JPH04503944A - ピリダジノン―、ピラゾロン―及びピリドン―ナフテリジノン化合物、それらを含む強心薬組成物、及びそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ピリダジノン−、ピラゾロン−及びピリドン−ナフチリジノン化合物、それらを 含む強心薬組成物、及びそれらの使用発明の分野 本発明はうっ血性心不全の治療用の強心薬剤として有益なジアザニ環式置換ピリ ドン及びジアザノンに関する。また、本発明は前記の化合物を使用して心収縮性 を増大する方法及び前記の化合物を含む製薬組成物に関する。

うっ血性心不全は、心臓が血液をそれに戻すように充分に輸送できないように心 筋収縮性が低下される寿命を短くする症状である。通常の病的後遺症は、減少さ れた心拍出量、静脈プーリング、増大された静脈圧、浮腫、増大された心臓の大 きさ、増大された心筋壁緊張及び収縮性の最終的な停止を含む。

報告された開発 心筋の調子を高める薬剤は、陽性の変力活性を有するとして記載され、強心薬剤 として特徴づけられる。ジギタリスグリコシドは、心筋収縮性を高め、うっ血性 心不全に見られる有害な変化を−反転するのに長年使用されてきた。最近、ドー パミン、ドブタミン及びアム゛リノンが不全の心臓に必要な変力性の支持を与え るのに使用されている。

陽性の変力活性を有するとして記載される強心薬は、米国特許第４．００４．　 Ｑ、１２号、同第４．０７２．７４６号、同第４．１０７．３１５号、同第４、 １３７．２３３号、同第４．１９９．５８６号及び同第４．２７１．１６８号； 英国特許第２０７０６０６Ａ号；並びに国際特許国際公開出願第ＰＣＴ／ＣＨ８ １１０００２３号に開示された５−ピリジル置換ピリドンを含む。その他の強心 薬剤は、米国特許第４．４１４．３９０号及び同第４．４１５．５７２号に開示 されたジアザ環式置換カルボスチリル化合物、欧州特許出願第８４３０８９２５ 、１号に開示された強心薬ピリジル置換カルボスチリル化合物、及び米国特許第 ４．６５７．９１５号に開示された強心薬５−置換＝■。

６−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン化合物を含む。　強心薬組成物へテロアリ ール−５−置換ピリジル化合物か国際特許国際公開出願第ＰＣＴ／ＵＳ８３１０ １２８５及び同第ＰＣＴ／ＵＳ８７１０１４８９（Ｗｏ　８８１００１８８）に 開示されており、そして強心薬ジアザ複素環−５−置換ピリジル化合物が米国特 許第４．４３２．９７９号、同第４．５１４．４００号及び同第４、５３９．３ ２１号に開示されている。上記の夫々の特許が本件出願と同じ出願人に譲渡され ている。

強心薬４．５−ジヒドロ−５−［４−（Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル ］−３（２）−ピリダジノンがブリストル（Ｂｒｉｓｔｏｌ）ら、Ｊ、Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、　２２巻、１０９９頁（１９８４年）に開示されており、強心薬イミ ダゾリル置換ピリダジノンが米国特許第４，５２１．４１６号に開示されており 、強心薬ベンゾジアジノン置換ピリダジノン及びピラゾリルが米国特許第４．７ ２５．６８６号に開示されており、強心薬ベンゾチアゾロン置換ピリダジノンが 公開された欧州特許出願第８４１０８６５６．４号（公開番号第０１３２８１７ 号）に開示されている。ピラゾール基を含む強心薬組成物が公開された欧州特許 出願第８４３０３４５６．２号（公開番号第０１２６６５１号）及び米国特許第 ４，５２６、８９５号及び同第４．５２６．９８２号に開示されている。

発明の要約 本発明はヒト及びその他の哺乳類の心収縮性を増大するのに有益であるピリダジ ノン−、ピラゾロン−及びピリドン−ナフチリドン化合物に関する。

本発明の化合物は式Ｉ： Ｒ。

電 Ａは一〇＝または−Ｎ＝であり； Ｂは−Ｃ＝Ｃ−１−Ｃ＝Ｎ−または−Ｎ＝Ｃ−であり；但し、ＡまたはＢは窒素 含有基を表し；Ｘは（ＣＲ，Ｒ５）、−であり； ＺはＣＲｍまたはＮであり； ａは１．２または３であり； ｂは０または１であり； Ｒ，Ｒｓ及びＲｏは水素、アルキル、またはアラルキルでありＲ１は水素、アル キル、アラルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ハロ、 シアノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ホルミル、アミノアルキレンま たはアミノであり； Ｒ２は水素、アルキル、アラルキルまたは−（ＣＨ，）、−Ｙ（式中、ｙは１〜 ３である）であり； Ｒ４は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり：Ｒ６は水素、アルキ ル、アラルキル、アリール、アシル、カルボアルコキシ、カルボアルコキシアル キル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミジノ、アルコキシ、アミ ノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカ プチル、アルキルメルカプチル、カルボアルキルまたはカルバモイルであり。

ｇｅｍ−Ｒ４基及びｇｅｍ−Ｒａ基は一緒になってスピロ置換基、−（ＣＨ２） 、−（式中、ｄは２〜５である）を形成してもよく；Ｒゎは水素、アルキル、ア ラルキル、アリール、アシル、カルボアルコキシ、カルバミル、カルボアルコキ シアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミジノであり； 隣接する炭素原子上のＲ基及びＲ６基は一緒になって炭素−炭素二重結合を形成 してもよく（但し、Ｒ基はＲ６が水素であり、且つｂ＝１であることを必要とす る）；Ｙは水素、−０−Ｒ−８−Ｒまたは−ＮＲｃ１Ｒ，でありα　ゝ　α Ｒは水素、アルキルまたはアシルであり；α ＲＢは水素またはアルキルであり； Ｒａ及びＲ５は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって３〜７員環（ これはまた０〜２個の別のＮ、ＯまたはＳ原子を含んでもよい）を形成してもよ い） で表される化合物及びその製薬上許される塩を含む。

また、本発明は、有効変力量の上記の弐Ｉの化合物を含む製薬組成物を使用して 心収縮性を増大する方法に関する。

詳細な説明 上で使用され、この開示中に使用される以下の用語は、特にことわらない限り、 下記の意味を有するものと理解されるべきである。

“アルキル”は、約１〜約６個の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素（これは直 鎖または分岐鎖であってもよい）を意味する。

゛′低級アルギル”は、１〜約４個の炭素原子を有する上記のようなアルキル基 を意味する。

“アラルキル”は、アリール基で置換されたアルキル基を意味し、この場合アリ ールはフェニルまたは一つ以上の置換基で置換されたフェニルを意味し、これら の置換基はアルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボアルコ キシ、シアノ、アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メル カプチル、アルキルメルカプチル、カルボアルキルまたはカルバモイルであり得 る。好ましいアラルキル基はベンジルまたはフェネチルである。

“アルキルカルバモイル”は一つまたは二つのアルキル基で置換されたカルバモ イル基を意味する。好ましい基は低級アルキルカルバモイル基である。

“ヒドロキシアルキル”はヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。ヒ ドロキシ低級アルキル基が好ましい。好ましい基の例は、ヒドロキシメチル、２ −ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル及び３−ヒドロキシプロピルを含 む。

“アルコキシ”はアルキル−オキシ基を意味し、ここで“アルキル”は前記のと うりである。低級アルコキシ基が好ましい。これらの基の例は、メトキシ、エト キシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ及びｎ−ブトキシを含む。

“アルコキシアルキル”は前記のようなアルコキシ基で置換された前記のような アルキル基を意味する。

“アミノアルキレン”は、式−（ＣＨ２）。−ＮＨ，（式中、ｎは１〜約６であ る）の基を意味する。好ましい基は低級アルキレンアミノ基であり、この場合低 級アルキレン基は１〜約４個の炭素原子の基である。最も好ましいアミノアルキ レン基はアミノメチレンである。

本発明の或種の化合物はエノール形または互変異性形で存在することがあり、こ れらの形態の全てが本発明の範囲内に含まれると考えられる。

本発明の化合物は遊離塩基の形態、塩の形態、及び水和物として有益であり得る 。全ての形態が本発明の範囲内にある。酸付加塩が生成されてもよく、単に使用 するのにさらに都合のよい形態である。実際には、塩形態の使用は、本来、塩基 形態の使用に相当する。酸付加塩を調製するのに使用し得る酸は、遊離塩基と組 み合わされる場合に製薬上許される塩、即ちアニオンが塩の製薬投与量で動物生 体に無毒であり、遊離塩基に固有の有益な強心性がアニオンに起因する副作用に より損なわれないような塩を生成する酸を含むことが好ましい。前記の塩基性化 合物の製薬上許される塩が好ましいが、例えば、塩が精製及び同定の目的だけの ために生成される場合、またはそれがイオン交換操作により製薬上許される塩を 調製する際の中間体として使用される場合のように、特別な塩そのものが中間体 生成物としてのみ所望されるとしても、全ての酸付加塩が、遊離塩基の形態の源 として有益である。本発明の範囲内の製薬上許される塩は下記の酸から誘導され る塩である。塩酸、硫酸、リン酸及びスルファミン酸の如き鉱酸；並びに酢酸、 クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベ ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロへキシルスルファミン酸、 キナ酸、等の如き有機酸。

相当する酸付加塩は夫々下記の塩を含む。塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファ ミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタ ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロへ キシルスルファミン酸塩及びキナ酸塩。

本発明の化合物の酸付加塩は、遊離塩基を、適当な酸を含む水溶液もしくは水性 アルコール溶液またはその他の適当な溶媒に溶解し、その溶液を蒸発させること により塩を単離することにより、あるいは遊離塩基及び酸を有機溶媒中で反応さ せることにより（この場合には、塩は直接分離するか、または溶液を濃縮するこ とにより得ることができる）調製される。

化合物の好ましい類は、ｂが１であり、且つ隣接するＲ基が二重結合を形成する 式Ｉにより記載される。

本発明の強心薬化合物の別の好ましい類は、その分子の二環式の環が下記の式Ｉ Ｉａ−ＩＩｃにより表される式Ｉにより記載される。

（式中、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は上記のとうりであり、且つａは１または２である 。） 化合物の更に好ましい類は、ｂが１であり、Ｒ１がシアノであり、ＺがＣ−低級 アルキルであり、隣接するＲ基が二重結合を形成し、且つＲ，、Ｒ＋　、Ｒｔ　 、Ｒ１、Ｒ４、及びＲ３が水素または低級アルキルである上記の式Ｉ−ｎの化合 物である。

最も好ましい化合物は、Ｒ１がシアノであり、Ｒが水素であり、Ｒ７がメチルで あり、且つＲ８〜Ｒ３が水素またはメチルである式■の化合物である。

化合物の更に好ましい類は、Ｒ７が−（ＣＨ，）、−Ｙであり、且つＹが式−Ｎ （Ｒａ）（Ｒ，）の基である上記の式ｌ−１１の化合物である。Ｒａ及びＲ１１ が低級アルキルであり、それらが結合される窒素と一緒になって複素環を形成す る場合が、最も好ましい。

本発明の特別な実施態様は、ａが２である式］Ｉｃの化合物を含む。

更に特別な実施態様は、Ｒ４及びＲ３がスピロ環系を形成する式■の化合物を含 み、これらの二つの例が下記の式■及びＩＩ［ａにより示される。

ｎ 本発明の化合物は、下記の反応式Ｉに示されるように、ピリドン環置換基を化合 物の二環式部分につくることにより調製することができる。

反応式Ｉ 式ＶＩの化合物のハロゲン化は相当するハロゲン化生成物■を生じる。臭素化は 好ましい反応であり、これはラクタムの窒素に対しバラ位にある二環式化合物の ピリド環上で起こる。臭素化は当業界で既知の臭素化試薬を用いて行い得る。好 ましい方法は、ＤＭＦの如き極性の非プロトン性溶媒中のＮ−ブロモスクシンイ ミドである。その後の適当なアルキル化剤によるラクタム窒素のアルキル化また はアラルキル化は式■の付加物を生じ、これはアシル化イソプロペニル試薬及び 触媒による処理によりオキソプロピル化される。好ましい触媒系は、トリーｏ− トリルホスフィン、酢酸パラジウム、及びトリブチルスズメトキシドの使用を含 む。

好ましい反応条件は、ベンゼンの如き非極性溶媒を使用すること、及び約１０分 〜約２日のかなり短期間で生成物の調製を生じる温度に反応を加熱することを含 む。好ましい温度範囲は約７８〜約８０℃である。式■の化合物とＮ、Ｎ−ジメ チルホルムアミドジメチルアセタールの縮合はα、β不飽和ケト化合物Ｘを生じ る。

式Ｉａの化合物への環化は、適当なアミド含有求核試薬による処理により行われ 、この核試薬は不飽和ケトンに１．２付加し、ケトンと縮合し、ジメチルアミン 及び水を排除する。好ましい核試薬はナトリウムシアノアセトアミドであり、こ れは水素化ナトリウムとシアノアセトアミドまたはエタノール中のナトリウムエ トキシドの反応により調製し得る。また、化合物Ｘはニトロアセトアミドと縮合 させることができ、ＲがＮＯ２である式Ｉａの化合物を生じる。環化反応はＤＭ Ｆまたはエタノールの如き極性媒体中の不活性条件下で７０〜約９０℃のような 高温で行われることが好ましい。

式１ａ中のシアノ置換基は式Ｉ中のＲに関して定義されるその他の置換基に変換 し得る。例えば、シアノ基は酸に加水分解でき、これは順にエステル化でき、ま たはアミドに変換し得る。エステルは既知の方法によりホルミルに変換でき、こ れは順にアルキルまたはヒドロキシアルキル置換基に還元し得る。アルコキシア ルキルはヒドロキシアルキルから生成し得る。

ニトロ含有化合物はアミノ化合物に還元でき、これからヒドロキシ置換化合物及 びハロ置換化合物が生成し得る。これらの方法及び反応条件は、勿論、所望の置 換基及び存在する置換基に応じて変化し、当業者に知られている。

本発明の化合物は、下記の反応式ＩＩに示されているように、化合物の二環式部 分にピリダジノンまたはピラゾロン環置換基をつくることにより調製し得る。

反応式■ 式■の化合物のハロゲン化は相当するハロゲン化生成物■を生じる。臭素化は好 ましい反応であり、これはラクタムの窒素に対しパラ位にある二環式化合物のピ リド環上で起こる。臭素化は当業界で既知の臭素化試薬を用いて行うことができ 、好ましい試薬はＮ−ブロモスクシンイミドである。その後の適当なアルキル化 剤によるラクタム窒素のアルキル化またはアラルキル化は式■の付加物を生じる 。式ＩＸａの化合物を得るためのトリメチルスタニル基による臭素原子の置換は 、約−２０℃〜はぼ室温の温度に於ける非プロトン性溶媒中のリチウムトリメチ ルスタネートによる処理により、またはｔ−ブチルリチウム及びトリメチルスズ クロリドによる処理により行われる。トルエンまたはＴＨＦの如き非プロトン性 溶媒中の触媒、例えば、Ｐ　ｄ　（ＣＩ　）４　（Ｐ　Ｐ　ｈｉ）ｔの如きパラ ジウム触媒の存在下の適当に置換されたカルボアルコキシプロピオニルまたはア セチルハライド試薬によるスズ（ＩＩ）化合物ＩＸａの処理は、相当するアルコ キシカルボニルオキソ−アルキル化合物Ｘａを生じる。環化は適当なヒドラジン 試薬による処理により行われて式Ｉｂの化合物を得る。

化合物の好ましい類の調製は下記の反応式■に示される。式Ｘａのケト酸誘導体 化合物が式ＨＮＲ，Ｒ，のアミン及びホルムアルデヒドで処理される場合、相当 するマンニッヒ塩基ＸＩが生じる。次いで、これはヒドラジンと反応させられて Ｒ−置換生成物を得ることができる。Ｙが一〇−Ｒ，である化合物は、Ｘのエル レートアニオンをギ酸エチルで処理し、これをヒドラジンで還元し環化して所望 のヒドロキシメチレン生成物Ｉｃを得ることにより調製される。相当する千オ化 合物は、ヒドロキシメチル中間体Ｘ■を相当するメシレートに変換し、その後メ シレートをベンゼン中でチオール及びＤＢＵで処理してスルフィドを得ることに より調製し得る。環化は適当なヒドラジン試薬を用いて行われる。

反応式　エエエ 本発明の化合物の調製に有益な出発物質は知られており、既知の方法により調製 でき、または下記の反応順序に従って調製できる。

化合物の二環式部分は、下記の反応式ＩＶに示された反応順序の一つに従って調 製し得る。トリフェニルホスフィンイリド試薬による反応式ＩＶに示された３− カルボニル−２−トリメチルメチルアミドピリジン化合物の処理は、不飽和イリ ド付加生成物を生じる。付加反応に選ばれたイリドは水素以外のＲ１及びＲ３置 換基を含んでもよい。更に、イリドのＲ８置換基は、反応式ＩＶに示されるよう に二環式最終生成物の得られる飽和環の大きさを決める。イリド付加生成物の水 素化及びラクタムへの酸性環化は二環式系を与える。

反応式■ 二環式環のＮ−アルキル化及びハロゲン化は、上記の酸素含有二環式環に関して 記載されたのと同様に進行する。

二環式環（この場合、ラクタムカルボニルに対しα位の炭素原子は置換されてい ない）へのスピロ基の導入は、式■の中間体化合物をリチウムジイソプロピルア ミドの如き強塩基及びｌ、２−ンブロモエタンまたは１．４−ジブロモブタンの 如き適当なジブロモアルカンと反応させることにより行われる。

本発明の化合物の調製の特別な実施例が以下に記載される。

実施例１ ６−　［３’　−シアノ−６′−メチル−２°−オキソ−（ＩＨ）ピリジン−５ ”−イル］−３．４−ジヒドロ＝１−メチル−１゜８−ナフチリジン−２（ＬＨ ）−オンの調製工程１．　２−（ピバロイルアミノ）ピリジン塩化メチレン（２ ００ｍ／）中のピバロイルクロリド（９６ｇ）の溶液を、塩化メチレン（６５０ ｄ）中の２−アミノピリジン（５０ｇ）及びトリエチルアミン（１０８ｇ）の冷 却された混合物に滴下して添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌し、水に注ぎ 、これを塩基性にし、有機層を分離し、減圧で濃縮する。ヘキサンをその油に添 加し、これが結晶性の固体の沈澱を生じ、これを濾過し、固体を酸水溶液に吸収 させる。所望のピリジン化合物を白色の結晶性の固体として再結晶する。

工程２．　３−ホルミル−２−（ピバロイルアミノ）ピリジンＮ−ブチルリチウ ム（１１２ｒｄ）を−７８℃のＴＨＦ（２５０−）中の工程１により調製された ピリジン（２０ｇ）の撹拌溶液に滴下して添加する。反応混合物を約４時間で０ ℃に温め一７８℃に冷却する。ジメチルホルムアミド（３０ｄ）を冷却反応混合 物に添加し、混合物を室温で一夜撹拌する。反応混合物を飽和ＮＨ，ＣＩ水溶液 で反応停止し、酢酸エチルで希釈する。有機層を分離し、濃縮し、酸水溶液で処 理する。水層を酢酸エチルで洗浄し、中性ｐＨにし、酢酸エチルで抽出する。有 機抽出物を乾燥し、減圧で濃縮し、冷却して結晶性物質の生成を生じ、これを更 にシリカゲルで精製して次の工程に使用される白色の結晶性の固体を塩化メチレ ン（１００ｒｎｌ）中の上記の工程２．のホルミル化合物（９，８ｇ）の溶液を 、塩化メチレン（１２５ｍｌ）中のカルボメトキシメチリドトリフェニルホスフ ィン（１６ｇ）の溶液に滴下して添加する。反応混合物を還流して一夜撹拌し、 室温に冷却し、減圧で濃縮し、石油エーテルを添加する。エーテル溶液を冷却し て白色の結晶性の固体としての所望の物質の沈澱を生じる。融点１４８〜１５０ ℃。

エタノール（４００７，／）中の上記の工程３．のカルボメトキシビニル化合物 （９ｇ）、ｌｏ％Ｐｄ／Ｃの溶液をパール装置に導入し、反応が完結するまで水 素の存在下に撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮し、残渣を６Ｎ のＭＣＩに溶解し、１１０℃で一夜撹拌する。反応混合物を中和し、クロロホル ムで抽出し、乾燥し、濾過し、減圧で濃縮する。得られた固体をシリカゲルでク ロマトグラフィーにかけて、精製された白色の結晶性の生成物を得る。融点１６ ０〜１６２℃。

ジメチルホルムアミド（７０ｄ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（３，７ｇ）の 溶液を、約−１０℃に保たれた上記の工程４．のナフチリジンの撹拌溶液に滴下 して添加する。反応混合物を室温に温め、−夜撹拌する。水を混合物に添加し、 得られた懸濁液を１５分間撹拌し、濾過し、濾過した固体を水洗し、ＤＭＦで再 結晶して所望の生成物を白色の結晶性の固体として得る。

ＴＨＦ（６，６Ｊ）中のリチウムビストリメチルシリルアミドの１Ｍ溶液を、０ ℃のＴＨＦ　（１００ｄ）中の上記の工程５からの臭化物（１，２ｇ）の撹拌溶 液に滴下して添加する。混合物を室温に温め、約１時間撹拌する。ジメチル硫酸 （０，８ｇ）を混合物に添加し、これを約２時間撹拌する。反応を飽和ＮＨ，Ｃ Ｉ水溶液で停止し、有機層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃ１溶液で洗浄し、減圧で濃縮 し、残渣をクロロホルム中に吸収させる。クロロホルム溶液を水洗し、乾燥し、 濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけて所望の生成物をきれいな白色 の結晶性の固体として得る。

融点７８〜８０°Ｃ０ パラ−トリオルトトリルホスフィン（０，１ｇＬ酢酸パラジウム（０，０５ｇ） 、２−アセトキシプロペ；（０，６ｇ）及びトリブチルスズメトキシド（２ｇ） をベンゼン（４０ｄ）中の上記の工程６からの臭化物（Ｉｇ）の溶液に添加し、 得られた反応混合物をＮ２の存在下で８０℃で約２．５時間撹拌する。混合物を 濾過し、減圧で濃縮し、残渣をアセトニトリル中に吸収させる。溶液を濾過し、 濾液をヘキサンで洗浄する。アセトニトリル層を乾燥し、濾過し、減圧で濃縮し て所望の生成物を結晶性の固体として得る。

融点９３〜９５℃ 工程８．　６−（１−Ｎ、Ｎ’　−ジメチルアミノ−３−オキソブテン−２−イ ル）−２−オキソプロピル）−３，４−ジメチルホルムアミドジメチルアセクー ル（４，６ｍ１）を塩化メチレン（２５ｍＡ’）中の上記の工程７．の化合物の 溶液に添加し、反応混合物を窒素の存在下に一夜撹拌する。混合物を蒸発させ、 所望の生成物を油として得、これを次の工程に使用する。

無水エタノール（４５ｒｎｌ）中の上記の工程８．のジメチルアミノエナミン（ ０，７ｇ）の溶液を、エタノール（１，５ｍ１）中のナトリウムメトキシドの２ １％溶液をエタノール（２５ｍＡ）中のシアノアセトアミド（０，３ｇ）の溶液 に添加することにより調製された混合物に、添加する。反応混合物を窒素の存在 下に還流して一夜撹拌する。混合物を室温に冷却し、減圧で濃縮し、シリカゲル でクロマトグラフィーにかける。固体の所望の生成物を含む画分をイソプロピル アルコールで２回再結晶して所望の生成物を結晶性の物質として得る。融点２３ ０℃（分解）。

計算値　Ｃ，６３，７３，Ｈ，４，９４，Ｎ、　１８．５８実測値　Ｃ，６３， ８４；Ｈ，４，９４，Ｎ、　１８．３０ｇＭＰＡ　（０，４Ｊ）及びＴＨＦ　（ ５ｄ）の混合物中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２ （ＩＨ）−オン（０，２５ｇ）の溶液をＴＨＦ　（３ｍ／）中の水素化ナトリウ ム（０，０３ｇ）の懸濁液に添加し、窒素の存在下に室温で約９０分間撹拌する 。ナトリウム塩の生成溶液を一２０℃のＴＨＦ　（５ｒｎｌ）中のリチウムトリ メチルスタネート（２，４ミリモル）の溶液に滴下して添加し、反応混合物を窒 素の存在下に一２０℃で４時間撹拌し、室温で一夜撹拌する。混合物を酢酸エチ ルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を分離し、乾燥し、減圧 で濃縮して結晶性の固体を得、これをシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて 所望の生成物をオフホワイトの結晶性の固体としてニル−１，８−ナフチリジン −２（ＬＨ）−オンリチウムビストリメチルシリルアミド（０，９ｒＩＴｌ）を ＴＨＦ　（１０−）中の上記の工程６のスズ化合物（０，２ｇ）の溶液に添加し 、反応混合物を０℃で約４５分間撹拌する。ジメチル硫酸（０，１ｇ）を混合物 に添加し、これを窒素の存在下に室温で一夜撹拌する。

反応を飽和ＮＨ，ＣＩ水溶液で停止し、酢酸エチルで希釈する。

有機層を分離し、飽和ＮＨ，ＣＩ水溶液で洗浄し、水洗し、食塩水で洗浄し、乾 燥し、減圧で濃縮して結晶性の固体を得る。その固体をシリカゲルでクロマトグ ラフィーにかけて所望の生成物を白色の結晶性の固体として得る。

工程３．　６−（３−カルボメトキシプロピオノイル）−３，４−ジヒドロ−１ −メチル−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン ２−カルボメトキシプロピオノイルクロリド（０，０６ｇ）を、ベンゼン（５ｄ ）中の上記の工程２のスズ化合物（０，１ｇ）及びビストリフェニルホスフィン パラジウムクロリド（０，０１ｇ）の混合物に添加する。反応混合物を窒素の存 在下に９０℃で一夜撹拌し、室温に冷却し、塩化メチレンを添加し、重炭酸ナト リウム飽和水溶液で洗浄する。有機層を乾燥し、減圧で濃縮し、シリカゲルでク ロマトグラフィーにかけて所望の生成物を結晶性の固体として得る。融点１０６ 〜１０８℃。

ヒドラジン水和物（１３ｍ／）を無水エタノール（８−）中の上記の工程３のカ ルボメトキシ化合物（０，２５ｇ）に添加し、反応混合物を還流して一夜撹拌す る。混合物を水浴中で冷却し、沈澱を濾過し、減圧で乾燥して所望の生成物を結 晶性の固体として得る。融点２７６〜２７８℃。（計算値：　Ｃ５９，４２、Ｈ ５，５６；Ｎ　２１．３２）　（実測値：　Ｃ５９，７７；　Ｈ５，５０；Ｎ　 ２１．５６）式Ｉの化合物は陽性の変力活性を有し、うっ血性心不全を含む心臓 疾患に関するヒト及びその他の哺乳類の治療の強心薬剤として有益である。強心 薬剤としての本発明の化合物の有効性は、前記の化合物への暴露の際の心収縮力 の変化を評価する下記の薬理試験により測定し得る。神経節β遮断麻酔穴操作は 一つのこのよ“　うな標準試験操作である。この操作の変力結果は一般にヒト患 者に見られる変力活性と相関関係がある。

神経節β遮断麻酔穴操作 体重ｌＯ〜１６ｋｇの両方の性別の生体雑種犬を一夜断食させ、ベンドパルビタ ール３５■／ｋｇｉ、ｖ、で麻酔し、挿管し、ｌｚ−ハード呼吸器を使用して室 内空気で呼吸させ、手術で器具を取りつけ心筋収縮力、心拍数、動脈内血圧、大 動脈流量及びＥＫＧ肢誘導■を監視する。上記の測定をストリップチャート記録 計で連続的に記録する。

心筋収縮力は、左前下行冠状動脈に平行な左心室心筋に縫合されたワルトンーブ ロディ　（Ｗａｌｔｏｎ−Ｂｒｏｄｉｅ）ストレイン・ゲージにより監視される 。動脈内血圧は、右大腿動脈を経由して導入され膨大動脈に配置された圧変換器 に取りつけられた液体入りカテーテルを使用して測定される。平均動脈内血圧は 、拍動性圧力信号を電気的にクランプすることにより測定される。大動脈流量は 、膨大動脈のまわりに配置された予備較正された非管状電磁流プローブを使用し て監視される。心拍数は、肢誘導ＩＩ　ＥＫＧのＱＲ３複合体により誘発される カルジオタコメータを使用して監視される。犬の静脈内注入のため、右大腿静脈 にカニユーレが挿入される。体温は３７℃に保たれる。

手術後３０分の安定化期間の後に、対照値が記録される。心筋低下は神経節及び βレセプター遮断により誘導される。最初に、自律神経系の応答性が、３０秒の 左右頚動脈閉塞（ＢＣＯ）を行うことにより評価される。１０分後に、イソプロ テレノール０．３■／ｋｇ、　ｉ、ｖ、の食塩水が投与されてβレセプター完全 性を評価する。その１０分後に、メカミラミン２■／）ｃｇ、　ｉ、ｖ、の食塩 水が注入され、その後プロプラノロール１　ｍｇ／　ｋｇＳｉ、　ｖ、　＋　０ ．３　ｍｇ／　ｋｇ／ｈｒの食塩水が注入される。２０分後に、２回目のＢＣＯ が行われて神経節遮断を示し、その後、イソプロテレノール０．３■／ｋｇ、ｉ 、　ｖ、の食塩水の２回目の注入が行われてβ遮断を示す。１０分後に、試験化 合物またはビヒクルが合計容量３．５−で３０分間隔で１．５ｙｄ／分で増加す る投与量で静脈内投与される。その実験の終了時に、ＢＣＯ及びイソプロテレノ ール抗原投与が繰り返されて神経節及びβ遮断を確かめる。

遮断大試験の結果は、本発明の化合物が動脈内血圧を維持しながら投与量に関係 するように収縮力及び心拍数、並びに大動脈血流を増大することを示す。

本発明の化合物の変力活性を確かめるのに有効な手段であることがわかった別の 試験操作が、以下に記載される。

モルモット心房変力性スクリーニング濃度モルモットを、その頭への急な一撃に より気絶させる。それらの胸部を開け、心臓を切除し、９５％０．の混合物で通 気されたクレブ培地（濃度、ｍＭ　：　ＮａＣ１，１１８，３９；ＫＣＩ、４． 　ＴＯ；Ｍｇ５Ｏｎ、１．１８；ＫＨ，ＰＯ，，１，１８；ＮａＨＣＯｓ　、２ ５．００　；グルコース、１１．６６及びＣａＣｌ　！、１、２５）に入れる。

左心房を取り出し、酸素化クレブ培地（上記のもの）を含む温めた（３３°Ｃ） 二重ジャケット付き組織室に挿入する。各組織の上端をスタサム・ミクロスケー ル・アクセサリ−（Ｓｔａｔｈａｍ　Ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ　Ａｃｃｅｓｓｏｒ ｙ）を介してスタサム・ユニバーサル・トランスジューシング・セル（Ｓｔａｔ ｈａｍ　Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ　ＴｒａｎｓｄｕｃｉｎｇＣｅｌｌ）に取りつける 。各組織上にかかる張力をＩｇにセットし、周期的に調節する。

たは銀電極により得られる。電極は直径約１２〜１４ｍｍのタイト・コイルに巻 かれた２−ゲージの銀ワイヤからつ（られている。電極はグラス（Ｇｒａｓｓ） 定電流ユニットを介してグラス刺激装置に接続される。組織は、連続ビートに関 する限界よりも２０％大きい電流レベルで５ｍ秒の期間で９０パルス／分で刺激 される。

累積濃度の試験薬剤が、発生される張力を新しいレベルでピークに達するように するのに充分な間隔で組織浴に添加される。

夫々の化合物濃度に関して各組織中に発生される張力の増加が測定され、結果が 平均されて累積濃度一応答曲線をつくるのに使用される。フィニイ（Ｆｉｎｎｅ ｙ）（１９７１年）の方法により計算されたこれらの回帰に関する傾斜が、スチ ューデントを試験を使用して比較される。

下記の試験管内方法は、本発明の化合物の変力潜在能を測定するための別の手段 である。この方法はトンプソン（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ　）及びアップルマン（Ａｐ ｐｌｅｍａｎ）　（１９７０年）並びにトンプソンら（１９７４年）により報告 された酵素抑制法の改良であり、ヒトの生体内の変力活性に相関関係があると思 われる。

ビークｍ　ｃＡＭＰホスホジェステラーゼ活性の抑制試験化合物は、犬の心臓か らのアデノシン３’：５’　−モノホスフェート（環状ＡＭＰ）及びクアニン− ３’：５’　−ヌクレオチダーゼ分離株の如き放射能ラベルした基質（３Ｈ−環 状ヌクレオチド）を含む培地中に含まれる。相当するヌクレオシドに対するｃＮ Ｕｃ−ＰＤＢａｓｅの５′−ヌクレオチド生産物の酵素加水分解の抑制が、未荷 電加水分解生成物から荷電された未加水分解基質を分離することにより測定され る。分離は、イオン交換樹脂によりアッセイの未荷電ヌクレオシド生成物からク ロマトグラフィーでおこなうことができ、その結果、それは液体シンチレーショ ンカウンターで定量されない。

麻酔犬操作 雄の雑種犬がベンドパルビタール（３５■／ｋｇｉ、ｖ、）で麻酔され、挿管さ れる。血圧の測定及び化合物の注入のため、大腿動脈及び静脈の夫々にカニユー レが挿入される。左心室圧、左心室圧端部弛緩期血圧及びｄＰ／ｄｔの測定のた め、スタサムトランスジューサーに接続されたカテーテルが右頚動脈を経由して 左心室に挿入される。また、誘導ＩＩＥＣＧ及び心拍数が監視される。全てのパ ラメーターがベックマン・グイナグラフ（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｄｙｎａｇｒａｐｈ ）で測定される。

本発明の化合物の変力活性を確かめるのに有効な手段であることがわかった二つ の別の試験操作が、以下に記載される。

意識的な器具装着犬 雌の雑種犬（１８，０〜１８．５　ｋｇ）がナトリウムベンドパルビタール（３ ５■／ｋｇｉ、ｖ、、手術中に必要に応じて補給される）で麻酔され、挿管され バーバード呼吸器に接続される。胸部左側が第五肋間隙で開けられ、コニグスベ ルグ（Ｋｏｎｉｇｓｂｅｒｇ）　トランスジューサーが左心室に先端の穿刺を通 して挿入され固定される。左心室圧の測定のため液体入りのポリエチレンカテー テルが判割を通して左心房に挿入され固定される。血圧及び心拍数の測定のため 、第二の液体入りのカテーテルが大動脈に挿入され、管壁に固定される。二つの カテーテル及びコニグスベルグトランスジューサーが、第六肋間隙を通して胸部 から外に通され、首の背部に皮下に進められ、皮膚に通される。液体入りのカテ ーテルには、ヘパリン処理された５０％のデキストロース溶液が入れられ、胸部 が閉じられ、排気される。

犬は、実験中のその環境及び人の存在に対し訓練され、順応させられる。

化合物の静脈内投与または経口投与の前に、犬は一夜断食される。試験日に、犬 は三角布に入れられ、左心室圧、左心室圧のｄＰ／ｄ　ｔ、、、　、血圧、心拍 数（血圧信号から）、及び誘導■心電図の測定用の記録計（ゴールド・インスト ルメンツまたはグラス・インストルメンツ）に接続される。種々の実験で、化合 物が静脈内及び経口の両方で投与され（液体形態及び軟質ゼラチンカプセル形態 ）、化合物の血中濃度の測定のため血液サンプルが採取された。

人またはその他の哺乳類の心不全の如き心臓疾患の治療に際して、本発明の化合 物は、通常経口投与または非経口投与し得る。

本発明の化合物（塩の形態であることが好ましい）は、投与のために都合のよい 方法で製剤化でき、本発明は大または家畜の医薬用に適した本発明の少なくとも 一つの化合物を含む製薬組成物をその範囲内に含む。このような組成物は、一種 以上の製薬上許される担体または賦形剤を使用して通常の方法で製剤化し得る。

好適な担体は、希釈剤または充填剤、無菌の水性媒体及び種々の無毒性有機溶媒 を含む。組成物は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンディ−１ 粉末、水性懸濁液、または溶液、注射溶液、エリキシル剤、シロップ等の形態で 製剤化でき、製薬上許される製剤を与えるために甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及 び防腐剤を含む群から選ばれた一種以上の薬剤を含んでもよい。

特別な担体及び変力活性化合物対担体の比は、化合物の溶解性及び化学的性質、 特別な投与方法並びに通常の製薬慣例により決められる。例えば、ラクトース、 クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムの如き賦形剤並び に澱粉、アルギン酸及び或種の錯体シリケートの如き崩壊剤が、ステアリン酸マ グネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクの如き滑剤と一緒に、錠剤を製 造するのに使用し得る。カプセル形態に関して、ラクトース及び高分子量のポリ エチレングリコールが好ましい製薬上許される担体の中にある。経口用の水性懸 濁液が製剤化される場合、担体は乳化剤または懸濁剤であり得る。エタノール、 プロピレングリコール、グリセリン及びクロロホルム並びにこれらの組み合わせ の如き希釈剤が、その他の物質と同様に、使用し得る。

非経口投与に関して、ゴマ油もしくは落花生油または水性プロピレングリコール 溶液中のこれらの化合物の溶液または懸濁液、並びに本明細書に記載された製薬 上許される可溶性塩の無菌水溶液が、使用し得る。これらの化合物の塩の溶液は 、筋肉内注射及び皮下注射の目的に特に適する。純粋な蒸留水に溶解された塩の 水溶液を含む水溶液は、それらのｐＨが適当に調節され、適当に緩衝され、充分 な食塩水またはグルコースで等張にされ、加熱またはミクロフィルトレージョン により滅菌されることを条件として、静脈内注射の目的にまた有益である。

本発明の方法を実施する投薬養生法は、改善が得られるまで最大の治療応答を保 証し、その後、レリーフを生じる最小有効量を保証するような投薬養生法である 。こうして、一般に、投薬量は心臓の収縮力を高め、または心不全を治療するの に治療上有効である投薬量である。一般に、経口投薬量は、勿論、あらゆる特別 な場合に適当な投薬量を選択するに際して、患者の体重、全般の健康、年令及び 薬剤に対する応答に影響し得るその他の因子に注意を払うべきであることを留意 して、約０．０１■／ｋｇ〜約５０■／ｋｇ　（好ましくは０．１〜１０■／ｋ ｇの範囲）であり、ｉ、　ｖ、投薬量は約０．００５〜約３０■／ｋｇ　（好ま しくは０．Ｏ１〜３旭／ｋｇの範囲）であり得る。薬剤は、所望の治療応答を得 、且つ持続するのに必要な頻度で投与し得る。成る患者は比較的多いか、または 少ない投薬量に迅速に応答して維持投薬量を殆ど必要としないか、または全く必 要としないことがある。一方、他の患者は、特別な患者の生理的要求に応じて毎 日約１回〜約４回の持続投薬を必要とすることがある。

通常、薬剤は毎日１回〜４回経口投薬し得る。多くの患者は毎日約１回〜約２回 以下の投薬を必要とすることが予想される。

また、本発明は急性心不全を患う患者に緊急に投薬し得る注射投与形態として有 益であることが予想される。このような治療の後に活性化合物の静脈内注入を行 うことができ、このような患者に注入される化合物の量は所望の治療応答を得、 且つ維持するのに有効であるべきである。

国際調査報告

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ａは−Ｃ＝または−Ｎ＝であり； Ｂは−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｎ−または−Ｎ＝Ｃ−であり；但し、ＡまたはＢは窒素 含有基を表し；Ｘは（ＣＲ４Ｒ５）ａ−であり； ＺはＣＲ６またはＮであり； ａは１、２または３であり； ｂは０または１であり； Ｒ、Ｒ３及びＲ６は水素、アルキル、またはアラルキルであり； Ｒ１は水素、アルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル 、ニトロ、ハロ、シアノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ホルミル、ア ミノアルキレンまたはアミノであり； Ｒ２は水素、アルキル、アラルキルまたは−（ＣＨ２）ｙ−Ｙ（式中、ｙは１〜 ３である）であり； Ｒ４は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；Ｒ５は水素、アルキ ル、アラルキル、アリール、アシル、カルボアルコキシ、カルボアルコキシアル キル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミジノ、アルコキシ、アミ ノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカ プチル、アルキルメルカプチル、カルボアルキルまたはカルバモイルであり； ｇｅｍ−Ｒ４基及びｇｅｍ−Ｒ５基は一緒になってスピロ置換基、−（ＣＨ２） ｄ−（式中、ｄは２〜５である）を形成してもよく； Ｒｎは水素、アルキル、アラルキル、アリール、アシル、カルボアルコキシ、カ ルバミル、カルボアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキ ルまたはアミジノであり；隣接する炭素原子上のＲ基及びＲ５基は一緒になって 炭素−炭素二重結合を形成してもよく（但し、Ｒ基はＲ６が水素であり、且つｂ ＝１であることを必要とする）；Ｙは水素、−Ｏ−Ｒα、−Ｓ−Ｒαまたは−Ｎ ＲαＲβであり； Ｒαは水素、アルキルまたはアシルであり；Ｒβは水素またはアルキルであり； Ｒα及びＲβは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって３〜７員環（ これはまた０〜２個の別のＮ、ＯまたはＳ原子を含んでもよい）を形成してもよ い）で表される化合物及びその製薬上許される塩。
2. ２．ｂが１であり、且つ隣接するＲ基が二重結合を形成する請求の範囲第１項記 載の化合物。
3. ３．ＺがＣ−低級アルキルであり、Ｒ１がシアノであり、且つＲ、Ｒ■、Ｒ２、 Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が水素または低級アルキルである請求の範囲第２項記載の 化合物。
4. ４．Ｒ１がシアノであり、Ｒ■が水素であり、Ｒ２がメチルであり、且つＲ３、 Ｒ４及びＲ５が水素またはメチルである請求の範囲第３項記載の化合物。
5. ５．Ａが−Ｃ＝であり、且つＢが−Ｃ＝Ｎ−である請求の範囲第２項記載の化合 物。
6. ６．Ｒ２が−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒα）（Ｒβ）である請求の範囲第１項記載の 化合物。
7. ７．ａが２である請求の範囲第１項記載の化合物。
8. ８．カルボニル炭素に対しα位のｇｅｍ−Ｒ４基及びｇｅｍ−Ｒ５基が一緒にな って−（ＣＨ２）ｄ−（式中、ｄは２〜５である）のスピロ置換基を形成する請 求の範囲第７項記載の化合物。
9. ９．６−（４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−３−オキソ−ピリダジニル）−３， ４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−１，８−ナフテリジン−２（１Ｈ）− オンまたはその製薬上許される塩である請求の範囲第１項記載の化合物。
10. １０．６−［３′−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ−（１Ｈ）ビリジン− ５′−イル］−３，４−ジヒドロ−１−メチル−１，８−ナフテリジン−２（１ Ｈ）−オンまたはその製薬上許される塩である請求の範囲第１項記載の化合物。
11. １１．強心収縮性を増大することを要する患者に有効量の請求の範囲第１項記載 の化合物を投与することを特徴とする患者の強心収縮性を増大する方法。
12. １２．活性成分が製薬担体と混合した請求の範囲第１項記載の化合物であること を特徴とする製薬組成物。