JPH045038B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 本発明は、構造式 を有する７−β−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−（５−カルボキシメチル−４−メチル
−１，３−チアゾール−２−イル−チオメチル）
セフ−３−エム−４−カルボン酸（一般名セフオ
ジジン）の結晶質水溶性塩類、これらの製造方法
及びこれらの少なくとも１種以上を有効成分とす
る細菌感染の予防又は治療用薬剤組成物に関する
ものである。 すなわち、本発明は７−β−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−（５−カルボキシメチル
−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル−
チオメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸の
結晶質水溶性２ナトリウム塩又は２カリウム塩、
及びその水及び／又は有機溶媒類との付加物類及
び溶媒和物類、これらの化合物の製造方法及びこ
れらの化合物の少なくとも１種以上を有効成分と
する細菌感染の予防又は治療用薬剤組成物に関す
るものである。 セフオジジン（参照、ベルギー特許第865632
号）は、高い抗菌活性および明確なβ−ラクタメ
ース安定性に加えて、きわだつた長時間の排泄半
減期を有している。これらの性状は、当該薬物を
有益な抗菌薬としている。セフオジジンは、その
著しい難水溶性の為に非経口投与に使用されな
い。 一方、その非結晶質および結晶質水溶性塩類
は、非経口投与に著しく適している。セフオジジ
ンの結晶質水溶性塩類は、ベルギー特許第865632
号には開示されていない。 多くの理由のため、セフオジジンの塩類を結晶
形で得る試みは価値あることである。それ故、通
常は、高純度の純生成物は、結晶化によつて得ら
れる。さらに、塩類を調製するのに用いられる溶
媒類または他の物質類は、結晶格子の中に介在す
るか吸収されているような場合、本方法では、正
確なまたは複製できる組成の生成物類を得ること
が可能である。この手段よつて、生成物は容易に
標準規格に合せられる。さらには、結晶質物質類
は、非晶質物質に比較しより容易に扱われる。こ
のことは、たとえば過または遠心分離による該
生成物の単離を通じて特に重要なことである。し
かしながら、充填の容易度はたとえば流動性の増
加によつて高められる。 しかるに、本発明は、構造式を有するセフオ
ジジンの結晶質水溶性塩類、ならびにその水およ
び／または有機溶媒類との付加物類または溶媒化
合物類の製造を目的とする。非常に多様なセフア
ロスポリン類の結晶質塩類を製造するための特許
および他の文献で開示された製造法のセフオジジ
ンへの適用では期待した結果が得られなかつた。
たとえば西独特許公開公報第2708439号で開示さ
れたセフオタキシムの結晶質ナトリウム塩の製造
法も成功裏には使用できなかつた。本製造法で
は、メタノール溶液からの当該塩の結晶化は、室
温で起る。しかしながら、セフオジジンの２ナト
リウム塩の溶解性は、他のセフアロスポリン類の
ナトリウム塩に比較し極端に高い。 同様に、西独特許公開公報第2614668号に開示
された、たとえばセフアロリジン、セフアロチン
またはセフアゾリンの結晶質ナトリウム塩類の製
造のための特殊な凍結乾燥法は、セフオジジンの
非晶質２ナトリウム塩を導いたにすぎなかつた。 当該技術の状態では、セフオジジンを高度に結
晶化された塩類へ変換させることが成功すること
は期待しえなかつた。 構造式の酸と少くとも２倍等量の塩基性化合
物と共に水溶液とし、必要なら水と混和性有機溶
媒を結晶化が起るまで該水溶液へ添加すること
で、さらに望むならば当該製造された付加物およ
び溶媒和物より有機溶媒および適宜に水が除去さ
れることでセフオジジンの結晶質水溶性塩類が得
られることが判明した。 当該塩基性化合物は、１モルのセフオジジンに
対しわずかに過剰に、好ましくは２モルが使用さ
れうる。 無機および有機塩基類は、本発明に基ずく当該
塩類の製造に対し適切なものである：この場合該
塩基類は、たとえばリチウム、ナトリウムまたは
カリウム、好ましくはナトリウムおよびカリウム
の如きアルカリ金属陽イオン類、しかし特に好ま
しくは、たとえばマグネシウムおよびカルシウム
の如きアルカリ土類金属陽イオン類、アンモニウ
ムまたはたとえばジエチルアンモニウムあるいは
トリエチルアンモニウムの如き置換されたアンモ
ニウムイオン類を含む。当該塩基類の陰イオン類
は、水酸イオン、重炭酸塩イオン、炭酸塩イオン
または、炭素原子数１〜８個、好ましくは１〜４
個を有すたとえばギ酸酢酸、プロピオン酸、α−
メチルプロピオン酸、２−エチルヘキサン酸の如
き有機酸の陰イオンであり、しかしまた式中Ｒが
炭素原子数１〜４個を有すたとえばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、２−ブチルまたは第三級−ブチル、
好ましくはメチルおよびエチル基の如きアルキル
基である一般式RO の陰イオン類でありうる。
しかしながら、追加的な、たぶん非常に適切であ
る、陽イオン類は、たとえばリジンあるいはアル
ギニンのプロトン化された型のごとき塩基性アミ
ノ酸類である。 水と混和しうる適切な有機溶媒類の例として、
エタノール、イソプロパノール、プロパノール、
ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、
第三級−ブタノール、アセトン、テトラヒドロフ
ラン、１，４−ジオキサンあるいはそれらの混合
物がある。エタノール、プロパノール、イソプロ
パノールおよびアセトンは、特に好ましい。完全
な結晶化のために、たとえばジエチルエーテル、
ジイソプロピルエーテルおよびトルエンの如き水
と非混和性の溶媒を、水及び水と混和性の溶媒の
混合液中に分散した結晶の懸濁液に添加すること
もできる。 本発明にもとずいて有機溶媒の添加により結晶
化されるセフオジジン塩の水溶液濃度は、好都合
には約５〜50％、好ましくは約10〜30％である。 使用される有機溶媒あるいは有機溶媒混合液の
全容量は、該水溶液の約20倍までである。等容量
の使用もまた可能であるが、しかし概して特別な
有利性もない。該水溶液と有機溶媒あるいは、有
機溶媒類の混合物との混和は、良質の結晶性さら
にその結果、高純度生成物を得るためにゆつくり
と、たとえば滴下法で実施されるべきである。 当該結晶化は、室温で都合よく実施される。し
かしながら、好結果はたとえば０から60℃でもま
た得られている。その後の約３時間あるいはそれ
以上の撹拌時間は結晶化を完壁にする。 このようにして得られたセフオジジン塩類の結
晶は、たとえば過の如き常用の実験室的方法に
より、希望するなら無菌条件下で分離され、さら
には、付着した溶媒は、弱い真空条件下で除去さ
れる。付加物類あるいは溶媒和物類としての当該
結晶は、塩１モルあたり２モルまでの水あるいは
２モルまでの有機溶媒をまだ含有する。 結晶質生成物から有機溶媒の除去は種々の手段
で実施されうる。それ故、空気中（適当な、すな
わち50％以上の湿度を含有する）あるいは湿潤空
気下の気密容器中で当該有機溶媒は水に交換され
うる。水の取込みは、概して約12−72時間後に完
結される。このようにして処理された結晶にもは
や有機溶媒は含有せず、塩１モル当り３〜3.5モ
ルの水を含有する。 もし過により得られた当該結晶が高真空度
（１mmHg以下）の条件下に置かれると、たとえば
濃硫酸あるいは無水リン酸のみならず水酸化カリ
ウムあるいは水酸化ナトリウムさらにはシリカゲ
ル（ブルーゲル）の如き乾燥剤の存在下に有機溶
媒および水が共に除去される。 このような標品が、結晶質生成物より有機溶媒
を除去すべく上記した条件下にさらされると、塩
１モル当り３−3.5モルの水を再び吸収する、し
かし以下に定義した結晶質特性は、消失しない。
水あるいは溶媒を全く含有しない結晶質塩は、ま
た有機溶媒の作用により溶媒和物へ変換されう
る。 種々の水および溶媒を含有するセフオジジンの
結晶質ナトリウム塩を用い実施された安定性調査
は、特にはほぼ完全無水の群では、たとえば60℃
で１ケ月間の保存でも事実上抗菌作用の低下がな
いことを示し、それ故に規定された水および溶媒
含量さらには規定された結晶性の当該塩の安定性
に対する有益な効果が証明された。 以下の実施例において本発明をさらに詳細に例
証するが、例示された実施例により本発明が制限
されるものではない。 実施例 １ ７−β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（５−カルボキシメチル−４−メチル−
１，３−チアゾール−２−イルチオメチル）セ
フ−３−エム−４−カルボン酸２ナトリウム
（セフオジジン２ナトリウム） セフオジジン46.0ｇを100mlの水に懸濁し、こ
れに13.2ｇの無水炭酸水素ナトリウムを添加し、
さらに該混合液を完全に溶解するまで室温で撹拌
した。微黄色を呈した該溶液を２ｇの脱色用炭素
と共に撹拌し、過した。さらに液を水で150
mlまで希釈し、ついで、20〜25℃にて一定に撹拌
しながら本溶液にエタノール1000mlを滴加した。
エタノール添加終了後、該混合液をさらに氷冷下
で１時間撹拌し、その後、固型分を別した。セ
フオジジンの２ナトリウム塩34.1ｇが無色結晶と
して得られた。 分析データ： Na 理論値 6.4％ （硫酸化残留物より） 実測値 6.4％ H₂O 理論値 3.7（1.5モル） （カールフイシヤー法） 実測値 3.8 エタノール 理論値 9.5（1.5モル） （ガスクロマトグラフイー法で） 実測値 8.5 IR：νβ−ラクタム： 1.775cm^{-1 1} H−NMR（d₆−DMSO）：δ＝2.14（Ｓ：CH ₂−
チアゾール） 3.23（Ｓ；CH ₂−COOHおよびセフ−
（−２−CH ₂） 3.26（Ｓ；CH₂−COOHおよびセフ−
（−２−CH₂） 3.83（Ｓ；Ｎ−Ｏ−CH ₃） 4.03，4.51（AB系；−CH ₂−Ｓ；Ｊ＝
13Hz） 4.92（ｄ；Ｃ−６−Ｈ；）Ｊ＝５Hz 5.03（ｑ；Ｃ−７−Ｈ；Ｊ＝５Hz Ｊ
＝７Hz エタノールの共鳴 シグナル 1.04；ｔ；CH ₃ 3.41；ｑ；CH ₂6.66（Ｓ；Ｃ−５−チアゾー
ル−Ｈ） 7.02（幅広Ｓ；NH ₂） 9.42（ｄ；ＮＨCO；Ｊ＝７Hz） Ｘ−線回析パターン
（Ni−過板、銅放射線 λ＝1.5418Å） 平面間隔 ｄ 相対強度（Ｊ／Ｊ最大） 8.66 1.00 7.63 0.43 7.25 0.36 6.57 0.16 6.32 0.49 5.37 0.17 5.22 0.45 4.96 0.35 4.67 0.09 4.55 0.33 4.33 0.46 4.10 0.98 3.98 0.45 9.90 0.40 3.81 0.42 3.79 0.43 3.73 0.40 3.62 0.10 3.47 0.26 3.39 0.43 3.24 0.17 3.15 0.06 3.08 0.18 2.86 0.09 十分な湿度を含有する空気中に12−16時間放置
することでこのような標品からエタノールを除去
した。その後では、NMR−分光学においてエタ
ノールは確認されえない、しかしGC（ガスクロマ
トグラフイー）分析は最大１％の含有を示すが、
それは上記手段を延長することでまた除去されう
る。 実施例 ２ セフオジジン２ナトリウム セフオジジン51.0ｇおよび炭酸水素ナトリウム
14.8ｇを水220mlに溶解させた。この溶液を室温
でイソプロパノール4350mlへゆつくりと滴加し
た。添加終了後に、最初には白濁した懸濁液より
無色結晶が沈殿した。さらに４時間撹拌を続け、
その後該固型分吸引過し、さらに一昼夜乾燥し
た。40℃／150mmHg圧力下でシリカゲル（ブルー
ゲル）上でさらに８時間乾燥させた後、54ｇの無
色結晶状のセフオジジン・２ナトリウムが得られ
た。 IR：νβ−ラクタム：1.775cm^-1 実施例 ３ セフオジジン5.84ｇおよび炭酸水素カリウム
2.0ｇを水30mlに溶解させ、さらに過した。該
溶液にイソプロパノール300mlを20−25℃で添加
し、さらに氷冷下で該溶液をさらに１時間撹拌し
た。別し、KOH上で乾燥して、無色結晶状の
セフオジジン・２カリウム塩を3.4ｇ得た。 分析データ： H₂O 理論値 1.1％（0.5モル当り） （カールフイシヤー法） 実測値 1.1％ （イソプロパノール）
理論値 4.3％（0.5モル当り） （ガスクロマトグラフイー法で）
実測値 5.4％ カリウム 理論値 11.1％ （硫酸化残留物より） 実測値 10.7％ IR：νβ−ラクタム 1.772cm^-1 Ｘ−線回析パターン
（Ni−過板、銅放射線 λ＝1.5418Å） 平面間隔 ｄ 相対強度（Ｊ／Ｊ最大） 18.01 0.98 12.96 0.81 9.98 0.29 8.51 0.30 8.25 0.53 7.15 0.27 6.63 0.19 6.04 0.15 5.66 0.27 5.41 0.52 5.21 0.28 5.01 0.16 4.80 0.18 4.60 0.31 4.59 0.39 4.52 0.43 4.36 0.45 4.27 0.69 4.11 0.86 4.04 1.00 3.92 0.80 3.72 0.61 3.64 0.64 3.43 0.54 3.13 0.44 2.97 0.43 出発物質として用いたセフオジジンは、下記の
方法で調製されうる。 ２−（２−メルカプト−４−メチル−１，３−
チアゾール−５−イル）−酢酸の6.1ｇを75mlの水
に懸濁し、さらに22mlの2N水酸化ナトリウム溶
液でPHを6.5に調整した。該混合液を70℃まで加
熱し、さらにセフオタキシン11.9ｇを含有する75
mlの水溶液を２時間かけて該温度で滴加した。該
混合液をさらに70℃にて２時間撹拌し、さらに
2NNaOH溶液（消費量：約９mlの2N NaOH溶
液）を添加することによつてPH値を6.5に一定に
保持した。 最終的に、該混合液を25℃まで冷却し、2N
HCl溶液約38mlを添加し、（PHが2.8まで低下す
る）さらに０℃まで冷却した。沈殿物を吸引下に
別し、200mlの水と共に十分に撹拌した後、再
び吸引して別した後、さらに100mlの水で洗浄
した。P₄O₁₀上、20℃、高真空度下で乾燥させた
後、淡褐色の生成物として10.5ｇのセフオジジン
が得られた。 このようにして得られた100ｇのセフオジジン
を微紛末化し、300mlの水に懸濁し、炭酸水素ナ
トリウムと共に水溶液とした。該溶液のPHを希塩
酸で約6.5に調整し、さらに懸濁物質類に由来す
るわずかに濁つた該溶液を過し、ついで清澄な
褐色液を下記の如く調製されたカラムへ導入し
た。 １Kgのポリスチレン吸着剤HP20（XAD2および
類似物もまた適合する）をメタノールで膨潤さ
せ、全量が45×10cmのクロマトグラフイー用カラ
ムへ充填し、さらにメタノールが無くなるまで水
で洗浄した。 カラムへ導かれた粗セフオジジン・ナトリウム
塩溶液を、６リツトルの水で溶出した。1.6リツ
トルからなる第１分画は、生成物を含まず廃棄さ
れる。残部の溶出液を撹拌し、PH５まで酸性化さ
せ、少量の結晶核を添加した後環境温度を保持し
つつPH2.8までゆつくりと酸性化させた。さらに
30分間撹拌を続け、ついで固型分を別した。五
酸化リン上で徹底的に乾燥させた後の収量：82ｇ
の無色結晶型のセフオジジン。 試験例 各種微生物に対するセフオジジン２ナトリウム
の最小発育阻止濃度 セフオジジン２ナトリウム含有培地に下記に示
す菌を接種することにより最小発育阻止濃度
（MIC；μｇ／ml）を調べた。結果を以下に示
す。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ７−β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
   イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］
   −３−（５−カルボキシメチル−４−メチル−１，
   ３−チアゾール−２−イル−チオメチル）セフ−
   ３−エム−４−カルボン酸の結晶質水溶性２ナト
   リウム塩又は２カリウム塩、及びその水及び／又
   は有機溶媒類との付加物類及び溶媒和物類。 ２ ７−β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
   イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］
   −３−（５−カルボキシメチル−４−メチル−１，
   ３−チアゾール−２−イル−チオメチル）セフ−
   ３−エム−４−カルボン酸の結晶質水溶性２ナト
   リウム塩又は２カリウム塩、及びその水及び／又
   は有機溶媒類との付加物類及び溶媒和物類の製造
   方法であつて、該方法は、少なくとも２倍等量の
   塩基性ナトリウム又は塩基性カリウム化合物を含
   有する水に７−β−［２−（２−アミノチアゾール
   −４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセト
   アミド］−３−（５−カルボキシメチル−４−メチ
   ル−１，３−チアゾール−２−イル−チオメチ
   ル）セフ−３−エム−４−カルボン酸を溶解さ
   せ、晶出が起こるまで水混和性有機溶媒（ただ
   し、メタノールを除く）を添加し、更に必要な
   ら、当該製造された付加物又は溶媒和物から有機
   溶媒及び適宜に水を除去することからなり、更に
   有機溶媒の作用によつてその後も溶媒和物へ転換
   させることもできることを特徴とする方法。 ３ ７−β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
   イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド］
   −３−（５−カルボキシメチル−４−メチル−１，
   ３−チアゾール−２−イル−チオメチル）セフ−
   ３−エム−４−カルボン酸の結晶質水溶性２ナト
   リウム塩又は２カリウム塩、及びその水及び／又
   は有機溶媒類との付加物類及び溶媒和物類のうち
   の少なくとも１種を有効成分として含有すること
   を特徴とする細菌感染の予防又は治療用組成物。