ、ＬＨ）、３ ．２２（ｔ、ＬＨ）、３６４（ｄｄ、　Ｌ　Ｈ）、４．１６（ＡＢｑ、　２Ｈ） 、４．２１　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、４．５１（ｄｄ、　Ｌ　Ｈ）。
４．９３（ｂｓ、ｌＨ）、４．９７（ｂｓ、ＩＨ）、５．８１（ｄ、ＬＨ）、６ ．４４（ｄ、ＬＨ）。
方法ニ一般工程３ 出発物質：化合物４３ クロマトグラフィー溶出剤：酢酸エチルＮＭＲ：δ＝０．０５（ｍ、１２Ｈ）、 ０．５９（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０−８ ７（ｔ、６Ｈ）、１．０９（ｄ、３Ｈ）、１．００−２．３５（ｍ、２３Ｈ）。
’　２．４３（ｄｄ、ＩＨ）、２．７４Ｑ、２Ｈ）、２．８２（ｂｄ、ＬＨ）、 ３．１０（ｄｄ、ＬＨ）。
４、　１　８（ｍ、ＬＨ）、　４．３５（ｍ、ＩＨ）、　４．８４（Ｌ　ＩＨ） 、　５．１　６（ｍ、ＩＨ）、　６゜０１（ｄ、ＬＨ）、６．２１（ｄ、ＩＨ） 。
製造例４８・化金惣互工 方法、一般工程３ 出発物質：化合物４４ クロマトグラフィー溶出剤：酢酸エチルＮＭＲ：δ＝０．０４（ａ、１２Ｈ）、 ０．５４（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、１８Ｈ）、０゜８７（ｔ、６Ｈ）、１． ０６（ｄ、３Ｈ）、１．１５−２．５０（ｍ、２３Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ） 、２．８４（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｄｄ、ＬＨ）、４．１７（ｍ、ＩＨ）、４ ．３５（ｍ、ＩＨ）。
４．８４（ｍ、　ＩＨ）、５．１６（ｍ、ＬＨ）、６．００（ｄ、ＬＨ）、６． ２０（ｄ、ＬＨ）。
製造例４９・化合物５２ 方法ニ一般工程３ 出発物質：化合物４５ クロマトグラフィー溶出剤二石油エーテル中の２５％酢酸エチルＮＭＲ：δ＝０ ．０５（ａ、１２Ｈ）、０．５８（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、１８Ｈ）、０゜ ８７（ｔ、６Ｈ）、１．１７（ｄ、３Ｈ）、１．０５−２．１０（ａ、２０Ｈ） 、２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）、２．７３（ｄｄ、　Ｌ 　Ｈ）、２．８３（ｂｄ、　ＬＨ）、３．０５（ｃｌｄ、　２Ｈ）、３．３２（ ｄｄ、ＩＨ）、４．１８（ｍ、ＬＨ）、４．３６（ｏ＋、ＬＨ）、４．８３（ａ ＋、ｌＨ）。
５、１７（ｍ、　ＬＨ）、６．０１（ｄ、　ＬＨ）、６．２１（ｄ、　ＩＨ）。
厭重皿互且：化金惣ｌ旦 方法、一般工程３ 出発物質：化合物４６ クロマトグラフイー溶出剤二石油エーテル中の１２．Ｓ％エーテルＮＭＲ：δ＝ ０．０５（ｍ、１２Ｈ）、０．５４（ｓ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、１８Ｈ）、０ ゜９８（ｄ、　３Ｈ）、１．１５−２．１０（ｍ、　１６Ｈ）、２．２２（ｄｄ 、　２Ｈ）、２．３６（ｄｄ。
ＩＨ）、２．４３（Ｉｌ、ＩＨ）、２．４４（ｔ、２Ｈ）、２．５２（ｔ、２Ｈ ）、２．７６（ｄｄ、ＩＨ）、２．８２（ｂｄ、ＩＨ）、３．６６（ｓ、３Ｈ） 、４．１８（ｍ、ＬＨ）、４．３６（ｍ、ＩＨ）。
４．８５（ｍ、ＬＨ）、５．１７（ｍ、ＬＨ）、６．００（ｄ、ＩＨ）、６．２ ２（ｄ、ＩＨ）。
製造例５１．化合物５４ 方法−一般工程３ 出発物質：化合物４８ クロマトグラフィー溶出剤１石浦エーテル中の５％エーテルＮＭＲ・δ＝０゜０ ５（＠、１２Ｈ）、０．５２（Ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、１８Ｈ）、１゜０３ （ｄ、３Ｈ）、１，１５　２．０７（ａ＋、１４Ｈ）、２．２０　（ｄｄ、　２ 　Ｈ）、２．４３　（ｄｄ。
ＬＨ）、２．７７（ｄｄ、ＬＨ）、２．８２（ｂｄ、ＩＨ）、３．２８（ｄｄ、 ＬＨ）、３．９０（ｓ。
３Ｈ）、４．１７（＋、ＩＨ）、４．３８（ｉ、ＩＨ）、４．８５（ｍ、ＩＨ） 、５．１７（ｍ、ＩＨ）、　６．００（ｄ、　ＩＨ）、　６．２２（ｄ、　ＬＨ ）、　７．３２（ｔ、　ＩＨ）、　７．４８（ｍ、　ＩＨ）。
７、７９（ａ、　Ｉ　Ｈ）、　７．９７（ｍ、　Ｉ　Ｈ）。
製造例５２：化合物５５ 方法ニ一般工程３ 出発物ｉｔ：化合物４９ クロマトグラフィー溶出剤二石油エーテル中の２５％エーテルＮＭＲ：δ＝０． ０５（ｓ、１２Ｈ）、０．５４（ｓ、３Ｈ）、０．８１（＋＋、１８Ｈ）、０゜ ９４（ｄ、３Ｈ）、１．０３（ｔ、６Ｈ）、１．２０−２．０（ｍ、１９Ｈ）、 ２−２０（ｄｄ、ＬＨ）、２．４４（ｄｄ、ＬＨ）、２．８１（ｂｄ、ＩＨ）、 ３．２２（ｔ、ＩＨ）、３．６４（ｄｄ、ＩＨ）、４．１６（ＡＢｑ、２Ｈ）、 ４．１８（＋ａ、ＩＨ）、４．３６（０１，ＬＨ）、４．８５（ｂｓ。
ＩＨ）、５．１７（ｂｓ、ＬＨ）、６．００（ｄ、ＩＦ（）、６．２２（ｄ、Ｉ Ｈ）。
乾燥ＴＨＦ（１，５ｍの中の化合物Ｖ（０，１３ミリモル）の溶液に、アルゴン 雰囲気中Ｏ′Ｃで、エーテル中のメチルリチウムの溶ｅ（１，８Ｍ、　０．２４ ｍ１２）を加えた。
３０分間攪拌後、水（１５膓のを加え、反応混合物をエーテルで処理した。クロ マトグラフィー（１０ｇシリカゲル、石油エーテル中の２５％エーテル）により 精製して、３級アルコール■を得た。
製造ｇＡＩ５３：化合物５６ 方法ニ一般工程７ 出発物質：化合物５３ ＮＭＲ：δ＝０．０５（ｍ、１２Ｈ）、０．５３（ｓ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、 １８Ｈ）、０゜９８（ｄ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、６Ｈ）、１．０７　２．０７ （＋＊、１９Ｈ）、２．２０（ｄｄ、２Ｈ）、２．３４（ｄｄ、ＩＨ）、２．４ ４（ｄｄ、ｌＨ）、２．５０（ｔ、２Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ ｍ、ＩＨ）、４．３６（ｍ、ＬＭ）、４．８５（＋ａ、ＩＨ）、５．１７（ａ＋ 、ＬＨ）。
６、　ＯＯ（ｄ、　Ｉ　Ｈ）、６．２２（ｄ、　Ｉ　Ｈ）。
製造例５４：止金惣互ユ 方法ニ一般工程７ 出発物質：化合物５４ ＮＭＲ：δ−０，０５（ａ、１２Ｈ）、０．５２（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、 １８Ｈ）、１゜０５（ｄ、３）１）、１．５７（ｓ、６Ｈ）、１．１８−２．１ ２（ｍ、　１５Ｈ）、２．２３（ｄｄ、　ＬＨ）、２．４６（ｄｄ、ＬＨ）、２ ．７４（ｄｄ、ＬＨ）、２．８３（ｄｄ、ＩＨ）、３．２８（ｄｄ、ＩＨ）、３ ．２８（ｄｄ、３Ｈ）、４．２０（ｍ、ＬＨ）、４．３８（ｍ、ＬＨ）、４．８ ７（ａ＋、ＩＨ）。
５．１９（ｍ、ＬＨ）、６．０２（ｄ、ＩＨ）、６．２４（ｄ、ＩＨ）、７゜２ ５（ｍ、３Ｈ）、７゜５０（ａ、ＬＨ）。
製造例５５：化合物５８ トルエン（０，４ｖＱ）中の化合物５４（１００１９）の溶液に、トルエン中の 水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムの溶液（３，４Ｍ 、４１μのを加え、混合物を５０℃に１５分間加熱した。室温に冷却後、水（１ ０ｍ１２）を加え、混合物を酢酸エチルで処理した。クロマトグラフィー（１２ ｇシリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の２０％エーテル）により精製して、化 合物を５８を得た。
ＮＭＲ：δ＝０．０５（＋＋、１２Ｈ）、０．５１（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｓ 、１８Ｈ）、１゜０３（ｄ、　３Ｈ）、１．１８−２．　ｌ　Ｏ（ｍ、　１５Ｈ ）、２．２０（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）、２．４３（ｄｄ。
ＬＨ）、２．７５（ｄｄ、ＬＨ）、２．８２（ｂｄ、ＬＨ）、３．２５（ｄｄ、 ＬＨ）、４．１８（ｍ。
ＬＨ）、４．３７（ｍ、ＬＨ）、４．６５（ｄ、２Ｈ）、４．８５（ｍ、ＬＨ） 、５．１７（ｍ、ＬＨ）、６．００（ｄ、ＬＨ）、６．２２（ｄ、ＬＨ）、７． １３（ｍ、ＬＨ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）。
７、３２（ｓ、　Ｌ　Ｈ）。
製造例５６：化合物５９ ＤＭＦ（５０ａ＋の中のカテコール（７，５ミリモル）の溶液に、水素化ナトリ ウム分散液（油中５５％、７．５ミリモル）を、攪拌しながら加えた。１５分間 攪拌後、化合物５（０，７５ミリモル）を加えた。混合物を一晩攪拌し、水およ び酢酸エチルで処理した。残虐をクロマトグラフィー（シリカゲル：エーテル／ ヘキサン１：９）により精製した。
ＮＭＲ：δ−０，０５（ｓ、１２Ｈ）、０．６０（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、 ９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、１．０９（ｄ、３Ｈ）、１．２５−２．１５（ ｍ、１４Ｈ）、２．３１（ｂｄ、ＬＨ）、２．５５（ｄｄ、　ＩＨ）、２．８８ （ｂｄ、ＩＨ）、３．８７（ｄｄ、ＩＨ）、４．０７（ｄｄ、ＬＨ）、４．２１ （ｍ、　ＩＨ）、４．５２（ｍ、１８）、４．９４（ａ＋、ＩＨ）、４．９８（ ｍ、　ＩＨ）。
５．６１（ｓ、ＬＨ）、５．８４（ｄ、ＩＨ）、６．４４（ｄ、ＬＨ）、６．７ ５−７．０（＠、４Ｈ）。
製造例５７：化合物６０ カテコールの代わりにレゾルシノールを用い、製造例５６に記載のようにして襟 記化合物を製造した。クロマトグラフィー（シリカゲル；エーテル／ヘキサン３ ニア）により精製。
１）ＪＭＲ：δ−０，０５（Ｉ！１．１２Ｈ）、０．５８（ｓ、３Ｈ）、０．８ ６（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、、９Ｈ）、１．０５（ｄ、３Ｈ）、１．２０− ２．１０（ｍ、　１４Ｈ）、２．３１　（ｂｄ、ＩＨ）、２．５５（ｄｄ、ＬＨ ）、２．８６（鳳、ＩＨ）、３．７１（諷、ｌＨ）、　３．９６（ｄｄ、ＩＨ） 、４．２２（ｍ、ｌＨ）、４．５２（ｍ、ＬＨ）、４．７６（ｓ、ＩＨ）、４． ９３（＋ａ、ＬＨ）。
４．９７（＋ａ、ＩＨ）、　５．８４（ｄ、ＩＨ）、６．４２（履、４Ｈ）、７ ．　ｌ　Ｏ（ａ＋、Ｌ　Ｈ）。
゛製造例５８：化合物６１ 方法ニ一般工程３ 出発物質、化合物５９ クロマトグラフィー溶出剤：エーテル／ヘキサン１：９ＨＭＲ：δ＝０．０５（ ｍ、１２Ｈ）、０．５８（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．８７（ｓ、 ９Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）、１．２５−２．０５（＋＊、１４Ｈ）、２．２ １（ｄｄ、ＬＨ）、２．４４（ｄｄ、　ｌ　Ｈ）、２．８２（ｂｄ、　Ｉ　Ｈ） 、３．８６（ｄｄ、　ＬＨ）、４．０７（ｄｄ、　ＩＨ）、　４．　１　８（ａ 、Ｌ　Ｈ）、　４．３　７（鳳、ＬＨ）、　４．８６（鵬、Ｉ　Ｈ）、　５．　 １　８（ｍ、Ｌ　Ｈ）。
５．６１（ｓ、ＬＨ）、６．０２（ｄ、ＬＨ）、６．２２（ｄ、ＩＨ）、６．７ ５−７．００（ａ＋、４Ｈ）。
出発物質・化合物６０ クロマトグラフィー溶出剤：エーテル／ヘキサン３．７ＨＭＲ：δ＝０．０５（ ｍ、１２Ｈ）、０．５７（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、１８Ｈ）、１゜０４（ｄ 、３Ｈ）、１．２０−２．０５（ａ＋、１４Ｈ）、２．２１（ｄｄ、ＬＨ）、２ ．４４（ｄｄ。
ＬＨ）、２．８１（ｂｄ、ＩＨ）、３．７０（ｄｄ、ＬＨ）、３．９６（ｄｄ、 ＬＨ）、４．１８（ｍ。
ＬＨ）、４．３６（ｍ、ＩＨ）、４．７６（ｓ、ＩＨ）、４．８６（ａ＋、ＩＨ ）、５．１８（ｍ、ＬＨ）、６．０２（ｄ、ＬＨ）、６．２２（ｄ、ＬＨ）、６ ．４０（０１，２Ｈ）、６．４６（ｍ、ＩＨ）。
チオ酢酸（５７＋ｓ？）および炭酸センラム（９０ｏ）を、メタ／−ル（２ｍの と共に１５分間攪拌し、減圧下に蒸発乾固させた。乾燥ＤＭＦ　（２，５ｍＣ） 中の化合物５（３６６即）の溶液を加え、混合物を５時間攪拌した。エーテルで 処理し、クロマトグラフィー（溶出剤はエーテル／ｐ−エーテル２：９８）に付 して、１（Ｓ）、３（Ｒ）−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（ Ｒ）−（アセチルチオメチル）＝９．１０−セフプレグｔ−５（Ｅ）、７（Ｅ） 、１０（１９）−ト’）ｘンを得た。ＮＭＲ６＝０．０５（ｍ、１２Ｈ）、０． ６０（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）。
０、９０（ｄ、　３Ｈ）、１．２０−２．１０（ｍ、　１４Ｈ）、２．２７（ｄ 、　ＩＨ）、２．３１（ｓ。
３Ｈ）、２．５５（ｍ、ＩＨ）、２．５８（ｄｄ、ＬＨ）、２．８６（ｍ、ＩＨ ）、３．３８（ｄｄ、ＬＨ）、４．２１（＋ａ、ＬＨ）、４．５２（＋ｓ、ＬＨ ）、４．９３（ｍ、ＩＨ）、４．９８（ｍ、ＬＨ）。
５、８２（ｄ、　Ｌ　Ｈ）、６．４４（ｄ、　Ｉ　Ｈ）。
この化合物を、アルゴン雰囲気中で、２Ｍ水酸化アンモニウム（１６１のおよび メタノール（１ｍのと共に５時間攪拌する。混合物を希塩酸で中和し、エーテル で処理する。クロマトグラフィー（エーテル／ｐ−エーテル１：１０）により、 化合物６３を得る。
製造例６１　化合物６４ 方法、一般工程３ 出発物質：化合物１２ 製造例６２　化合物６ 方法　一般工程２（化合物■と、側鎖形成ブロックＲ−ＹＨ（Ｙ＝Ｏ）との反応 ）（図式１） ％式％ ＮＭＲは製造例４に記載のスペクトルと同じである。
製造例６３：化合物６５ 方法、一般工程１ 化合物Ｉ：化合物象 アルキル化剤：４−（１−エトキンエトキシ）−３，３−ジフルオロ−１−３− ドー４−メチルペンタン（０，６ｇ） 製造例６４：化合物６６ 方法　一般工程３ 化合物Ｉ：化合物６５ の変換（実施例１および２） 化合物■（約０２ｇ）を酢酸エチル（０，６＋のに溶解し、激しく攪拌しな力（ らアセトニトリル（８ｍＱ）を加えた。アセトニトリル／水８　：　Ｌ　（４， ０＠ｅ）中の５％フッ化水素酸の溶液を加え、反応混合物を、窒素雰囲気中、室 温で９０分間攪拌した。
過剰の４Ｎ　ＮａＯＨ水溶液を加え、反応混合物を処理（酢酸エチル）した。残 渣をクロマトグラフィー（溶出剤は酢酸エチル）により精製して、化合物■をｔ 尋た。
ヱ孟丑ユ］ユ！１迭乏ぜｊ」侠二立」」と＝５七ゴ乙ヒ乞九二１５（Ｚ工」１旦 と１旦（１９）−トリエン化合物１０２） 出発物質■、化合物１６ ＮＭＲ：（５＝０．５３（Ｓ、３Ｈ）、　０．９３（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．７）、 　１．２３（ｓ、　６Ｈ）、　１．７５（ｔ、　２Ｈ）、　１．１０−２．　ｌ 　Ｏ（ｍ、　１７Ｈ）、　２．２９（ｄｄ、　ＩＨ）、　２゜５７（ｄｄ、　Ｌ Ｈ）、　２．８１（ｂｄ、　２Ｈ）、　３．３１（ｄｄ、　ＩＨ）、　３．４２ （ｄｄ、　ＩＨ）、　３゜６２（ｔ、　２Ｈ）、　４．２１（ｍ、　ＬＨ）、　 ４．４１（ｍ、　ＩＨ）、　４．９８（ｍ、　ＬＨ）、　５．３１（ｍ、　ＬＨ ）、　６．００（ｄ、　１Ｈｊ＝１１．３）、　６．３５（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝１ １．３）。
−メチルー１−ペンチルオキシメチル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ） 、７Ｅ）、１０（１９）−ト’ｌｘン（化合物１０６）出発物質■・化合物１７ ＮＭＲ＋６＝０．５３（ｓ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．６）、１． ２０（ｓ、６Ｈ）、１．１０−２．１０（論、２０Ｈ）、２．２９（ｄｄ、ＬＨ ）、２．５７（＊、２Ｈ）、２゜８１　（Ｌ　Ｉ　Ｈ）、３．１７（ｄｄ、　Ｉ 　Ｈ）、３．４０（ｍ、　２８）、３．４８（ｄｄ、　Ｌ　Ｈ）、４．２０（ａ 、ＩＨ）、４．４０（ｍ、ＩＨ）、４．９７（＋ａ、　ＩＨ）、５．３１（ｍ、 ＬＨ）、６．００（ｄ。
ＩＨ，Ｊ−１１，２）、６．３４（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝１１．２）。
一般工程５：テトラーｎ−ブチルアンモニウム７０リドを用いる脱シリル化によ る、化合物Ｖの対応する化合物Ｉへの変換（実施例３〜６）ＴＨＦ（ｔｏｌｌの 中の化合物Ｖ（０，３ミリモル）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリ ド３水和物（１，２ミリモル）の溶液を、Ｎ、雰囲気中、６５℃で１時間攪拌し た。反応混合物を、酢酸エチルおよび１％炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。
処理し、クロマトグラフィー（溶出剤は酢酸エチル）により精製して、標記化合 物Ｉを得た。
実施例３　：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（４−ヒドロ キシ−４−メチル−１−ペンタ−２−イニルオキシメチル）−９，１０−セコ− プレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−ト’Ｊｚン（化合物１０８）出 発物質■：化合物２１ ＮＭＲ：δ＝０．５６（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、３Ｈ）、１．２０−２．０ ５（ｍ、１７Ｈ）、１．５０（ｓ、　６Ｈ）、２．３０（ｄｄ、　ＩＨ）、２． ５７（ｄｄ、　２Ｈ）、２．８１（ｄｄ、　ＩＨ）、３．２１（ｄｄ、　ＩＨ） 、３．６０（ｄｄ、　ＩＨ）、４．１２（ｓ、　２Ｈ）、４．２１（ｍ、ＬＨ） 、４．４１（Ｉｌ、　ＩＨ）、４．９８（ｂｓ、　ＩＨ）、５．３１（ｂｓ、　 ＩＨ）、６．００（ｄ、１ｆ（）、６．３５（ｄ、　Ｌ　Ｈ）。
実施例４　：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（２−ヒドロ キシ−２−メチル−１−プロピルチオメチル）−９，１０−セコ−プレグナ−５ （Ｚ）、７（Ｅ）。
１０（１９）−）　ＩＪ＋−ン（化合物１１６）出発物質■、化合物１８ ＮＭＲ：δ＝０．５６（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．６）、１． ２７（ｓ、６Ｈ）、　１．２０−２．１０（＋、　１６Ｈ）、　２．３１（ｄｄ 、　ＩＨ）、　２．４１（ｂｓ、　ＩＨ）、　２゜４７（ｄｄ、ＬＨ）、２．６ ０（ｄｄ、ＩＨ）、２．６５（ＡＢｑ、２Ｈ）、２．８３（＋＋＋、２Ｈ）。
４．２２（ａ、ＩＨ）、４．４２（ａ、ＩＨ）、４．９９（讃、　Ｉ　Ｈ）、５ ．３３（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、６゜０２（ｄ、　Ｌ　Ｈ，Ｊ冨１１．３）、６．３７ （ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝１１．３）。
実施例５　：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−”ヒトミキシ−２０（Ｒ）−（３−ヒ）’ ａキシー３−メチルー１−ブチルチオメチル）−９，ｌ　Ｏ−セコ−プレグナ− ５（Ｚ）、７（Ｅ）、　１０（１９）−）リエン（化合物１１７）出発物質Ｖ： 化合物１９ ＮＭＲ：δ＝０．５６（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｄ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、６ Ｈ）、１．３−２、０５（ｍ、　１９Ｈ）、２．３２（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）、２． ４０（ｄｄ、　ＬＨ）、２．６０（ａ、　３Ｈ）。
２．８２（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、ＩＨ）、４．４２（ｍ、ＩＨ）、４．９ ９（ｂｓ、ＩＨ）、５゜３２（ｂｓ、ＬＨ）、６．０１（ｄ、ＬＨ）、６．３７ （ｄ、ＩＨ）。
実施例６　：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドｏ−１−シー２０（Ｒ）　（３−ヒ ドロキシ−３−エチル−１−ペンチルチオメチル）−９，１０−セコ−プレグナ −５（Ｚ）、７（Ｅ）。
ｔｏ（１９）−トリエン（化合物１２１）出発物質■：化合物２Ｏ ＮＭＲ：δ＝０．５６（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｔ、６Ｈ）、０．９７（ｄ、３ Ｈ）、１．３０−２．０５（＠、２３Ｈ）、２．３１（ｄｄ、ＬＨ）、２．４０ （ｄｄ、ＬＨ）、２．５５（＋ａ、３Ｈ）。
２、８２（ｍ、、２Ｈ）、４．２１（Ｉｌｌ、　Ｉ　Ｈ）、４．４１（＠、　Ｌ Ｈ）、４．９９（ｂｓ、　ＬＨ）、５゜３２（ｂｓ、ＬＨ）、６．０２（ｍ、Ｌ Ｈ）、６．３６（ｍ、ＬＨ）。
方法・一般工程４ 出発物質■：化合物３２ ＮＭＲ：δ＝０．５６（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｓ、６ Ｈ）、１．２０−２．１０（ｍ、　２３Ｈ）、２．２９（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）、２ ．５９（ｄｄ、　ＬＨ）、２．８２（ｄｄ、ＩＨ）、　３．１５（ｄｄ、　ＩＨ ）、　３．４１（ｍ、　２Ｈ）、３．４８（ｄｄ、　ＬＨ）、４．２３（ｍ、Ｉ Ｈ）、４．４１（Ｉ！＋、ＩＨ）、４．９９（ｂｓ、ＬＨ）、５．３２（蒙、Ｌ Ｈ）、６．０１（ｄ、ＬＨ）。
６、３７（ｄ、　Ｉ　Ｈ）。
実施例８　：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−［２−（２− ヒドロキシ−２−プロピル）−７二ノキンメチル］−９，１０−セコ−プレグナ −５（Ｚ）、７（Ｅ）、　１０（１９）−１−リエン（化合物１２７）方法ニ一 般工程５ 出発物質Ｖコ化合物３３ ＮＭＲ：δ−０，６１（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、３Ｈ）、１．６３（ｇ、３ Ｈ）、１．６５（ｓ、　３Ｈ）、１．２０−２．２０（ｍ、　１６Ｈ）、２．３ １（ｄｄ、　ＩＨ）、２．５９（ｄｄ、　ＬＨ）。
２．８１（ｄｄ、ＬＨ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、ＩＨ）、４． ４４（ｍ、ＩＨ）、４゜４８（ｓ、ＩＨ）、５．００（＋ａ、ＬＨ）、５．３３ （ｍ、ＩＨ）、６．０３（ｄ、ＩＨ）、６．３６（ｄ、　ＩＨ）、６．８９（ｄ ｄ、　ＬＨ）、６．９４（ｄｔ、　ＬＨ）、７．２２（ｄｔ、　Ｌ　Ｈ）、７． ３１−３−ヘンｆｎｔ）　−７ｚ／＋シ／チル］−’Ｊ＋　ｔ　Ｏ−セフ−プレ グ＋−５（Ｚ）、７（Ｅ）、ｌ　Ｏ（１９）　−ト’ｌｘン（化合物１２８）方 法・一般工程５ 出発物質Ｖ：化合物３４ ＮＭＲ：δ＝０．６０（ｓ、３Ｈ）、０．８１（ｍ、６Ｈ）、１．１１（ｄ、３ Ｈ）、１．１７−２．２０（ｍ、　２０Ｈ）、２．３１（ｄｄ、　ＩＨ）、２． ６０（ｄｄ、　ＩＨ）、２．８２（ｂｄ、ＩＨ）、　３．９８（ａ＋、２Ｈ）、 　４．１０（ｂｓ、　ＩＨ）、　４．２３（ｇ、　ＩＨ）、　４．４４（ｍ、　 ＩＨ）。
５．００（ａ、ＩＨ）、５．３３（１，ＩＨ）、６．０３（ｄ、ＩＨ）、６．３ ６（ｄ、ＬＨ）、６゜ａ７（ｄａ、　ＩＨ）、６．９４（ａｔ、　ＩＨ）、７． ２１（ａｔ、ｉＨ）、７２６（ｄｄ、ｔＨ）。
実施例１０　：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−Ｃ３−（２ −ヒドロキシ−２−プＣビ”）−７ｚ／＋ジメチルコー９．１０−−＋ｘコーｊ レグｆ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−トリエン（化合物１１１）方法ニ 一般工程５ 出発物質■：化合物３５ 化合物１１１は、ギ酸メチルから結晶化した。融点７１−７７℃。
ＵＶ（ＥｔＯＨ）λｍａｘ２６６ｎ＋ａ（ｇ−１８６７２）。
ＮＭＲ：δ＝０．６０（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｄ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、６ Ｈ）、１．２０−２．１２（ｍ、　ｌ　７Ｈ）、２．３１（ｄｄ、　ＩＨ）、２ ．６０（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）、２．８２（ｂｄ、ＩＨ）、３．７７（ｍ、１）（） 、４．０１（ｄｄ、ＩＨ）、４．２３（＋ｎ、ＬＨ）、４．４３（ｍ、ＩＨ）。
５．０１（ｍ、ＩＨ）、５．３３（ｍ、ＬＨ）、６．０３（ｄ、ＬＨ）、６．３ ８（ｄ、ＬＨ）、６゜７６（ｍ、ＬＨ）、７．０２（＠、ＬＨ）、７．０６（ｍ 、ＩＨ）、７．２５（ｍ、ＬＨ）。
実施例１１：１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒｌ’ｏ＋シー２０（Ｒ）−［３（３−ヒ トａキシ−３−ペンチル）−フェノキシメチルヨー９．１０−セコ−プレグナ− ５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−トリエン（化合物１２９）方法ニ一般工程 ５ 出発物質Ｖ：化合物３６ ＮＭＲ：δ＝０．６０（ｓ、３Ｈ）、０．７７（ｔ、６Ｈ）、１．０６（ｄ、３ Ｈ）、１．２５−２．１０（ａ、２１Ｈ）、２．３１（ｄｄ、　ＬＨ）、２．６ ０（ｄｄ、　ＬＨ）、２．８４（ｂｄ、ＩＨ）、３．７５（ｄｄ、　ＩＨ）、４ ．０１（ｄｄ、　ＬＨ）、４．２３（ｓ、　ＬＨ）、４．４３（ＩＩｌ、ＬＨ） 、５．０１（ｂｓ、ＩＨ）、５．３３（ｂｓ、ＬＨ）、６．０３（ｄ、ＩＨ）、 ６．３７（ｄ、ＩＨ）、６．７３（ｍ、１Ｍ）、６．９０（ｍ、ＬＨ）、６．９ ５（ｍ、ＬＨ）、７．２３（ｔ、ＬＨ）。
実施例１２　：　１　（Ｓ）、　３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２ＯＲ）−４−（２ −ヒドロキシ−２−プロピル）−フェノキシメチルー９．１０−セコ−プレグナ −５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−トリエン（化合物１３０）方法、一般工 程５ 出発物質■：化合物３７ ＮＭＲ：δ−０，６０（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、３Ｈ）、１．２５−２．１ ０（＋＊、１７Ｈ）、１．５７（ｓ、６Ｈ）、　２．３１（ｄｄ、　ＬＨ）、　 ２．６０（ｄｄ、　ＬＨ）、　２．８２（ｂｄ。
ＬＨ）、　３．７５（ｄｄ、　ＬＨ）、　３．９９（ｃｌｄ、　ＬＨ）、　４． ２．３（偽、ＩＨ）、　４．４２（偽、ＩＨ）、　５．００（ｂｓ、　ＬＨ）、 　５．３３（ｂｓ、　ＬＨ）、　６．０３（ｄ、　ＬＨ）、　６．３７（ｄ、Ｌ Ｈ）、６．８４（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、２Ｈ）。
方法　一般工程５ 出発物質■：化合物３８ 化合物１３１は、ギ酸メチル−ヘキサンから結晶化した。融点１３１−１３６℃ 。
ＵＶ（ＥｔＯＨ）λｍａｘ２６６ｎ＠（ｇ＝１８５４１）。
ＮＭＲ−δ＝０．６０（ｓ、３Ｈ）、０．７６（ｔ、６Ｈ）、１．０６（ｄ、３ Ｈ）、Ｌ、２５−２．１０（ｗ、２１Ｈ）、２．３１（ｄｄ、ＩＨ）、２．６０ （ｄｄ、ＩＨ）、２．８３（ｍ、ＬＨ）。
３．７３（ｄｄ、ＬＨ）、４．００（ｄｄ、ＬＨ）、４．２２（ＤＩ、ＩＨ）、 ４．４２（ｍ、ＩＨ）、５゜０１（ｂｓ、　ＩＨ）、５．３３（ｂｓ、ＬＨ）、 ６．０３（ｄ、ＬＨ）、６．３７（ｄ、ＬＨ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、７．２ ６（ｍ、２Ｈ）。
方法、一般工程４ 出発物質■　化合物３９ ＮＭＲ：　（５＝０．６０（Ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｄ、３Ｈ）、１．２０−２ ．１０（ｍ、１７Ｈ）、　２．３１（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．５９（４ｄ、　Ｖ Ｈ）、　２．８２（ｂｄ、　ＩＨ）、　３．７８（ｄｄ、　ＬＨ）、　３．９９ （ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）、　４．２２（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、　４．４３（ｍ、　ＬＨ） 、　４．６７（ｍ、　２Ｈ）。
５ｏ○（ｍ、　ＬＨ）、　５．３３（ｍ、　ＩＨ）、　６．０３（ｄ、　ＩＨ） 、　６．３７（ｄ、　ＬＨ）、　６８０（ｍ、　ＬＨ）、　６．９０（ｂｓ、　 ＬＨ）、　６．９１（ｍ、　ＩＨ）、　７．２５（ｔ、　ＩＨ）。
実施例１５　：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒＨｃ＋シー２０（Ｒ）−（４−ヒド ロキシ−４−メチル−１−ベンター２（Ｅ）−エニルオキシメチルー９．１０− セコ−プレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−１−リエン（化合物１０ ７）方法ニ一般工程５ 出発物質■、化合物４Ｏ ＮＭＲ：δ＝０．５４（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、６ Ｈ）、１．１５−２．　ｌ　Ｏ（ｍ、　ｌ　７Ｈ）、２．３０（ｄｄ、　ＬＨ） 、２．５８（ｄｄ、　ＬＨ）、２．８１（ｄｄ、ＩＨ）、３．１４（＊、ＬＨ） 、３．５１（ｄｄ、ＬＨ）、３．９２（ｍ、２１（）、４．２１（＋＋＋、ＩＨ ）。
４．４２（ｍ、　ＩＨ）、４．９８（ｔ　ＩＨ）、５．３２（ａ＋、ＩＨ）、５ ．７２（ｄｔ、ＩＨ）、５゜８４（ｄ、ＩＨ）、６．００（ｄ、ＬＨ）、６．３ ５（ｄ、ＬＨ）。
実施例１６　：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（３−ヒド ロキシー３−エチルー１−ペンチルオキシメチル−９，１ｏ−セコ−プレグナ− ５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−ト’Ｊｚン（化合物１０３）方法ニ一般工 程５ 出発物質Ｖ：化合物４２ Ｎ　Ｍ　Ｒ：δ＝０．５３（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ａ＋、６Ｈ）、０．９２（ ｄ、３Ｈ）、１．１５−２．１５（色、２２Ｈ）、２．２８（ｄｄ、Ｌ）ｌ）、 ２．５７（ｄｄ、１）（）、２．８１（ｃｌｄ、ＬＨ）、３．２９（ｄｄ、ＩＨ ）、３．３９（ｂｓ、ＩＨ）、３．４１（ｄｄ、ＬＨ）、３．５８（ｔ、２Ｈ） 、４．２０（ｗ、ＬＨ）、４．４０（ｍ、ＬＨ）、４．９７（ａ＋、ＩＨ）、５ ．３０（ｍ、ＩＨ）。
５、９９（ｄ、　Ｌ　Ｈ）、６．３５（ｄ、　Ｉ　Ｈ）。
実施例１７：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（３−ヒドロ キシ−３−エチル−１−ペンチルスルフィニルメチル−９，１０−セコ−プレグ ナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１Ｏ（１９）−トリエン（化合物ｔ３３）（化合物１ ３４との立体異性設 方法、一般工程４ 出発物質Ｖ：化合物５０ 化合物１３３は、クロマトグラフィー（溶出剤は酢酸エチル／エタノール１０・ １）により精製した。
ＮＭＲ：δ＝０．６２（ｓ、３Ｈ）、　０．８９（ｔ、６Ｈ）、１．１１（ｄ、 ３Ｈ）、１．２０−２．２２（＠、　２３）（）、　２．２９（ｔ、　Ｌ　Ｈ） 、　２．３２（ｄｄ、　Ｌ　Ｈ）、　２．６０（ｄｄ、　ｌ　Ｈ）。
２、７７（ｔ、　２Ｈ）、　２．８４（ｂｄ、　ＬＨ）、　３．２１（ｄｄ、　 ＬＨ）、　４．２３（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、　４゜４３（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、　４．９ ９（ａ、　ＩＨ）、　５．３３（ｍ、　ＬＨ）、　８．０３（ｄ、　ＬＨ）、　 ６．３６方法°一般工程４ 出発物質Ｖ：化合物５１ 化合物１３４は、クロマトグラフィー（溶出剤は酢酸エチル／エタノール１０： １）により精製した。
ＮＭＲ：δ＝０．５８（ｓ、３Ｈ）、　０．８８（ｄｔ、６Ｈ）、１．０８（ｄ 、３Ｈ）、１．２８（ｔ、２Ｈ）、　１．２０−２．１５（ｍ、２０Ｈ）、　２ ．３３（ｍ、２Ｈ）、　２−５９（ｄｄ、　ＬＨ）、　２．６９（ｍ、　２Ｈ） 、　２．８４（ｓ、　２Ｈ）、　２．９９（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）、　４．２２（ｍ 、　ＩＨ）。
４．４３（＠、　ＬＨ）、　４．９８（＠、　ＬＨ）、　５．３３（ｍ、　ＬＨ ）、　６．０３（ｄ、　ＬＨ）、　６゜３６（ｄ、ＩＨ）。
実施例１９：１蜂ｌ」Ｘ凡と」ひ」竺」」：ゴ菰区凡と区ｌ二望二兄土ヱニ止２ ±辷エゴヱ舐二ヒ立ゾ杢吐」ユ部さ三ゴとρヨ出工？（Ｅ）、１０（１９）−ト リエン（化合物１３５）方法ニ一般工程４ 出発物質Ｖ：化合物５２ ＮＭＲ：δ＝０．６０（ｓ、３Ｈ）、　０．８７（ｔ、６Ｈ）、　１．１Ｂ（ｄ 、３Ｈ）、　１．０５−２．１５（ａ、２２Ｈ）、　２．２４（国、　ＬＨ）、 　２．３１（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．５９（ｄｄ、　ＩＨ）。
２、７５（ｄｄ、　２Ｈ）、　２．８２（ｄｄ、　ＬＨ）、　３．０５（ｍ、　 ２Ｈ）、　３．３１（ｄｄ、　ＬＨ）。
４．２３（ｍ、ＩＨ）、４．４２（ｍ、ＩＨ）、４．９８（ａ、ＬＨ）、５．３ ２（ｍ、ＬＨ）、６゜０２（ｄ、　Ｌ　Ｈ）、６．３５（ｄ、　Ｉ　Ｈ）。
実施例２０：　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（４−ヒドロ キシ−４−メチル−１−ペンチルチオメチル）−９，１０−セフ−プレグナ−５ （Ｚ）、７（Ｅ）、１Ｏ（１９）−ト’Ｊｚン（化合物１３６）方法°一般工程 ５ 出発物＠Ｖ：化合物５６ ＮＭＲ：δ＝０．５６（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｄ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、６ Ｈ）、１．２０−２．２０（ｍ、　２１　Ｈ）、２．３２（ｄｄ、　ＬＨ）、２ ．３７（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）、２．５１（ｔ、　２Ｈ）。
２、６０（ｄｄ、　Ｌ　Ｈ）、２．７９（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）、２．８３（ｂｄ、 　ＩＨ）、４．２３（ｍ、　ＬＨ）。
４．４３（ｍ、ＬＨ）、５．００（ｍ、ＬＭ）、５．３３（＠、ＬＨ）、６．０ ２（ｄ、１ｔ（）、６゜３７（ｄ、ＩＨ）。
実施例２１　＋　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（３−（ヒ ドロキシメチル）フェニルチオメチル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ） 、７（Ｅ）、１０（１９）−トリエン（化合物１３７） 方法ニ一般工程５ 出発物質■：化合物５８ ＮＭＲ：δ＝０．５３（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）、１．１５−２．１ ０（ｍ、　１７Ｈ）、２．３１（ｄｄ、　ＩＨ）、２．５８（ｄｄ、ＩＨ）、２ ．７８（ｄｄ、２Ｈ）、２．８３（ｄｄ、ＬＨ）、３．２５（ｄｄ、ＩＨ）、４ ．２２（ＩＩｌ、ＬＨ）、４．４１（同、　Ｌ　Ｈ）、４．６６（ｓ、　２Ｈ） 。
４．９９（ｍ、ＬＨ）、５．３２（ｍ、ＩＨ）、６．０１（ｄ、ＩＨ）、６．３ ６（ｄ、ＬＨ）、７゜１４（ａ＋、ＬＨ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ ｓ、ＬＨ）。
実施例２２・１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（３−（（ｔ− ヒドロキシ−１−メチル）エチル）フェニルチオメチル）−９，１０−セコ−プ レグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、ｌ　Ｏ（１９）−ト’）ｘン（化合物１３８）方 法ニ一般工程５ 出発物質Ｖ：化合物５７ ＮＭＲδ−０，５２（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、６Ｈ ）、１，１５２．１０（ｍ、　１７Ｈ）、２．３１（ｄｄ、　ＬＨ）、２．６０ （ｄｄ、　ＬＨ）、２．７４（ａｄ、ＬＨ）、２　８３（ｄｄ、ＬＨ）、３．２ ６（ｄｄ、ＩＨ）、４．２３（ｍ、ＩＨ）、４．４３（ｍ、ＩＨ）、　４．９９ （ｍ、ＩＨ）、５．３２（ａ、ＩＨ）、６．０　１（ｄ、ＩＨ）、６．３８（ｄ 、ＬＨ）。
７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｍ、ＩＨ）。
実施例２３　：　１　（Ｓ）、　３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（吃とが〕−ヒ ドロキシ−（−エチル−１−ヘキサ−２−イニルオキ／メチル）−９，１０−セ コ−プレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−トＩＪｚン（化合物１３９ ）方法、一般工程５ 出発物質■　化合物５５ ＮＭＲδ＝Ｏ，：）７（Ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、３Ｈ）、１．０３（ｔ、６ Ｈ）、１．２０−２．１０（＋ｎ、２１Ｈ）、２．３１（ｄｄ、　ＩＨ）、２゜ ６０（ｄｄ、　ｌ　Ｈ）、２．８３（ｄｄ、ＬＨ）、３．２４（ｔ、ＬＨ）、３ ．６４（ｄｄ、ＬＨ）、４．１７（ＡＢｑ、２Ｈ）、４．２３（ｍ。
ＩＨ）、４．４３（ｍ、ＩＨ）、４．９９（ｂｓ、ＩＨ）、５．３３（ｂｓ、Ｉ Ｈ）、６．０２（ｄ、ＩＨ）、６．３７（ｄ、　Ｉ　Ｈ）。
実施例２４・１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（２−ヒドロキ シフェノキンメチル）−９，１０−セフ−プレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、　１ ｏＵ　９）−トリエン（化合物１４０） 方法　一般工程４ 出発物質Ｖ　化合物６エ 化合物１４０は、キ酸メチル−へ牛サンから結晶化した。融、？：、　１２５− １３０℃。
ＵＶ（ＥｔＯＨ）λｍａｘ２６７ｎｍ（ａ＝１８６９１）。
ＮＭＲ：δ（（ＣＤ、）、Ｃｏ）＝０．８３（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｄ、３Ｈ ）、１．２５−２、Ｉ　Ｏ（ｍ、１４Ｈ）、２．２８（ｄｄ、ＬＨ）、２．４９ （ｄｄ、ＬＨ）、２．８４（ｍ、ＩＨ）。
３．６５（ｄ、ＩＨ）、３．９０（ｄ、ＬＨ）、３．９２（ｄｄ、ＩＨ）、４． ０９（ｄｄ、　ＩＨ）、４１６（ｍ、　ｌ　Ｈ）、４．４０（ｍ、　ｌ　Ｈ）、 ４．８６（ｍ、　ＩＨ）、５．３２（ｍ、　ＩＨ）、６．１０（ｄ、ＩＨ）、６ ．２８（ｄ、ｉＨ）、６．７５−７．０（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｓ、ＬＨ）。
実施例２５　：　１　（Ｓ）、　３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（３− ヒドロキシフェノキンメチル）−９，１０−セフ−プレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ ）、１Ｏ（１９）−トリエン（化合物１４１） 方法　一般工程４ 出発物質Ｖ・化答物６２ Ｎ　Ｍ　Ｒδ（（ＣＤ、）、Ｃｏ）＝０．６３（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、３ Ｈ）、１．２５−２．０（ｍ、１４Ｈ）、２．２８（ｄｄ、　ＩＨ）、２．４９ （ｄｄ、ＬＨ）、２−８６（ｂｄ、ＩＨ）。
３、６７（ｄ、ＩＨ）、３．７９（ｄｄ、ＬＨ）、３．９２（ｄ、ＬＨ）、３． ９’８（ｄｄ、Ｌ　Ｈ）、４゜１７（ｍ、ＩＨ）、４．４０（ｍ、１）（）、４ ．８７（ｍ、ＬＨ）、５．３２’（ａ＋、ＬＨ）、６．１０（ｄ、　Ｌ　Ｈ）、 ６．２９（ｄ、　Ｌ　Ｈ）、６．４０（ｍ、　３Ｈ）、７．０６（ｍ、　ＬＨ） 、８．２７（ｂｓ。
ＬＨ）。
実施例２６　：　１　（Ｓ）、　３（Ｒ）−ノヒドロキシー２０（Ｒ）−（４− ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−５，５，５−トリフルオロ−１−ベンタ ー２−イニルオキ／メチル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ） 、１０（１’９）−トリエン（化合物１ｏ９） 方法；一般工程５ 出発物質Ｖ：化合物６４ 実施例２７　：　ｔ　（Ｓ）、　３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（３， ３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ベンチルオ牛ジメチル）− ９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、］−０（１９）−トリエン（ 化合物１５３）方を去、一般工を呈４ 出発物質■・化合物６６ 実杷例２８．化合物１０６を含有するカプセル１０６をピーナツ曲に溶解して、 １０６の最終濃度１μ９１ｚＱ油とした。ゼラチン１０重ｔｇ、グリセリン５重 量部、ソルビン酸カリウム０．０８重量部および痘留水１４重量部を加熱しなが ら混合し、軟セラチンカプセルを形成し几。これに、各カプセルが１０６を０． １Ｈｇ含有するように、１０６の油溶液をｌｏＯμＣずつ充填した。
実施例２９・化合物１０６を含有する皮膚用クリームアーモンド油１９中に、０ ．０５Ｒ９の１０６を溶解した。この溶液に、鉱油４０９および自己乳化性蜜蝋 ２０ｇを加えた。混合物を加熱して液化した。熱水４０ｘＱを加えた後、ａ合物 をよく混合した。得られるクリームは、クリーム１ｇ当たり１０６を約０５μ９ 含宵する。
要約書 本発明は、式Ｉ 口式中、Ｘは水素またはヒドロ牛／であり：Ｙは酸素またはイオウもしくは酸化 したイオウ（Ｓ（０）またはＳ　（０、））であり、Ｒ１およびＲ’は、同一ま たは異なって、水素または０１−〇〇ヒドロカルビルを表わすか、またはＲ１お よびＲ１は、基Ｘを有する炭素原子（式Ｉ中、星印）と共にＣ，−Ｃ，炭素環を 形成し得；ＱはＣ，−Ｃ，ヒドロカルビレン基である。Ｒ３は水素またはＣ，− Ｃ，ヒドロカルビルである。Ｒ１、Ｒ１および／またはＱは、要すれば、１個ま たはそれ以上の重水素またはフッ素原子て置換し得る。ｎは０または１である。
］で示される化合物に関する。本発明の化合物は、ヒトおよび動物のいずれの医 療にも開用でき、抗炎症作用および免疫調節作用を示し、癌細胞および皮膚細胞 を含む細胞の分化の誘導および望ましくない増殖の抑制において強い活性を示す 。
国際調査報告 一一一一−＾＃ｌ１Ｉｌｌ′１″Ｉ″　ｐＨ−ｅ１＋１ｐｙ　ｏ１ｚｎｎｎａ１ 国際調査報告 Ｏに９１０００９１ １頁の続き 珈Ｉｎｔ−Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号光　明　者　グルー−セーアンセ ン、グンナ　デンマーク国　デエー１４番 発　明　者　ビネルツブ、エアンスト・トー　デンマーク国　デエンダール　ウ ナース・アレー 特表千５−５０５６１３　（１８） −・カー−３６５０エステイッケ、ドルーヴアイニ・カー−２６３０）ストルッ フ、ル−ズウイ・へ８ア一番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中、Ｘは水素またはヒドロキシであり；Ｙは酸素またはイオウもしくは酸化 したイオウ（Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ２））であり；Ｒ１およびＲ２は、同一また は異なって、水素またはＣ１−Ｃ６ヒドロカルビルを表わすか、またはＲ１およ びＲ２は、基Ｘを有する炭素原子（式Ｉ中、星印）と共にＣ３−Ｃ８炭素環を形 成し得；ＱはＣ１−Ｃ６ヒドロカルビレン基であり；Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ ６ヒドロカルビルであり；Ｒ１、Ｒ２および／またはＱは、要すれば、１個また はそれ以上の重水素またはフッ素原子で置換し得；ｎは０または１である。］で 示される化合物；および１個またはそれ以上の水酸基が−Ｏ−アシルまたは−Ｏ −グリコシルまたはリン酸エステル基に変換されており、そのようなマスクされ た基はインビボで加水分解可能である式Ｉの化合物の誘導体。 ２．純粋な形態の請求項１記載の化合物のジアステレオマー；または請求項１記 載の化合物のジアステレオマーの混合物。 ３，ａ）１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（４−ヒドロキシ− ４−メチル−１−ペンチルオキシメチル）−９，１０−セコープレグナ−５（Ｚ ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン ｂ）１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（４−ヒドロキシ−４− メチル−１−ベンタ−２−イニルオキシメチル）−９，１０−セコープレグナ− ５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン ｃ）１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（４−ヒドロキシ−４− トリフルオロメチル−５，５，５−トリフルオロ−１−ベンク−２−イニルオキ シメチル）−９，１０−セコープレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）− トリエンｄ）１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−［３−（２−ヒ ドロキシ−２−プロピル）−フェノキシメチル］−９，１０−セコープレグナ− ５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン ｅ）１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−３− エチル−１−ペンチルチオメチル）−９．１０−セコープレグナ−５（Ｚ），７ （Ｅ），１０（１９）−トリエン ｆ）１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−３− エチル−１−ペンチルスルホニルメチル）−９，１０−セコープレグナ−５（Ｚ ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン ｇ）１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（３−（（１−ヒドロキ シ−１−メチル）−エチル）フェニルチオメチル）−９，１０−セコープレグナ −５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン ｈ）１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（３，３−ジフルオロ− ４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンチルオキシメチル）−９，１０−セコー プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンである請求項１記載の 化合物。 ４，請求項１の式Ｉの化合物の製法であって、１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（ｔ −ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−ホルミル−９，１０−セコープ レグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンを、求核試薬と反応させ て、１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（ Ｒ）（１−ヒドロキシヒドロカルビル）−９，１０−セコープレグナ−５（Ｅ） ，７（Ｅ），１０（１９）−トリエンを生成し、その水酸基を、例えばｐ−トル エンスルホニルクロリドとの反応によって、脱離基に変換して、１（Ｓ），３（ Ｒ）−（ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−（１−ｐ−ト ルエンスルホニルオキシヒドロカルビル）−９，１０−セコーブレグナ−５（Ｅ ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンを生成し、これを、溶媒（例えばＤＭＦ ）中で塩基（例えばＮａＨ）の存在下に、側鎖形成ブロックＲ−ＹＨ（−Ｒは− （Ｑ）−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎＸ１、ｎ＝０または１、Ｘ１＝Ｘまたは保護 したヒドロキシル、ＹはＯまたはＳである。）と反応させて、式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶで示される化合物を生成し、 この化合物をＵＶ光／三重項増感剤（例えばアントラセン）により異性化して、 式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ ［式中、ＹおよびＲは、前記と同意義である。］で示される化合物を生成し、 最後に、式Ｖの化合物を、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドまたはフッ 化水素により脱保護して、所望の式１の化合物を生成することを含んで成る方法 。 ５．請求項１の式Ｉの化合物の製法であって、１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（ｔ −ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−ホルミル−９，１０−セコープ レグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンを、求核試薬と反応させ て、１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（ Ｒ）（１−ヒドロキシヒドロカルビル）−９，１０−セコーブレグナ−５（Ｅ） ，７（Ｅ），１０（１９）−トリエンを生成し、これを、溶媒（例えばＴＨＦ） 中で、触媒（例えば１８−クラウン−６）を用いて、または用いずに、塩基（例 えばＫＯＢｕｔまたはＫＨ）の存在下に、側鎖形成ブロックＲ−Ｚ（Ｒは前記と 同意義であり、Ｚは脱離基、例えばブロミドまたはｐ−トルエンスルホニルオキ シである。）と反応させて、式ＩＶ（Ｙ＝Ｏ）（前記参照）の化合物を生成し、 この化合物をＵＶ光／三重項増感剤（例えばアントラセン）により異性化して、 式Ｖ（ＹおよびＲは、前記と同意義である。）の化合物を生成し、最後に、式Ｖ の化合物を、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドまたはフッ化水素により 脱保護して、所望の式１の化合物を生成することを含んで成る方法。 ６．請求項１の化合物１種またはそれ以上の有効量を、薬学的に許容し得る無毒 性担体および／または助剤と共に含有する薬剤組成物。 ７．用量単位の形態である請求項６記載の薬剤組成物。 ８．式Ｉで示される化合物を、０．０５〜５０μｇ、好ましくは０．１〜２５μ ｇ含有する請求項７記載の用量単位。 ９．上皮小体機能亢進症および自己免疫疾患（真性糖尿病を含む）、高血圧症、 アクネ、脱毛症、皮膚の老化（光老化を含む）、炎症疾患、例えばリューマチ様 関節炎、および喘息、並びに異常な細胞分化および／または細胞増殖および／ま たは免疫系の平衡失調により特徴付けられる疾患を治療および予防する方法であ って、請求項６〜８のいずれかに記載の組成物を使用する方法。 １０．癌を治療または予防するための請求項９記載の方法。 １１．乾癬を治療または予防するための請求項９記載の方法。 １２．皮膚の老化を処置するための請求項９記載の方法。 １３．上皮小体機能亢進症を処置するための請求項９記載の方法。 １４．移植片拒絶の防止のための請求項９記載の方法。
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